PT1763343E - Utilização de trifluoroacetato de cálcio para a preparação de medicamentos com efeito anti-angiogénico - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE TRIFLUOROACETATO DE CÁLCIO PARA A PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS COM EFEITO ANTI-ANGIOGÉNICO A presente invenção refere-se à utilização de trifluoroacetato de cálcio para a preparação de medicamentos com efeito anti-angiogénico.

ANTECEDENTES TECNOLÓGICOS A angiogénese é um processo que leva à formação de novos vasos, relacionado com a circulação sanguínea, através da activação de células endoteliais vasculares que fazem parte de vênulas e capilares pré-existentes. Em resposta a estímulos angiogénicos, as células endoteliais migram para o espaço perivascular, onde proliferam e se formam os novos vasos.

No adulto, as células endoteliais mostram uma renovação muito lenta, e a angiogénese está restrita a condições fisiológicas tais como reparação de feridas e processos cíclicos do sistema reprodutor feminino (ovulação, menstruação, implante e gravidez). A angiogénese fisiológica é estritamente controlada, activada por curtos períodos, somente no que diz respeito a requerimentos metabólicos de tecido, então é prontamente inibida. A angiogénese é também o "denominador comum" de várias condições patológicas em seres humanos. De facto, está envolvida na vascularização da placa aterosclerótica, promovendo sua instabilidade e a formação de trombos, nos 1 7917 danos no tecido decorrentes da artrite reumatóide e psoriase, no desenvolvimento da retinopatia diabética, bem como no desenvolvimento de tumores sólidos. Em particular, é estabelecido que um tumor não pode crescer além de alguns milímetros na ausência de vascularização. Além disso, a angiogénese tumoral promove a invasividade e a difusão metastática de tumores. 0 documento EP 1 423 131 revela que trifluoroacetato de cálcio e sais de cálcio relacionados inibem o crescimento tumoral em modelos experimentais de animais e exerce actividade citotóxica ín vitro em células de tumores sólidos.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Verificou-se agora que o trifluoroacetato de cálcio e sais relacionados revelados no documento EP 1 423 131, além da actividade citotóxica e antitumoral em tumores sólidos, têm surpreendentemente actividade anti-angiogénica considerável. 0 efeito do trifluoroacetato de cálcio em angiogénese foi evidenciado num modelo murino de angiogénese induzida por um implante subcutâneo de Matrigel. Matrigel é liquido a 4°C e sólido a 37 °C, de modo que um estimulo pró-angiogénico pode ser misturado com Matrigel e inoculado. Neste protocolo, o factor angiogénico seleccionado foi o factor de crescimento endotelial (VEGF), adicionado ao Matrigel juntamente com 16 U/ml de heparina, como descrito na literatura (Bussolati B, Altered angiogenesis and survival in human tumor-derived endothelial cells. FASEB J. 2 7917 2003; Bussolati B, Vascular endothelial growth factor receptor-1 modulates vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis via nitric oxide. Am J Pathol. 2001). 0 trifluoroacetato de cálcio foi administrado por via intraperitoneal 30 minutos antes do Matrigel, então em dias alternados (dia 2, 4, 6), numa dose de 2 ou 4 ^q/rato (0,2 mg/kg). Após 7 dias, os animais foram sacrificados e os coágulos de Matrigel foram retirados para exame histológico. A angiogénese foi avaliada por análise morfométrica assistida por computador da percentagem de área coberta por vasos sanguíneos. A figura 1 mostra a redução da angiogénese em ratos tratados com VEGF + trif luoroacetato de cálcio em dias alternados em uma dosagem de 2 μg/rato (n=4) e de 4 μg/rato (n=8) comparado com VEGF sozinho (n=8). P<0,001.

Uma angiogénese considerável foi observada nos coágulos de Matrigel que continham VEGF (40 ng/ml), conforme o esperado. O efeito do VEGF foi drasticamente reduzido em ratos tratados com trifluoroacetato de cálcio. Este efeito anti-angiogénico forte já podia ser observado macroscopicamente e confirmado histologicamente. A análise morfométrica mostrou uma redução em angiogénese acima de 4 0% com uma dosagem de 2 μg/rato de trif luoroacetato de cálcio, e de 80% com uma dosagem de 4 μg/rato. O trifluoroacetato de cálcio tem evidente acção inibidora sobre a proliferação do endotélio. Além disso, o trifluoroacetato de cálcio é capaz de bloquear, pelo menos parcialmente, o efeito dos habituais factores de 3 7917 crescimento endotelial na entrada de cálcio nas células endoteliais individuais.

Estes dados sugerem que o trifluoroacetato de cálcio pode inibir a resposta de células endoteliais à estimulação por factores de crescimento, provavelmente actuando sobre a transmissão de mensagens através de canais de cálcio.

Portanto, o trifluoroacetato de cálcio pode ser utilizado com sucesso, na forma de composições farmacêuticas adequadas, para o tratamento de patologias nas quais a inibição de angiogénese é necessária ou apropriada, que são placa aterosclerótica, artrite reumatóide, psoriase, retinopatia diabética, rosácea, quelóides.

Para as utilizações terapêuticas previstas, o trifluoroacetato de cálcio será administrado através das vias oral, tópica, transdérmica ou parentérica (subcutânea, intramuscular ou intravenosa) em dosagens similares às reveladas no documento EP 1 423 131, por exemplo, variando desde 20 até 100 mg/kg pelas vias oral e parentérica, ou em concentrações variando desde 2,5 até 10% para as formulações tópicas. O trifluoroacetato de cálcio pode ser opcionalmente combinado com outros ingredientes activos que têm actividade complementar ou de qualquer forma útil.

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Claims (1)

1. 7917 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de trifluoroacetato de cálcio caracterizada por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento de placa aterosclerótica, artrite reumatóide, psoríase, retinopatia diabética, rosácea, quelóides. Lisboa, 18 de Março de 2010 1