JP2002522500A - ミソプロストールおよび／またはミソプロストール酸を含有する女性の性機能不全の治療薬 - Google Patents
ミソプロストールおよび／またはミソプロストール酸を含有する女性の性機能不全の治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】
女性の性機能不全の治療のための薬剤の製造へのミソプロストールまたはランド・ミソプロストール酸の使用。本発明は、既知の薬剤物質であるミソプロストール、または／およびその第一代謝物（ミソプロストール酸）（その構造式は添付（Ｉ）（図１および２）に示されている）を、女性の性機能不全の治療のための外用薬の製造に使用することに関する。記載された方法にしたがって、ミソプロストールまたは／およびミソプロストール酸は、クリトリスまたは／および膣に外用で塗布され、吸収され、そして局所の血管拡張を起こし、その結果、血管または他の原因による性機能不全に罹患している女性に性的欲求を感じさせる。同時に、ミソプロストールは、オルガスムの到来を促進する。
Description
【０００１】 本発明は、既知の薬剤物質であるミソプロストールおよびその第一代謝物であ
るミソプロストールを、女性の性機能不全の治療のための外用薬の製造に使用す
ることに関する。
るミソプロストールを、女性の性機能不全の治療のための外用薬の製造に使用す
ることに関する。
【０００２】 近代医療が確立されて数十年経つにもかかからわず、女性の性機能不全の問題
は、まだ効率よく対処されていない。問題の拡大は、全く知られていない（Ｓｃ
ｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１９９８年３月）が、より古い研究（Ｆｒａｎｋら、
１９７８年）によると、不全の類に直面している女性の百分率は６３％になりつ
つある。
は、まだ効率よく対処されていない。問題の拡大は、全く知られていない（Ｓｃ
ｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１９９８年３月）が、より古い研究（Ｆｒａｎｋら、
１９７８年）によると、不全の類に直面している女性の百分率は６３％になりつ
つある。
【０００３】 今日、女性の性機能不全は、稀ではあるが解剖学上の問題で対処しなければな
らない場合は、外科的回復で、または、原因が機能的なものでない場合に有効で
あり得る心理療法で、または、性不能がホルモン障害に関して対処しなければな
らない場合には、特定の代替物での治療のいずれかで対処されている。
らない場合は、外科的回復で、または、原因が機能的なものでない場合に有効で
あり得る心理療法で、または、性不能がホルモン障害に関して対処しなければな
らない場合には、特定の代替物での治療のいずれかで対処されている。
【０００４】 これらの方法は、懐疑主義（ｓｋｅｐｔｉｋｉｓｍ）に直面しているが、これ
は、それらが女性の非常に少ない百分率（例えば、解剖学上の問題を有する女性
）に適用されているためか、または、多くの場合、利益と損失との間の相反する
関係のために低効率により特徴付けられているためである。
は、それらが女性の非常に少ない百分率（例えば、解剖学上の問題を有する女性
）に適用されているためか、または、多くの場合、利益と損失との間の相反する
関係のために低効率により特徴付けられているためである。
【０００５】 今日、多くの研究者の興味は、男性の性不能の治療に使用される方法と一致し
、血管に作用する物質の使用に変わってきている。しかし、これらの方法を男性
に成功裡に使用できたとしても（例えば、海綿体内への注射）、これらは、女性
の生殖器系（クリトリスの海綿体への自己注入の不可能性）に対して、または外
用のための方法の非能率性に対して突き当たっている。
、血管に作用する物質の使用に変わってきている。しかし、これらの方法を男性
に成功裡に使用できたとしても（例えば、海綿体内への注射）、これらは、女性
の生殖器系（クリトリスの海綿体への自己注入の不可能性）に対して、または外
用のための方法の非能率性に対して突き当たっている。
【０００６】 本発明の方法は、上記方法の欠点を除去し、血管、ホルモン、心理的な、また
は他の原因による女性の性機能不全の治療のために、ミソプロストールとして知
られる血管作用物質の、クリトリスまたは／および膣への局所的な適用からなる
、簡単な方法を使用することを目的としている。
は他の原因による女性の性機能不全の治療のために、ミソプロストールとして知
られる血管作用物質の、クリトリスまたは／および膣への局所的な適用からなる
、簡単な方法を使用することを目的としている。
【０００７】 ミソプロストールは、Ｅ１シリーズ（ＰＧＥ１同属体）に属する合成プロスタ
グランジンの一般名である。合成：Ｐ．Ｗ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｒ．Ｐａｐｐｏ、
ベルギー国特許第８２７，１２７号、米国特許第３，９６５，１４３号（Ｔｈｅ
Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｉｎｃ編集、１１版、１９８９
年、６１２８頁）。その化学名は、（１１ａ，１３Ｅ）−（±）−１１，１６−
ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−エン−１−オイック
酸メチルエステル、または（±）−（メチル）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−２−［（Ｅ）−（４ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オク
テニル］−５−オキソシクロペンタンヘプタノエート、または（±）−１５−デ
オキシ−（１６ＲＳ）−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエス
テルである。それは、およそ等しい割合での４つの立体異性体［１６Ｒ−および
１６Ｓ−異性体の（＋）および（−）エナンチオマー］からなる（Ｔｈｅ Ｍｅ
ｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１１版、１９８９年、６１２８頁）。その実験式は、Ｃ２ ２ Ｈ３８Ｏ５である。その構造は、８頁の図１に示されている。
グランジンの一般名である。合成：Ｐ．Ｗ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｒ．Ｐａｐｐｏ、
ベルギー国特許第８２７，１２７号、米国特許第３，９６５，１４３号（Ｔｈｅ
Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｉｎｃ編集、１１版、１９８９
年、６１２８頁）。その化学名は、（１１ａ，１３Ｅ）−（±）−１１，１６−
ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−エン−１−オイック
酸メチルエステル、または（±）−（メチル）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−２−［（Ｅ）−（４ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オク
テニル］−５−オキソシクロペンタンヘプタノエート、または（±）−１５−デ
オキシ−（１６ＲＳ）−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエス
テルである。それは、およそ等しい割合での４つの立体異性体［１６Ｒ−および
１６Ｓ−異性体の（＋）および（−）エナンチオマー］からなる（Ｔｈｅ Ｍｅ
ｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１１版、１９８９年、６１２８頁）。その実験式は、Ｃ２ ２ Ｈ３８Ｏ５である。その構造は、８頁の図１に示されている。
【０００８】 Ｅ１群の他のプロスタグランジン類、そして特にはアルプロスタジルと比較し
て、ミソプロストールは、１６位の炭素原子上にメチル基（−ＣＨ３）を有して
いる。
て、ミソプロストールは、１６位の炭素原子上にメチル基（−ＣＨ３）を有して
いる。
【０００９】 種々の薬物分子の生物学的活性をその化学構造に関連付ける方法によると、本
発明者らは、この基のために、ミソプロストールの下層組織への大きな浸透性お
よび性機能不全を治療する局所的血管拡張を有すると思われる。ミソプロストー
ルは、今日、抗潰瘍薬として経口的に使用されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ
Ｄｅｓｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ＰＤＲ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ
Ｄｅｔａ編集、モントレール（Ｍｏｎｔｒａｌｅ）のプロダクション・カンパ
ニー（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）発行、４８版、１９９４年、２
１９７乃至２１９９頁）。
発明者らは、この基のために、ミソプロストールの下層組織への大きな浸透性お
よび性機能不全を治療する局所的血管拡張を有すると思われる。ミソプロストー
ルは、今日、抗潰瘍薬として経口的に使用されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ
Ｄｅｓｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ＰＤＲ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ
Ｄｅｔａ編集、モントレール（Ｍｏｎｔｒａｌｅ）のプロダクション・カンパ
ニー（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）発行、４８版、１９９４年、２
１９７乃至２１９９頁）。
【００１０】 特に、ミソプロストールは、非ステロイド抗炎症薬を摂取している患者に、消
化管潰瘍を防ぐために投与される。これは、欧米の国々において、シールレー・
カンパニー（Ｓｅａｒｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）からサイトテック（Ｃｙｔｏｔｅ
ｃ）（登録商標）という販売名で入手可能である。男性の性不能に適すると言及
された薬はいずれの国も存在せず、また、国際的な文献においていずれかの関連
する報告もなされていない。これに対し、ミソプロストールを用いる経口治療に
おける望ましくない作用の中には、男性の性不全がある（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ
Ｄｅｓｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａ
ｔａ編集、モントレールのプロダクション・カンパニー発行、４８版、１９９４
年、２１９７乃至２１９９頁）。
化管潰瘍を防ぐために投与される。これは、欧米の国々において、シールレー・
カンパニー（Ｓｅａｒｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）からサイトテック（Ｃｙｔｏｔｅ
ｃ）（登録商標）という販売名で入手可能である。男性の性不能に適すると言及
された薬はいずれの国も存在せず、また、国際的な文献においていずれかの関連
する報告もなされていない。これに対し、ミソプロストールを用いる経口治療に
おける望ましくない作用の中には、男性の性不全がある（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ
Ｄｅｓｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａ
ｔａ編集、モントレールのプロダクション・カンパニー発行、４８版、１９９４
年、２１９７乃至２１９９頁）。
【００１１】 他の血管拡張剤（例えば、ニトログリセリン、プロスタグランジンＥ１など）
と比べ、ミソプロストールは、強力な局所での血管拡張を引き起こし、そしてそ
の結果として、クリトリスまたは／および膣に外用で使用する場合、血流量を増
加をさせる。局所の血管拡張のために、クリトリスの膨張、膣への強度の血流、
そして、性的欲求の感情が引き起こされる。同時に、種々の原因からオルガスム
を得られない女性に、マスターベーションまたは性交の後にオルガスムの到来を
促進する。外用での適用の後の同等の強力な局所血管拡張は、器官に取り込まれ
た後にいずれにせよミソプロストールの第一代謝物を構成する、ミソプロストロ
ールの加水分解生成物（ミソプロストール酸）によっても発揮される（８頁、図
２を参照のこと）。
と比べ、ミソプロストールは、強力な局所での血管拡張を引き起こし、そしてそ
の結果として、クリトリスまたは／および膣に外用で使用する場合、血流量を増
加をさせる。局所の血管拡張のために、クリトリスの膨張、膣への強度の血流、
そして、性的欲求の感情が引き起こされる。同時に、種々の原因からオルガスム
を得られない女性に、マスターベーションまたは性交の後にオルガスムの到来を
促進する。外用での適用の後の同等の強力な局所血管拡張は、器官に取り込まれ
た後にいずれにせよミソプロストールの第一代謝物を構成する、ミソプロストロ
ールの加水分解生成物（ミソプロストール酸）によっても発揮される（８頁、図
２を参照のこと）。
【００１２】 最後に、ミソプロストールおよびこれに対応する遊離酸の強度の局所血管拡張
作用のために、二つの薬物分子は、他の血管活性物質（例えば、アルプロスタジ
ル）の吸収を補強し、結果として相乗作用を引き起こす。
作用のために、二つの薬物分子は、他の血管活性物質（例えば、アルプロスタジ
ル）の吸収を補強し、結果として相乗作用を引き起こす。
【００１３】 ミソプロストールは、水溶性であり、そしてその賦形剤との混和性は、外用の
ための種々の単純な製剤型での製造の機会を提供し、その製剤型は、同時に、皮
膚および粘膜により非常に良好に受け入れられる。
ための種々の単純な製剤型での製造の機会を提供し、その製剤型は、同時に、皮
膚および粘膜により非常に良好に受け入れられる。
【００１４】 上記の記載から、本発明の方法の最も重要な利点は、薬の投与方法（示唆され
た用量または／および提案された製剤型で望ましくない作用のない外用）、比較
的低い費用および特に、対応する方法と共に最も満足な結果であるように思われ
る。
た用量または／および提案された製剤型で望ましくない作用のない外用）、比較
的低い費用および特に、対応する方法と共に最も満足な結果であるように思われ
る。
【００１５】 可能性のある適用方法の中で、最も有利なのは、比較的低い粘度のゲル型に組
み立てることであり、そのゲル型は、メチルエステルまたは／および遊離酸のメ
チル型で０．３乃至０．９ｗ／ｖ％のミソプロストールと、複合体形成手段（１
．６ｗ／ｖ％のα−シクロデキストリンおよびゲルの形成に適する物質、例えば
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース“３０００”２％ｗ／ｖ、プロピレング
リコール１０％ｖ／ｖ）、および１００ｍｌまでの水とを含む。ゲルは、１ｍｌ
あたり３乃至９ｍｇの活性な物質を含有する。
み立てることであり、そのゲル型は、メチルエステルまたは／および遊離酸のメ
チル型で０．３乃至０．９ｗ／ｖ％のミソプロストールと、複合体形成手段（１
．６ｗ／ｖ％のα−シクロデキストリンおよびゲルの形成に適する物質、例えば
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース“３０００”２％ｗ／ｖ、プロピレング
リコール１０％ｖ／ｖ）、および１００ｍｌまでの水とを含む。ゲルは、１ｍｌ
あたり３乃至９ｍｇの活性な物質を含有する。
【００１６】 適用方法：０．１（またはそれを超える、応答による）を、クリトリスまたは
／および膣に適用する。
／および膣に適用する。
【００１７】 ミソプロストールの製剤型および適用方法に関する９つの例： １）クリトリスまたは／および膣へ適用するための、０．３乃至０．９ｗ／ｖ％
のミソプロストールを含有する比較的低粘度のゲル０．１０ｍｌ。 合成： １−１ ミソプロストール ０．３乃至０．９ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース“３０００” ２ｇ 精製水で１００ｍｌに合わせる。 １−２ ミソプロストール ０．３乃至０．９ｇ カルボシキメチルセルロースナトリウム ２ｇ プロピレングリコール ２５ｍｌ 精製水で１００ｍｌに合わせる。
のミソプロストールを含有する比較的低粘度のゲル０．１０ｍｌ。 合成： １−１ ミソプロストール ０．３乃至０．９ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース“３０００” ２ｇ 精製水で１００ｍｌに合わせる。 １−２ ミソプロストール ０．３乃至０．９ｇ カルボシキメチルセルロースナトリウム ２ｇ プロピレングリコール ２５ｍｌ 精製水で１００ｍｌに合わせる。
【００１８】 ２）膣へ適用するための、０．３０乃至０．９０ｗ／ｖ％のミソプロストールを
含有する比較的高粘度のゲル０．１０ｍｌ。 合成： ２−１ ミソプロストール ０．３０乃至０．９０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース“３０００” ４ｇ 精製水で１００ｍｌに合わせる。 ２−２ ミソプロストール ０．３０乃至０．９０ｇ カルボシキメチルセルロースナトリウム ４ｇ プロピレングリコール ２５ｍｌ 精製水で１００ｍｌに合わせる。
含有する比較的高粘度のゲル０．１０ｍｌ。 合成： ２−１ ミソプロストール ０．３０乃至０．９０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース“３０００” ４ｇ 精製水で１００ｍｌに合わせる。 ２−２ ミソプロストール ０．３０乃至０．９０ｇ カルボシキメチルセルロースナトリウム ４ｇ プロピレングリコール ２５ｍｌ 精製水で１００ｍｌに合わせる。
【００１９】 ３）クリトリスまたは／および膣に適用するための、０．３乃至０．９％ｗ／ｖ
のミソプロストールを含有する水溶液０．１０ｍｌ。この溶液は、溶液の粘度を
高くするために、相当する割合（例えば、１０％）でプロピレングリコールまた
はグリセロールをも含有する。
のミソプロストールを含有する水溶液０．１０ｍｌ。この溶液は、溶液の粘度を
高くするために、相当する割合（例えば、１０％）でプロピレングリコールまた
はグリセロールをも含有する。
【００２０】 ４）クリトリスまたは／および膣に適用するための、０．３乃至０．９ｗ／ｗ％
のミソプロストールを含有する軟膏またはＯ／Ｗ（水中油型）乳剤０．１０ｍｌ
。ここにおいて、ミソプロストールは、連続（水）層中に広がって見出される。
合成： ４−１ ミソプロストール ０．３乃至０．９ｇ バニシングクリームで１００ｇに合わせる。 （この例での必要性のために、バニシングクリームとして発明者らはロシュ社（
Ｒｏｃｈｅ）のベパンテン（Ｂｅｐａｎｔｈｅｎｅ）（登録商標）クリームを使
用したが、本発明者らは、商業的に入手可能であるか、またはＮａｔｉｏｎａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉｅｓに記載されており且つ同じ目的のために使用す
ることのできる、Ｏ／Ｗ（水中油型）の種々のクリームを有する）。
のミソプロストールを含有する軟膏またはＯ／Ｗ（水中油型）乳剤０．１０ｍｌ
。ここにおいて、ミソプロストールは、連続（水）層中に広がって見出される。
合成： ４−１ ミソプロストール ０．３乃至０．９ｇ バニシングクリームで１００ｇに合わせる。 （この例での必要性のために、バニシングクリームとして発明者らはロシュ社（
Ｒｏｃｈｅ）のベパンテン（Ｂｅｐａｎｔｈｅｎｅ）（登録商標）クリームを使
用したが、本発明者らは、商業的に入手可能であるか、またはＮａｔｉｏｎａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉｅｓに記載されており且つ同じ目的のために使用す
ることのできる、Ｏ／Ｗ（水中油型）の種々のクリームを有する）。
【００２１】 ５）膣に使用するための、０．０４乃至０．２０％ｗ／ｗのミソプロストールを
含有する約３００乃至９００ｍｇの重量で適する寸法の膣球。 合成： ５−１ ミソプロストール ０．３乃至０．９ｇ グリセロール ７０ｇ ゼラチン ２０ｇ 精製水で１００ｇに合わせる。
含有する約３００乃至９００ｍｇの重量で適する寸法の膣球。 合成： ５−１ ミソプロストール ０．３乃至０．９ｇ グリセロール ７０ｇ ゼラチン ２０ｇ 精製水で１００ｇに合わせる。
【００２２】 ６）さらに１．６ｗ／ｖ％のα−シクロデキストリンを含む、実施例（１−１）
および（１−２）にしたがう０．１０ｍｌ（または応答によってはより多く）の
ゲル。
および（１−２）にしたがう０．１０ｍｌ（または応答によってはより多く）の
ゲル。
【００２３】 ７）さらに１０ｍｌのエチルアルコール９６°および０．５ｍｇ／ｍｌのアルプ
ロスタジルを含む、実施例（６）にしたがう０．１０ｍｌ（または応答によって
はより多く）のゲル。
ロスタジルを含む、実施例（６）にしたがう０．１０ｍｌ（または応答によって
はより多く）のゲル。
【００２４】 注：１）すでに言及した基剤へのミソプロストールの導入は、通常の温度（２０
乃至２５℃）および４０℃を超えない温度で行った。
乃至２５℃）および４０℃を超えない温度で行った。
【００２５】 ２）ｐＨの作用としてのミソプロストール活性の著しい変化は、観察されなかっ
たが、しかし、本発明者らは、ポリソルベート“８０”の存在による、ミソプロ
ストール活性の重大な低下または／および中和を観察した。
たが、しかし、本発明者らは、ポリソルベート“８０”の存在による、ミソプロ
ストール活性の重大な低下または／および中和を観察した。
【００２６】 ３）結果の発現時間は、２０乃至４０分の範囲で変化する。結果の発現のタイミ
ングおよび強度は、ある程度のモイスチュアライジング剤（例えば、プロピレン
グリコール、グリセロール）、および種々の機構により経皮吸収を補強するある
種の物質（例えば、尿素、クエン酸）により、明確に影響を受け得ると思われる
。
ングおよび強度は、ある程度のモイスチュアライジング剤（例えば、プロピレン
グリコール、グリセロール）、および種々の機構により経皮吸収を補強するある
種の物質（例えば、尿素、クエン酸）により、明確に影響を受け得ると思われる
。
【００２７】 ４）ミソプロストールの高用量一回投与（＞１０００μｇをクリトリスまたは膣
へ）は、身震い、抑圧感（ｆｅｅｌｉｎｇ ｏｆ ｈａｒｄ ｓｈｉｐ）、興奮
、および下痢のような、ある種の系統的な望ましくない作用を引き起こす。α−
シクロデキストリンの存在は、望ましくない作用を減少させ、そしてその作用の
タイミングに著しい影響を与えることなく、しかしその強度の結果に陽性の影響
を与え且つその持続を延長させて、より高用量の一回適用を可能にする。
へ）は、身震い、抑圧感（ｆｅｅｌｉｎｇ ｏｆ ｈａｒｄ ｓｈｉｐ）、興奮
、および下痢のような、ある種の系統的な望ましくない作用を引き起こす。α−
シクロデキストリンの存在は、望ましくない作用を減少させ、そしてその作用の
タイミングに著しい影響を与えることなく、しかしその強度の結果に陽性の影響
を与え且つその持続を延長させて、より高用量の一回適用を可能にする。
【００２８】 ５）結果の強度は、性機能不全の性質および程度は別にして、例えば、下層組織
の水分含有の程度、皮膚または粘膜の物理的状況などの他の要因によるため、実
施例に記載された用量は、例示のみである。既に言及したように、ミソプロスト
ールは、Ｅ１シリーズの他のプロスタグランジン類（例えば、アルコールには溶
解するが、水への溶解性は３５℃においてわずかに８０００μｇ／１００ｍｌで
あるアルプロスタジル）に比べ、非常に親水性を有する分子である。 これは、重要な利点を構成する： ａ）通常、組織に刺激を与え、そしてそのために皮膚および特に粘膜への使用が
不適切である有機因子（例えば、エチルアルコール）の使用を要求しないため。
ｂ）非常に少量の賦形剤に活性物質を組み込むことが可能であるので、例えば、
クリトリスのような制限された大きさの表面上への使用に適するため。
の水分含有の程度、皮膚または粘膜の物理的状況などの他の要因によるため、実
施例に記載された用量は、例示のみである。既に言及したように、ミソプロスト
ールは、Ｅ１シリーズの他のプロスタグランジン類（例えば、アルコールには溶
解するが、水への溶解性は３５℃においてわずかに８０００μｇ／１００ｍｌで
あるアルプロスタジル）に比べ、非常に親水性を有する分子である。 これは、重要な利点を構成する： ａ）通常、組織に刺激を与え、そしてそのために皮膚および特に粘膜への使用が
不適切である有機因子（例えば、エチルアルコール）の使用を要求しないため。
ｂ）非常に少量の賦形剤に活性物質を組み込むことが可能であるので、例えば、
クリトリスのような制限された大きさの表面上への使用に適するため。
【００２９】 ６）ミソプロストールは、発ガン性または催奇形性作用を疑われていないが、平
滑子宮繊維の刺激が報告されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｃ Ｒｅｆ
ｅｒｅｎｃｅ、ＰＤＲ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔａ編集、
モントレーのプロダクション・カンパニー、４８版、１９９４年、２１９７乃至
２１９９頁）ために、ミソプロストールは、妊娠している女性の生殖系に触れる
ようにしてはならない。
滑子宮繊維の刺激が報告されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｃ Ｒｅｆ
ｅｒｅｎｃｅ、ＰＤＲ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔａ編集、
モントレーのプロダクション・カンパニー、４８版、１９９４年、２１９７乃至
２１９９頁）ために、ミソプロストールは、妊娠している女性の生殖系に触れる
ようにしてはならない。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年７月３０日（２００１．７．３０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 ミソプロストールおよび／またはミソプロストール酸を含有
する女性の性機能不全の治療薬
する女性の性機能不全の治療薬
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】 今日、女性の性機能不全は、稀ではあるが解剖学上の問題で対処しなければな
らない場合は外科的回復で、または、原因が機能的なものでない場合には有効で
あり得る心理療法で、または、性不能がホルモン障害に関して対処しなければな
らない場合には特定の代替物で、のいずれかの治療で対処されている。
らない場合は外科的回復で、または、原因が機能的なものでない場合には有効で
あり得る心理療法で、または、性不能がホルモン障害に関して対処しなければな
らない場合には特定の代替物で、のいずれかの治療で対処されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】 本発明は、血管、ホルモン、心理的な、または他の原因による女性の性機能不
全の治療のために、ミソプロストールとして知られる血管作用物質の、クリトリ
スおよび／または膣へ局所的に適用される、簡単な組成物を使用して、上記方法
の欠点を除去することを目的としている。
全の治療のために、ミソプロストールとして知られる血管作用物質の、クリトリ
スおよび／または膣へ局所的に適用される、簡単な組成物を使用して、上記方法
の欠点を除去することを目的としている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】 ミソプロストールは、Ｅ１シリーズ（ＰＧＥ１同属体）に属する合成プロスタ
グランジンの一般名である。合成：Ｐ．Ｗ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｒ．Ｐａｐｐｏ、
ベルギー国特許第８２７，１２７号、米国特許第３，９６５，１４３号（Ｔｈｅ
Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｉｎｃ編集、１１版、１９８９
年、６１２８頁）。その化学名は、（１１ａ，１３Ｅ）−（±）−１１，１６−
ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−エン−１−オイック
酸メチルエステル、または（±）−（メチル）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−２−［（Ｅ）−（４ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オク
テニル］−５−オキソシクロペンタンヘプタノエート、または（±）−１５−デ
オキシ−（１６ＲＳ）−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエス
テルである。それは、およそ等しい割合での４つの立体異性体［１６Ｒ−および
１６Ｓ−異性体の（＋）および（−）エナンチオマー］からなる（Ｔｈｅ Ｍｅ
ｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１１版、１９８９年、６１２８頁）。その実験式は、Ｃ２ ２ Ｈ３８Ｏ５である。その構造は、図１に示されている。
グランジンの一般名である。合成：Ｐ．Ｗ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｒ．Ｐａｐｐｏ、
ベルギー国特許第８２７，１２７号、米国特許第３，９６５，１４３号（Ｔｈｅ
Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｉｎｃ編集、１１版、１９８９
年、６１２８頁）。その化学名は、（１１ａ，１３Ｅ）−（±）−１１，１６−
ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−エン−１−オイック
酸メチルエステル、または（±）−（メチル）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−２−［（Ｅ）−（４ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オク
テニル］−５−オキソシクロペンタンヘプタノエート、または（±）−１５−デ
オキシ−（１６ＲＳ）−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエス
テルである。それは、およそ等しい割合での４つの立体異性体［１６Ｒ−および
１６Ｓ−異性体の（＋）および（−）エナンチオマー］からなる（Ｔｈｅ Ｍｅ
ｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１１版、１９８９年、６１２８頁）。その実験式は、Ｃ２ ２ Ｈ３８Ｏ５である。その構造は、図１に示されている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】 種々の薬物分子の生物学的活性をその化学構造に関連付ける方法によると、こ
の基のために、ミソプロストールが下層組織への大きな浸透性および性機能不全
を治療する局所的血管拡張を有すると思われる。ミソプロストールは、今日、抗
潰瘍薬として経口的に使用されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｃ Ｒｅ
ｆｅｒｅｎｃｅ、ＰＤＲ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄｅｔａ編集
、モントレール（Ｍｏｎｔｒａｌｅ）のプロダクション・カンパニー（Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）発行、４８版、１９９４年、２１９７乃至２１
９９頁）。
の基のために、ミソプロストールが下層組織への大きな浸透性および性機能不全
を治療する局所的血管拡張を有すると思われる。ミソプロストールは、今日、抗
潰瘍薬として経口的に使用されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｃ Ｒｅ
ｆｅｒｅｎｃｅ、ＰＤＲ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄｅｔａ編集
、モントレール（Ｍｏｎｔｒａｌｅ）のプロダクション・カンパニー（Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）発行、４８版、１９９４年、２１９７乃至２１
９９頁）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】 他の血管拡張剤（例えば、ニトログリセリン、プロスタグランジンＥ１など）
と比べ、ミソプロストールは、強力な局所での血管拡張を引き起こし、そしてそ
の結果として、クリトリスおよび／または膣に外用で使用する場合、血流量を増
加させる。局所の血管拡張のために、クリトリスの膨張、膣への強度の血流、そ
して、性的欲求の感情が引き起こされる。同時に、種々の原因からオルガスムを
得られない女性に、マスターベーションまたは性交の後にオルガスムの到来を促
進する。外用での適用の後の同等の強力な局所血管拡張は、器官に取り込まれた
後にいずれにせよミソプロストールの第一代謝物を構成する、ミソプロストロー
ルの加水分解生成物（ミソプロストール酸）によっても発揮される（図２を参照
のこと）。
と比べ、ミソプロストールは、強力な局所での血管拡張を引き起こし、そしてそ
の結果として、クリトリスおよび／または膣に外用で使用する場合、血流量を増
加させる。局所の血管拡張のために、クリトリスの膨張、膣への強度の血流、そ
して、性的欲求の感情が引き起こされる。同時に、種々の原因からオルガスムを
得られない女性に、マスターベーションまたは性交の後にオルガスムの到来を促
進する。外用での適用の後の同等の強力な局所血管拡張は、器官に取り込まれた
後にいずれにせよミソプロストールの第一代謝物を構成する、ミソプロストロー
ルの加水分解生成物（ミソプロストール酸）によっても発揮される（図２を参照
のこと）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２１】 ５）膣に使用するための、０．０４乃至０．２０％ｗ／ｗのミソプロストールを
含有する、約３００乃至９００ｍｇの重量で、適する寸法の膣球。 合成： ５−１ ミソプロストール ０．３乃至０．９ｇ グリセロール ７０ｇ ゼラチン ２０ｇ 精製水で１００ｇに合わせる。
含有する、約３００乃至９００ｍｇの重量で、適する寸法の膣球。 合成： ５−１ ミソプロストール ０．３乃至０．９ｇ グリセロール ７０ｇ ゼラチン ２０ｇ 精製水で１００ｇに合わせる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 15/00 15/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA06 AA11 AA94 BB21 BB28 BB31 CC17 EE39 FF31 FF34 FF67 4C086 AA01 AA02 DA02 DA03 MA01 MA02 MA04 MA05 MA17 MA28 MA31 MA55 MA56 MA63 NA05 NA06 NA11 NA12 NA14 ZA39 ZA81
Claims (5)
- 【請求項１】 クリトリスまたは／および膣に局所的に使用され、そして血
管または他の原因による女性の性機能不全の治療が目的とされている薬を製造す
るための、ミソプロストールまたは／およびその第一代謝物であるミソプロスト
ール酸の使用。 - 【請求項２】 ［（±）−Ｒ体および（±）−Ｓ体］からなる立体異性体ラ
セミ混合物またはのそれらのうちの一つの形のいずれかとしての、請求項１記載
のミソプロストールまたは／およびその代謝物（ミソプロストール酸）の使用。 - 【請求項３】 製剤技術の一般的な原理に従って、請求項１に記載したよう
に、所望の治療または診断の目的を達成するために適切な用量での適用を容易に
し、そして投与を正確にする、種々のガレン製剤（ｇａｌｅｎｉｃ ｐｒｅｐａ
ｒａｔｉｏｎｓ）（溶液、軟膏、尿道坐剤、制御された経皮吸収システム）の形
状での、請求項１または２に記載されたミソプロストールおよびミソプロストー
ル酸の使用。 - 【請求項４】 皮膚または粘膜を経る薬物吸収の増加の目的のための、製剤
技術において通常使用される「透過促進剤」と、相乗作用の発現のための、アル
プロスタジルのような他の血管拡張薬との組み合わせでの、請求項１乃至３のい
ずれか１請求項記載のミソプロストールおよびミソプロストール酸の使用。 - 【請求項５】 製剤技術において使用される一般的な方法に従い、薬物の望
ましくない作用の発現を妨害または遅らせ、またはそれらの薬理作用を延長させ
るための、α−シクロデキストリンまたは他の物質との組み合わせでの、請求項
１乃至３のいずれか１請求項記載のミソプロストールおよびミソプロストール酸
の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR980100315 | 1998-08-14 | ||
| GR98100315 | 1998-08-14 | ||
| PCT/GR1999/000030 WO2000009134A1 (en) | 1998-08-14 | 1999-08-13 | Use of misoprostol or/and misoprostol acid for preparing drug in order to cure sexual dysfunction in women |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002522500A true JP2002522500A (ja) | 2002-07-23 |
Family
ID=10943471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000564637A Pending JP2002522500A (ja) | 1998-08-14 | 1999-08-13 | ミソプロストールおよび／またはミソプロストール酸を含有する女性の性機能不全の治療薬 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6897239B1 (ja) |
| EP (1) | EP1107762B9 (ja) |
| JP (1) | JP2002522500A (ja) |
| AT (1) | ATE307590T1 (ja) |
| AU (1) | AU5186299A (ja) |
| DE (1) | DE69927985T2 (ja) |
| ES (1) | ES2249906T3 (ja) |
| GR (1) | GR1003199B (ja) |
| WO (1) | WO2000009134A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106667900A (zh) * | 2017-01-24 | 2017-05-17 | 楚雄医药高等专科学校 | 一种具有生物粘附和良好生物相容性的凝胶基质及其制备方法与应用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5242391A (en) | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
| US5962528A (en) | 1991-07-03 | 1999-10-05 | Scott; Nathan Earl | Prostaglandin E2 /F2α combination for treating impotence |
| AU2300092A (en) | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Nathan E. Scott | Prostaglandin e2 treatment of impotence |
| US5252602A (en) | 1991-10-11 | 1993-10-12 | Rafeul Alam | Effects of misoprostol on allergic responses |
| BR9203277A (pt) | 1992-08-21 | 1994-03-01 | Cesar Roberto Dias Nahoum | Utilizaccao de drogas eretogenicas e respectivas metodologias de aplicacao |
| US5773457A (en) * | 1995-02-15 | 1998-06-30 | Cesar Roberto Dias Nahoum | Compositions |
| US5324746A (en) | 1993-02-12 | 1994-06-28 | Mckee Rex N | Method of treating damaged mucosal and epithelial tissues with misoprostol |
| US5612359A (en) | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| GB9419566D0 (en) | 1994-09-27 | 1994-11-16 | El Refaey Hazem | Oral prostagladins for the routine management of the third stage of labour |
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| US5731339A (en) * | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
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| US6103765A (en) * | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| US6593369B2 (en) | 1997-10-20 | 2003-07-15 | Vivus, Inc. | Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness |
| WO1999021562A1 (en) | 1997-10-28 | 1999-05-06 | Asivi, Llc | Treatment of female sexual dysfunction |
| US5877216A (en) | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
| US6046244A (en) * | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
| US6046240A (en) | 1998-05-01 | 2000-04-04 | Harvard Scientific Corporation | Methods for treating female sexual dysfunction |
| US6277884B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-21 | Nitromed, Inc. | Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds |
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