ES2339263T3 - Uso de trifluoroacetato de calcio par ala preparacion de medicamentos con efecto antiangiogenico. - Google Patents
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Abstract
Uso de trifluoroacetato de calcio para la preparación de medicamentos para el tratamiento de placa aterosclerótica, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, rosácea, queloides.
Description
Uso de trifluoroacetato de calcio para la
preparación de medicamentos con efecto antiangiogénico.
La presente invención se refiere al uso de
trifluoroacetato de calcio para la preparación de medicamentos con
efecto antiangiogénico.
La angiogénesis es un proceso que conduce a la
formación de nuevos vasos, relacionado con la circulación sanguínea,
a través de la activación de células endoteliales vasculares que
son parte de vénulas y capilares preexistentes. En respuesta a los
estímulos angiogénicos, las células endoteliales migran hacia el
interior del espacio perivascular, en el que proliferan y forman los
nuevos vasos.
En el adulto, las células endoteliales muestran
una renovación muy lenta, y la angiogénesis se restringe a
condiciones fisiológicas tales como reparación de heridas y procesos
cíclicos del sistema reproductivo femenino (ovulación,
menstruación, implantación y embarazo). La angiogénesis fisiológica
se controla rigurosamente, se activa durante periodos cortos,
solamente en lo que respecta a requisitos metabólicos de tejido,
entonces se inhibe inmediatamente.
La angiogénesis también es el "denominador
común" de varios estados patológicos en seres humanos. Está de
hecho implicada en la vascularización de la placa aterosclerótica,
promoviendo su inestabilidad y formación de trombos, en el daño
tisular derivado de la artritis reumatoide y psoriasis, en el
desarrollo de retinopatía diabética, así como en el desarrollo de
tumores sólidos. En particular, está establecido que un tumor no
puede crecer más allá de algunos milímetros en ausencia de
vascularización. Además, la angiogénesis tumoral promueve la
invasividad y la difusión metastásica de tumores.
El documento EP 1 423 131 da a conocer que el
trifluoroacetato de calcio y sus sales de calcio relacionadas
inhiben el crecimiento tumoral en modelos experimentales de animales
y ejercen una actividad citotóxica in vitro sobre células de
tumor sólido.
Se ha encontrado ahora que el trifluoroacetato
de calcio y sus sales relacionadas dadas a conocer en el documento
EP 1 423 131, además de una actividad citotóxica y antitumoral sobre
tumores sólidos, tiene sorprendentemente una actividad
antiangiogénica notable.
El efecto del trifluoroacetato de calcio en la
angiogénesis se evidenció en un modelo murino de angiogénesis
inducida mediante un implante subcutáneo de Matrigel. Matrigel es
líquido a 4ºC y sólido a 37ºC, de modo que puede mezclarse un
estímulo proangiogénico con Matrigel e inocularse. En este
protocolo, el factor angiogénico seleccionado fue factor de
crecimiento endotelial (VEGF), añadido al Matrigel junto con 16 U/ml
de heparina, tal como se describe en la bibliografía (Bussolati B,
Altered angiogenesis and survival in human
tumor-derived endothelial cell. FASEB J. 2003;
Bussolati B, Vascular endothelial growth factor
receptor-1 modulates vascular endothelial growth
factor-mediated angiogenesis via nitric oxide. Am J
Pathol. 2001).
Se administró por vía intraperitoneal
trifluoroacetato de calcio 30 minutos antes del Matrigel, entonces
en días alternos (día 2, 4, 6), a una dosis de 2 ó 4 \mug/ratón
(0,2 mg/kg). Tras 7 días, se sacrificaron los animales y se
retiraron los coágulos de Matrigel para el examen histológico. Se
evaluó la angiogénesis mediante análisis morfométrico asistido por
ordenador del porcentaje de área cubierta por los vasos.
La figura 1 muestra la reducción de la
angiogénesis en ratones tratados con VEGF + trifluoroacetato de
calcio en días alternos a una dosificación de 2 \mug/ratón (n=4) y
de 4 \mug/ratón (n=8) en comparación con VEGF solo (n=8).
P<0,001.
Se observó una angiogénesis notable en los
coágulos de Matrigel que contenían VEGF (40 ng/ml), tal como se
esperaba. El efecto de VEGF se redujo drásticamente en ratones
tratados con trifluoroacetato de calcio. Este efecto
antiangiogénico fuerte ya pudo observarse macroscópicamente y se
confirmó histológicamente. El análisis morfométrico mostró una
reducción en la angiogénesis superior al 40% con una dosificación de
2 \mug/ratón de trifluoroacetato de calcio, y del 80% con una
dosificación de 4 \mug/ratón.
El trifluoroacetato de calcio tiene una acción
inhibidora evidente sobre la proliferación del endotelio. Además,
el trifluoroacetato de calcio puede bloquear, al menos parcialmente,
el efecto de los factores de crecimiento endotelial habituales
sobre la entrada de calcio en las células endoteliales
individuales.
Estos datos sugieren que el trifluoroacetato de
calcio puede inhibir la respuesta de células endoteliales a la
estimulación mediante factores de crecimiento, actuando
probablemente en la transmisión de mensajes a través de los canales
de calcio.
\newpage
Por tanto el trifluoroacetato de calcio puede
usarse satisfactoriamente, en forma de composiciones farmacéuticas
adecuadas, para el tratamiento de patologías en las que la
inhibición de la angiogénesis es necesaria o apropiada, que son
placa aterosclerótica, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía
diabética, rosácea, queloides.
Para los usos terapéuticos previstos, el
trifluoroacetato de calcio se administrará por vía oral, tópica,
transdérmica o parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa)
en dosificaciones similares a las dadas a conocer en el documento
EP 1 423 131, por ejemplo que oscilan desde 20 hasta 100 mg/kg para
las vías oral y parenteral, o a concentraciones que oscilan desde
el 2,5 hasta el 10% para las formulaciones tópicas.
El trifluoroacetato de calcio puede combinarse
opcionalmente con otros principios activos que tienen actividad
complementar o útil de alguna forma.
Claims (1)
1. Uso de trifluoroacetato de calcio para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de placa
aterosclerótica, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía
diabética, rosácea, queloides.
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