ES2249906T3

ES2249906T3 - Uso de misoprostol y/o misoprostol acido en la preparacion de un farmaco para curar la disfuncion sexual en mujeres.

Info

Publication number: ES2249906T3
Application number: ES99936893T
Authority: ES
Inventors: Petros Karouzakis; Panagiotis Kanakaris
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1999-08-13
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2019-08-13
Also published as: GR1003199B; WO2000009134A1; ATE307590T1; EP1107762B9; AU5186299A; EP1107762B1; DE69927985T2; JP2002522500A; DE69927985D1; US6897239B1; EP1107762A1

Abstract

El uso de misoprostol y/o su primer metabolito, el misoprostol ácido, para la producción de un fármaco aplicado tópicamente al clítoris y/o la vagina y destinado a la terapia de la disfunción sexual en mujeres debida a causas vasculares o de otro tipo.

Description

Uso de misoprostol y/o misoprostol ácido en la preparación de un fármaco para curar la disfunción sexual en mujeres.

La presente invención se refiere al uso de una sustancia farmacéutica ya conocida, el misoprostol, así como su primer metabolito, el misoprostol ácido, para la preparación de un fármaco de uso externo destinado al tratamiento de la disfunción sexual en mujeres. Como referencias bibliográficas puede citarse, por ejemplo, Mundle, W.R. y Young, D.C., "Vaginal misoprostol for induction of labour: a randomized controlled trial", Obstetrycs & Gynecology, 88, Nº 4 (Parte 1), 521-525, Octubre 1996 y Carbonell, J.L. y col., "Vaginal misoprostol for early second-trimester abortion", European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 1998; 3:93-98.

A pesar de que el problema de la disfunción sexual femenina fue reconocido por la medicina moderna hace décadas, todavía no se ha afrontado con eficacia. La magnitud del problema no se conoce lo bastante aún (Scrip Reports, Marzo 1998), pero según un antiguo informe (Frank y col, 1978) el porcentaje de mujeres que se enfrenta a algún tipo de disfunción sexual alcanza el 63%.

En nuestros días la disfunción sexual en mujeres se está tratando bien con reconstrucción quirúrgica cuando (raramente) está relacionada con problemas anatómicos, o con psicoterapia, que podría ser efectiva allí donde las causas no sean funcionales, o incluso con un tratamiento especial que implica sustitución hormonal en los casos en que la incapacidad sexual esté relacionada con perturbación hormonal.

Estos procedimientos se están recibiendo con escepticismo, bien porque son aplicables a un porcentaje muy pequeño de mujeres (por ej. mujeres con problemas anatómicos) o porque se caracterizan por una eficacia relativamente baja, a menudo en combinación con una baja proporción beneficio/riesgo. Hoy en día, el interés de muchos investigadores se centra en el uso de sustancias vasoactivas, de acuerdo con los procedimientos usados en el tratamiento de la impotencia masculina. Sin embargo, aunque estos procedimientos se emplean con éxito en los hombres (por ejemplo inyecciones intracavernosas), fallan en las mujeres ya sea porque inciden directamente en la anatomía del sistema genital femenino (incapacidad de autoinyección en los cuerpos cavernosos del clítoris), o por la ineficacia de los procedimientos de uso externo actualmente disponibles.

La presente invención tiene por objeto la eliminación de los inconvenientes de los procedimientos referidos y consiste en la aplicación local de una sustancia vasoactiva, conocida como misoprostol, en el clítoris y/o a la vagina, a fin de curar la disfunción sexual en las mujeres debida a causa vascular, hormonal, psicogénica o de otro tipo.

Misoprostol es el nombre genérico de una prostaglandina sintética perteneciente a la serie E_{1} (análogos PGE_{1}). Síntesis: P.W. Collins, R. Pappo, Patente belga 827.127. Patente americana 3.965.143 (The Merck Index, ed. Merck & Co. Inc., 11ª edición, 1989, pág. 6128). Su nombre químico es (11a,13E)-(\pm)-11,16-Dihidroxi-16-metil-9-oxoprost-13-en-l-ácido oico metil éster o (\pm)-metil-(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2[(E)-(4RS)-4-hidroxi-4-metil-l-octenil]- 5-oxociclopentanoheptanoato o (\pm)-15-deoxi-(16RS)-16-hidroxi-16-metil- PGE_{1} metil éster. Consta de 4 estereoisómeros en proporciones más o menos iguales [(+)&(-) enantiómeros de formas 16R- y 16S], (El Índice Merck, ed. Merck & Co. Inc., 11ª edición, 1989, pág. 6128). La fórmula empírica es C_{22}H_{38}O_{5}. Su fórmula estructural aparece en la página 8, Fig. 1.

Comparado con otras prostaglandinas del Grupo E, en especial el alprostadil, el misoprostol lleva un grupo metilo (-CH_{3}) en el átomo de carbono de la posición 16.

Según un procedimiento que relaciona la acción biológica de diversas moléculas de medicamentos con su estructura química, parece que debido a este grupo se produce una alta penetración del misoprostol en los tejidos subyacentes y una vasodilatación local que trata la disfunción sexual. El misoprostol se usa actualmente por vía oral como un fármaco contra la úlcera (Physicians Desc Reference, PDR, ed. Medical Economics Data, Production Company at Montrale 48ª edición, 1994, págs. 2197-2199). En particular, el misoprostol se administra para la prevención de úlcera gástrica a pacientes que toman fármacos antiinflamatorios no esteroides. Lo distribuye Searle Company en muchos países europeos y EE UU con el nombre comercial Cytotec®. En ningún país se menciona que el fármaco sea apropiado para la disfunción sexual ni se informa de ello de forma relevante en la bibliografía internacional. Al contrario, entre los efectos no deseados en la terapia oral con misoprostol se encuentra la impotencia masculina (Physicians Desc Reference, PDR, ed. Medical Economics Data, Production Company at Montrale 48ª edición, 1994, págs. 2197-2199). Comparado con otros fármacos vasodilatadores (por ej. nitroglicerina, prostaglandina E_{1}, etc.) causa una vasodilatación local más fuerte y como resultado de ello el aumento del flujo sanguíneo cuando se usa externamente en el clítoris y/o la vagina. Debido a la vasodilatación local, se provoca tumescencia del clítoris, intenso riego sanguíneo de la vagina y sentimiento de deseo sexual. Al mismo tiempo, en mujeres con anorgasmia de diversas causas, promueve, después de masturbación o relaciones sexuales, la llegada del orgasmo. Al aplicarlo, una vasodilatación tópica igualmente fuerte es ejercida por el producto de hidrólisis del misoprostol (misoprostol ácido) que constituye también el primer metabolito del misoprostol tras su introducción en el cuerpo (véase página 8. Fig. 2). A causa en primer lugar de la intensa acción vasodilatadora tópica del misoprostol y el correspondiente ácido libre, las dos moléculas farmacéuticas refuerzan la absorción de otras sustancias vasoactivas (por ej. alprostadil) lo que da como resultado el que se produzca acción sinérgica.

El misoprostol puede disolverse en agua y su compatibilidad con excipientes proporciona la oportunidad de producir una variedad de formas de dosificación farmacéutica sencilla para uso externo, que son, al mismo tiempo, muy bien toleradas por la piel y la mucosa.

A partir de la descripción anterior, parece que la ventaja más importante de la invención es la manera de administración del fármaco (externa, en combinación con la falta de acción no deseada en la dosis sugerida y/o las formas de dosificación farmacéutica propuestas), el coste relativamente bajo y especialmente el resultado más satisfactorio comparado con los procedimientos convencionales.

Entre las formas de aplicación probables, la más ventajosa es una composición en forma de gel de viscosidad relativamente baja que contiene misoprostol p/v 0,3-0,9% en la forma metilo de metiléster y/o ácido libre, un medio de formación complejo, como a ciclodextrina 1,6% p/v y sustancias apropiadas para la formación de un gel, por ej. hidroxipropil metilcelulosa "3000" 2% p/v, propilen glicol 10% v/v y agua hasta 100 ml. El gel contiene 3-9 mg de sustancia activa por ml. Procedimiento de aplicación: 0,1 (o más, dependiendo de la respuesta) se aplica al clítoris y/o la vagina.

A continuación se ofrecen nueve ejemplos relativos a las formas de dosificación farmacéutica y los modos de aplicación del misoprostol:

1) 0,10 ml gel de viscosidad relativamente baja, que contiene 0,3-0,9% p/v de misoprostol para aplicar en el clítoris y/o la vagina.

Síntesis:

Misoprostol 1-1	0,3-0,9 g
Hidroxipropil metilcelulosa 3000	2 g
Agua purificada hasta	100 ml
1-2 Misoprostol	0,3-0,9 g
Carboximetilcelulosa sódica	2 g
Propilen glicol	25 ml
Agua purificada hasta	100 ml

2) 0,10 ml gel de viscosidad relativamente alta, que contiene 0,3-0,9% p/v de misoprostol para aplicación vaginal.

Síntesis:

Misoprostol 2-1	0,3-0,9 g
Hidroxipropil metilcelulosa 3000	4 g
Agua purificada hasta	100 ml
Misoprostol 2-2	0,3-0,9 g
Carboximetilcelulosa sódica	4 g
Propilen glicol	25 ml
Agua purificada hasta	100 ml

3) 0,10 ml de solución acuosa de misoprostol que contiene 0,3-0,9% p/v para aplicar en el clítoris y/o la vagina. La solución puede contener también propilen glicol o glicerol en diversas cantidades necesarias para aumentar la viscosidad de la solución, por ej. 10%.

4) 0,10 ml de pomada o emulsión o/p que contiene 0,3-0,9% p/p de misoprostol para aplicar en el clítoris y/o la vagina, en la que el misoprostol se halla en fase continua (acuosa).

Síntesis:

Misoprostol 4-1	0,3-0,9 g
Crema evanescente	100 g

(Aunque para este ejemplo se usó la crema Bepanthéne® (Roche) como crema evanescente, pueden usarse para el mismo fin diversas cremas disponibles en el mercado o descritas en las farmacopeas nacionales).

5) Óvulos vaginales de dimensiones apropiadas, con un peso de 300 a 900 mg, y que contienen 0,04-0,20% de p/p misoprostol para uso vaginal.

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Síntesis:

Misoprostol 5-1	0,3-0,9 g
Glicerol	70 g
Gelatina	20 g
Agua purificada hasta	100 g

6) 0,10 ml de gel (o más, dependiendo de la respuesta), según los ejemplos (1-1) y (2-1) que contiene además 1,6% de p/v a-ciclodextrina.

7) 0,10 ml de gel (o más, dependiendo de la respuesta), según el ejemplo (6) que contiene además 10 ml de alcohol etílico de 96º y 0,5 mg/ml de alprostadil.

Notas:

1) La incorporación de misoprostol a las bases referidas tuvo lugar a temperatura ambiente (20-25ºC) y a una temperatura que no excedió de 40ºC.

2) No se observó ningún cambio significativo en la actividad del misoprostol en función del pH, observándose sin embargo una importante reducción y/o neutralización de la acción del misoprostol en presencia de polisorbato 80.

3) El tiempo de aparición de los resultados varía de 20 a 40 minutos. El momento de aparición y la intensidad del resultado parece verse influido positivamente por determinados agentes hidratantes (por ej. propilen glicol, glicerol) así como por ciertas sustancias que aumentan la absorción transcutánea por diversos mecanismos (por ej. urea o ácido cítrico).

4) La aplicación de dosis individuales elevadas de misoprostol (>1000 mcg al clítoris o la vagina) causa determinados efectos no deseados y sistemáticos tales como escalofríos, sensación de rigidez, excitación y diarrea. La presencia de a-ciclodextrina reduce estos efectos no deseados y permite la aplicación de dosis individuales más elevadas sin un efecto notable en el comienzo de la acción del fármaco pero produciendo sin embargo un efecto positivo en la intensidad del resultado y prolongando su duración.

5) Las dosis mencionadas en los ejemplos son sólo indicativas, puesto que la intensidad del resultado depende, aparte de la naturaleza y el alcance de la disfunción sexual, de otros factores también, como puede ser el grado de hidratación del tejido subyacente, el estado fisiológico de la piel o la mucosa, etc. Como se ha referido ya, el misoprostol es una molécula sumamente hidrófila comparada con otras prostaglandinas de serie E_{1} (por ej. con alprostadil, que puede disolverse en alcohol pero su solubilidad en agua es sólo 8000 mcg/100 ml a 35ºC). Esto constituye una importante ventaja:

a) Debido a que no se requiere el uso de disolventes orgánicos (por ej. alcohol etílico) que suelen irritar los tejidos y son por tanto inadecuados para aplicar sobre la piel y especialmente la mucosidad.

b) Porque permite la incorporación de las sustancias activas a una cantidad muy pequeña de excipiente, adecuada para su aplicación sobre superficies de tamaño limitado, como por ej. el clítoris.

6) No se ha acusado al misoprostol de tener efectos carcinogénicos o teratogénicos, pero debido a la irritación descrita de las fibras lisas uterinas (Physicians Desc Reference, PDR, ed. Medical Economics Data, Production Company at Montrale 48ª edición, 1994, págs. 2197-2199), el misoprostol no debe entrar en contacto con el sistema genital de las mujeres embarazadas.

Claims

1. El uso de misoprostol y/o su primer metabolito, el misoprostol ácido, para la producción de un fármaco aplicado tópicamente al clítoris y/o la vagina y destinado a la terapia de la disfunción sexual en mujeres debida a causas vasculares o de otro tipo.

2. El uso de misoprostol y/o su metabolito, el misoprostol ácido, según la reivindicación 1, bien como mezclas racémicas o en forma de uno de los estereoisómeros de los que está constituido: [formas (\pm)-R y (\pm)-S].

3. El uso de misoprostol y misoprostol ácido según las reivindicaciones 1 y 2 en forma de diversas preparaciones galénicas (soluciones, pomadas, aplicadores vaginales, sistemas de absorción transdérmica controlada) que facilitan la aplicación y la administración precisa de las dosis correctas para obtener el fin terapéutico deseado tal como se describe en la reivindicación 1.

4. El uso de misoprostol y misoprostol ácido según las reivindicaciones 1, 2 y 3 en combinación con otros fármacos vasodilatadores como el alprostadil para favorecer una acción sinérgica, así como "potenciadores de penetración" usados normalmente para aumentar la absorción de los fármacos a través de la piel o la mucosa.

5. El uso de misoprostol y misoprostol ácido según las reivindicaciones 1, 2 y 3 en combinación con a-ciclodextrina u otras sustancias que impiden o retardan la aparición de efectos no deseados del fármaco o prolongan su acción farmacéutica.

6. Uso de misoprostol y misoprostol ácido para la fabricación de un medicamento para la disfunción sexual en mujeres.