ES2231907T3 - Epitopos de proteinas del estres. - Google Patents

Epitopos de proteinas del estres.

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Abstract

SE REVELA UN EPITOPO FUNCIONAL QUE SE PURIFICA A PARTIR DE HSP 90 HUMANO O QUE SE SINTETIZA PARA QUE SE CORRESPONDA CON ESE EPITOPO PURIFICADO, QUE, SI SE PURIFICA, SE MODIFICA O NO SE MODIFICA POR SUSTITUCION DE AMINOACIDOS SELECCIONADOS Y QUE, SI SE SINTETIZA, ES IDENTICO A UN EPITOPO PURIFICADO O SE DIFERENCIA DE UN EPITOPO PURIFICADO EN LA SUSTITUCION DE AMINOACIDOS SELECCIONADOS, Y QUE MUESTRA UNA REACCION CRUZADA CON UN ANTICUERPO CONTRA UNA PROTEINA DE ESTRES.

Description

Epítopos de proteínas del estrés.
La presente invención se refiere a epítopos de proteínas del estrés destinados, entre otros usos, para ser utilizados en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades en las que se producen proteínas del estrés.
El estrés ambiental puede inducir un aumento en la tasa de síntesis de las proteínas denominadas del estrés o del choque térmico en células tanto procarióticas como eucarióticas (véase por ejemplo Schlesinger et al., (eds) en Heat Shock from Bacteria to Man, Cold Spring Harbor, New York, (1972)). Aunque la función de las proteínas del estrés no se ha dilucidado finalmente todavía, se ha informado que algunas participan en el montaje y estabilización estructural de ciertas proteínas celulares y víricas, y su presencia en concentraciones elevadas puede tener un efecto estabilizante adicional durante la exposición a condiciones adversas.
Se ha mostrado que muchos organismos patogénicos producen proteínas del estrés (véase Young et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4267-4270 (1988)). Se piensa que las proteínas se producen en respuesta al estrés de la infección para ayudar a proteger al patógeno invasor. Por tanto, por ejemplo, la capacidad para producir proteínas del estrés se ha implicado en la supervivencia de patógenos bacterianos en el interior de macrófagos (Christmas et al., Cell 41, 753-762 (1985) y Morgan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 8059-8063 (1986)).
Burnie et al, (GB 90307236.1, WO 92/01717), encontraron que las proteínas del estrés de los hongos y de las bacterias, por ejemplo, Candida albicans y Corynebacterium jeikium incluyen un antígeno inmunodominante conservado. El extremo carboxilo de la proteína del estrés candidiásica se ha secuenciado y se encontró un anticuerpo producido contra el epítopo LKVIRKNIVKKMIE (SEC ID nº 1) que reconocía a las proteínas candidiásicas 47 y 92 Kd del estrés, en los sueros de pacientes con infección candidiásica sistémica. Además, los anticuerpos reconocieron también proteínas del estrés en los sueros de pacientes con otras infecciones fúngicas, por ejemplo, las proteínas del estrés 40 y 88/84 kD del Aspergillus, así como las proteínas del estrés en los pacientes con infecciones bacterianas, por ejemplo, las proteínas corineformes del estrés 52 y 86 Kd. Se encontró que eran inmunogénicas otras secuencias peptídicas de proteínas candidiásicas del estrés, por ejemplo, los epítopos LSREM, LKVIRK y STDEPAGESA (SEC ID nº 2-4) reaccionaron con los sueros de pacientes con candidiasis sistémica.
Se secuenció el gen de la proteína humana completa del choque térmico de 89 kDa (HSP90) (Hickey et al, Mol. Cell. Biol., 9, 2615-2626, 1989) y se dedujo y se comparó su secuencia aminoácida con la de las proteínas de choque térmico de otras especies. Aunque parece que el tipo de las proteínas de choque térmico se conserva en gran medida entre especies, no se ha informado de la comparación directa y la identificación de las secuencias funcionales habituales (es decir epítopos) de las proteínas de choque térmico.
Se encuentra ahora que, a pesar de la eficacia de los epítopos anteriormente descritos, pueden dar resultados iguales o potencialmente superiores otras vías para la producción que no sean las procedentes de la secuencia carboxilo de la HSP90 candidiásica, cuando se utilizan en el diagnóstico o terapia.
Según la presente invención, se proporciona un péptido idéntico a un epítopo que presenta la secuencia aminoácida NNLGTI.
La técnica anterior relacionada está constituida por el documento WO 92/01707 (expuesto anteriormente), Immunology 74 (1): 20-24; Molecular and Cellular Biology, 9 (6): 2615-2626; Journal of Clinical Microbiology, 29(10): 2099-2106; el documento WO 91/00351; Epidemiology and Infection, 107 (2): 273-283; y Journal of Immunological Methods, 143:73-79. Todos estos documentos dan a conocer varias proteínas del estrés (proteínas del choque térmico, que también se refieren a una HSP90).
El péptido puede caracterizarse además porque reacciona cruzadamente con anticuerpos producidos contra la HSP90 de Candida albicans, Candida guilliermondii y Malaria.
La proteína fúngica del estrés puede incluir una proteína de 47 KDa.
El péptido según la invención posee varias utilizaciones funcionales. En particular, puede utilizarse en el diagnóstico y tratamiento de diversas enfermedades como alternativa y/o mejora de procedimientos terapéuticos y diagnósticos convencionales. La presente invención puede utilizarse, por ejemplo, en el diagnóstico y tratamiento de la malaria. Esto resulta de importancia actual porque, como es bien sabido, esta enfermedad se está volviendo rápidamente resistente a los tratamientos farmacológicos habituales, y, como consecuencia, está adquiriendo cada vez más importancia en el mundo.
El péptido puede constituir la base (es decir, utilizarse en la fabricación de) un ensayo diagnóstico para la malaria o para la infección fúngica utilizando una prueba inmunológica tal como un ensayo inmunoenzimático, un radioinmunoensayo o un ensayo de aglutinación del látex, para determinar esencialmente si existen anticuerpos específicos para el epítopo y, por tanto, para la proteína particular del estrés, en un organismo huésped. El ensayo puede realizase generalmente poniendo en contacto un fluido corporal del huésped con un péptido y detectando cualquier material acomplejado. El ensayo puede servir para la HSP90 de Candida albicans, Candida guilliermondii y/o Malaria.
En otra utilización, el péptido según la invención puede utilizarse, empleando procedimientos convencionales, para rastrear agentes inhibidores de la actividad con objeto de usarlos en el tratamiento de las infecciones maláricas y fúngicas.
En otra utilización adicional, el péptido según la invención puede utilizarse para generar anticuerpos, es decir, para utilizar como un inmunógeno, mediante técnicas estándar, por ejemplo, inyectando el péptido en cualquier huésped apropiado y producir con el suero recogido el anticuerpo anti-epitópico policlonal deseado después de purificación y/o concentración. Antes de la inyección del huésped, el péptido debe formularse en un vehículo apropiado para proporcionar una composición que incluya el péptido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Alternativamente, los anticuerpos pueden ser monoclonales en el origen y pueden pertenecer en general a cualquier tipo de inmunoglobulinas, por ejemplo IgG y/ó IgM y/ó IgA. El anticuerpo puede ser de un animal, por ejemplo, de origen mamífero, y puede ser de origen murino, de rata o preferentemente humano, o puede ser un anticuerpo murino o de rata humanizado.
Para la purificación de cualquier anticuerpo anti-epitópico, puede utilizarse cromatografía de afinidad empleando un epítopo inmovilizado de la invención cono medio de afinidad. Tales anticuerpos anti-epitópicos pueden utilizarse tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de infecciones fúngicas y bacterianas y en el de la malaria. Como inhibidores de la acción de una proteína del estrés, los anticuerpos anti-epitópicos pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo, otros agentes antifúngicos o antimaláricos. Además, tales péptidos pueden utilizarse para producir otros inhibidores de proteínas fúngicas o maláricas del estrés, por ejemplo, los ribosimas y el ARN anti-sentido inhibirán la traducción del ARNm de las proteínas del estrés.
Una utilización potencial de tales anticuerpos anti-epitópicos se encuentra en la inmunoterapia de soporte de, por ejemplo, los pacientes HIV positivos. Tales pacientes son propensos a infecciones oportunistas debido a que su sistema inmunológico está comprometido. Ejemplos de tales infecciones oportunísticas incluyen Candida, Aspergillus y Pneumocystis carnii. Verdaderamente, se ha mostrado que el suero de los pacientes positivos al HIV es un anticuerpo positivo al HSP90 de todos estos organismos. Se ha propuesto, por tanto, proporcionar a tales pacientes anticuerpos que reconozcan la HSP90 de estos y otros organismos infecciosos, antes de que estas infecciones se estabilicen y contribuyan a la muerte de tales pacientes.
Si se desea, las mezclas de anticuerpos pueden utilizarse para diagnóstico o tratamiento, por ejemplo mezclas de anticuerpos de un tipo diferente, anticuerpos IgG, IgM e IgA que reconozcan el epítopo.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo 1
Se investigaron posibles epítopos inmunodominantes del HSP 90 humano contra sueros de pacientes con varios tipos de enfermedades, en un intento de proporcionar nuevas herramientas para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.
Los sueros investigados incluyeron los de los pacientes con candidiasis sistémica (positivos a 47 kDa), aspergillosis invasiva (positivos a 88, 40 kDa), aspergillosis broncopulmonar alérgica, aspergiloma, malaria, endocarditis por Streptococcus faecalis, endocarditis por Corynebacterium jeikeium y con la enfermedad autoinmune lupus sistémico eritematoso (SLE).
La elaboración de mapas de los epítopos del HSP 90 humano se realizó respecto a la secuencia aminoácida derivada que se describe en Hickey et al,. 1989, Mol. Cell. Biol., 9, 2615-2626.
Detalles experimentales
Los 716 residuos aminoácidos se sintetizaron sobre piezas de polietileno como un conjunto completo de nonapéptidos que se solapan, en los que el péptido 1 está formado por los residuos 1-9, el péptido 2 por los residuos 2-10, etc. La síntesis peptídica se realizó con ésteres aminoácidos protegidos con Fmoc. Las mismas piezas de polietileno se acoplaron ellas mismas a la Fmoc-\beta-alanina. Después de la desprotección de Fmoc, se acopló el primer aminoácido a cada pieza tal como se indicaba por la secuencia que iba a sintetizarse. Se llevaron a cabo reacciones de acoplamiento mediadas por hidrobenzotriazol por la noche en una solución de N,N-dimetil-formamida de cada aminoácido Fmoc protegido de la cadena lateral. Se sintetizaron los péptidos mediante ciclos sucesivos de desprotección Fmoc y adición de un aminoácido por pieza por día. Después de que se realizara la reacción de acoplamiento final, y la eliminación del grupo protector Fmoc, el grupo amino terminal se acetilo con objeto de eliminar la carga no natural del extremo N del péptido. Los grupos protectores de la cadena lateral se eliminaron mediante una mezcla de ácido trifluoroacético: fenol: etanoditiol (95: 2,5: 2,5, v/p/v).
Los péptidos, todavía unidos a la superficie de las piezas, se ensayaron respecto al suero mediante un ensayo inmunoenzimático (EIA). Las piezas se prerevistieron durante una hora en placas de microtitulación que contenían ovoalbúmina al 1%, albúmina sérica bovina al 1% (BSA) en PBS-T (solución salina tamponada por fosfato, Tween 20 al 0,1%). Se incubaron entonces a 4ºC en suero de paciente (1/200), lavándose cuatro veces con PBS-T e incubándose durante 1 hora con anti-inmunoglobulina conjugada a la peroxidasa de rábano (1/1000; Sigma, Poole). Después de ulterior lavado, las piezas se sumergieron durante 30 minutos en ABTS (0,5 mg/ml de amino-di-3-etilbenztiazolina-6-sulfonato en pH 4,0, tampón de citrato con peróxido de hidrógeno al 0,03%) y las mediciones de A_{405} se realizaron en un lector de placa EIA. Las piezas se limpiaron mediante ultrasonidos.
Se consideró que una reacción era específica si, sobre por lo menos tres pocillos, la OD (densidad óptica) era de por lo menos 2 veces respecto al fondo. El gran número de péptidos sintetizados efectivamente actuó como control negativo en cada ensayo. La absorbancia media de dichos péptidos fue baja y se utilizó para establecer el nivel de fondo (Geysen et al., 1987).
Detalles de los sueros examinados de los pacientes I. Candidiasis diseminada
Número 
\hskip0,8cm
Historia
1.
Leucemia, neutropenia, cultivo sanguíneo positivo a C. albicans.
2.
Post-esofagectomía, cultivo sanguíneo positivo a C. albicans.
3.
Positivo al HIV, consumidor de drogas, corioretinitis candidiásica.
4.
Peritonitis candidiásica, con diálisis peritoneal crónica, cultivo sanguíneo positivo C. albicans.
5.
Resección post duodenal, positivo para C. albicans en dos conjuntos de cultivo sanguíneo.
6.
Pre (anticuerpo negativo), post anticuerpo positivo. Positivo para C. albicans en dos conjuntos de cultivo sanguíneo. Post colecistectomía.
7.
Post esofagectomía, drenado de mama, cultivo sanguíneo positivo a C. albicans.
8.
Candidiasis hepatoesplénica, se observaron levaduras en la biopsia.
9.
Paciente con diálisis peritoneal ambulatoria crónica, peritonitis, absceso abdominal, positivo para C. albicans en dos conjuntos de cultivo sanguíneo.
Perfil de anticuerpos 
\hskip1cm
Número del caso
14
15
Observaciones
C. albicans HSP 90 posee bandas a 92, 47 y 40 KD (tal como se da a conocer en el documento GB 2 034 504).
A. fumigatus HSP 90 posee bandas a 88/84, 51 y 40 KD.
Los pacientes HIV positivos son anticuerpos positivos para Candida HSP 90, Pneumocystis carnii HSP 90 y Aspergillus. Por tanto, se propone utilizar los anticuerpos en la terapia de mantenimiento de tales pacientes, ya que la pérdida de anticuerpos en estos pacientes puede dar lugar a infecciones oportunísticas, tales como la de Pneumocystis carnii y otros organismos que producen antígenos, es decir, HSP90.
II.Aspergillosis invasiva
Número del caso Historia
10. Aspergillosis invasiva fatal, leucemia aguda
11. \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm ''
12. \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm ''
13. Superviviente, '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm ''
14. \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm ''
15. \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm '' \hskip0,9cm ''
Perfil de anticuerpos
Número del caso
\underline{Candida \ albicans} \underline{Aspergillus \ fumigatus}
10 CERO CERO
11 CERO CERO
12 CERO M 88,84 KD
G 88,84 KD
13 CERO M 88,84 KD
G 88,84 KD
14 CERO M 88,84 KD
G 88,84 KD
15 CERO M 88,84 KD
G 88,84 KD
III.Aspergillosis broncopulmonar alérgica
Número del caso
\underline{Candida \ albicans} \underline{Aspergillus \ fumigatus}
16 CERO M 88,84 KD
G 88,84 KD
17 CERO M 88,84 KD
G 88,84 KD
IV.Aspergilloma
Número del caso
\underline{Candida \ albicans} \underline{Aspergillus \ fumigatus}
18 CERO M 88,84 KD
G 88,84 KD
V. Endocarditis por Streptococcus faecalis
19 \underline{Candida \ albicans} M 47 KD
G 47 KD
\underline{Aspergillus \ fumigatus} 88,51 KD
El anticuerpo monoclonal descrito en el documento GB 2 034 504 reacciona cruzadamente con una banda inmunodominante de S. faecalis a 90 KD como lo hizo el suero de conejo producido contra dicho péptido (LKVIRKNIVKK
MIE-cis-KLH) (SEC ID nº 26).
Trabajos previos (Burnie et al., 1985) identificaron esta banda antigénica como inmunodominante en la endocarditis por S. faecalis, sugiriendo que puede formar la base de un ensayo para la endocarditis de cultivo negativo.
VI.Malaria
\underline{Candida albicans} \underline{Aspergillus fumigatus}
20 M 92 KD 51,40 KD
G 47 KD
5 casos ulteriores de malaria se inmunotransfirieron contra extractos de Cándida y Aspergillus para mostrar que poseen anticuerpos que reaccionan cruzadamente con el HSP 90 fúngico.
VII. Endocarditis por Corynebacterium jeikeium
\underline{Candida albicans} \underline{Aspergillus fumigatus}
21 M 47 KD CERO
G 47 KD
VIII.Lupus sistémico eritematoso (SLE)
1
IX. Septicemia/meningitis por C.guilliermondii
\underline{Candida albicans} \underline{Aspergillus fumigatus}
29 M 40 KD, G 40 KD CERO
M 47 KD, G 47 KD (trazas)
Resultados Elaboración de mapas epitópicos de la HSP 90 humana 
\vskip1.000000\baselineskip
2
3
4
Conclusión
Los epítopos 1, 3, 4, 6, 7, 8, 11 y 12 produjeron una respuesta positiva con sueros procedentes de los pacientes SLE, es decir, el epítopo reconoció un anticuerpo autoinmune, y pueden clasificarse como dominios de autoanticuerpos.
Los epítopos 2, 5, 9 y 10 parecen ser específicos de hongos, siendo el epítopo 2 un epítopo candidiásico potencial y el epítopo 9 un epítopo específico aspergilósico potencial. Además, los epítopos 2, 5, 9 y 10 pueden ser candidatos para epítopos maláricos potenciales, y los epítopos 9 y 10, epítopos potenciales de S. faecalis.
Ejemplo 2
El péptido LKVIRKNIVKKMIE cis se utilizó para aumentar los sueros monoclonales utilizados en el documento GB 2 034 504. Sin embargo, la inmunogenicidad detallada de dicho péptido es desconocida. Se decidió investigar ésta reemplazando cada uno de los aminoácidos en el péptido anterior para observar el efecto, si había alguno, sobre la inmunogenicidad.
Los péptidos necesarios se sintetizaron en primer lugar utilizando técnicas convencionales y se midió la inmunogenicidad utilizando el suero humano que contenía el anticuerpo monoclonal descrito anteriormente. Se decidió también examinar un epítopo más amplio, principalmente NKILKVIRKNIV.
Los protocolos y las concentraciones del anticuerpo fueron los mismos que los descritos anteriormente en el Ejemplo 1.
Péptidos evaluados
Péptido 1
LKVIRKNIV (SEC. ID nº 28)
\quad
evaluado para cambios en LKVIRK
Péptido 2
NKILKVIRK (SEC ID nº 29)
\quad
evaluado para cambios en KILK (SEC ID nº 30)
Péptido 3
LKVIRKNIV
\quad
evaluado para cambios en KNIV (SEC ID nº 31)
Por tanto, en la secuencia total
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Sueros ensayados
1.
Monoclonales específicos para LKVIRKNIVKKMIE - cis contra los péptidos 1 y 3.
2.
Suero humano.
Número paciente Sueros Diagnóstico
2 único Post-esofagectomía, cultivo sanguíneo positivo a C. albicans
6. emparejado^{a} \begin{minipage}[t]{105mm}Positivo para C. albicans en dos conjuntos de cultivo sanguíneo; Post-colecistectomía\end{minipage}
30. emparejado^{a} \begin{minipage}[t]{105mm}Neutropenia, leucemia, cultivo sanguíneo positivo a C. tropicalis en tres conjuntos de cultivo sanguíneo\end{minipage}
31. emparejado^{a} \begin{minipage}[t]{105mm}Neutropenia, leucemia, cultivo sanguíneo positivo a C. parapsilosis en dos conjuntos de cultivo sanguíneo\end{minipage}
16. emparejado^{a} \begin{minipage}[t]{105mm}Superviviente, aspergillosis invasiva, leucemia aguda\end{minipage}
33. único Malaria por P. vivax
34. único Malaria por P. falciparum
35. único Malaria por P. falciparum
20. único Malaria por P. vivax
24. único SLE
\begin{minipage}[t]{158mm}^{a} emparejado significa que existe un primer suero que fue anticuerpos negativo, que se compara con un segundo suero anticuerpos positivo.\end{minipage}
Perfiles de anticuerpos 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados 1. Monoclonales específicos para LKVIRKNIVKKMIE - cis
Péptido 1-LKVIRKNIV
Se midieron los valores de ELISA a los 30 minutos, siendo la dilución de los anticuerpos de 1: 200
OD de ELISA promedio de LKVIRKNIV de control = 0,923
(controles)
Aminoácido sustituido
8
Estos resultados muestran la importancia de los aminoácidos IRK, siendo RK irremplazable, y siendo despreciable la unión de los anticuerpos después de la sustitución de dichos aminoácidos.
Péptido 3 - LKVIRKNIV
Se midieron los valores de ELISA a los 30 minutos, siendo la dilución de los anticuerpos de 1: 200
OD de ELISA promedio de LKVIRKNIV de control = 0,842
9
Estos resultados muestran la importancia de los aminoácidos KNIV.
El epítopo total es I R K N I V (SEC ID nº 32), siendo los aminoácidos subrayados virtualmente imposibles de reemplazar.
2. Suero humano
Todos los ELISA realizados combinaron IgM e IgG a los 30 minutos. Dilución de los anticuerpos 1:200.
Péptido 1
10
En los casos en que las lecturas de ELISA fueron inferiores a 0,4, estos resultados se consideraron no aplicables, pues se encontraban alrededor del nivel de fondo.
Péptido 2
11
Los valores de ELISA inferiores a 0,4 se tomaron como fondo, y por tanto se consideraron no aplicables.
Péptido 3
12
Los valores de ELISA inferiores a 0,4 se tomaron como fondo, y por tanto se consideraron no aplicables.
Ejemplo 3
Se preparó una biblioteca de genes variables de cadenas inmunoglobulínicas pesadas y ligeras (V) a partir de linfocitos de sangre periférica de un paciente que se había recuperado de la candidiasis sistémica. La biblioteca se enriqueció y se rastreó en cuanto a actividad para LKVIRKNIVKKMIE y NKILKVIRKNIVKK (SEC ID nº 33) y los anticuerpos recombinantes humanos resultantes se examinaron respecto a la actividad terapéutica en un modelo murino de candidiasis sistémica.
Detalles experimentales
La biblioteca se fabricó esencialmente tal como se describe por Marks et al., (J. Mol. Biol 1991; 222; 581-597) utilizando el vector pCANTAB 5, que se encuentra ahora disponible comercialmente como parte de un equipo de Pharmacia (Milton Keynes, GB). Los genes de la cadena pesada y ligera V, obtenidos a partir de cADN preparado a partir del ARNm de linfocitos de la sangre periférica de un paciente que se estaba recuperando de candidiasis sistémica, se combinaron al azar y se subclonaron en pCANTAB 5 digerido por Not I/Sfi I. Los fragmentos resultantes Fv de cadena única Fv (ScFv), expresados sobre la superficie del fago, se enriquecieron uniéndolos contra epítopos peptídicos sintéticos específicos, que incluían LKVIRKNIVKKMIE y NKILKVIRKNIVKK. Entonces se utilizó la inmunotransferencia (véase Ejemplo 4) para identificar clones individuales con actividad contra el antígeno 47 kd de Candida albicans. Se seleccionaron para estudio ulterior dos anticuerpos recombinantes fuertemente positivos: A2 (unidos contra LKVIRKNIVKKMIE) y B3 (unidos contra NKILKVIRKNIVKK).
Se inyectaron intravenosamente ratones hembras Balb/c con una dosis letal de Candida albicans. Se examinaron dos grupos de edad distintos, ratones maduros que pesaban alrededor de 20 g (experimentos 1 y 2) y ratones jóvenes que pesaban aproximadamente 12 g. Se examinaron dos lotes distintos de B humano recombinante (experimento nº 1 contra nº 2 y nº 3). En el experimento 1, dicho anticuerpo recombinante se comparó respecto al anticuerpo A humano recombinante y el fago M13 K07 auxiliador, y aproximadamente 2 horas después de estimulación intravenosa con Candida, se administraron 200 \mul de solución salina, M13 K07 o anticuerpo recombinante humano. En los experimentos 2 y 3, se administraron, 1 hora después de estimulación intravenosa con Candida, 100 \mul de solución salina o B3.
Resultados
13
Observaciones
Los ratones más jóvenes parecieron ser relativamente resistentes a Candida albicans (una situación parecida tiene lugar en el hombre). El anticuerpo B recombinante humano mostró repetidamente actividad terapéutica contra Candida, a diferencia del anticuerpo A recombinante humano.
Ejemplo 4
Se examinaron los anticuerpos B3 y A2 recombinantes humanos respecto a la reactividad cruzada contra Streptococcus faecalis y Corynebacterium jeikeium.
Detalles experimentales
Se prepararon inmunotransferencias de Candida albicans, Corynebacterium jeikeium y Streptococcus faecalis, tal como se describió anteriormente (Matthews, Epidemiol. Infect. 1991; 107: 273-283; Burnie et al. J. Clin. Path. 1987; 40: 1149-1158). Los sitios de unión libres de proteínas se bloquearon con albúmina sérica bovina (BSA), antes de incubar cada transferencia con la suspensión fágica (B3 ó A2) durante 2 horas a temperatura ambiente, con agitación suave. Se lavaron entonces cinco veces durante 30 minutos en Tween-20 al 0,05% - solución salina y se incubaron durante 90 minutos con anticuerpo anti-M13 (disponible comercialmente a partir de 5'-3', Inc. Boulder, USA), diluyéndose 1:1000 en BSA al 3%. Se repitió el lavado y entonces se incubaron con anti-anticuerpo de cabra conjugado con fosfatasa alcalina (diluído 1:1000), obtenible de Sigma, durante 1 hora. Se repitió el lavado y entonces las transferencias se desarrollaron con el sustrato de color BCIPNBT, tal como se describió anteriormente 
\hbox{(Matthews 1991).}
Resultados
B3 y, en menor grado, A2, reaccionaron cruzadamente con: Streptococcus faecalis y Corynebacterium jeikeium así como con Candida albicans. Se produjeron varias bandas. En el caso de S. faecalis, éstas fueron de aproximadamente 112 kd, 88-90 kd y 32 kd. En el caso de Corynebacterium jeikeium, las bandas se presentaron a aproximadamente 160 kd, 52 kd, 47 kd y 40 kd. En el caso de Candida albicans, se encontró una banda prominente a 47 kd.
Observaciones
Los anticuerpos recombinantes humanos B3 y A2 reaccionaron cruzadamente con S. faecalis y C. jeikeium y pueden presentar potencial terapéutico contra éstas y otras bacterias Gram positivas.
Ejemplo 5 Ensayo de inmunounión puntual Material y procedimientos
Se formó un punto con 1 \mul de suero humano sobre una lámina de membrana de nitrocelulosa (Biorad Laboratories, California). Esto permitió que se secara durante 10 minutos. Se bloqueó durante una hora a 37ºC con albúmina sérica bovina al 3% en solución salina tamponada Tris pH 7,5. Después de lavarse cinco veces durante 30 minutos, en una solución salina al 0,9% (peso/volumen)-Tween 80 al 0,05%, se incubó durante una hora a temperatura ambiente con el anticuerpo B3 recombinante humano diluido 1 a 5. Se lavó entonces durante 30 minutos, tal como se describió anteriormente, y se incubó ulteriormente con el conjugado peroxidasa de rábano-anti-M13 (Pharmacia Ltd), diluyéndose 1 en 5,000 en albúmina sérica bovina al 3% en solución salina Tris- tamponada. Después de un lavado posterior, se reveló con el sustrato 3-amino-9-etilcarbazol (0,67 ml de una solución de 0,4 gramos de 3-amino-9-etilcarbazol/100 ml de dimetil formamida en 10 ml de acetato sódico 0,1 M (pH 5,2)). Este se activó con 10 \mul de H_{2}O_{2}.H_{2}O_{2} al 30%. Se incubó la transferencia durante 30 minutos y se lavó. Se compararon los resultados con un control positivo de 1 \mul de prensado candidiásico (100 mg/ml) y se clasificaron como negativos (ninguno), débilmente positivos (trazas) y positivos (equivalentes al resultado del extracto candidiásico).
Ensayo de inmunounión puntual con anticuerpos recombinantes Resultados
Suero de control (suero de pacientes sin evidencia de candidiasis diseminada u oral, sin leucemia o después de cirugía gastrointestinal importante).
Título: CERO Trazas Positivo
nº de sueros: 79 2 CERO
Los dos pacientes débilmente positivos provenían de un grupo de cinco con una septicemia subyacente debida a Corynebacterium jeikeium.
Pacientes colonizados (sueros de pacientes con un sitio colonizado: oral/herida/vagina/línea intravenosa/orina).
Título CERO Trazas Positivo
Oral 6 1
Herida 1
Vagina 1
Intravenosa 3^{a}
orina 2 1^{b}
^{a} incluye un caso de colonización por C. parapsiliosis
^{b} necesitó tratamiento con Anfotericina B.
Pacientes sistémicos
Definidos cuando existen por lo menos (1) dos conjuntos de cultivos sanguíneos positivos de dos sitios intravenosos distintos tomados 24 horas aparte o (2) hay evidencia de cultivo e histopatológica obtenida después de la muerte.
Si en cada paciente estuvo disponible una serie de muestras, se informa en cada uno de ellos del máximo título antigénico detectado.
\hskip0,5cm Máximo título antigénico detectado
Levadura causante CERO Trazas Positivo
Candida tropicalis 1 1
Torulopsis glabrata 1
Candida parapsilosis 1
Candida albicans 2 3 17
Observaciones
Los antígenos detectados mediante inmunounión puntual con el anticuerpo recombinante B3 distinguieron los sueros de control y los sueros de los pacientes colonizados, del suero de los pacientes con candidiasis sistémica.
Conclusiones
Respecto a los epítopos de proteínas de shock térmico:
Los aminoácidos que se subrayan seguidamente son vitales, es decir, irreemplazables, para la función epitópica como inmunógeno. Además, el suero de los pacientes con distintas enfermedades produce anticuerpos que reconocen aminoácidos ligeramente diferentes en el interior del mismo epítopo.
El caso 24, un paciente SLE actuó como un control positivo, puesto que aunque el suero de dicho paciente fue positivo para la proteína candidiásica 47 KD, no reconoció ninguno de los tres péptidos del epítopo de la presente invención.
Epítopo monoclonal L K V I R K N I V
C. albicans epítopo caso 2 N K I L K V I R K N I V
caso 6 N K I L K V I R K N I V
C. tropicalis caso 30 N K I L K V I R K N I V
C. parapsilosis caso 31 N K I L K V I R K N I V
A. fumigatus caso 16 N K I L K V I R K N I V
Malaria: \hskip0,3cm \underline{vivax} caso 33 N K I L K V I R K N I V
caso 20 N K I L K V I R K N I V
\underline{falciparum} caso 34 N K I L K V I R K N I V
caso 35 N K I L K V I R K N I V
El monoclonal que se describe en el documento GB 2 034 504 reacciona con un epítopo que representa sólo parte del epítopo para la infección por levaduras (C. albicans/C. tropicalis/C. parapsilosis). Las infecciones debidas a C. tropicalis, A. fumigatus y malaria son más inmunoreactivas para el epítopo KILK. Las infecciones debidas a malaria y A. fumigatus reconocen también un epítopo que contiene NIV.
Por lo tanto, puede producirse contra el epítopo N K I L K V I R K N I V un anticuerpo más activo (es decir, el anticuerpo B3) que reconoce las proteínas del estrés producidas en un conjunto de enfermedades más amplio que el que se describe en el documento GB 2 034 504.
Respecto a los anticuerpos contra los epítopos de las proteínas del shock térmico:
Los datos demuestran que los anticuerpos producidos contra X X X L X V I R K X I V y/o X X I L X V I X X X X X, donde X es cualquier aminoácido, particularmente los anticuerpos recombinantes humanos, muestran protección en el modelo del ratón de la candidiasis sistémica.
Se apreciará que no se pretende limitar la invención únicamente a los ejemplos anteriores. Como pudiera ocurrírsele a un experto en la materia, son posibles muchas variaciones sin desviarse del alcance de la invención tal como se determina en las reivindicaciones adjuntas.
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
SOLICITANTE:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE:Neutec Pharma plc
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
CALLE:St. James's Court, Brown Street
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CIUDAD:Manchester
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
ESTADO:Reino Unido
\vskip0.500000\baselineskip
(E)
CÓDIGO POSTAL: M2 2JF
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Epítopos de proteínas del estrés
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 33
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
MEDIO LEGIBLE POR ORDENADOR
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TIPO DE MEDIO: Disquete
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
ORDENADOR: PC compatible IBM
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
SOFTWARE: Patente publicada #1.0, versión #1.30 (EPO)
\vskip0.800000\baselineskip
(vi)
FECHA DE SOLICITUD ANTERIOR:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE SOLICITUD:GB 9217542.1
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FECHA DE PRESENTACIÓN: 18 de agosto de 1992
\vskip0.800000\baselineskip
(vi)
FECHA DE SOLICITUD ANTERIOR:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE SOLICITUD: EP 93918042.8
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FECHA DE PRESENTACIÓN:17 de agosto de 1993
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 14 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Met Ile Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 2:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocido
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Val Ile Arg Lys Xaa Ile Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 3:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Lys Val Ile Arg Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 4:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 10 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocido
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Thr Asp Gluy Pro Ala Gly Glu Ser Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 5:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Val Ile Arg Lys Xaa Ile Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 6:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Ile Leu Xaa Val Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 7:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 8:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Ile Arg Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 9:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Asn Leu Gly Thr Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 10:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 7 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 11:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Lys Ile Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 12:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Lys Glu Gln Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 13:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ile Lys Ala Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 14:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 14:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Leu Glu Leu Pro glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 15:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 15:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Glu Leuy Glu Glu Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 16:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 16:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Asp Lys Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 17:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 17:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Gly Asp Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 18:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 18:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Trp Thr Ala Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 19:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 19:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Trp Ser Ala Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 20:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 20:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Ser Thr Met Gly Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 21:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 21:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Thr Met Ser Ser Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 22:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 22:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Ile Val Glu Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 23:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 23:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Ile Ile Lys Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 24:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 24:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Asn Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 25:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 25:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala glu Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 26:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 26:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Met Ile glu Cys Lys Leu His}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 27:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 8 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 27:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 28:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 9 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 28:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 29:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 9 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 29:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 30:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 30:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Ile Leu Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 31:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 31:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Asn Ile Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 32:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 32:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Arg Lys Asn Ile Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 33:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 14 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO FILAMENTO:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO MOLECULAR: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID nº: 33:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys}

Claims (8)

1. Péptido idéntico a un epítopo que tiene la secuencia aminoácida NNLGTI.
2. Péptido según la reivindicación 1, caracterizado además porque reacciona cruzadamente con anticuerpos producidos contra la HSP90 de Candida albicans, Candida guilliermondii, Plasmodium vivax y Plasmodium falciparum.
3. Péptido según la reivindicación 2, en el que la HSP90 Candidiásica comprende una proteína de 47 KDa del estrés.
4. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su utilización en una prueba diagnóstica de infección parasitaria o fúngica.
5. Péptido según la reivindicación 4, para su utilización en una prueba diagnóstica para la HSP90 de Candida albicans, Candida guilliermondii, Plasmodium vivax y Plasmodium falciparum.
6. Utilización de un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de una prueba diagnóstica para la HSP90 de Candida albicans, Candida guilliermondii, Plasmodium vivax y Plasmodium falciparum.
7. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque la prueba diagnóstica es un ensayo de inmunotransferencia puntual, un radioinmunoensayo o un ensayo de aglutinación del látex.
8. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad en la que se produzcan proteínas del estrés.
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