BRPI0622034A2 - Processo para preparação do éter fluorometil 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil) etílico - Google Patents

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PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÉTER FLUOROMETIL 2,2,2-TRIFLUORO- 1-(TRIFLUOROMETIL) ETÍLICO

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÉTER FLUOROMETIL 2,2,2- TRIFLUORO-1-(TRIFLUOROMETIL) ETÍLICO

A presente invenção refere-se ao campo de anestésicos inalatórios. Em particular, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de sevoflurano e de um intermediário para a preparação do sevoflurano.

O sevoflurano cujo nome químico é éter fluorometil 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil) etílico, foi desenvolvido para ser empregado como anestésico de inalação.

A primeira referência que descreve a preparação do sevoflurano é a patente GB 1.250.928 (Baxter) a qual descreve a síntese de 1,3-polihalo-2-propil éteres e uso destes como anestésicos. O processo empregado consiste no preparo do intermediário éter clorometil 2,2,2-trifluoro-1-

(trifluorometil) etílico (sevoclorano) , através de cloração radicalar do 1,1,1,3,3,3-hexafluro-2-propil metil éter com cloro gasoso e irradiação luminosa. Esta cloração radicalar possui um rendimento muito baixo, sendo que o rendimento prático na obtenção do sevoflurano ao final do processo é cerca de 3 0% do valor teórico. 0 sevoflurano é obtido através da reação do sevoclorano com fluoreto de potássio em meio de dióxido de tetrahidrotiofeno, comercialmente conhecido como sulfolano, empregando aquecimento.

A maior parte dos processos comerciais preferidos para a preparação de sevoflurano conta com o uso do hexafluoroisopropanol (HFIP) como material de partida.

São descritos na literatura processos em que há a formação do sevoflurano diretamente do álcool hexafluoroisopropanol sem haver passagem por intermediários. Este é o caso, por exemplo, dos processos de síntese de sevoflurano descritos nas patentes US 4,250,334 e US 4,469,898.

A patente US 4,250,334 descreve um método para sintetizar o sevoflurano que consiste da reação do álcool hexafluoroisopropanol numa mistura de ácido fluorídrico e paraformaldeído e um agente desidratante. Apesar de ser considerado um método de síntese "one pot", durante a produção do sevoflurano e sua destilação, uma grande quantidade de hexafluoroisopropanol é destilado juntamente com o produto, consistindo num gasto demasiado deste reagente e também numa impureza cuja remoção em etapas posteriores de purificação é crítica. Além deste inconveniente, a formação de sub-produtos é elevada, sendo o produto final obtido num grau de pureza apropriado somente após várias purificações por destilação fracionada.

A patente US 4,469,898 descreve a síntese do sevoflurano a partir do hexafluoroisopropanol, ácido fluorídrico e um agente dessecante, num equipamento especial onde é efetuada a reciclagem do hexafluoroisopropanol não consumido. Como 20 dessecantes são empregadas várias substâncias entre elas os ácidos: sulfúrico, fosfórico, trifluorometanosulfônico, etc. 0 rendimento do processo é baixo e o produto isolado apresenta baixa pureza.

Particularmente úteis para a preparação do sevoflurano são os processos que consistem em primeiro preparar o intermediário sevoclorano seguido por fluoração via uma reação de troca de halogênio.

A patente US 6,100,434 descreve a síntese do sevoflurano através da preparação do sevoclorano e subseqüente fluoração deste intermediário por fluoreto de potássio em solvente de alto peso molecular. 0 sevoclorano é preparado a partir do hexafluoroisopropanol, tricloreto de alumínio e 1,3,5- trioxano. Excesso de tricloreto de alumínio no meio reacional leva à formação predominante de 2,2'-[metilenobis(oxi)] bis (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano) - denominado Pl. A reação é interrompida pela adição de solução de HCl 6N para a 5 decomposição do gel hidroxidicloroaluminato. Os autores relatam que o produto isolado mostrou a presença de 95% de sevoclorano, <5% de Pl e <1% de poliacetais de maior peso molecular. O rendimento bruto descrito foi de 87%. Entre as desvantagens deste processo encontra-se o fato de se ter que 10 manusear grandes quantidades de cloreto de alumínio, que é uma substância sólida altamente higroscópica e cuja reação com a umidade da atmosfera ou quantidades residuais de água tende a ser violenta. O fato de este reagente reagir facilmente com água gerando gases ácidos implica na redução 15 de seu título comprometendo consideravelmente o rendimento da reação e a pureza do produto isolado. A adição de ácido clorídrico 6N para interromper a reação é outra desvantagem do processo, pois eleva violentamente a temperatura da reação, levando à perda do produto por decomposição, 20 volatilização ou polimerização. Finalmente, esta reação gera como resíduo uma fase aquosa contendo hidroxialuminatos a qual tem de ser incinerada, o que implica em custos adicionais.

A patente US 6,245,949 descreve a síntese do sevoflurano 25 a partir da reação do hexafluoroisopropanol com dimetóxi metano e o produto é submetido à reação com cloreto de alumínio e fluoreto de potássio. Neste processo também se tem a desvantagem de se trabalhar com cloreto de alumínio que é um produto químico sólido, higroscópico e que é facilmente 30 inativado na presença de umidade. 0 rendimento do processo é baixo tendo sido declarado pelo autor como sendo de 50%.

A patente US 6,271,422 descreve a síntese do sevoflurano através de fluorometilação de álcoois via halogenação descarboxilativa. Desta forma o hexafluoroisopropanol é submetido à reação com alfa-bromo acetato de etila rendendo o ácido alfa-(hexafluoroisopropoxi) acético num rendimento de 66%. Este intermediário é submetido à reação com o altamente 5 tóxico tetraacetato de chumbo, usando como solvente o carcinogênico benzeno. Na seqüência o homogenato benzeno/sevoclorano, inseparável via destilação é submetido a reação com fluoreto de potássio rendendo ao final do processo o sevoflurano com um baixo rendimento de 28%.

A patente US 5,886,239 descreve a síntese do sevoflurano

a partir do sevoclorano com o sal obtido da reação entre aminas terciárias estericamente impedidas, tal como diisopropiletilamina, e ácido fluorídrico. O processo descrito é incompleto e gera um sevoflurano de baixa pureza, 15 o qual deve sofrer várias purificações através de destilação fracionada para obtenção do grau de pureza necessário à sua aprovação para uso clínico, reduzindo consideravelmente o rendimento declarado pelos inventores.

Existem ainda várias outras referências que descrevem a síntese do sevoflurano empregando reagentes pouco usuais, ou mesmo através de processos não aplicáveis industrialmente devido à complexidade ou aos baixos rendimentos destes processos.

Os processos que envolvem a reação do 25 hexafluoroisopropanol com a formação do intermediário sevoclorano e sua conversão em sevoflurano são de particular interesse. Porém, até o presente momento não há a descrição de um processo eficiente para ambas etapas, de fácil adaptação às condições de produção e que forneça um produto 30 sevoflurano com alta pureza e rendimento.

Através dos processos descritos até o presente momento, a obtenção do sevoclorano é problemática por compreender reações incompletas com rendimentos muito baixos ou por envolver a utilização de reagentes difíceis de manipular ou altamente tóxicos ou ainda por fornecer produtos contendo impurezas de difícil separação.

Para a conversão de sevoclorano em sevoflurano, em

geral, emprega-se fluoreto de potássio (KF) para a reação de troca de halogênio. Tal reação pode levar a um baixo rendimento de sevoflurano devido a reações paralelas que resultam em produtos de eliminação, hidrolise e polimerização.

Muitos dos processos que envolvem a obtenção de sevoflurano pela reação de sevoclorano com fluoreto de potássio (KF) empregam de 2,5 a 7 equivalentes de fluoreto de potássio (KF) por equivalente de sevoclorano e aquecimento do 15 meio reacional por mais de três horas. Esse excesso de fluoreto de potássio (KF) é responsável pela formação do éter fluorometil 2,2-difluoro-l-(trifluorometil)vinílico (composto A) , o qual mostrou ser nefrotóxico em ratos e deve ser controlado no produto final. 0 aquecimento por longo tempo 20 leva à decomposição do sevoclorano presente no meio reacional gerando HFIP e poliacetais fluorados reduzindo o rendimento e dificultando a obtenção de um produto com pureza acima de 99,97%.

A conversão de sevoclorano em sevoflurano pode empregar 25 de 1 a 2 equivalentes de KF por equivalente molar de sevoclorano quando a reação é conduzida na presença de água como solvente e de um catalisador de transferência de fase tal como descrito no pedido de patente W02006/055748, porém uma maior concentração de KF é importante para um maior 30 rendimento e para minimizar a formação de produtos de hidrolise do sevoclorano. 0 propósito deste pedido é que, na reação de conversão de sevoclorano em sevoflurano em água, menos que 5% do sevoclorano de partida hidrolise. Assim, existe a necessidade de um processo de preparação de sevoflurano a partir do hexafluoroisopropanol com formação do intermediário sevoclorano com alta pureza e alto rendimento, e conversão eficiente de sevoclorano em sevoflurano via reação de troca de halogênio de forma a resultar em um produto de alta pureza e com bom rendimento.

A presente invenção descreve um novo processo para preparação do sevoflurano, processo este que apresenta um bom rendimento, gerando um produto de alto grau de pureza, e que apresenta na primeira etapa vantagem adicional de ser robusto em presença de umidade atmosférica, sem o comprometimento do rendimento da reação. Além destes fatores o processo descrito na presente invenção emprega reagentes de fácil manuseio ou transporte, e de fácil tratamento dos resíduos gerados.

De acordo com uma das realizações da presente invenção, o processo para preparação do éter fluorometil 2,2,2- trifluoro-1-(trifluorometil) etílico (sevoflurano) inclui as etapas de:

reação de clorometilação de hexafluoroisopropanol (HFIP) com: uma fonte de formaldeído, tal como, mas não limitada a, paraformaldeído (formaldeído polimerizado (CH2O)n) ou 1,3,5-trioxano (o trímero cíclico de formaldeído); um agente de cloração tal como, mas não limitado a, cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, cloreto de sulfurila ou, preferivelmente, cloreto de tionila; e um ácido forte tal como, mas não limitado a, ácido sulfúrico fumegante ou concentrado, mantendo a mistura reacional sob agitação para formar o intermediário sevoclorano;

reagir sevoclorano com um fluoreto de metal alcalino ou alcalino terroso, preferivelmente fluoreto de potássio, ou um fluoreto de tetralquilamônio de cadeia ramificada ou linear, preferivelmente fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF, acrônimo de tetrabutyl ammonium fIuoride) , na presença de uma quantidade sub-estequiométrica de um iodeto de metal alcalino ou

alcalino terroso, preferivelmente KI, NaI e CsI, mais preferivelmente KI ou um iodeto de tetralquilamônio de cadeia ramificada ou linear, preferivelmente iodeto de tetrabutilamônio (TBAI, acrônimo de

tetrabutyl ammonium iodide), para formar sevoflurano.

A Figura 1 é uma representação esquemática de uma das realizações do processo de preparação de sevoflurano da presente invenção.

De acordo com a primeira etapa do processo da presente invenção, o éter clorometil 2,2,2-trifluoro-1-

(trifluorometil) etílico (sevoclorano) é preparado através da reação do hexafluoroisopropanol (HFIP) com: uma fonte de formaldeído, tal como, mas não limitada a paraformaldeído (formaldeído polimerizado (CH2O)n) ou 1,3,5-trioxano (o 20 trímero cíclico de formaldeído); um agente de cloração tal como, mas não limitado a, cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, cloreto de sulfurila ou, preferivelmente, cloreto de tionila; e um ácido forte tal como, mas não limitado a, ácido 25 sulfúrico fumegante ou concentrado.

A temperatura reacional variará de acordo com a combinação dos reagentes empregados. Independentemente de quais reagentes são combinados, a adição dos reagentes pode ser conduzida em temperaturas na faixa de -35°C e 20°C, 30 preferivelmente abaixo de 20°C. Após esta etapa de adição, a temperatura reacional é mantida entre O0C e 60°C, preferivelmente entre 15°C e 35°C. A reação é realizada em um equipamento consistindo de um balão ou reator equipado com agitação magnética ou mecânica, termômetro, funil de adição e condensador refrigerado conectado através de um tubo de vidro a um recipiente 5 contendo solução de hidróxido de sódio 30% para a coleta dos gases HCl e SO2 liberados pela reação.

A ordem de adição dos reagentes HFIP, fonte de formaldeído, cloreto de tionila e ácido sulfúrico, não é crítica demonstrando a flexibilidade do presente processo. 10 Preferivelmente, o procedimento consiste em introduzir os reagentes HFIP, fonte de formaldeído e cloreto de tionila para o balão de reação. 0 ácido sulfúrico é adicionado lentamente sob agitação, mantendo a temperatura da reação abaixo de 20°C. 0 procedimento pode, alternativamente, 15 consistir na introdução dos reagentes HFIP, fonte de formaldeído e ácido sulfúrico ao balão de reação mantendo a temperatura interna abaixo de 20°C e então cloreto de tionila é adicionado lentamente. Também, alternativamente, o hexafluoroisopropanol pode ser adicionado lentamente à 20 mistura reacional. A reação é mantida a uma faixa de temperatura entre 150C e 35°C, e é caracterizada pela liberação de gases (HCl e SO2) mas, após um período de agitação, uma separação de fases é observada.

Experimentos mostraram que a pureza do produto 25 sevoclorano isolado depende do número de equivalentes de ácido sulfúrico e cloreto de tionila sendo estes reagentes preferivelmente empregados em excesso em relação ao HFIP. Observou-se também que o emprego de formaldeído em excesso em relação ao HFIP favorece a separação de fases durante a 30 reação, onde a fase inferior consiste em uma mistura extremamente ácida e a superior consiste no produto sevoclorano. Em uma das realizações preferenciais da presente invenção, a reação na primeira etapa do processo, emprega 1 equivalente de HFIP, 1,5 equivalentes de paraformaldeído (calculado considerando o peso molecular da unidade monomérica CH2O igual a 30 u.m.a.), 1,8 equivalentes de cloreto de tionila e 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico para produzir sevoclorano com pureza acima de 95%. Preferivelmente, a reação é conduzida em temperaturas de O0C a 20°C. A temperatura varia no início da adição de ácido sulfúrico e por isso a temperatura nessa etapa deve ser controlada para evitar perdas do produto comprometendo o rendimento.

A reação é acompanhada por cromatografia gasosa, onde nas primeiras horas de reação verifica-se a formação de uma mistura de sevoclorano e sub-produtos. Porém, surpreendentemente, os produtos secundários, formados nas primeiras horas de reação, são convertidos em sevoclorano, assim não comprometendo o rendimento desta etapa do processo diferentemente de outros processos que também utilizam HFIP como material de partida onde a formação de tais sub-produtos resulta em efetiva perda de rendimento.

Os sub-produtos obtidos no presente processo são compostos já conhecidos e descritos como sub-produtos de outros processos de preparação do sevoclorano e/ou sevoflurano. Os principais sub-produtos identificados nas primeiras horas da reação de acordo com a primeira etapa do processo referente à preparação de sevoclorano são:

F3C υ u CF3

denominado Pl;

F3C UUO CF3

denominado P2; CF3

JL ______- denominado P3; e

F3C 0 Cl

Cl ^O^^Cl _ denominado bisCl.

Interessantemente, a formação inicial de sub-produtos pode ser explicada devido reação inicial entre para formaldeído, ácido sulfúrico e HFIP. A quebra do paraformaldeído durante a adição de ácido sulfúrico ao meio 5 reacional explica o processo exotérmico observado, que é controlado ao se manter a temperatura abaixo de 20°C. Durante o decorrer da reação o ácido clorossulfônico é formado lentamente no meio reacional, através de uma reação endotérmica de ácido sulfúrico com cloreto de tionila. 0 10 ácido clorossulfônico, gerado in situ, reage com a mistura de sub-produtos, através de uma reação exotérmica, com formação de sevoclorano. Desta forma uma compensação térmica é observada durante o decorrer da reação, permitindo que a mesma aconteça de forma branda, e que o produto seja obtido 15 com alto rendimento e pureza, sem contato direto com o ácido clorossulfônico corrosivo.

Sevoclorano produzido de acordo com a primeira etapa do processo da presente invenção pode ser isolado do meio reacional através da separação das fases do meio reacional ou 20 quando não ocorrer essa separação natural das fases pode-se adicionar água ao meio reacional mantendo a temperatura entre O0C e 10°C, seguido da separação das fases.

O sevoclorano bruto isolado é tratado com uma primeira solução aquosa alcalina para a correção do pH e com uma 25 segunda solução aquosa alcalina para retirada dos sub- produtos formados na reação. 0 sevoclorano possui uma solubilidade muito baixa em água estando presente na fase inferior enquanto que as impurezas solúveis em água estarão presentes na fase aquosa superior. 0 sevoclorano pode ser separado da fase aquosa através de técnicas convencionais.

De acordo com a presente invenção o produto sevoclorano bruto é tratado com uma primeira solução alcalina para retirar o excesso de ácido clorídrico e acerto de pH. A solução alcalina empregada pode ser uma solução aquosa de um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, ou hidróxido ou amônia. Preferivelmente o sevoclorano é tratado com solução de carbonato de sódio 10% em quantidade suficiente para resultar em pH neutro.

0 produto, sevoclorano, com pH neutro é tratado com uma segunda solução de hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, preferivelmente solução de hidróxido de sódio 10, para facilitar a decomposição e remoção de sub-produtos residuais como bis-clorometil-éter - bisCl. 0 sevoclorano pode ser separado da fase aquosa através de técnicas convencionais.

0 sevoclorano obtido de acordo com a presente invenção pode ser convertido em sevoflurano em um meio reacional contendo fluoreto de potássio (KF) e purificado por destilação fracionada segundo procedimentos descritos na arte, porém tal conversão é vantajosamente conduzida seguindo a segunda etapa do processo da presente invenção.

De acordo com esta etapa, sevoclorano é convertido ao éter fluorometil 2,2,2-trifluoro-l-(trifluorometil) etílico (sevoflurano) utilizando-se um fluoreto de metal alcalino ou alcalino terroso, preferivelmente KF, ou um fluoreto de tetralquilamônio de cadeia linear ou ramificada, e uma quantidade sub-estequiométrica de um iodeto de metal alcalino ou alcalino terroso, preferivelmente KI, NaI e CsI, e mais preferivelmente KI, ou um iodeto de tetralquilamônio de cadeia linear ou ramificada, como iodeto de tetrabutilamônio (TBAI, acrônimo de tetrabutyl ammonium iodide).

A figura 2 representa a segunda etapa do processo da presente invenção mostrando a formação do éter iodometil 2 , 2 , 2-trifluoro-l-(trifluorometil) etílico, intermediário mais reativo que sevoclorano, que é convertido em sevoflurano.

A reação de sevoclorano com um haleto de metal alcalino (por exemplo: KF, KI) leva a troca do halogênio via uma reação de substituição nucleofílica conhecida como reação de Finkelstein. A troca do halogênio depende da nucleofilicidade do anion. Entre os halogênios, iodeto é o melhor grupo de saída, seguido por brometo, cloreto e fluoreto.

Na segunda etapa do processo da presente invenção, o uso de uma quantidade sub-estequiométrica de KI além do KF resulta em um aumento na velocidade da reação de conversão de sevoclorano em sevoflurano.

0 aumento na velocidade de conversão de sevoclorano em sevoflurano implica em menor tempo de exposição do produto ao aquecimento, diminuindo a quantidade de produtos de decomposição. Como a reação é preferivelmente conduzida na presença de um solvente, as condições reacionais devem ser otimizadas para cada solvente visando melhor rendimento e pureza do produto.

A reação de troca de halogênio é realizada em um balão ou reator equipado com agitação magnética ou mecânica, termômetro e condensador refrigerado.

A reação na segunda etapa do processo pode ser conduzida de diferentes maneiras. A ordem de adição dos reagentes não é crítica. O procedimento consiste em introduzir os reagentes sevoclorano, fluoreto de potássio e iodeto de potássio ao reator mantendo a mistura reacional sob agitação e refluxo, por um período de tempo ou até a conversão total de sevoclorano em sevoflurano. Alternativamente, o procedimento consiste na introdução dos reagentes sevoclorano, fluoreto de potássio e iodeto de potássio ao reator, mantendo a mistura 5 reacional sob refluxo e removendo o produto sevoflurano por destilação fracionada seletiva. Ou, o procedimento pode consistir na introdução dos reagentes sevoclorano, fluoreto de potássio e iodeto de potássio em um reator, que é fechado gerando uma pressão na faixa de 0 a 30 psi, e mantendo a 10 mistura reacional sob agitação e aquecimento. Após a conversão completa de sevoclorano em sevoflurano, o produto é resfriado e isolado pela adição de água. 0 sevoflurano bruto (fase inferior) é separado e purificado por destilação fracionada.

A reação na segunda etapa do processo é preferivelmente

conduzida na faixa de 600C a 100°C, porém a temperatura vai depender do solvente.

0 tempo da reação pode variar de 1 a 6 horas dependendo da temperatura em que a mistura reacional é mantida, ou seja, em temperaturas mais altas, a reação é mais rápida. O tempo da reação também depende de como a reação é conduzida e do solvente.

Os fluoretos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, ou os fluoretos de tetralquilamônio de cadeia 25 ramificada ou linear,que podem atuar como agente de fluoração na segunda etapa do processo da presente invenção incluem, mas não estão limitados a NaF, KF, KF2H, NaF2H, CsF, CaF2i MgF2, SrF2 ou fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF, acrônimo de tetrabutyl ammonium fluoride) . Preferivelmente, fluoreto de 30 potássio (KF) é empregado na reação. O fluoreto de potássio (KF) pode estar na forma de seu dihidrato ou o tetrahidrato. A reação emprega de 1 a 3 equivalentes de fluoreto de potássio (KF) para cada equivalente de sevoclorano. Os iodetos de metal alcalino ou alcalino terroso, ou iodetos de tetralquilamônio de cadeia linear ou ramificada, que podem atuar como agentes catalisadores da reação de troca de halogênio na segunda etapa do processo da presente 5 invenção incluem, mas não estão limitados a NaI, KI, CsI, KI3, CaI2, MgI2, SrI2 ou iodeto de tetrabutilamônio. Preferivelmente, os iodetos de potássio são empregados na reação. A reação emprega de 0,01 a 0,5 equivalentes de iodeto de potássio para cada equivalente de sevoclorano. 10 Preferivelmente, a reação emprega de 0,05 a 0,15 equivalentes de iodeto de potássio para cada equivalente de sevoclorano.

A adição de quantidades sub-estequiométricas de iodeto de potássio aumenta significativamente a velocidade da reação de conversão de sevoclorano em sevoflurano em diferentes solventes.

É reconhecido que as reações de troca de halogênio dependem do solvente. Sulfolano foi o solvente usado para a reação de troca na primeira preparação descrita para o sevoflurano, ou seja, nas patentes DE 1954268 e US 3,689,571. 20 Apesar da patente US 6,100,434 mencionar vários solventes como sendo adequados para a reação de conversão de sevoclorano em sevoflurano usando fluoreto de potássio, os solventes de fato testados foram dietileno glicol e polietileno glicol 400 (PEG 400) . Os inventores também 25 mencionam a condução da reação de conversão de sevoclorano em sevoflurano em um solvente não-polar em combinação com um catalisador de transferência de fase tal como o cloreto de metil trialquil (C8-C10) amônio, porém nenhum exemplo é apresentado.

Segundo a presente invenção, a utilização de KI junto ao

KF aumentou significativamente a velocidade da reação de conversão de sevoclorano em sevoflurano não apenas em PEG 4 00 e sulfolano, mas principalmente em solventes que, sem a adição de KI, seriam inviáveis. Além disso, a utilização de KI junto ao KF permitiu reduzir a quantidade de solvente e o aumento da concentração do meio reacional refletiu em aumento do rendimento e pureza do produto isolado. Ela também 5 permitiu que a reação fosse conduzida com uma menor quantidade de KF.

Preferivelmente, a segunda etapa da reação é conduzida na presença de um solvente. Durante o desenvolvimento do processo foram empregados vários solventes entre eles: 10 sulfolano, solventes polares tais como dimetilformamida (DMF) , dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMAC), N- metil-pirrolidona, 1,3-dimetil-imidazolidin-2-ona (DMI), propileno glicol (PG), mistura de mono- e diglicerídeos de cadeia média (MDGCM), mistura de mono-, di- e triglicerídeos 15 e mono- e diésteres de polietileno glicol (LB) , l-metoxi-2- propanol (MP), polipropileno glicol (PPG), polietileno glicol (PEG), ésteres e cetonas.

Misturas de mono- e diglicerídeos de cadeia média são conhecidas e disponíveis comercialmente. Por exemplo, uma mistura de mono- e diglicerídeos de cadeia média de C8-Ci0, é disponível comercialmente sob o nome de Alkoline®.

Misturas de mono-, di- e triglicerídeos e mono- e diésteres de polietileno glicol são conhecidas e disponíveis comercialmente pelo nome Labrafil. Por exemplo, Labrafil M 25 2125 CS pode ser obtido a partir da alcoólise parcial de um óleo insaturado contendo principalmente triglicerídeos de ácido linoléico usando polietileno glicol com massa molecular relativa média entre 300 e 400 u.m.a..

A conversão de sevoclorano em sevoflurano é acompanhada por cromatografia gasosa pela análise da fase gasosa do meio reacional até o consumo total de sevoclorano ou retirada do sevoflurano formado do meio reacional por destilação fracionada, deslocando a reação para a formação do produto. Os picos referentes ao sevoflurano e o sevoclorano são integrados nos cromatogramas. A conversão é a porcentagem de sevoflurano observado no cromatograma.

0 produto sevoflurano é isolado por destilação fracionada ou pela adição de água, separação das fases, e então destilação da fase orgânica. 0 sevoflurano obtido é lavado com solução alcalina para retirada de íons fluoreto, depois é lavado com solução de bissulfito de sódio para a retirada de iodo e finalmente é lavado com água. A porcentagem de rendimento é calculada pela equação:

% Rendimento = (mols de sevoflurano obtido / mols de sevoclorano inicial) x 100

Considerando as etapas de tratamento do intermediário sevoclorano e isolação do produto sevoflurano, o processo para a preparação do éter fluorometil 2,2,2-trifluoro-1- (trifluorometil) etílico (sevoflurano) da presente invenção é caracterizado por incluir as etapas de:

reagir hexafluoroisopropanol com paraformaldeído, ácido sulfúrico e cloreto de tionila, mantendo a mistura reacional sob agitação para formar o intermediário sevoclorano;

tratar o sevoclorano bruto com uma solução aquosa de carbonato de sódio para sua neutralização;

tratar o sevoclorano neutro com uma solução aquosa de hidróxido de sódio para a retirada de sub-produtos;

converter sevoclorano em sevoflurano com fluoreto de potássio (KF) na presença de uma quantidade sub- estequiométrica de iodeto de potássio (KI) e de um solvente; isolar o sevoflurano pela adição de água, separação da fase orgânica e destilação, ou pela destilação diretamente da mistura reacional; e

purificar o sevoflurano por destilação fracionada.

Na seqüência são apresentados exemplos ilustrativos,

porém não exaustivos, do processo de preparação de sevoflurano, os quais não são limitativos do escopo da presente invenção.

Exemplo 1. Preparação do sevoclorano. Efeito da quantidade dos reagentes no rendimento e pureza do produto.

A tabela 1 apresenta os resultados de uma série de experimentos que foram realizados com o propósito de investigar a influência da quantidade dos reagentes no rendimento e pureza do produto sevoclorano. Em cada um dos 15 experimentos foram usados 1 equivalente de HFIP e o número de equivalentes dos demais reagentes conforme descrito na tabela 1.

Tabela 1. Influência da quantidade dos reagentes no rendimento e pureza do produto sevoclorano.

Ensaio SOCl2 H2SO4 CH2O* Sevoclorano Rendimento (eq. ) (eq. ) (eq. ) (%) (%) 1 1.2 1 1 65 6 71. 8 2 1.7 1 1 98. 2 50.0 3 2.2 1 1 99. 2 46.4 4 1.2 1.4 1 69 8 72 .4 5 1.7 1.4 1 98. 1 55.1 6 2.2 1.4 1 92. 7 26.0 7 1.2 1. 8 1 78 2 71 .2 8 1.7 1.8 1 98. 1 54.4 9 2.2 1.8 1 90. 7 44.0 10 1.2 1 1. 5 40 5 71.1 11 1.7 1 1. 5 90. 5 73. 9 12 2.2 1 1. 5 94. 8 61.8 13 1 . 2 1.4 1. 5 53 7 69.6 14 1.7 1.4 1. 5 92. 5 76.1 15 2.2 1.4 1. 5 97. 6 55.2 16 1.2 1. 8 1. 5 55 . 2 75 . 2 Ensaio SOCl2 H2SO4 CH2O* Sevoclorano Rendimento (eq. ) (eq. ) (eq. ) (%) (%) 17 1 7 1.8 1. 5 89.4 76 0 18 2. 2 1.8 1.5 97.4 45 9 19 1. 2 1 2 24 . 4 75 4 20 1. 7 1 2 72 .1 73 3 21 2. 2 1 2 93.2 66 9 22 1. 2 1.4 2 23 . 6 81 0 23 1. 7 1.4 2 66 .4 84 4 24 2. 2 1.4 2 92.2 72. 4 25 1 . 2 1.8 2 39.7 75 9 26 1. 7 1. 8 2 73 . 9 77 0 27 2. 2 1.8 2 95.0 75. 5 * A fonte de formaldeído usada foi paraformaldeído

0 procedimento geral envolveu um reator equipado com agitação mecânica ou magnética, termômetro, funil de adição e condensador refrigerado, onde foram adicionados o HFIP, o paraformaldeído e o cloreto de tionila. 0 condensador foi conectado através de um tubo de vidro em forma de U a um recipiente contendo solução de hidróxido de sódio 30% para a coleta e neutralização dos gases gerados na reação. 0 ácido sulfúrico foi adicionado lentamente, via funil de adição, mantendo a temperatura da reação abaixo de 20°C com o auxilio de um banho de gelo/água. A mistura foi mantida sob agitação por 6 horas. A agitação foi desligada, a mistura foi transferida para um funil de separação e a fase orgânica (fase superior) foi retornada para o balão reacional. A mistura foi resfriada a cerca de 0°C e uma solução de carbonato de sódio 10% foi adicionada via funil de adição até

o pH da fase aquosa estabilizar em pH 7, mantendo a temperatura entre 0°C e IO0C. Quando não foi observada a separação de fases no meio reacional, a mistura foi resfriada ã 0°C e foi adicionado água até a separação de fases. A fase orgânica foi retornada para o balão reacional. A mistura foi resfriada a cerca de O0C e uma solução de carbonato de sódio 10% foi adicionada via funil de adição até o pH da fase aquosa estabilizar em pH 7, mantendo a temperatura entre 0°C e 10°C. O produto sevoclorano isolado foi analisado por cromatografia gasosa.

Através do tratamento dos dados analíticos com ferramentas estatísticas podem ser percebidas as seguintes conclusões. Para obter um sevoclorano com alta pureza são empregados 1,6 a 2,2 equivalentes de cloreto de tionila; 1,0 a 2,0 equivalentes de ácido sulfúrico e 1,0 a 2,0 equivalentes de formaldeído por equivalente de HFIP (ensaios 2, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 18, 21, 24, 27). Para obter um sevoclorano com alta pureza e rendimento são empregados 1,7 a 2,0 equivalentes de cloreto de tionila; 1,0 a 2,0 equivalentes de ácido sulfúrico e 1,5 a 2,0 equivalentes de formaldeído por equivalente de HFIP (ensaios 11, 14, 24 e 27). Preferivelmente, são empregados 1,8 equivalentes de cloreto de tionila, 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico e 1,5 equivalentes de formaldeído por equivalente de HFIP.

Exemplo 2. Preparação do sevoclorano. Efeito da ordem de adição dos reagentes.

A tabela 2 apresenta os resultados dos experimentos que foram realizados com o propósito de investigar a influência da ordem de adição dos reagentes no rendimento e pureza do produto sevoclorano. Em cada um dos experimentos foram usados

1 equivalente de HFIP, 1,8 equivalentes de cloreto de tionila, 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico e 1,5 equivalentes de paraformaldeído.

A reação 1 corresponde à adição de ácido sulfúrico sobre a mistura de HFIP, paraformaldeído e cloreto de tionila, e a reação 2 corresponde à adição de cloreto de tionila sobre a mistura de HFIP, paraformaldeído e ácido sulfúrico. Tabela 2. Influência da ordem de adição dos reagentes para a realização do processo de preparação do sevoclorano da presente invenção.

Reação* Rend Temp.* * Sevoclorano Pl HFIP Outros (%) (%) (%) (%) sub¬ produtos (%)*** 1 76 U 99 0,3 0,2 0,5 O O CN 2 71 35°C 98 0,2 0,1 1,7 *6 horas de reação.

** temperatura da mistura HFIP, paraformaldeído e

(cloreto de tionila ou ácido sulfúrico).

***Outros sub-produtos·. somatório de bisCl, P2 e P3 0 procedimento geral envolveu um reator equipado com agitação mecânica ou magnética, termômetro, funil de adição e condensador refrigerado, onde foram adicionados o HFIP, o paraformaldeído e o cloreto de tionila ou o ácido sulfúrico. O condensador foi conectado através de um tubo de vidro em forma de U a um recipiente contendo solução de hidróxido de sódio 30% para a coleta e neutralização dos gases gerados na reação. O ácido sulfúrico ou o cloreto de tionila foi adicionado lentamente, via funil de adição e sob agitação, mantendo a temperatura da mistura reacional abaixo de 20°C com o auxilio de um banho de gelo/água. A mistura foi mantida sob agitação e a uma temperatura entre 15 0C e 35°C por 6 horas. A mistura foi transferida para um funil de separação, as fases foram separadas e a fase orgânica foi tratada com solução de carbonato de sódio 10% até pH básico, mantendo a temperatura entre 0°C e 10°C. Sobre essa mistura foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 10% e a mesma foi mantida sob agitação por uma hora. 0 produto foi isolado como um líquido incolor.

Os resultados apresentados na Tabela 2 mostram que a ordem de adição dos reagentes não tem influência significativa no rendimento e pureza do sevoclorano. A reação 2 mostrou leve exotermia durante a mistura de HFIP e paraformaldeído com o ácido sulfúrico, levando à temperatura do meio reacional para 35°C. Apesar deste comportamento não ter influenciado o rendimento e pureza do produto sevoclorano, a realização do processo de síntese de sevoclorano de acordo com a presente invenção preferivelmente emprega a ordem de adição dos reagentes da reação 1.

Exemplo 3. Preparação do sevoclorano a partir de HFIP nas condições otimizadas e tratamento do sevoclorano bruto

Em um reator equipado com agitação magnética, termômetro, funil de adição e condensador refrigerado, foi adicionado HFIP (317 mL; 3,0 mol; 1 eq.), paraformaldeído (134 g, 4,47 mol; 1,5 eq.) e cloreto de tionila (400 mL, 5,48 mol; 1,8 eq.). O condensador foi conectado através de um tubo de vidro em forma de U a um recipiente contendo solução de hidróxido de sódio 30% para a coleta e neutralização dos gases gerados na reação. O ácido sulfúrico (243 mL, 4,57 mol, 1,5 eq.) foi adicionado lentamente, via funil de adição e sob agitação, mantendo a temperatura da reação abaixo de 20°C com o auxilio de um banho de gelo/água. A mistura foi mantida sob agitação e a uma temperatura entre 15 0C e 35°C por 6 horas. Uma alíquota da reação foi tratada a frio com água, solução de carbonato de sódio 10% e então analisada por cromatografia gasosa apresentando a seguinte composição: 97% de sevoclorano, 0,3% de Pl, 0,01 HFIP e 2,4% de bisclorometil éter, P3 e P2. A agitação foi desligada, a mistura foi transferida para um funil de separação e a fase orgânica (fase superior) foi retornada para o balão reacional. A mistura foi resfriada a cerca de 0°C e uma solução de carbonato de sódio 10% (62 0 mL) foi adicionada via funil de adição até o pH da fase aquosa estabilizar em pH 7, mantendo a temperatura entre 0°C e IO0C e então foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 10% (544 mL) . A mistura foi mantida sob agitação por uma hora e uma alíquota da fase orgânica foi analisada por cromatografia gasosa que revelou a presença de 99% de sevoclorano, 0,3% de Pl, 0,001% de HFIP, 0,40% de P3 e menos que 0,5% de bisclorometil éter. A mistura foi transferida para um funil de separação e o produto (fase inferior) foi separado, resultando em líquido incolor (520 g; rendimento: 80%). A análise por cromatografia gasosa do produto final revelou a seguinte composição: sevoclorano (99,3%), HFIP (0,04%), Pl (0,3%), P2 e P3 (total de 0,4%).

Exemplo 4. Conversão de sevoclorano em sevoflurano. Influência da presença de iodeto de potássio na velocidade da reação.

A tabela 3 apresenta os resultados de uma série de experimentos que foram realizados com o propósito de investigar a influência da presença de iodeto de potássio na velocidade da conversão de sevoclorano em sevoflurano em diferentes solventes. Os solventes testados foram: DMI (1,3- dimetil-imidazolidin-2-ona) , DMF (dimetilformamida) , PG (propileno glicol), LB (mistura de mono-, di- e triglicerídeos e mono- e diésteres de polietileno glicol); MDGCM (mono- e diglicerídeo de cadeia média), MP (l-metoxi-2- propanol), PPG 400 (polipropileno glicol de peso molecular médio 400) e PEG 400 (polietileno glicol de peso molecular médio 400).

O procedimento geral envolveu um reator equipado com agitação magnética, termômetro e condensador refrigerado, onde foram adicionados o sevoclorano, o solvente, o fluoreto de potássio (KF) e o iodeto de potássio (KI) . A concentração 30 de sevoclorano no meio reacional ficou em torno de 3,0 mol.L'1. A mistura foi mantida sob refluxo e agitação por um período de tempo não superior a 46 horas. A cada hora a fase

5

10 gasosa de uma alíquota da mistura reacional foi analisada por cromatografia gasosa.

Tabela 3. Influência da presença de iodeto de potássio na conversão de sevoclorano em sevoflurano.

Reação Solvente KF KI Conversão Tempo (eq.) (eq.) (%) (h) 1 sulfolano 2,5 --- 41 6 2 sulfolano 2,5 0,15 88 4 3 DMI 2,5 --- 89 9 4 DMI 2,0 0, 15 95 5 5 DMF 2,5 --- 36 10 6 DMF 1,5 0, 15 95 3 7 PG 2,5 --- 94 24 8 PG 1,5 in 99 3 1---I O 9 LB 2,5 --- 24 20 10 LB 1,5 0, 15 95 6 11 MDGCM 2,5 --- 96 24 12 MDGCM 1,5 0, 15 95 4 13 MP 2,5 --- 60 46 14 MP 1,5 0,05 92 4 15 PPG 400 2,5 --- 93 46 16 PPG 400 1,5 0 , 15 95 4 17 PEG 400 2,5 --- 97 3 18 PEG 400 1,5 0, 15 99 2 Os resultados apresentados na Tabela 3 demonstram o

aumento significativo na velocidade de conversão de sevoclorano em sevoflurano pela adição de quantidades sub- estequiométricas de iodeto de potássio. Além disso, na presença de uma quantidade sub-estequiométrica de KI é 10 possível reduzir consideravelmente a quantidade de KF necessária para a reação de conversão de sevoclorano em sevoflurano. Mesmo assim, é sempre conveniente manter um leve excesso de KF em relação ao sevoclorano para deslocar· o equilíbrio da reação no sentido de formação do produto 15 sevoflurano. Exemplo 5. Otimização da quantidade de KF e KI para a reação de conversão de sevoclorano em sevoflurano usando como solvente uma mistura de mono- e diglicerídeo de cadeia média.

A tabela 4 apresenta os resultados dos experimentos que foram realizados com o propósito de investigar a influência da quantidade de fluoreto de potássio e iodeto de potássio na conversão de sevoclorano em sevoflurano. Ao todo foram realizadas 9 reações variando a quantidade de fluoreto de potássio na faixa de 1,5 a 2,5 equivalentes e a quantidade de iodeto de potássio na faixa de 0,05 a 0,15 equivalentes para

1 equivalente de sevoclorano.

Tabela 4. Influência do número de equivalentes de fluoreto de potássio e iodeto de potássio em mono- e diglicerídeo de cadeia média.

Reação KF (eq) KI (eq) Conversão % Ih 2h 3h 4h 5h 6h 1 1,5 0, 05 63, 1 81, 8 82, 4 92, 7 95, 3 97, 0 2 2, 0 0, 05 60, 4 78, 6 83, 9 92, 5 97, 9 98, 8 3 2,5 0, 05 67, 9 84, 8 95, 3 98, 3 99, 7 98, 9 4 1,5 0, 10 72, 2 88, 3 94, 4 97, 0 98, 6 99, 5 2, 0 0, 10 76, 9 89,9 94, 5 96, 8 98, 1 98, 2 6 2,5 0, 10 70, 8 86, 6 92, 2 95, 3 97, 1 97, 2 7 1,5 0, 15 77, 8 89,4 94, 1 96, 8 98, 4 99, 2 8 2 , 0 0, 15 79, 1 90, 6 92, 9 97, 0 98, 3 99, 0 9 2,5 0, 15 79, 6 89,5 93, 7 95, 9 97, 6 98, 4 0 procedimento geral envolveu um reator equipado com agitação magnética, termômetro e condensador refrigerado, onde foram adicionados o sevoclorano, o solvente, o fluoreto de potássio e o iodeto de potássio. A concentração do meio reacional ficou em torno de 3,0 M. A mistura foi mantida sob refluxo e agitação por 6 horas. A cada hora a fase gasosa de uma alíquota da mistura reacional foi analisada por cromatografia gasosa.

Os resultados apresentados na tabela 4 mostram que conversão acima de 94% foi observada após três horas de 5 reação para as condições das reações 3, 4, 5 e 7 e conversão acima de 99% após seis horas para as condições das reações 7 e 8. A condição do experimento 7 foi eleita para a determinação do rendimento desta etapa e determinação dos efeitos de tratamento e isolamento do produto.

Exemplo 6. Conversão de sevoclorano em sevoflurano segundo as condições da reação 7 do exemplo 5.

Em um reator equipado com agitação magnética, termômetro e condensador refrigerado, foi adicionado o sevoclorano (100 g, 0,5 mol, 1 eq.), a mistura de mono- e diglicerídeo de 15 cadeia média (155 mL) , o fluoreto de potássio (40,3 g, 0,7 mol, 1,50 eq.) e o iodeto de potássio (11,50 g, 0,07 mol, 0,15 eq.) . A mistura foi mantida sob agitação e refluxo por três horas e então submetida à destilação fracionada para fornecer o sevoflurano (60 g; 0,3 mol; 60%) .

Exemplo 7. Conversão de sevoclorano em sevoflurano segundo as condições da reação 7 do exemplo 5. Aumento de escala e separação do sevoflurano do meio reacional por destilação após 1,5 hora de reação.

Em um reator equipado com agitação magnética, termômetro, coluna de Vigreaux recheada com pedaços de polipropileno (para aumentar a eficiência da coluna) e condensador refrigerado, foi adicionado o sevoclorano (3 50 g,

1,62 mol, 1 eq.), o mono- e diglicerídeo de cadeia média (541 mL, 2,99 Μ) , o fluoreto de potássio (141 g, 2,4 mol, 1,50 eq.) e o iodeto de potássio (40,2 g, 0,2 mol, 0,15 eq.). A mistura foi mantida sob agitação e refluxo por 1,5 hora e então submetida à destilação fracionada mantendo a temperatura do destilado em 500C para fornecer sevoflurano com pureza acima de 99% (246 g; 1,23 mol; 76%) .

Exemplo 8. Conversão de sevoclorano em sevoflurano usando polietileno glicol 400 como solvente. Destilação do meio reacional após 1,5 hora de reação.

Em um reator equipado com agitação magnética, termômetro, coluna de Vigreaux recheada com pedaços de polipropileno (para aumentar a eficiência da coluna) e condensador refrigerado, foi adicionado o sevoclorano (350 g,

1,62 mol, 1 eq.), o polietileno glicol 400 (541 mL) , o fluoreto de potássio (141 g, 2,4 mol, 1,50 eq.) e o iodeto de potássio (40,3 g, 0,2 mol, 0,15 eq.). A mistura foi mantida sob agitação e refluxo por 1,5 hora e então submetida à 15 destilação fracionada mantendo a temperatura do destilado em 500C para fornecer sevoflurano com pureza acima de 99% (256 g; 1,28 mol; 79%).

Exemplo 9. Conversão de sevoclorano em sevoflurano usando propileno glicol como solvente. Destilação do meio reacional após 1,5 hora de reação. Efeito da concentração do meio reacional no rendimento da reação.

A tabela 5 apresenta os resultados dos experimentos que foram realizados com o propósito de investigar a influência da concentração do meio reacional na conversão de sevoclorano 25 em sevoflurano usando propileno glicol como solvente. A concentração do meio reacional levou a um aumento do rendimento da reação.

O procedimento geral envolveu um reator equipado com agitação magnética, termômetro, coluna de vigreaux recheada com pedaços de polipropileno (para aumentar a eficiência da coluna) e condensador refrigerado, ao qual foi adicionado o sevoclorano (350 g, 1,62 mol, 1 eq.), o propileno glicol (541 mL ou 270 mL) , ο fluoreto de potássio (141 g, 2,4 mol, 1,50 eq.) e o iodeto de potássio (40,3 g, 0,2 mol, 0,15 eq.). A mistura foi mantida sob agitação e refluxo por 1,5 hora e então submetida â destilação fracionada mantendo a 5 temperatura do destilado em 50 0C para fornecer sevoflurano com pureza acima de 99%.

Tabela 5. Influência da concentração do meio reacional no rendimento da reação usando propileno glicol como solvente.

Reação Concentração KF KI Tempo Rendimento de sevoclorano (eq) (eq) (h) (%) (mol. L"1) 1 3,0 1,5 0, 15 2 52 2 6,0 1,5 0, 15 2 63 Exemplo 10. Conversão de sevoclorano em sevoflurano usando

polietileno glicol 400 como solvente. Isolamento do produto

pela adição de água, separação da fase orgânica e purificação por destilação fracionada.

Em um reator equipado com agitação magnética, termômetro e condensador refrigerado, foi adicionado o sevoclorano (350 15 g, 1,62 mol, 1 eq.), o polietileno glicol 400 (541 mL) , o fluoreto de potássio (141 g, 2,4 mol, 1,50 eq.) e o iodeto de potássio (40,3 g, 0,2 mol, 0,15 eq.). A mistura foi mantida sob agitação e refluxo por 2 horas e então foi adicionada água (540 mL) , as fases foram separadas e a fase orgânica 20 lavada com solução de carbonato de sódio 2% (2 x 155 mL) , solução de bissulfito de sódio 2% (155 mL) e água (155 mL). O produto bruto foi submetido à destilação fracionada para fornecer sevoflurano com pureza acima de 99,9% (214 g; 1,07 mol; 66%).

Exemplo 11. Conversão de sevoclorano em sevoflurano usando polietileno glicol 400 como solvente. Efeito da quantidade de PEG 400 no rendimento quando o produto foi isolado pela adição de água, separação da fase orgânica e purificação por destilação fracionada.

A tabela 6 apresenta os resultados dos experimentos que foram realizados com o propósito de investigar a influência 5 da quantidade de polietileno glicol no rendimento da reação de conversão de sevoclorano em sevoflurano, o qual foi isolado pela adição de água ao meio reacional, separação da fase orgânica e purificação por destilação fracionada.

Tabela 6. Efeito da quantidade de polietileno glicol 400 no rendimento da reação.

Reação Concentração KF KI Conversão Tempo Rendimento de sevoclorano (eq.) (eq.) (%) (h) (%) (molIT1) 1 3 1,5 0, 15 99 2 66 2 6 1,5 0, 15 99 2 76 3 7,5 1,5 0, 15 99 2 74 4 15 1,5 0, 15 97 2 73 O procedimento geral envolveu um reator equipado com agitação magnética, termômetro e condensador refrigerado, onde foram adicionados o sevoclorano, polietileno glicol 400, o fluoreto de potássio (KF) e o iodeto de potássio. A mistura 15 foi mantida sob refluxo e agitação até a conversão total de sevoclorano em sevoflurano. 0 produto foi isolado pela adição de água e a fase orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio 2%, solução de bissulfito de sódio 1 % e água. O produto foi purificado por destilação fracionada para 20 fornecer sevoflurano com pureza acima de 99%.

Com base nos resultados apresentados na Tabela 6 pode-se comprovar que a diminuição na quantidade de PEG 4 00 empregada na reação reflete em aumento do rendimento, além de minimizar o custo do processo em função da menor quantidade de solvente requerida para a reação e menor quantidade de resíduo gerado.

Claims (18)

1.Um processo para a preparação de éter fluorometil 2,2,2- trifluoro-1-(trifluorometil) etílico (sevoflurano) caracterizado por compreender as seguintes etapas: reagir hexafluoroisopropanol com: uma fonte de formaldeído selecionada do grupo consistindo de paraformaldeído e 1,3,5-trioxano; um agente de cloração selecionado do grupo consistindo de cloreto de oxalila, cloreto de sulfurila e cloreto de tionila; e um ácido forte selecionado do grupo consistindo de ácido sulfúrico concentrado e fumegante, onde os reagentes são combinados de um modo selecionado do grupo consistindo de a) adicionar o ácido forte à mistura de HFIP, fonte de aldeído e agente de cloração e b) adicionar o agente de cloração à mistura de HFIP, fonte de aldeído e ácido forte; e c) adicionar o HFIP à mistura de fonte de formaldeído, ácido forte e agente de cloração, para formar o intermediário sevoclorano. reagir sevoclorano com um fluoreto de metal alcalino ou um fluoreto de tetralquilamônio de cadeia linear ou ramificada na presença de uma quantidade sub- estequiométrica de um iodeto de metal alcalino, ou um iodeto de tetralquilamônio de cadeia ramificada ou linear, para formar sevoflurano.

2. O processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fonte de formaldeído é paraformaldeído, o agente de cloração é cloreto de tionila e o ácido forte é ácido sulfúrico.

3. O processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação na primeira etapa emprega 1,6 a 2,0 equivalentes molares de cloreto de tionila; 1,0 a 2,0 equivalentes molares de ácido sulfúrico e 1,0 a 2,0 equivalentes molares de formaldeído por equivalente molar de hexafluoroisopropanol.

4. 0 processo de acordo com a reivindicação i 3, caracterizado pelo fato de que a reação na primeira etapa emprega 1,8 equivalentes molares de cloreto de tionila; 1,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico e 1,5 equivalentes molares de formaldeído por equivalente molar de hexafluoroisopropanol.

5. O processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação na primeira etapa é conduzida em uma temperature entre O0C e 60°C.

6. O processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de metal alcalino é fluoreto de potássio (KF).

7. O processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o iodeto de metal alcalino é iodeto de potássio (KI).

8.0 processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação na segunda etapa emprega entre 1,5 e 2,5 equivalentes molares de KF e entre 0,05 e 0,15 equivalentes molares de KI por equivalente molar de sevoclorano.

9.0 processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação na segunda etapa é conduzida em temperatura entre 60°C e IOO0C e em pressão entre 0 psi e 30 psi.

10. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação na segunda etapa é conduzida na presença de um solvente selecionado do grupo consistindo de sulfolano, dimetilformamida (DMF), dimetilssulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMAC), N-metil-pirrolidona, 1,3- dimetil-imidazolidin-2-ona (DMI), propileno glicol, uma mistura de mono- e diglicerídeos de cadeia média, uma mistura de mono-, di- e triglicerídeos e mono- e diésteres de polietileno glicol, 1-metóxi-2-propanol, polipropileno glicol, polietileno glicol e suas combinações.

11. O processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente é empregado em uma quantidade que resulta em uma concentração de sevoclorano no meio reacional na faixa de 3 a 15 mol.LT 1

12. O processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender uma etapa adicional de tratamento do sevoclorano com uma primeira solução alcalina aquosa de um carbonato ou hidróxido de alcalino ou alcalino terroso, ou amônia, para neutralizar o produto.

13. 0 processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a primeira solução aquosa alcalina é carbonato de sódio.

14. O processo de acordo com a reivindicação 1 ou 12, caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa consistindo do tratamento do sevoclorano neutro com uma segunda solução alcalina aquosa de um hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso para remover os sub-produtos da reação.

15. 0 processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a segunda solução alcalina aquosa é hidróxido de sódio.

16. O processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa na qual o sevoflurano é destilado.

17. Um processo para a preparação de éter fluorometil 2 , 2 , 2-trifluoro-1-(trifluorometil) etílico (sevoflurano) que consiste nas seguintes etapas: (i) reagir hexafluoroisopropanol com paraformaldeído, ácido sulfúrico e cloreto de tionila, para formar o intermediário sevoclorano onde tal etapa é realizada por: a) adição de hexafluoroisopropanol (HFIP), 1,5 equivalentes de paraformaldeído e 1,8 equivalentes molares de cloreto de tionila por equivalente molar de HFIP ao balão reacional; b) adição de 1,5 equivalentes molares de ácido sulfúrico por equivalente molar de HFIP, sob agitação, a mistura reacional do item a) , mantendo a temperatura de reação abaixo de 2O0C até que esta etapa esteja completada; c) manutenção da mistura reacional sob agitação e em uma temperatura na faixa entre 0°C e 600C; d) separação da fase orgânica superior resultante consistindo de sevoclorano; (ii) tratar o sevoflurano eaeti com uma solução aquosa de carbonato de sódio até sua neutralização; (iii) tratar o sevoflurano neutro com uma solução aquosa de hidróxido de sódio para decompor e remover sub-produtos; (iv) converter sevoclorano a sevoflurano por reagir o sevoclorano com 1,5 equivalentes molares de fluoreto de potássio (KF) na presença de 0,15 equivalentes molares de iodeto de potássio por equivalente molar de sevoclorano e um solvente; (v) isolar o sevoflurano por adição de água, separação da fase orgânica e destilação, ou por destilação direta da mistura reacional; e (vi) purificar o sevoflurano por destilação fracionada.

18. 0 processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o solvente na etapa iv é selecionado do grupo consistindo de sulfolano, 1,3- dimetil-imidazolidin-2-ona (DMI), dimetilformamida (DMF) , dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMAC), N-metil-pirrolidona, propileno glicol, uma mistura de mono- e diglicerídeos de cadeia média, uma mistura de mono-, di- e triglicerídeos e mono- e diésteres de polietileno glicol, 1-metóxi-2-propanol, polipropileno glicol, polietileno glicol ou suas combinações.