CN101679169A - 制备氟甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚的方法 - Google Patents

制备氟甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备氟甲基2，2，2－三氟－1－(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法，其包括由下述反应组成的步骤：使六氟异丙醇与选自多聚甲醛或1，3，5－三氧杂环己烷的甲醛等价物，选自草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯和亚硫酰氯的氯化剂，和选自浓或发烟硫酸的强酸反应，形成中间体sevochlorane，其在第二步骤中被转化为七氟醚，所述第二步骤包括使sevochlorane与碱金属氟化物，或直链或支链四－烷基季铵氟化物在亚－化学计量量的碱金属碘化物，或氟化直或支烷基链四－烷基季铵盐的存在下反应，所述反应优选在溶剂中进行。

Description

制备氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚的方法
本发明涉及吸入型麻醉剂领域。更具体地，本发明涉及一种制备七氟醚(sevoflurane)的方法和制备用于制备七氟醚的中间体的方法。
七氟醚的化学名称为氟甲基2，2，2-(三氟-1-三氟甲基)乙基醚，其已经被研制用作吸入型麻醉剂。
第一个描述七氟醚的制备的参考文献是英国专利GB 1,250,928，其描述了1，3-多卤代-2-丙基醚的合成及其用作麻醉剂的用途。所用的方法包括用氯气和光照射对1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基甲基醚进行自由基氯化，从而制备中间体sevochlorane。该自由基氯化得到非常低的产率，在所述方法结束时所得七氟醚的实际产率大约为理论值的30％。七氟醚是通过sevochlorane与氟化钾在四氢噻吩二氧化物(商业上已知为环丁砜)中通过加热进行反应而获得的。
优选的制备七氟醚的大部分商业方法都依赖于以六氟异丙醇(HFIP)为原料。
文献中描述了不涉及中间体的直接由六氟异丙醇获得七氟醚的方法。例如，US专利4,250,334和4,469,898中描述的合成七氟醚的方法就是这种情况。
US专利4,250,334中描述了一种合成七氟醚的方法，其包括六氟异丙醇与氢氟酸、多聚甲醛(paraformaldehyde)和脱水剂的混合物的反应。虽然其是“一锅”法，但是在七氟醚的制备及随后的蒸馏过程中，大量的六氟异丙醇与产物一起被蒸馏出来，导致损失大量的该试剂，而且其也是一种杂质，在后面的纯化步骤中对其进行的脱除也是很重要的并且也是难以完成的。除了该不利性之外，形成的副产物也增加，只有在通过分馏而进行各个纯化步骤之后才能获得适当纯度的终产物。
US专利4,469,898中描述了在特殊的装置中由六氟异丙醇、氢氟酸和干燥剂合成七氟醚，其中对未消耗的六氟异丙醇进行循环。使用诸如硫酸、磷酸、三氟甲磺酸等的各种干燥剂。报道的该方法的产率很低，分离的产物表现出很低的纯度。
尤其有用的制备七氟醚的方法是首先制备中间体sevochlorane，之后通过卤素交换反应进行氟化的那些方法。
US专利6,100,434中描述了通过制备sevochlorane并且随后在高分子量溶剂中用氟化钾氟化该中间体来合成七氟醚。由六氟异丙醇、三氯化铝和1，3，5-三氧杂环己烷制备sevochlorane。反应介质中的过量的三氯化铝主要导致形成2，2′-[亚甲基双(氧基)]双-(1，1，1，3，3，3-六氟丙烷)-下文中命名为P1。通过加入6N的HCl溶液分解羟基二氯铝酸盐凝胶来中断反应。作者指出分离后的产物含有95％的sevochlorane，＜5％的P1和＜1％的更高分子量的聚缩醛。所述粗产率为87％。其中该方法的不利性在于必须处理大量的三氯化铝，而三氯化铝是一种高度吸湿的固体，其与大气中的湿气或者与存在的残余水的反应往往是剧烈的。该试剂容易与水反应导致形成酸性气体而使其含量降低，这大大损害了反应的产率和分离出的产物的纯度。加入6N的盐酸来中断反应也是所述方法的一个另外的不利性，其使反应温度剧烈升高，导致部分产物由于分解、挥发和聚合而损失掉。最后，该反应产生一种含有羟基铝酸盐的水相作为残余物，其需要焚烧处理，从而产生额外的成本。
US专利6,245,949中描述了通过使六氟异丙醇与二甲氧基甲烷反应并使所得的产物与三氯化铝和氟化钾反应来合成七氟醚。其同样也具有处理三氯化铝的不利性，所述三氯化铝具有吸湿性，而且在湿气存在下容易失活。所述方法的产率非常低，作者声称为50％。
US专利6,271,422中描述了通过脱羧卤化而由醇的氟甲基化合成七氟醚。以此方式，使六氟异丙醇α-溴代乙酸乙酯反应，以66％的产率提供α-(六氟异丙氧基)乙酸。使用致癌物质苯作为溶剂，使该中间体与高毒性的四乙酸铅反应。在该反应序列中，通过蒸馏不能分离的均相的苯/sevochlorane溶液与氟化钾反应，在该方法结束时以28％的低产率提供七氟醚。
US专利5,886,239中描述了通过使sevochlorane与由位阻叔胺例如二异丙基乙基胺和氢氟酸之间反应而获得的盐进行反应来合成七氟醚。描述的方法是不完全的，并且导致低纯度的七氟醚，其需要通过分馏来进行各个纯化步骤，以获得临床使用中所必须的纯度水平，这就大大降低了发明者所称的产率。
还有各种其它参考文献，其中描述了使用非常规试剂，或者通过由于复杂或产率低而导致不能工业化的方法来合成七氟醚。
涉及到六氟异丙醇反应形成中间体sevochlorane的方法是特别有益的，因为通过文献中充分描述的步骤就能容易地将该中间体转化为七氟醚。
采用迄今为止所描述的方法时，由于反应不完全、产率低，或者需要使用难以处理且高毒性的试剂，或者所得的产物含有难以分离的杂质，因此使sevochlorane的生产存在问题。
对于sevochlorane至七氟醚的转化而言，通常将氟化钾(KF)用在卤素交换反应中。由于发生了消去、水解和副产物聚合的平行反应，该反应得到低的七氟醚产率。
在涉及到通过sevochlorane与氟化钾(KF)的反应来合成七氟醚的许多方法中，每当量sevochlorane使用2.5-7.0当量的氟化钾(KF)，并且将反应介质加热超过3小时。该过量的氟化钾(KF)是形成氟甲基2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基醚(化合物A)的原因，已经显示其对大鼠的肾脏有害并且应该控制其在终产物中的存在。长时间加热导致反应介质中存在的sevochlorane发生分解，生成HFIP和氟化的缩醛，使产率降低并且难以分离得到纯度高于99.97％的产物。
当按照专利WO2006/055748中的描述在作为溶剂和相转移催化剂的水的存在下进行反应时，在sevochlorane至七氟醚的转化中每摩尔当量的sevochlorane可以使用1-2当量的KF，但是，更大浓度的KF对于获得更好的产率和尽量少地形成sevochlorane的水解产物很重要。该专利申请的目的是一种在水中将sevochlorane转化为七氟醚的方法，从而有少于5％的原料sevochlorane发生水解。
这样，则需要一种由六氟异丙醇制备七氟醚的方法，其中高纯度和高产率地形成中间体sevochlorane，并且通过卤素交换反应将sevochlorane高效转化为七氟醚，所述卤素交换反应按照以高产率和纯度获得所得产物的方式进行。
本发明描述一种制备七氟醚的新方法，其带来高产率，制得高纯度的产物，而且在第一步骤中提供了在大气湿气存在下仍然有效的额外的优越性，同时不会损害反应产率。除了这些考虑之外，本发明中描述的方法使用容易处理和运输的试剂，而且产生的残渣很容易处理。
根据本发明的一个实施方案，制备氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法包括下列步骤：
六氟异丙醇(HFIP)与下述物质的氯甲基化反应：甲醛等价物，例如但不限于多聚甲醛(聚合的甲醛(CH2O)n)或1，3，5-三氧杂环己烷(甲醛的环状三聚体)；氯化剂，例如但不限于草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯，或者，优选地，亚硫酰氯；和强酸，例如但不限于浓或发烟硫酸，同时将反应混合物保持在搅拌下以形成中间体sevochlorane；
在亚-化学计量量的碱金属或碱土金属碘化物，优选KI、NaI和CsI，更优选KI，或者直链或支链四-烷基季铵碘化物，优选四丁基铵碘化物(TBAI)存在下，使sevochlorane与碱金属或碱土金属氟化物，优选氟化钾，或者直链或支链四-烷基季铵氟化物，优选四丁基铵氟化物(TBAF)反应，以形成七氟醚。
图1是根据本发明的制备七氟醚的方法的图示。
根据本发明的方法的第一个步骤，通过六氟异丙醇(HFIP)与下述物质的氯甲基化反应制备氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(sevochlorane)：甲醛等价物，例如但不限于多聚甲醛(聚合的甲醛(CH2O)n)或1，3，5-三氧杂环己烷(甲醛的环状三聚体)；氯化剂，例如但不限于草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯，或者，优选地，亚硫酰氯；和强酸，例如但不限于浓或发烟硫酸。
反应温度根据所用试剂的组合而变化。不依赖于结合了何种试剂，所述试剂的添加可以在-35℃至20℃，优选低于20℃的温度下进行。在该添加步骤之后，使反应温度保持在0℃-60℃，优选15℃-35℃。
所述反应在配备了磁力或机械搅拌、温度计、滴液漏斗和冷却冷凝器的烧瓶或反应器内完成，其中所述冷凝器通过玻璃管与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，其中所述氢氧化钠溶液用以中和反应释放出的HCl和SO2气体。
对于反应物HFIP、甲醛等价物、氯化剂例如亚硫酰氯，和强酸例如硫酸的加入顺序没有特别要求，其说明了本发明的方法的适应性。优选地，所述方法包括将试剂HFIP、甲醛等价物和亚硫酰氯引入反应容器中。在搅拌下缓慢加入硫酸，保持反应温度低于20℃。可选地，所述方法可以包括将试剂HFIP、甲醛等价物和硫酸引入反应容器中，之后保持内部温度低于20℃；缓慢加入亚硫酰氯。可选地，可以将六氟异丙醇缓慢加入到反应混合物中。将反应保持在15℃-35℃的温度范围内，其特征在于释放出气体(HCl和SO2)，但是搅拌一段时间之后观察到各相发生分离。
试验显示，分离出的产物的浓度取决于所用的亚硫酰氯和甲醛的当量数，这些试剂的用量优选超过HFIP的用量。还观察到，在反应过程中甲醛用量超过HFIP有利于各相的分离，其中下层相由酸性极强的混合物组成，上层相由希望的产物sevochlorane组成。
在本发明的优选实施方案中，在所述方法的第一个步骤中，反应使用1当量的HFIP，1.5当量的多聚甲醛(以甲醛CH2O的分子量30计)，1.8当量的亚硫酰氯和1.5当量的硫酸，用以制备纯度大于95％的sevochlorane。优选地，在0℃-20℃的温度下加入各试剂。在开始将硫酸加入到反应混合物中时温度发生变化，由于该事实，则应该对该步骤的温度进行控制以避免HFIP的损失和随后的产率的降低。
用气相色谱(GC)监测反应，其中开始时形成由sevochlorane和副产物组成的产物混合物。令人惊讶地，在反应最初的很少几个小时内形成的副产物随着反应的进行转化为sevochlorane，在这种方式下其并不影响希望的产物的综合产率。该项事实与之前描述的同样使用HFIP作为原料的方法相反，其中所述副产物的形成事实上会导致化学产率降低。
本发明中得到的副产物是已知化合物，其在以其它途径制备sevochlorane和/或七氟醚的方法中有所描述。根据本发明的制备sevochlorane的方法，在反应最初的几个小时内鉴定出的主要副产物为：
Figure G2006800563471D00061
-下文中称作P1
Figure G2006800563471D00062
-下文中称作P2
-下文中称作P3
-下文中称作bisCl
有趣的是，多聚甲醛、硫酸和HFIP的初始反应可以解释最初的副产物的形成。在将硫酸加入到反应介质中的过程中多聚甲醛的分解解释了观察到的放热过程，该放热过程通过使温度保持低于20℃而得以控制。在反应进行的过程中，通过硫酸与亚硫酰氯的吸热反应而在反应介质中缓慢形成氯磺酸。就地产生的氯磺酸通过放热反应与副产物混合物反应，形成sevochlorane。在反应进行的过程中观察到该方式的热补偿，其使反应以缓和的方式进行，并且以高产率和纯度获得产物，而不会直接与腐蚀性的氯磺酸接触。
根据本发明的方法的第一步制备的sevochlorane可以通过分离反应介质的液相而分离，或者如果该分离作用不能自然发生，则可以向反应介质中加入水，保持温度为0℃-10℃，之后分离各相。
分离出的粗sevochlorane首先用碱性水溶液处理以校正pH，之后用第二个碱性水溶液处理以除去在反应中形成的副产物。sevochlorane在水中的溶解性非常低，其存在于下层相中，而水溶性杂质存在于上层水相中。通过常规的分离技术可以从水相中分离sevochlorane。
根据本发明，首先用碱性溶液处理粗sevochlorane以除去过量的酸并调节pH。所用的碱性溶液可以为碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，或氨的水溶液。优选地，用足够量的10％碳酸钠溶液处理粗sevochlorane，以得到中性的最终pH。
然后用第二个碱金属或碱土金属氢氧化物水溶液，优选10％氢氧化钠水溶液处理中性pH下的产物sevochlorane，以促进剩余副产物，如双-氯甲基醚-bisCl的分解和除去。然后可以通过常规技术从水相中分离sevochlorane。
可以在含有氟化钾(KF)的反应介质中将根据本发明获得的sevochlorane转化为七氟醚并根据现有技术中的描述通过分馏进行纯化，但是，根据本发明的方法的第二个步骤可以有利地进行该转化。
根据该步骤，使用碱金属或碱土金属氟化物，优选KF，或者直链或支链四烷基铵氟化物，和亚-化学计量量的碱金属或碱土金属碘化物，优选KI、NaI和CsI，更优选KI，或者直链或支链四烷基铵碘化物，例如四丁基铵碘化物(TBAI)，将sevochlorane转化为氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)。
图2代表本发明的方法的第二个步骤，其显示了碘甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚，一个比sevochlorane更具有反应性的中间体的形成，其之后被转化为七氟醚。
sevochlorane与碱金属卤化物(例如：KF、KI)的反应导致其经由已知为芬克尔斯坦(Finkelstein)反应的亲核取代反应进行卤素交换。除了其它因素之外，所述卤素交换依赖于阴离子的亲核性。在卤素中，碘化物是最好的离去基团，其后是溴化物、氯化物和氟化物。
在本发明的方法的第二个步骤中，除KF之外还使用亚-化学计量量的KI，其导致sevochlorane至七氟醚的转化反应的速度提高。
sevochlorane至七氟醚的转化速度的提高意味着产物在加热下的暴露时间缩短，产物的分解量减少。由于反应优选在溶剂的存在下进行，因此为了获得产物的最佳产率和纯度应该针对每个溶剂来优化反应条件。
卤素交换反应在配备了磁力或机械搅拌、温度计和冷冻冷凝器的烧瓶或反应器中进行。
在所述方法的第二个步骤中的反应可以以不同的方式进行。试剂的添加顺序不是关键性的。所述方法包括将试剂sevochlorane、氟化钾(KF)和碘化钾(KI)引入到反应器中，将反应混合物在搅拌和回流下保持一段时间或者保持到sevochlorane完全转化为七氟醚。可选地，所述方法包括将试剂sevochlorane、氟化钾和碘化钾引入到反应器中，将反应混合物保持在回流下并通过选择性分馏除去形成的七氟醚。然而，在另一种方式中，所述方法可以包括将试剂sevochlorane、氟化钾和碘化钾引入到密封反应器中，产生0-30p.s.i.的压力，并将反应混合物保持在搅拌和加热下。当sevochlorane完全转化为七氟醚后，冷却产物并加入水进行分离。分离粗七氟醚并通过分馏进行纯化。
所述方法的第二个步骤的反应优选在60℃-100℃的温度下进行，但是所述温度取决于所选的溶剂。
取决于反应混合物所维持的温度，反应时间可以为1-6小时，换言之，在较高的温度下反应更快。反应时间还依赖于反应进行的方式和所选的溶剂。
可以在本发明的方法的第二个步骤中用作氟化试剂的碱金属或碱土金属氟化物，或者直链或支链四-烷基季铵氟化物包括但不限于NaF、KF、KF2H、NaF2H、CsF、CaF2、MgF2、SrF2或四丁基铵氟化物(TBAF)。优选地，将氟化钾(KF)用在反应中。氟化钾(KF)可以为其二水合物或其四水合物的形式。对于每当量的sevochlorane，反应使用1-3当量的氟化钾(KF)。
可以在本发明的方法的第二个步骤中用作卤素交换反应的催化试剂的碱金属或碱土金属碘化物，或直链或支链四-烷基季铵碘化物包括但不限于NaI、KI、CsI、KI3、CaI2、MgI2、SrI2或四丁基铵碘化物。优选地，将碘化钾用在反应中。相对于每当量sevochlorane，所述反应使用0.01-0.5当量的碘化钾。优选地，相对于每当量sevochlorane，所述反应使用0.05-0.15当量的碘化钾。
加入亚-化学计量量的碘化钾显著提高不同溶剂中sevochlorane至七氟醚的转化速度。
公知卤素交换反应依赖于溶剂。在德国专利1954268和US专利3,689,571中，环丁砜在所描述的七氟醚的第一个制备方法中用作卤素交换反应的溶剂。虽然US专利6,100,434中提及了使用氟化钾(KF)时足以将sevochlorane转化为七氟醚的溶剂，实际上经试验的溶剂是二乙二醇和聚乙二醇400(PEG 400)。发明者还提及了在非极性溶剂中与相转移催化剂，例如(C8-C10)甲基三烷基铵氯化物一起将sevochlorane转化为七氟醚，但是未提供实施例。
根据本发明，使用KI以及KF不仅在PEG 400和环丁砜中显著提高sevochlorane至七氟醚的转化，而且在不添加KI的情况下在溶剂中基本上不能发生反应。此外，使用KI以及KF可以降低溶剂用量和反应介质中的反应物浓度，从而得到更高的产率和分离出更高纯度的产物。还可以使反应采用更少量的KF进行。
优选地，反应的第二个步骤在溶剂存在下进行。在所述方法的研发过程中使用了各种溶剂，其中：环丁砜、极性溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(N-methyl pyrolidone)、1，3-二甲基-咪唑啉-2-酮(DMI)、丙二醇(PG)、中等链长的甘油单-和二酯(MDGCM)的混合物、甘油单-、二-和三酯与聚乙二醇的单-和二酯的混合物(LB)、1-甲氧基-2-丙醇(MP)、聚丙二醇(PPG)、聚乙二醇(PEG)、酯和酮。
中等链长的甘油单-和二酯的混合物是已知的并且可商购获得。例如，C8-C10的中等链长的甘油单-和二酯的混合物可以以AlkolineTM商品名商购获得。
甘油单-、二-和三酯与聚乙二醇单-和二酯的混合物是已知的并且可以以商品名Labrafil商购获得。例如，Labrafil M 2125CSTM可以通过使用300-400的相对中等分子量的聚乙二醇对主要含有油酸甘油三酯的不饱和油进行部分醇解而获得。
用气相色谱分析反应介质的气相，直至sevochlorane完全消耗掉，或者分馏除去反应介质中形成的七氟醚，使平衡向着有利于产物的方向移动，从而监测sevochlorane至七氟醚的转化。在色谱中将对应于七氟醚和sevochlorane的峰进行整合。转化率为在色谱中观察到的七氟醚的百分数。
通过分馏或者通过添加水并分离各相，之后蒸馏有机相而分离七氟醚。所得的七氟醚用碱性溶液洗涤以除去氟离子，随后用亚硫酸氢钠溶液洗涤以除去碘，最后用水洗涤。按照下述方式计算百分产率：
％产率＝(所得七氟醚的摩尔数/最初使用的sevochlorane的摩尔数)×100
考虑涉及到中间体sevochlorane的处理和产物七氟醚的分离的步骤，本发明的制备氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法的特征在于包括下列步骤：
使六氟异丙醇与多聚甲醛、硫酸和亚硫酰氯反应，同时将反应混合物保持在搅拌下以形成中间体sevochlorane；
用碳酸钠水溶液处理粗sevochlorane以将其中和；
用氢氧化钠水溶液处理中性sevochlorane以除去副产物；
在亚-化学计量量的碘化钾(KI)和溶剂存在下，用氟化钾(KF)将sevochlorane转化为七氟醚；
通过加入水，分离有机相和蒸馏，或者通过直接蒸馏反应混合物来分离七氟醚；和
通过分馏纯化七氟醚。
提供的下列实施例仅用于说明目的，并不意图限制本发明的目的。
实施例1.sevochlorane的制备。试剂量对产物产率和纯度的影响。
表1提供了一系列试验的结果，所述试验的目的是研究试剂量对产物sevochlorane的产率和纯度的影响。在每个试验中使用1当量的HFIP，其余试剂的当量数按照表1所示变化。
表1.试剂量对产物sevochlorane的产率和纯度的影响。
  试验   SOCl2(eq.)   H2SO4(eq.)   CH2O＊(eq.)   Sevochlorane(％)   产率(％)
  1   1.2   1   1   65.6   71.8
  2   1.7   1   1   98.2   50.0
  3   2.2   1   1   99.2   46.4
  4   1.2   1.4   1   69.8   72.4
  5   1.7   1.4   1   98.1   55.1
  6   2.2   1.4   1   92.7   26.0
  7   1.2   1.8   1   78.2   71.2
  8   1.7   1.8   1   98.1   54.4
  9   2.2   1.8   1   90.7   44.0
  10   1.2   1   1.5   40.5   71.1
  11   1.7   1   1.5   90.5   73.9
  12   2.2   1   1.5   94.8   61.8
  13   1.2   1.4   1.5   53.7   69.6
  14   1.7   1.4   1.5   92.5   76.1
  15   2.2   1.4   1.5   97.6   55.2
  16   1.2   1.8   1.5   55.2   75.2
  17   1.7   1.8   1.5   89.4   76.0
  18   2.2   1.8   1.5   97.4   45.9
  19   1.2   1   2   24.4   75.4
  20   1.7   1   2   72.1   73.3
  21   2.2   1   2   93.2   66.9
  22   1.2   1.4   2   23.6   81.0
  23   1.7   1.4   2   66.4   84.4
  24   2.2   1.4   2   92.2   72.4
  25   1.2   1.8   2   39.7   75.9
  26   1.7   1.8   2   73.9   77.0
  27   2.2   1.8   2   95.0   75.5
＊所用的甲醛等价物是多聚甲醛。
所述一般方法包括向配备了机械或磁力搅拌、温度计、滴液漏斗和冷冻冷凝器的反应器中加入HFIP、多聚甲醛和亚硫酰氯。所述冷凝器通过U-型玻璃管与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，所述氢氧化钠溶液用以中和反应中产生的气体。通过滴液漏斗缓慢加入硫酸，同时用冰/水浴将反应温度维持在低于20℃。使混合物在搅拌下保持6小时。停止搅拌，将混合物转移至分液漏斗中并将有机相(上层相)返回至反应烧瓶中。将混合物冷却至约0℃并通过滴液漏斗加入10％碳酸钠直至水相达到稳定的pH 7，将温度保持在0℃-10℃。如果在反应介质中未观察到各相的分离，则将混合物冷却至0℃并加入水直至观察到各相清楚地分离。在这种情况下，之后将有机相返回至反应烧瓶中，将混合物冷却至约0℃并通过滴液漏斗加入10％碳酸钠溶液直至水相达到稳定的pH 7，将温度保持在0℃-10℃。用气相色谱分析分离出的sevochlorane。
借助统计工具处理分析数据，则可以发现下列情况。为了获得高纯度的sevochlorane，每当量HFIP(试验2，3，5，6，8，9，11，12，14，15，18，21，24，27)使用1.6-2.2当量的亚硫酰氯，1.0-2.0当量的硫酸和1.0-2.0当量的甲醛。为了获得高纯度和高产率的sevochlorane，每当量HFIP(试验11，14，24e 27)使用1.7-2.0当量的亚硫酰氯，1.0-2.0当量的硫酸和1.5-2.0当量的甲醛。优选地，每当量HFIP使用1.8当量亚硫酰氯，1.5当量硫酸和1.5当量甲醛。
实施例2.sevochlorane的制备。试剂的添加顺序的影响。
表2提供了试验的结果，所述试验的目的在于研究试剂的添加顺序对产物sevochlorane的产率和纯度的影响。在各个试验中，使用1当量HFIP，1.8当量亚硫酰氯，1.5当量硫酸和1.5当量甲醛。
反应1对应于将硫酸加入到HFIP、多聚甲醛和亚硫酰氯的混合物中，而反应2对应于将亚硫酰氯加入到HFIP、多聚甲醛和硫酸的混合物中。
表2.试剂的添加顺序对根据本发明的制备sevochlorane的方法的影响。
反应＊   产率(％) 温度＊＊   Sevochlorane(％)   P1(％)   HFIP(％)   其它副产物(％)＊＊＊
  1   76   20℃   99   0.3   0.2   0.5
  2   71   35℃   98   0.2   0.1   1.7
＊反应6小时。
＊＊混合物HFIP、多聚甲醛和(亚硫酰氯或硫酸)的温度。
＊＊＊副产物：bisCl、P2和P3
所述一般方法包括向配备了机械或磁力搅拌、温度计、滴液漏斗和冷却冷凝器的反应器中加入HFIP、多聚甲醛和亚硫酰氯或硫酸。所述冷凝器通U-型玻璃管与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，所述氢氧化钠溶液用于中和反应中产生的气体。之后在搅拌下通过滴液漏斗缓慢加入硫酸或亚硫酰氯，同时用水/冰浴将反应温度维持在低于20℃。将所得混合物在搅拌和15℃-35℃的温度下保持6小时。之后将混合物转移至分液漏斗中并分离各相。用10％碳酸钠溶液处理有机相，直至pH变为碱性，将温度保持为0℃-10℃。将10％氢氧化钠溶液加入到该混合物中，之后将所述混合物在搅拌下保持1小时。分离出为无色液体的产物。
表2中提供的结果显示所述试剂的添加顺序并未显著影响所得的sevochlorane的产率或纯度。
反应2显示HFIP和多聚甲醛与硫酸的混合过程是一个轻微放热的过程，使反应介质的温度升高至35℃。虽然该性质不影响产物sevochlorane的产率或纯度，但是优选按照反应1的试剂添加顺序进行本发明的制备sevochlorane的方法。
实施例3.在最优化条件下由HFIP制备sevochlorane，和处理粗sevochlorane。
在配备了磁力搅拌、温度计和滴液漏斗和冷却冷凝器的反应器中加入HFIP(317mL；3.0mol；1eq.)、多聚甲醛(134g，4.47mol；1.5eq.)和亚硫酰氯(400mL，5.48mol；1.8eq.)。所述冷凝器通过U-型玻璃管与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，其中所述氢氧化钠溶液用于中和反应中产生的气体。在搅拌下通过滴液漏斗缓慢加入硫酸(243mL，4.57mol，1.5eq.)，同时用水/冰浴将反应温度维持在低于20℃。使所得混合物在搅拌和15℃-35℃下保持6小时。冷却反应混合物的等分试样并用水和10％碳酸钠溶液处理，之后经气相色谱分析显示出下列组成：97％的sevochlorane，0.3％的P1，0.01％的HFIP和2.4％的双-氯甲基醚、P3和P2。停止搅拌，将混合物转移至分液漏斗中，将有机相(上层相)返回至反应烧瓶中。将混合物冷却至约0℃，通过滴液漏斗加入10％碳酸钠溶液(620mL)，直至水相达到稳定的pH 7，同时保持温度为0℃-10℃。之后加入10％氢氧化钠溶液(544mL)。使混合物在搅拌下保持1小时，用气相色谱分析有机相的等分试样，其显示存在99％的sevochlorane，0.3％的P1，0.001％的HFIP，0.40％的P3和小于0.5％的双-氯甲基醚。将混合物转移至分液漏斗中。分离产物(下层相)，得到无色液体(520g；产率：80％)。用气相色谱分析终产物，其显示出下列组成：sevochlorane(99.3％)，HFIP(0.04％)，P1(0.3％)，P2和P3(共计0.4％)。
实施例4.sevochlorane至七氟醚的转化。碘化钾的存在对反应速率的影响。
表3提供了一系列试验的结果，所述试验的目的在于研究碘化钾的存在对sevochlorane在不同溶剂中转化为七氟醚的速率的影响。试验溶剂为：DMI(1，3-二甲基-咪唑啉-2-酮)、DMF(二甲基甲酰胺)、PG(丙二醇)、LB(甘油单-、二-和三酯与聚乙二醇的单-和二酯的混合物)；MDGCM(中等链长的甘油单-和二酯)、MP(1-甲氧基-2-丙醇)、PPG400(平均分子量为400的聚丙二醇)和PEG 400(平均分子量为400的聚乙二醇)。
一般步骤包括向配备了磁力搅拌、温度计和冷冻冷凝器的反应器中加入sevochlorane、溶剂、氟化钾(KF)和碘化钾(KI)。反应介质中的sevochlorane浓度为约3.0mol.L-1。使混合物在搅拌、回流下保持将近46小时。间隔1小时之后，用气相色谱分析反应混合物的气相的等分试样。
表3.KI的存在对sevochlorane至七氟醚的转化的影响。
  反应   溶剂   KF(eq.)   KI(eq.)   转化率(％)   时间(h)
  1   环丁砜   2.5   -   41   6
  2   环丁砜   2.5   0.15   88   4
  3   DMI   2.5   -   89   9
  4   DMI   2.0   0.15   95   5
  5   DMF   2.5   -   36   10
  6   DMF   1.5   0.15   95   3
  7   PG   2.5   -   94   24
  8   PG   1.5   0.15   99   3
  9   LB   2.5   -   24   20
  10   LB   1.5   0.15   95   6
  11   MDGCM   2.5   -   96   24
  12   MDGCM   1.5   0.15   95   4
  13   MP   2.5   -   60   46
  14   MP   1.5   0.05   92   4
15 PPG 400 2.5 - 93 46
  16   PPG 400   1.5   0.15   95   4
  17   PEG 400   2.5   -   97   3
  18   PEG 400   1.5   0.15   99   2
表3中提供的结果说明加入亚-化学计量量的碘化钾导致sevochlorane转化为七氟醚的速率显著提高。此外，在亚-化学计量量的KI存在下，还可能大大降低sevochlorane转化为七氟醚所需的KF的量。虽然如此，仍然方便地使KF相对于sevochlorane稍微过量以使反应的平衡向形成七氟醚的方向移动。
实施例5.使用中等链长的甘油单-和二酯混合物作为溶剂将sevochlorane转化为七氟醚时，KF和KI的量的最优化。
表4提供了试验结果，所述试验的目的是研究在sevochlorane至七氟醚的转化中，氟化钾和碘化钾的量的影响。通常进行9个反应，对于每当量sevochlorane，氟化钾的量由1.5变化至2.5当量，碘化钾的量由0.05变化至0.15当量。
表4.使用中等链长的甘油单-和二酯混合物作为溶剂时，KF和KI的当量数对转化率的影响。
Figure G2006800563471D00161
一般步骤包括向配备了磁力搅拌、温度计和冷冻冷凝器的反应器中加入sevochlorane、溶剂、氟化钾和碘化钾。反应介质中的sevochlorane浓度为约3.0m0l.L-1。使混合物在搅拌、回流下保持6小时。在1小时的间隔之后，用气相色谱分析反应混合物的气相的等分试样。
表4中提供的结果显示，在反应3、4、5和7的条件下，反应3小时后观察到转化率高于94％，在反应7和8的条件下在6小时之后转化率高于99％。选择反应7中所用的条件确定该步骤的产率及其对产物的处理和分离的影响。
实施例6.根据实施例5的反应7所用的条件将sevochlorane转化为七氟醚。
在配备了磁力搅拌、温度计和冷冻冷凝器的反应器中加入sevochlorane(100g，0.5mol，1eq.)、中等链长的甘油单-和二酯的混合物(155mL)、氟化钾(40.3g，0.7mol，1.50eq.)和碘化钾(11.50g，0.07mol，0.15eq.)。使混合物在搅拌、回流下保持3小时，之后进行分馏以提供七氟醚(60g；0.3mol；60％)。
实施例7.根据实施例5的反应7的条件将sevochlorane转化为七氟醚。扩大规模和在反应1.5小时后通过蒸馏从反应介质中分离七氟醚。
在配备了磁力搅拌、温度计、填充了聚丙烯片(为了提高柱的效率)的Vigreaux柱和冷冻冷凝器的反应器中加入sevochlorane(350g，1.62mol，1eq.)、中等链长的甘油单-和二酯(541mL，2.99M)、氟化钾(141g，2.4mol，1.50eq.)和碘化钾(40.2g，0.2mol，0.15eq.)。使混合物在搅拌、回流下保持1.5小时，之后进行分馏，同时将馏出物的温度保持在50℃下，从而提供纯度大于99％的七氟醚(246g；1.23mol；76％)。
实施例8.使用聚乙二醇400作为溶剂将sevochlorane转化为七氟醚。反应1.5小时之后蒸馏反应介质。
在配备了磁力搅拌、温度计、填充了聚丙烯片(为了提高柱的效率)的Vigreaux柱和冷冻冷凝器的反应器中加入sevochlorane(350g，1.62mol，1eq.)、聚乙二醇400(541mL)、氟化钾(141g，2.4mol，1.50eq.)和碘化钾(40.3g，0.2mol，0.15eq.)。使混合物在搅拌、回流下保持1.5小时，之后进行分馏，将馏出物的温度保持在50℃下，以提供纯度大于99％的七氟醚(256g；1.28mol；79％)。
实施例9.使用丙二醇作为溶剂将sevochlorane转化为七氟醚。反应1.5小时之后蒸馏反应介质。反应介质浓度对反应产率的影响。
表5提供了试验结果，所述试验的目的是研究使用丙二醇作为溶剂时，反应介质中的sevochlorane浓度对sevochlorane至七氟醚的转化的影响。反应介质中的sevochlorane浓度升高导致更高的产率。
一般步骤包括向配备了磁力搅拌、温度计和冷冻冷凝器的反应器中加入sevochlorane(350g，1.62mol，1eq.)、丙二醇(541mL或270mL)、氟化钾(141g，2.4mol，1.50eq.)和碘化钾(40.3g，0.2mol，0.15eq.)。使混合物在搅拌、回流下保持1.5小时，之后进行分馏，将馏出物温度保持在50℃下，以提供纯度大于99％的七氟醚。
表5.使用丙二醇作为溶剂时，反应介质中的sevochlorane浓度对反应产率的影响。
  反应   sevochlorane的浓度(mol.L-1)   KF(eq)   KI(eq)   时间(h)   产率(％)
  1   3.0   1.5   0.15   2   52
  2   6.0   1.5   0.15   2   63
实施例10.使用聚乙二醇400作为溶剂时sevochlorane至七氟醚的转化。通过加入水、分离有机相和分馏纯化来分离产物。
在配备了磁力搅拌、温度计和冷冻冷凝器的反应器中加入sevochlorane(350g，1.62mol，1eq.)、聚乙二醇400(541mL)、氟化钾(141g，2.4mol，1.50eq.)和碘化钾(40.3g，0.2mol，0.15eq.)。使混合物在搅拌、回流下保持2小时，之后加入水(540mL)，分离各相并用2％碳酸钠溶液(2×155mL)、2％的亚硫酸氢钠溶液(155mL)和水(155mL)洗涤有机相。对产物进行分馏以提供纯度大于99.9％的七氟醚(214g；1.07mol；66％)。
实施例11.使用聚乙二醇400作为溶剂将sevochlorane转化为七氟醚。当通过加入水、分离有机相和分馏纯化来分离产物时，所用的PEG 400的量对产率的影响。
表6提供了试验结果，所述试验的目的是研究聚乙二醇的量对sevochlorane转化为七氟醚的反应产率的影响，所述七氟醚是通过向反应介质中加入水、分离有机相和分馏纯化而被分离出来的。
表6.聚乙二醇400的量对反应产率的影响。
  反应   sevochlorane的浓度(mol.L-1)   KF(eq.)   KI(eq.)   转化率(％)   时间(h)   产率(％)
  1   3   1.5   0.15   99   2   66
  2   6   1.5   0.15   99   2   76
  3   7.5   1.5   0.15   99   2   74
  4   15   1.5   0.15   97   2   73
一般步骤包括向配备了磁力搅拌、温度计和冷冻冷凝器的反应器中加入sevochlorane、聚乙二醇400、氟化钾(KF)和碘化钾。使混合物在搅拌、回流下保持到sevochlorane完全转化为七氟醚。通过加入水和用2％碳酸钠溶液、1％亚硫酸氢钠溶液和水洗涤有机相而分离产物。经分馏纯化产物以提供纯度大于99％的七氟醚。
基于表6中提供的结果可以意识到，降低反应中使用的PEG 400的量除了由于反应所需的溶剂量降低和产生的残余物减少而使方法的成本降低之外，还导致产率升高。

Claims (23)

1.一种制备氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法，其特征在于执行下列步骤：
使六氟异丙醇与下列物质反应：甲醛等价物；选自草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯和亚硫酰氯的氯化剂；和选自浓或发烟硫酸的强酸，以形成中间体sevochlorane；
使sevochlorane与碱金属氟化物，或直链或支链四-烷基季铵氟化物在亚-化学计量量的碱金属碘化物或直链或支链四-烷基季铵碘化物的存在下反应，以形成七氟醚。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：所述甲醛等价物为多聚甲醛或1，3，5-三氧杂环己烷。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：所述氯化剂为亚硫酰氯。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：第一步反应中每摩尔当量的六氟异丙醇使用1.6-2.0摩尔当量的亚硫酰氯，1.0-2.0摩尔当量的硫酸和1.0-2.0摩尔当量的甲醛。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：第一步反应中每摩尔当量的六氟异丙醇使用1.8摩尔当量的亚硫酰氯，1.5摩尔当量的硫酸和1.5摩尔当量的甲醛。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：第一步反应在0℃-60℃的温度下进行。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：在第一步反应进行的过程中就地产生氯磺酸。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：碱金属氟化物为氟化钾(KF)。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：碱金属碘化物为碘化钾(KI)。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：第二步反应中每摩尔当量的sevochlorane使用1.5-2.5摩尔当量的KF和0.05-0.15摩尔当量的KI。
11.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：第二步反应在60℃-100℃的温度和0psi-30psi的压力下进行。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：第二步反应在溶剂存在下进行。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于下述事实：所述溶剂选自：环丁砜、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮1，3-二甲基-咪唑啉-2-酮(DMI)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙二醇、中等链长的甘油单-和二酯的混合物、甘油单-、二-和三酯与聚乙二醇单-和二酯的混合物、1-甲氧基-2-丙醇、聚丙二醇、聚乙二醇或其组合。
14.根据权利要求12的方法，其特征在于下述事实：所述溶剂的用量导致sevochlorane在反应介质中的浓度为3-15mol.L-1。
15.根据权利要求1的方法，其特征在于包括额外的步骤，所述额外的步骤包括用碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，或氨的第一碱性水溶液处理粗sevochlorane，以中和产物。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于下述事实：所述第一碱性水溶液为碳酸钠。
17.根据权利要求1或15的方法，其特征在于包括额外的步骤，所述额外的步骤包括用碱金属或碱土金属氢氧化物的第二碱性水溶液处理中性sevochlorane，以除去反应副产物。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于下述事实：所述第二碱性水溶液是氢氧化钠。
19.根据权利要求1的方法，其特征在于包括下述的额外的步骤：将七氟醚蒸馏。
20.一种制备氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法，其包括下列步骤：
使六氟异丙醇与多聚甲醛、硫酸和亚硫酰氯反应，将反应混合物保持在搅拌下，以形成中间体sevochlorane；
用碳酸钠水溶液处理粗sevochlorane以使其达到中性；
用氢氧化钠水溶液处理中性sevochlorane以分解和除去副产物；
在亚-化学计量量的碘化钾和溶剂存在下用氟化钾(KF)将sevochlorane转化为七氟醚；
通过加入水、分离有机相和蒸馏，或者通过直接蒸馏反应混合物而分离七氟醚；和
通过分馏来纯化七氟醚。
21.根据权利要求20的方法，其特征在于下述事实：每摩尔当量的六氟异丙醇使用1.8摩尔当量的亚硫酰氯、1.5摩尔当量的硫酸和1.5摩尔当量的多聚甲醛。
22.根据权利要求20的方法，其特征在于下述事实：每摩尔当量的sevochlorane使用1.5摩尔当量的KF和0.15摩尔当量的KI。
23.根据权利要求20的方法，其特征在于下述事实：所述溶剂选自环丁砜、1，3-二甲基-咪唑啉-2-酮(DMI)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮二甲基甲酰胺(DMF)、丙二醇、中等链长的甘油单-和二酯的混合物、甘油单-、二-和三酯与聚乙二醇单-和二酯的混合物、1-甲氧基-2-丙醇、聚丙二醇、聚乙二醇或其组合。
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