CN106667900A - 一种具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质及其制备方法与应用 - Google Patents

一种具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质及其制备方法与应用，所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质包括重量份60~90份的聚乙二醇400、0~20份的聚乙二醇1000、3~8份的聚乙二醇4000、7~12份的甘油和0.4~0.8份的5%羟苯乙酯醇溶液。制备方法是将配方配比的聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、甘油混合后置水浴上加热至溶解完全，停止加热，搅拌至冷凝形成凝胶状，加入配方配比的5%羟苯乙酯醇溶液混匀得到。应用为所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质在制备提高生物利用度和疗效的药物组合物中的应用。本发明所述的凝胶基质具有生物粘附、良好的生物相容性，药物可粘附在阴道粘膜上,从凝胶缓慢地扩散到粘膜，提高药物的生物利用度和疗效。

Description

一种具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质及其制备方法与应用。
背景技术
米索前列醇是一种化学合成的前列腺素E1 的衍生物，具有抑制胃酸分泌，保护胃粘膜和对妊娠子宫有明显收缩作用，最初用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡以及由于非甾体抗炎药诱发的消化性溃疡。目前米索前列醇在妇科方面应用最为广泛，主要与米非司酮序贯合并使用，通过口服给药，用于终止停经49天内的早期妊娠，用法用量为在服用米非司酮36～48小时后，单次空腹米索前列醇片0.6mg或放置0.2mg该片剂于阴道内。另外临床上，也通过口服片剂及配合阴道内放置药片而进行人工流产术绝经妇女取出宫内绝育器时的软化、扩张宫颈而减轻疼痛。
目前米索前列醇以片剂为主要剂型，每片的规格为0.2mg。这样用药的缺点是有部分早孕妇女口服片剂后有轻度恶心、呕吐、眩晕、乏力和下腹痛等不良反应，并且普通片剂在阴道内使用，存在药片的崩解，药物的释放、吸收，导致其疗效并不如栓剂和凝胶剂治疗效果好，而且用药剂量不易控制。通过查阅资料，目前国内有米索前列醇栓剂的专利，但栓剂由于本身的熔化性，当夏天室温较高时栓剂的形状可能会被破坏，另外米索前列醇化学性质不稳定，在较高温度都容易被分解破坏，在制备栓剂时需要将油脂加热至熔融状态，然后搅拌下冷却至30-50℃，加入米索前列醇药物，搅拌混合均匀后，才能进行灌模，冷却成型，而米索前列醇在30-50℃的条件下容易被分解破坏。因此，开发一种能解决上述技术问题的基质是非常必要的。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质；第二目的在于提供所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质的制备方法；第三目的在于提供具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质的应用。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质包括重量份60~90份的聚乙二醇400、0~20份的聚乙二醇1000、3~8份的聚乙二醇4000、7~12份的甘油和0.4~0.8份的5%羟苯乙酯醇溶液。
本发明的第二目的是这样实现的，是将配方配比的聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、甘油混合后置水浴上加热至溶解完全，停止加热，搅拌至冷凝形成凝胶状，加入配方配比的5%羟苯乙酯醇溶液混匀得到。
本发明的第三目的是这样实现的，所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质在制备提高生物利用度和疗效的药物组合物中的应用。
本发明所述的凝胶基质具有生物粘附、良好的生物相容性，药物可粘附在阴道粘膜上,从凝胶缓慢地扩散到粘膜，提高药物的生物利用度和疗效。
本发明以所述的凝胶基质制备得到的米索前列醇组合物（凝胶剂）具有以下优点：
1．由于米索前列醇含有链内双键和羟基，化学性质不稳定，遇水和较高温度都容易分解破坏。所以选择凝胶基质时，不能采用目前常用的卡波普、羧甲基纤维素钠、交联型聚丙烯酸钠等，因为这些基质需加水溶解，对米索前列醇的稳定性会造成影响。本发明主要采用聚乙二醇400 、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000混合加热制成凝胶基质，不需加入水分，可防止米索前列醇的水解。
2．凝胶基质中加入甘油、羟苯乙酯醇溶液，分别为保湿剂与稳定剂、防腐剂，从而防止米索前列醇凝胶剂贮藏过程中发生干燥，增加米索前列醇在溶凝胶基质的稳定性，减少凝胶剂中微生物的滋生。
3．通过对凝胶基质处方的筛选、制备工艺的研究及4批样品的制备，表明本专利确定的凝胶基质处方和制备工艺简单合理。通过对米索前列醇凝胶剂质量检查及初步稳定性的考察，表明本专利试制的米索前列醇凝胶剂性质稳定、质量可控。
4．米索前列醇在临床上的用药剂量很小，如果制成片剂，药物与辅料不易混合均匀，影响片剂中药物的含量均匀度。如果制成凝胶剂，药物是在搅拌状态下分布在半固体的凝胶基质中，有利于药物与凝胶基质充分混合均匀，保证药物的含量均匀度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质包括重量份60~90份的聚乙二醇400、0~20份的聚乙二醇1000、3~8份的聚乙二醇4000、7~12份的甘油和0.4~0.8份的5%羟苯乙酯醇溶液。
所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质包括重量份70~80份的聚乙二醇400、0~15份的聚乙二醇1000、4~6份的聚乙二醇4000、9~10份的甘油和0.5~0.7份的5%羟苯乙酯醇溶液。
所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质包括重量份78份的聚乙二醇400、10份的聚乙二醇1000、5份的聚乙二醇4000、9份的甘油和0.7份的5%羟苯乙酯醇溶液。
所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质包括重量份75份的聚乙二醇400、9份的聚乙二醇1000、5份的聚乙二醇4000、9.5份的甘油和0.6份的5%羟苯乙酯醇溶液。
本发明所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质的制备方法，是将配方配比的聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、甘油混合后置水浴上加热至溶解完全，停止加热，搅拌至冷凝形成凝胶状，加入配方配比的5%羟苯乙酯醇溶液混匀得到。
本发明所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质的应用为所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质在制备提高生物利用度和疗效的药物组合物中的应用。
所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质的应用为所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质在制备米索前列醇组合物中的应用。
所述米索前列醇药物组合物包括米索前列醇-羟丙基纤维素固体分散体和凝胶基质，所述的米索前列醇-羟丙基纤维素固体分散体和凝胶基质的质量配比为1:99。
所述米索前列醇药物组合物的制备方法是将米索前列醇-羟丙基纤维素固体分散体按配方配比加入到所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质中，研磨混合均匀得到。
本发明所述的米索前列醇药物组合物的制剂为所述的米索前列醇药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、凝胶剂和栓剂。
下面以具体实施案例对本发明作进一步说明：
本发明实施例中的米索前列醇-羟丙基甲基纤维素固体分散体（米索前列醇与羟丙甲基纤维素的质量比例为1 比99）及米索前列醇对照品，由北京中西远大科技有限公司购得；聚乙二醇（PEG）4000、聚乙二醇（PEG）400、聚乙二醇（PEG）1000、甘油等由国药集团化学试剂有限公司购得。
实施例1
本实施例是制备一种含有0.1%～1%的米索前列醇- 羟丙甲基纤维素与凝胶基质的组合物。
凝胶基质的处方组成为：聚乙二醇400（80g） 、聚乙二醇4000（10g）、甘油9.4g、5%羟苯乙酯醇溶液0.6g，共制100 g。
凝胶基质的制备方法为：分别称取聚乙二醇400、聚乙二醇4000、甘油，混合后置水浴上加热，待聚乙二醇4000溶解完全，溶液澄明，停止加热，一直搅拌至冷凝形成凝胶状，加入5%羟苯乙酯醇溶液搅拌均匀，即得空白凝胶基质。
米索前列醇与凝胶基质的组合物制备方法为：在上述凝胶基质中加入米索前列醇-羟丙基甲基纤维素固体分散体充分研磨混合均匀，即得含米索前列醇药物的凝胶剂。该组合物的重量百分比：空白凝胶基质为99.9%～99%，米索前列醇-羟丙基甲基纤维素固体分散体为0.1%～1%。
实施例2
本实施例是制备一种含有0.1%～1%的米索前列醇- 羟丙甲基纤维素与凝胶基质的组合物。
凝胶基质的处方组成为：聚乙二醇400（70g） 、聚乙二醇4000（20g）、甘油9.4g、5%羟苯乙酯醇溶液0.6g，共制100 g。
凝胶基质的制备方法为：分别称取聚乙二醇400、聚乙二醇4000、甘油，混合后置水浴上加热，待聚乙二醇4000溶解完全，溶液澄明，停止加热，一直搅拌至冷凝形成凝胶状，加入5%羟苯乙酯醇溶液搅拌均匀，即得空白凝胶基质。
米索前列醇与凝胶基质的组合物制备方法为：在上述凝胶基质中加入米索前列醇-羟丙基甲基纤维素固体分散体充分研磨混合均匀，即得含米索前列醇药物的凝胶剂。该组合物的重量百分比：空白凝胶基质为99.9%～99%，米索前列醇-羟丙基甲基纤维素固体分散体为0.1%～1%。
实施例3
本实施例是制备一种含有0.1%～1%的米索前列醇- 羟丙甲基纤维素与凝胶基质的组合物。
凝胶基质的处方组成为：聚乙二醇400（70g）、聚乙二醇1000（15g）、聚乙二醇4000（5g ）、甘油9.4g、5%羟苯乙酯醇溶液0.6g，共制100 g。
凝胶基质的制备方法为：分别称取聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、甘油，混合后置水浴上加热，待聚乙二醇4000溶解完全，溶液澄明，停止加热，一直搅拌至冷凝形成凝胶状，加入5%羟苯乙酯醇溶液搅拌均匀，即得空白凝胶基质。
米索前列醇与凝胶基质的组合物制备方法为：在上述凝胶基质中加入米索前列醇-羟丙基甲基纤维素固体分散体充分研磨混合均匀，即得含米索前列醇药物的凝胶剂。该组合物的重量百分比：空白凝胶基质为99.9%～99%，米索前列醇-羟丙基甲基纤维素固体分散体为0.1%～1%。
实施例4
本实施例是制备一种含有0.1%～1%的米索前列醇- 羟丙甲基纤维素与凝胶基质的组合物。
凝胶基质的处方组成为：聚乙二醇400（80g）、聚乙二醇1000（5g）、聚乙二醇4000（5g ）、甘油9.4g、5%羟苯乙酯醇溶液0.6g，共制100 g。
凝胶基质的制备方法为：分别称取聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、甘油，混合后置水浴上加热，待聚乙二醇4000溶解完全，溶液澄明，停止加热，一直搅拌至冷凝形成凝胶状，加入5%羟苯乙酯醇溶液搅拌均匀，即得空白凝胶基质。
米索前列醇与凝胶基质的组合物制备方法为：在上述凝胶基质中加入米索前列醇-羟丙基甲基纤维素固体分散体充分研磨混合均匀，即得含米索前列醇药物的凝胶剂。该组合物的重量百分比：空白凝胶基质为99.9%～99%，米索前列醇-羟丙基甲基纤维素固体分散体为0.1%～1%。
实施例5
不同配比的基质处方稳定性考察
通过对上述实施例基质处方黏度值(20℃)的测定，以及在不同温度下放置规定时间，即在5℃±2℃放置3个月、室温(25℃±3℃) 放置6个月、39℃±1℃放置3个月考查其外观形态、涂展性，确定合理的处方。不同配比的基质处方及实验结果见表1。
表1 基质处方设计及筛选
通过上述实验结果分析，表明按处方4配制的凝胶基质为最佳。
凝胶剂的质量检查
按上述实施例4配制含米索前列醇-羟丙基甲基纤维素固体分散体0.6%的凝胶剂样品4批，进行质量检查，方法和结果如下：
1．性状
本品为白色半固体凝胶状，均匀细腻，稠度适宜，具有良好的涂展性。
2．鉴别
取本品约1mg，加乙醇5ml溶解后，摇匀，取0.5ml加1%间二硝基苯乙醇溶液1.5ml，置冰浴中冷却，避光下加10%氢氧化钾乙醇溶液1.5ml，溶液显粉红色。
3．pH值
取本品0.5g，置于烧杯中，加乙醇10ml，稀释搅拌后测得4个批号样品的pH分别为5.2、5.6、5.4、5.5，符合阴道用凝胶剂的pH值要求。
4．黏度
照黏度测定法，取4批样品各30 g，在20℃温度下用黏度计测得黏度分别为3.25 Pa.s、3.65 Pa.s 、3.74 Pa.s 、3.16 Pa.s，符合凝胶剂的黏度规定。
5．粒度
4批样品分别取适量的供试品，涂成薄层，共涂3片，照粒度和粒度分布测定法检查，没有大于180µm的颗粒。
6．含量测定
采用高效液相色谱法测定。参照标准为：国家药品质量标准 ws1-（X-037）-2005Z。
精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取米索前列醇对照品，加流动相溶解制成每1ml中含20ug标准溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。结果见表2。
表2 米索前列醇凝胶剂样品的含量测定
7．刺激性试验
在家兔眼黏膜上涂敷米索前列醇凝胶0.25 g，起初2 h内每半小时观察一次，24 h后再观察一次，无黏膜充血，流泪，羞明及骚动不安等现象。
通过对基质处方的筛选、制备工艺的研究及4批样品的试制，结果表明本发明确定的基质处方和制备工艺简单合理。另外对质量测定及初步稳定性考察后，表明本发明试制的米索前列醇凝胶剂性质稳定、质量可控。

Claims (10)

1.一种具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质，其特征在于所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质包括重量份60~90份的聚乙二醇400、0~20份的聚乙二醇1000、3~8份的聚乙二醇4000、7~12份的甘油和0.4~0.8份的5%羟苯乙酯醇溶液。
2.根据权利要求1所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质，其特征在于所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质包括重量份70~80份的聚乙二醇400、0~15份的聚乙二醇1000、4~6份的聚乙二醇4000、9~10份的甘油和0.5~0.7份的5%羟苯乙酯醇溶液。
3.根据权利要求1所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质，其特征在于所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质包括重量份78份的聚乙二醇400、10份的聚乙二醇1000、5份的聚乙二醇4000、9份的甘油和0.7份的5%羟苯乙酯醇溶液。
4.根据权利要求1所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质，其特征在于所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质包括重量份75份的聚乙二醇400、9份的聚乙二醇1000、5份的聚乙二醇4000、9.5份的甘油和0.6份的5%羟苯乙酯醇溶液。
5.一种权利要求1~4任一所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质的制备方法，其特征在于是将配方配比的聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、甘油混合后置水浴上加热至溶解完全，停止加热，搅拌至冷凝形成凝胶状，加入配方配比的5%羟苯乙酯醇溶液混匀得到。
6.一种权利要求1~4任一所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质的应用，其特征在于所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质在制备提高生物利用度和疗效的药物组合物中的应用。
7.根据权利要求6所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质的应用，其特征在于所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质在制备米索前列醇组合物中的应用。
8.根据权利要求7所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质的应用，其特征在于所述米索前列醇药物组合物包括米索前列醇-羟丙基纤维素固体分散体和凝胶基质，所述的米索前列醇-羟丙基纤维素固体分散体和凝胶基质的质量配比为1:99。
9.根据权利要求7或8所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质的应用，其特征在于所述米索前列醇药物组合物的制备方法是将米索前列醇-羟丙基纤维素固体分散体按配方配比加入到所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质中，研磨混合均匀得到。
10.一种米索前列醇药物组合物的制剂，其特征在于所述的米索前列醇药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、凝胶剂和栓剂。
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