ES2224521T3 - Derivados de 7-aminopirido(2,3-d)-pirimidina para tratamiento del asma bronquial. - Google Patents
Derivados de 7-aminopirido(2,3-d)-pirimidina para tratamiento del asma bronquial.Info
- Publication number
- ES2224521T3 ES2224521T3 ES99120013T ES99120013T ES2224521T3 ES 2224521 T3 ES2224521 T3 ES 2224521T3 ES 99120013 T ES99120013 T ES 99120013T ES 99120013 T ES99120013 T ES 99120013T ES 2224521 T3 ES2224521 T3 ES 2224521T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- pyrimidin
- dione
- alkoxy
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
La invención proporciona derivados de 7-amino-1-fenilpirido{[}2,3-d{]}pirimidina-2,4-diona de fórmula (I) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos; *fórmula (I) *, en la que R{sub,1} es hidrógeno, alquenilo inferior, fenilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido que está opcionalmente sustituyente con un sustituto seleccionado de oxo; alcoxi inferior; fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, mercapto, halógeno, trifluorometilo y/o nitro; naftilo; furilo; isoxazolilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; piridilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior y/o halógeno; tienilo que está opcionalmente sustituido con halógeno; y 1,3-dioxolanilo; y R{sub,2}, R{sub,3} y R{sub,4}, cada uno independientemente, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, benciloxi, carboxilo o alcoxicarbonilo inferior, que se utiliza como agente terapéutico para el asma bronquial mostrando una excelente acción dilatadora bronquial así como alta seguridad y un comportamiento favorable in vivo.
Description
Derivados de
7-aminopirido(2,3-d)-pirimidina
para tratamiento del asma bronquial.
La presente invención se refiere a un nuevo
derivado de la
7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
y uno de sus usos médicos.
La alergia es una condición patológica en la que
un cuerpo vivo es dañado por una respuesta inmune aunque la
respuesta es originalmente un reflejo de defensa biológica. La
rinitis alérgica se divide en general en dos grupos. A saber, uno
es la rinitis perenne causada por el polvo de las casas o por
ácaros, y otra es la polinosis unida con mucho polen volando por lo
que se producen también muchos pacientes. Hay una diferencia en los
síntomas entre ambas alergias y, por lo tanto, el método
terapéutico es diferente. Pero, cuando una persona ha sufrido una
vez la enfermedad, no se puede esperar una curación natural en una
etapa temprana y no se ha establecido todavía un método terapéutico
para curar completamente. Por lo tanto, el número de pacientes está
en aumento de forma acumulativa.
El asma bronquial es una enfermedad que se
caracteriza por una disnea paroxística acompañada por toses y
respiración sibilante. Aunque su causa es ambigua, se ha
establecido recientemente el concepto que es una enfermedad
inflamatoria crónica de la vía respiratoria, además del concepto
propuesto anteriormente del deterioro obstructivo reversible y la
hipersensibilidad de la vía respiratoria. Consecuentemente, en la
terapia actual, se utilizan preparaciones de esteroides con el
objetivo de la supresión de la inflamación de la vía respiratoria
y, como la enfermedad va acompañada también por una obstrucción de
la vía respiratoria, se utilizan conjuntamente
anti-mediadores químicos o dilatadores
bronquiales.
Las preparaciones de esteroides utilizadas
mediante inhalación, administración oral, inyección intravenosa,
etc. son productos farmacéuticos que presentan varios efectos
colaterales junto con un efecto clínico agudo y, con respecto a los
principales efectos colaterales, se conocen la inducción de
enfermedades infecciosas, osteoporosis, ateroesclerosis, diabetes
mellitus, trastornos mentales y edema facial. Se ha establecido que
se producen efectos colaterales serios cuando la administración de
una preparación de esteroides se prolonga durante un periodo largo
y que la frecuencia y el grado de seriedad de la insuficiencia
adrenal depende de la dosis y la duración de la administración.
Especialmente, se produce síndrome de abstinencia con la reducción
rápida de la dosis de administración y se ha indicado como problema
la insuficiencia adrenal por la contracción cortical adrenal debida
a la administración de una dosis elevada durante un periodo
largo.
Los anti-mediadores químicos son
productos farmacéuticos que inhiben la biosíntesis y la liberación
de mediadores químicos que participan en la alergia, tales como
histamina, tromboxano y leucotrieno, o productos farmacéuticos que
antagonizan el enlace de tales mediadores químicos con los
receptores. Por lo tanto, tales anti-mediadores
químicos no son agentes terapéuticos directos para dilatar la vía
respiratoria contraída por el asma y para mejorar la disnea, sino
que se utilizan como productos farmacéuticos para prevenir el
comienzo de los síntomas de asma causados por los mediadores
químicos.
Los bronquiodilatadores son estimulantes
\beta_{2} y preparaciones de teofilina que se utilizan como
agentes terapéuticos de actuación rápida para aliviar los síntomas
de disnea durante el asma y, en el caso de ataque de asma severa,
se utilizan terapias tales como una inyección subcutánea de
estimulante \beta_{2} y un goteo intravenoso continuo de
teofilina. Sin embargo, en el tratamiento con estimulante
\beta_{2}, hay un problema de muerte por sofocación por una
retroalimentación negativa debida a su abuso. La preparación de
teofilina también tiene una desventaja que es que su región de
seguridad es estrecha y que, a concentraciones elevadas, se produce
la aparición de síntomas tóxicos, dolor de cabeza, vómitos,
pulsaciones y extrasístole. Debido a estas razones, hasta el
presente, se necesita precaución contra el abuso de estimulantes
\beta_{2}, y se realiza un seguimiento del fármaco terapéutico
(denominado generalmente TDM por sus iniciales en inglés:
therapeutic drug monitoring) para las
preparaciones de teofilina.
Como se ha mencionado anteriormente, los agentes
terapéuticos ya conocidos para el asma bronquial presentan tanto
ventajas como inconvenientes en cuanto al comienzo del efecto y la
generación de efectos colaterales. Y, por lo tanto, en el campo
clínico práctico, ha habido una demanda de productos farmacéuticos
que tengan una seguridad mayor y propiedades de actuación más
rápida.
Ya se ha informado de que compuestos conocidos
que tienen una estructura
pirido[2,3-d]pirimidina similar a la
de los compuestos de la presente invención, tienen una acción
antialérgica (publicación de patente japonesa abierta a inspección
pública Sho-63/45.279). También se sabe que los
compuestos que tienen una estructura
7-aminopirido[2,3-d]pirimidina
muestran una acción dilatadora de los bronquios (publicaciones de
patentes japonesas abiertas a inspección pública
Hei-8/3.046, Hei-8/3.164 y
Hei-8/3.165). Sin embargo, en estos compuestos
conocidos la separación del efecto farmacéutico de los efectos
colaterales no es suficiente y, con respecto a la acción dilatadora
bronquial, tampoco son satisfactorios por lo que no se han
permitido como productos farmacéuticos para su utilización
efectiva. Además de los mencionados anteriormente, se ha informado
de varios compuestos que tienen estructura
pirido[2,3-d]dipirimidina [véanse,
por ejemplo, la publicación de patente japonesa abierta a inspección
pública Hei-7/504.676; Cell Signals 7, 527
(1.995); Mol. Pharmacol. 48, 616 (1.995); J. Med.
Chem. 34, 624 (1.991) y J. Pharmacol. Exp. Ther. 272,
1.313 (1.995)]. Sin embargo, estos compuestos presentan un problema
en lo que respecta a su comportamiento in vivo, tal como
pobre transferencia en la sangre y ninguno de ellos se ha puesto en
el mercado como productos farmacéuticos. Incidentalmente, no se ha
informado en absoluto de los derivados de la
7-amino-fenilpirido[2,3-d]-pirimidin-2,4-diona
de la presente invención.
El problema subyacente a la invención de la
presente solicitud es resolver los problemas mencionados
anteriormente en la técnica anterior y ofrecer un agente terapéutico
para el asma bronquial que ha sido solicitado enérgicamente por
pacientes y por el campo médico, es decir: el agente que tiene una
seguridad elevada, una propiedad de acción rápida y un buen
comportamiento in vivo.
Los inventores han realizado una investigación
intensiva de los derivados de la
7-aminopirido[2,3-d]pirimidina
y han encontrado que los derivados de la
7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
presentan una acción dilatadora bronquial excelente, tienen una
elevada seguridad y pocos efectos colaterales y exhiben buen
comportamiento in vivo, con lo que se ha obtenido la presente
invención. Consecuentemente, los compuestos de la presente
invención son muy útiles como agentes terapéuticos para el asma
bronquial.
La presente invención se refiere a derivados de
la
7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
representados por la siguiente fórmula (I) y sus sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables y se refiere además a un agente
terapéutico para el asma bronquial que contiene dicho compuesto como
componente eficaz.
en la
que:
R_{1} es alquenilo de
C_{2-6}, fenilo, alquilo de
C_{3-6} o alquilo de C_{1-6}
que está sustituido con un sustituyente elegido entre:
- (a)
- oxo,
- (b)
- alcoxi de C_{1-6},
- (c)
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, carboxilo, (alcoxi de C_{1-6})carbonilo, mercapto, halógeno, trifluorometilo y/o nitro,
- (d)
- naftilo,
- (e)
- furilo,
- (f)
- isoxazolilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C_{1-6},
- (g)
- piridilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C_{1-6} y/o halógeno,
- (h)
- tienilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, y
- (i)
- 1,3-dioxolanilo;
y R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, hidrógeno, halógeno, alcoxi de
C_{1-6}, benciloxi, carboxilo o (alcoxi de
C_{1-6})carbonilo.
En la fórmula "alquilo de
C_{1-6}" significa un alquilo de
C_{1-6} lineal o ramificado, tal como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo o t-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, t-pentilo, hexilo,
isohexilo o dimetilbutilo.
También "alcoxi de
C_{1-6}" representa un alcoxi de
C_{1-6} lineal o ramificado, tal como metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi o t-butoxi, pentiloxi,
isopentiloxi, neopentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi,
isohexiloxi o dimetilbutoxi.
"Halógeno" es preferiblemente un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
Finalmente, "alquenilo de
C_{2-6}" significa un alquenilo de
C_{2-6} lineal o ramificado, tales como etenilo,
propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo.
A continuación se dan modos de realización
preferidos de la presente invención:
- (1)
- Un derivado de la 7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona de la fórmula (I) anterior y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
- (2)
- Un compuesto según (1) en el que R_{2} es un hidrógeno.
- (3)
- Un compuesto según (2) en el que R_{3} es un alcoxi de C_{1-6}.
- (4)
- Un compuesto según (3) en el que R_{3} está presente en la posición meta del anillo aromático.
- (5)
- Un compuesto según cualquiera de (3) a (4) en el que el alcoxi de C_{1-6} es metoxi.
- (6)
- Un compuesto según cualquiera de (3) a (5) en el que R_{4} es alcoxi de C_{1-6}.
- (7)
- Un compuesto según (6) en el que R_{4} está presente en la posición meta del anillo aromático.
- (8)
- Un compuesto según cualquiera de (6) a (7) en el que el alcoxi de C_{3-6} es metoxi.
- (9)
- Un compuesto según cualquiera de (1) a (8) en el que R_{1} es alquilo de C_{3-6}.
- (10)
- Un compuesto según (9) en el que el alquilo es isobutilo.
- (11)
- Un agente terapéutico para el asma bronquial que comprende un compuesto según cualquiera de (1) a (10) como componente eficaz.
- (12)
- Un dilatador bronquial que comprende un compuesto según cualquiera de (1) a (10) como componente eficaz.
A continuación se dan compuestos especialmente
preferidos de la presente invención (se conservará la numeración de
los compuestos más adelante cuando sea aplicable).
- (1)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-difenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (3)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (4)
- 7-amino-3-butil-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (6)
- 7-amino-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (7)
- 7-amino-3-butil-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (8)
- 7-amino-3-bencil-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (9)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (10)
- 7-amino-3-butil-1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (11)
- 7-amino-3-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (12)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-3-(4-picolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (13)
- 7-amino-1-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (14)
- 7-amino-1-(2,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (15)
- 7-amino-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (16)
- 7-amino-3-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (17)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-3-(4-picolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (18)
- 7-amino-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-picolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (19)
- 7-amino-3-bencil-1-(2,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (20)
- 7-amino-1-(3,5-dimetoxifenil)-3-(2-etoxietil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (21)
- 7-amino-3-(3-butenil)-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (22)
- [7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-picolil)-2,4-dioxopirido-[2,3-d]pirimidin-1-il]-3-benzoato de metilo.
- (23)
- 7-amino-3-(4-clorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (24)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(2-metilpicolil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (25)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(2-picolil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
- (26)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3-picolil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (27)
- 7-amino-3-(3-clorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (28)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-metoxibencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (29)
- 7-amino-3-(4-fluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (30)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-metilbencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (31)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3-nitrobencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (32)
- 7-amino-3-(2-clorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (33)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3-metilbencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (34)
- 7-amino-3-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (35)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3-metoxibencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (36)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-trifluorometilbencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (37)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-3-(tienilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (38)
- 7-amino-3-(2-furfuril)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (39)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-3-(3-tienilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (40)
- 7-amino-3-(2-cloro-6-metilpicolil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (41)
- 4-[7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-2,4-dioxopirido[2,3-d]pirimidin-3-il-metil]benzoato de metilo.
- (42)
- 7-amino-3-(2-dioxolanilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (43)
- ácido 4-[7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-2,4-dioxopirido[2,3-d]pirimidin-3-il-metil]benzoico.
- (44)
- 7-amino-3-bencil-1-(3-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (45)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-nitrobencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (46)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(2-metoxibencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (47)
- 7-amino-3-(3,5-dimetoxibencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (48)
- 7-amino-3-(5-clorotienilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (49)
- 7-amino-3-bencil-1-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (50)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(1-naftilmetil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (51)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,5-dimetilbencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (52)
- 7-amino-3-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (53)
- 7-amino-3-(4-bromobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (54)
- 7-amino-3-(2-cloropicolil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (55)
- 7-amino-3-bencil-1-(3-benciloxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (56)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3-metilisoxazol-5-il-metil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
- (57)
- 7-amino-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d] pirimidin-2,4-diona.
- (58)
- 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-3-(5-fenilpentil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.
De los compuestos de la presente invención
anteriores, el compuesto más preferido es la
7-amino-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-propilpirido[2,3-d]
pirimidin-2,4-diona (compuesto
15).
Los compuestos de la presente invención pueden
elaborarse según un método descrito en las publicaciones de patentes
japonesas abiertas a inspección pública
Sho-63/45.279, Hei-8/3.046,
Hei-8/3.164 o Hei-8/3.165 y se
ilustrará adicionalmente en detalle por medio de los ejemplos
siguientes.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
dada anteriormente incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables,
tales como las sales de adición ácida con ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
perclórico, ácido tiociánico, ácido bórico, ácido fórmico, ácido
acético, ácido haloacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido glucónico, ácido
láctico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido antranílico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido p-toluensulfónico,
ácido naftalenosulfónico o ácido sulfanílico; sales con metales
alcalinos, tales como sodio o potasio, sales con metales
alcalinotérreos, tales como calcio o magnesio, o sales con otros
metales, tales como aluminio; o sales con bases, tales como
amoniaco o aminas orgánicas. Estas sales se pueden preparar por
métodos conocidos a partir de los compuestos de la presente
invención en estado libre o pueden convertirse mutuamente entre las
sales. Cuando hay isómeros estéricos, tales como isómeros
cis-trans, isómeros ópticos, isómeros
conformacionales e hidratos de las sustancias de la presente
invención, la presente invención incluye cualquiera y todos
ellos.
La sustancia de la presente invención se pueden
fabricar en preparaciones farmacéuticas por combinación con
vehículos o diluyentes farmacéutos adecuados. Cualquiera de los
métodos conocidos para proporcionar preparaciones, tales como para
administración oral o parenteral (por ejemplo sólidos,
semi-sólidos, líquidos o gases) pueden utilizarse
para producir las composiciones farmacéuticas de la presente
invención. Para elaborar las preparaciones, la sustancia de la
presente invención se puede utilizar en forma de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y también pueden utilizarse bien solas
o bien conjuntamente junto con otros componentes farmacéuticamente
activos.
En el caso de la preparaciones para
administración oral, la sustancia de la presente invención tal como
es o junto con excipientes utilizados generalmente, tales como un
aditivo adecuado (por ejemplo: lactosa, manitol, almidón de maíz,
almidón de patata, etc.) se mezcla con aglomerantes, tales como
celulosa cristalina, celulosa, goma arábiga, almidón de maíz,
gelatina, etc., agentes disgregantes, tales como almidón de maíz,
almidón de patata, carboximetilcelulosa de potasio, etc., agentes
lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio, etc. y otros,
incluyendo agentes de carga, agentes humectantes, amortiguadores del
pH, conservantes, perfumes y similares para obtener comprimidos,
polvos diluidos, gránulos o cápsulas.
Alternativamente, se pueden preparar supositorios
mezclando con bases grasas/oleosas (por ejemplo: mantequilla de
cacao), bases emulsionadas, bases solubles en agua (por ejemplo:
macrogol), bases hidrófilas, etc.
En el caso de inyecciones, es posible preparar
las disoluciones o las suspensiones en disolventes acuosos y no
acuosos, tales como agua destilada para inyección, disolución
salina fisiológica, disolución de Ringer, aceites de plantas,
glicéridos de ácidos grasos sintéticos, ésteres de ácidos grasos
superiores, propilenglicol, etc.
En el caso de preparaciones para inhalaciones o
aerosol, el compuesto de la presente invención en forma de un
líquido o un polvo fino se puede introducir en un contenedor para
aerosol con un agente de pulverización gaseoso o líquido y, si se
desea, con coadyuvantes convencionales, tales como agentes
humectantes o agentes dispersantes. También pueden utilizarse como
productos farmacéuticos para una preparación no presurizada, tal
como en un nebulizador o un atomizador. También es posible,
dependiendo del tipo de enfermedad, elaborar preparaciones
farmacéuticas distintas de las que ya han sido mencionadas y que son
adecuadas para la terapia, tales como, por ejemplo, colirios,
ungüentos, cataplasmas, etc.
La dosis preferida del compuesto de la presente
invención puede variar dependiendo del objetivo por el que se
administra al paciente, la forma de la preparación, el método de
administración, la duración de la administración, etc. y, con el
fin de obtener el efecto deseado, se puede administrar generalmente
a adultos normales por vía oral 0,001-50 mg por
día, preferiblemente 0,05-25 mg por día. En el caso
de administración parenteral, tales como por inyección, se prefiere
que, debido a la influencia de la absorción, etc., se administre un
nivel de 1/3 a 1/10 de la dosis indicada anteriormente para la vía
oral.
La presente invención se ilustrará adicionalmente
mediante los ejemplos siguientes, aunque la presente invención no se
limita a ellos en absoluto.
Los materiales iniciales se pueden conseguir en
Aldrich Chemical Co., Inc.; Furuka Chemical Inc.; Lancaster
Synthesis Inc.; Maybridge Chemical Co., Ltd.; o Tokyo Kasey K. K.,
o se pueden sintetizar por métodos conocidos mencionados en la
bibliografía, tales como J. Org. Chem. 16, 1.870 (1.951);
J. Am. Chem. Soc. 75, 114 (1.953);
etc.
etc.
Se enfrió en un baño de hielo una disolución de
6-amino-1,3-difenilfuracilo
(10,0 g, 35,8 mmoles) en dimetilformamida (100 mL) y se le añadió
gota a gota usando un embudo de goteo oxicloruro de fósforo (3,7
mL, 39,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante dos horas y la reacción se detuvo añadiéndole 50
mL de agua. El pH se ajustó a 10 mediante una disolución 1N de
hidróxido de potasio y se agitó a temperatura ambiente durante una
hora adicional. Los cristales brutos separados del medio se
filtraron y, después de lavarlos con 100 mL de agua, se filtraron
los cristales brutos. Los cristales brutos resultantes se
recristalizaron además en hexano y acetato de etilo para dar
6-amino-5-formil-1,3-difeniluracilo
(2,2 g) con un rendimiento del 40% (PF:
141-142ºC).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) d: 7,29-7,61 (m,
10H); 9,80 (s, 1H); 9,98 (s, 1H);
IR (KBr): 3.309, 1.730, 1.662, 1.647, 1.616,
1.516, 1.491, 1.365, 770, 692 cm^{-1}.
Análisis: | Calculado para C_{17}H_{13}N_{3}O_{3}: | C: 66,44; H: 4,26; N:13,67. |
Encontrado: | C: 66,59; H: 4,24; N: 13,77. |
MS (EI) m/z: 307 [M^{+}], 279, 160, 132,
77.
Una disolución de
6-amino-5-formil-1,3-difenilfuracil
(5,0 g, 16,3 mmoles) y 2-(trifenilfosforaniliden)acetonitrilo
(5,9 g, 19,6 mmoles) en acetonitrilo anhidro (100 mL) se calentó a
reflujo durante 24 horas en una corriente de argón. Se dejó enfriar
la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente a vacío. Los
cristales brutos separados se recristalizaron en benceno para dar
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-difenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
(2,4 g) con un rendimiento de 45% (PF:
162-163ºC).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) d: 6,33 (d, 1H, J = 9 Hz); 6,89 (br,
2H); 7,31-7,93 (m, 10H); 7,93 (d, 1H, J = 9
Hz);
IR (KBr): 3.358, 1.709, 1.660, 1.624, 1.427,
1.398, 694 cm^{-1}.
Análisis: | Calculado para C_{19}H_{14}N_{4}O_{2}: | C: 69,08; H: 4,27; N:16,96. |
Encontrado: | C: 68,99; H: 4,37; N: 16,97. |
MS (EI) m/z: 330 [M^{+}], 211.
Se utilizaron materiales iniciales adecuados en
lugar del
6-amino-1,3-difeniluracilo
que fue el material inicial en el ejemplo 1 anterior y se
sometieron al método mencionado en el ejemplo 1 de la misma forma,
con los que se prepararon los compuestos 2 a 58 representados por
la fórmula (II). En la tabla 1 se mencionan los detalles de los
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mató una cobaya desangrándola, se aisló la vía
respiratoria y cuatro piezas de la vía respiratoria de un ancho de
aproximadamente 1 cm cortadas a lo largo del cartílago se
conectaron con hilo de seda para preparar una muestra de músculo
liso de vía respiratoria. La muestra se suspendió con una carga de
aproximadamente 0,5 g en un recipiente de Magnus de 5 mL lleno con
una disolución de Tyrode y se aireó con una mezcla de gases (95% de
O_{2} y 5% de
CO_{2}).
CO_{2}).
Después se permitió que la muestra reposara
durante 30 minutos a una hora, se trató con histamina (concentración
final: 10^{-5}M) y se registró la constricción en un aparato
registrador a través de un transductor isotónico. Ésta se trató
repetidamente con histamina 10^{-5}M y, después de confirmar que
la constricción se había hecho constante, se trató con histamina
10^{-4}M.
Después de que la reacción de constricción máxima
del músculo liso se hizo constante, se le añadió acumulativamente el
compuesto de ensayo, empezando desde concentración baja, para
investigar la acción relajante. Se preparó una curva dosis frente a
reacción a partir de la reacción isotónica de varias
concentraciones del compuesto de ensayo y se determinó la ED_{50},
la concentración que muestra un 50% de la reacción máxima.
Como agentes de control se utilizaron
7-amino-1,3-dietil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
(compuesto de control A, un compuesto mencionado en la publicación
de patente japonesa abierta a inspección pública
Hei-8/3.046),
5-amino-1,3-dietil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
(compuesto de control B, un compuesto mencionado en la publicación
de patente japonesa abierta a inspección pública
Sho-63/45.279) y
teofilina.
teofilina.
Un ejemplo de los resultados se muestra en la
tabla 2. Los compuestos de la presente invención demostró mejor
eficacia que los dilatadores bronquiales conocidos cuando se ensayó
su acción relajante del músculo liso de la vía respiratoria aislado
de cobayas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se golpeó la parte posterior de la cabeza de la
rata para provocar una conmoción cerebral, se cortaron
inmediatamente las arterias carótidas de ambos lados y se aisló la
arteria pulmonar principal. La arteria aislada se aireó
completamente con una mezcla de gases (95% de O_{2} y 5% de
CO_{2}), se colocó en una disolución de
Krebs-Henselite calentada a 37ºC, se eliminaron los
tejidos en exceso tanto como fue posible y se preparó una muestra
espiral (que tenía una anchura de aproximadamente 2 mm y una
longitud de 15 mm) según el método de Furchgott et al. La
muestra de vaso sanguíneo se suspendió con una carga de
aproximadamente 0,5 g en un recipiente de Magnus de 5 mL relleno con
una disolución de Kerbs-Henseleit y se aireó con una
mezcla de gases (95% de O_{2} y 5% de CO_{2}).
Después de permitir que la muestra reposara
durante 30 minutos a una hora, se trató con noradrenalina
(concentración final: 10^{-7}M) y se amplificó la reacción de
constricción mediante un amplificador de presión sanguínea
utilizando un detector FD y se registró en un aparato registrador.
Se aplico noradrenalina (10^{-7}M) repetidamente y, después de
confirmar que la constricción se hizo constante, se aplico
noradrenalina 10^{-7}M.
Después la reacción de contracción máxima del
músculo liso se hizo constante y se le añadió acumulativamente el
compuesto de ensayo empezando por una concentración baja para
investigar la acción relajante. Se preparó una curva de dosis
frente a reacción a partir de la reacción isotónica de varias
concentraciones del compuesto de ensayo y se determinó la ED_{50},
una concentración que muestra 50% de la reacción máxima.
Un ejemplo de los resultados se muestra en la
tabla 3. Los compuestos de la presente invención mostraron poca
inclinación hacia el vaso sanguíneo y una seguridad elevada cuando
se ensayó la influencia sobre la constricción continua del músculo
liso del vaso sanguíneo aislado de ratas.
Compuesto Nº | EC_{50}(\muM) |
5 | >100 |
6 | >100 |
15 | >100 |
16 | 50,1 |
16 | >100 |
Se eligieron ratones que no presentaban
anormalidades en su apariencia antes de la administración de los
fármacos de ensayo y se utilizaron cinco ratones en cada grupo. Se
realizó la administración oral del compuesto de ensayo y se
efectuaron observaciones 30 minutos, una hora y dos horas después,
según el método modificado de Irwin para observar los síntomas
generales en ratones. El grado de los síntomas se evaluó en
términos de (+) y (-), cuando el síntoma fue aparentemente severo
se denotó como (++). Incidentalmente, se observó la muerte hasta el
día siguiente de la administración.
- 1)
- Supresión de la motilidad espontánea: cuando se transfirieron los ratones de su jaula a la jaula para la observación de los síntomas, si la movilidad de los ratones era menor que la del grupo al que no se le había administrado el fármaco en ese momento, se evaluó como (+).
- 2)
- Relajación muscular: Cuando las patas delanteras de los ratones se suspendieron mediante un alambre extendido horizontalmente de manera que los ratones estuvieran suspendidos por medio de las patas delanteras, si su reacción en ese momento para ascender por el alambre necesitó más tiempo que para el grupo al que no se le había administrado el fármaco se evaluó como (+).
- 3)
- Pasividad: Cuando los ratones se suspendieron sujetando el cuello de los ratones entre dos dedos y, si los ratones no se movieron mucho en ese momento, se marcó como (+).
- 4)
- Blefaroptosis: Si se cerró 1/4 o más en comparación con el grupo al que no se le había administrado el fármaco, se evaluó como (+).
- 5)
- Salivación: Si se observó un poco de salivación alrededor de la boca, se evaluó como (+).
- 6)
- Muerte: Si se observó un caso de muerte, se mencionó como tal.
Como fármaco de control se utilizó
5-amino-1,3-dietil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
(compuesto de control B, un compuesto mencionado en la publicación
de patente japonesa abierta a inspección pública
Sho-63/45.279).
Un ejemplo del resultado se muestra en la tabla
4. Cuando los compuestos de la presente invención se ensayaron en
términos de su influencia sobre los síntomas generales de ratones,
mostraron seguridad muy elevada en comparación con los dilatadores
bronquiales conocidos que tienen estructura similar.
Cada sustancia de ensayo se administró oralmente
en una dosis de 30 mg/kg. Se puso en suspensión en metilcelulosa al
1% y se elaboró una preparación de manera que se obtuviera una
dosis de administración de 5 mL/kg.
Cada grupo constaba de cuatro animales y se tomó
sangre 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas y 24 horas
después de la administración (se dio alimento tras la toma de
sangre después de 6 horas). Por lo tanto, se recogieron
aproximadamente 200 mL de sangre cada vez (lo que corresponde a
cuatro tubos capilares) con intervalos, utilizando un tubo capilar
tratado con heparina y se separó el plasma con una centrifugadora
de hematocrito para preparar una muestra de plasma. Se conservó una
muestra de plasma de aproximadamente 100 mL a -80ºC hasta la
medida.
Se añadió metanol (200 mL) a 100 mL de plasma
seguido por mezclamiento, la mezcla se centrifugó a 1.500 x g
durante 10 minutos a 40ºC y el líquido sobrenadante separado se
filtró a través de un filtro de membrana de 0,5 mm. El filtrado se
utilizó como muestra en un HPLC, se analizó en las condiciones de
análisis en las que la columna era de 100 mm x 4,6 mm (diámetro
interior) de gel TSK-gel Super ODS, el caudal fue
de 1.0 mL/minuto, la temperatura de la columna fue de 40ºC, la
cantidad inyectada fue de 6 mL, la detección se hizo por UV de 225
nm y la fase móvil fue agua/acetonitrilo (75:25 expresado en % en
volumen) y se determinaron la concentración máxima en sangre
(C_{max}), el tiempo necesario obtener la concentración máxima en
sangre (T_{max}), el periodo de semitransformación en sangre
(T_{1/2}) y el área bajo la curva de concentración en sangre
frente al tiempo (AUC 0-lim).
Como fármacos de control se utilizaron
RS-25344 [Cell Signal, 7 (5), 527 (1.995);
Mol. Pharmacol., 48 (4), 616 (1.995)] y
CR-77059 [J. Med. Chem. 34, 624 (1.991);
J. Pharmacol. Exp. Ther. 272, 3 (1.995)].
Un ejemplo de los resultados se muestra en la
tabla 5. Cuando se ensayó el comportamiento en la sangre de cobayas,
los compuestos de la presente invención mostraron una buena
transferencia en sangre y un periodo de semitransformación grande,
presentando un comportamiento favorable in vivo en
comparación con compuestos relacionados con la xantina conocidos
que tienen estructuras semejantes.
Como se muestra en la tabla 2, los derivados de
la
7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]
pirimidin-2,4-diona de la presente
invención presentan mejor acción dilatadora bronquial que los
dilatadores bronquiales conocidos que tienen estructuras similares.
Consecuentemente, los compuestos de la presente invención son útiles
como agentes terapéuticos para el asma bronquial.
También es evidente a partir de las tablas 3 y 4
que los compuestos de la presente invención muestran una seguridad
mucho más elevada que los dilatadores bronquiales que tienen
estructuras similares. Además es evidente a partir de la tabla 5
que los compuestos de la presente invención muestran una buena
transferencia en sangre y un periodo de semitransformación en sangre
grande que no se pueden obtener con compuestos relacionados con la
xantina conocidos, con lo que se obtiene un comportamiento
favorable in vivo. Consecuentemente, los compuestos de la
presente invención tienen características mucho mejores como
productos farmacéuticos que los compuestos conocidos que tienen
estructuras similares.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la presente invención presentan una acción dilatadora
bronquial excelente, una seguridad elevada y pocos efectos
secundarios, por lo que son compuestos que resuelven problemas en
la técnica anterior. Por lo tanto, los compuestos de la presente
invención presentan un comportamiento favorable in vivo y su
utilidad como productos farmacéuticos es bastante elevada.
Claims (7)
1. Un derivado de la
7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
de fórmula (I) o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables:
en la que R_{1} es alquenilo de
C_{2-6}, fenilo, alquilo de
C_{3-6} o alquilo de C_{1-6}
que está sustituido con un sustituyente elegido
entre:
- (a)
- oxo,
- (b)
- alcoxi de C_{1-6},
- (c)
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, carboxilo, (alcoxi de C_{1-6})carbonilo, mercapto, halógeno, trifluorometilo y/o nitro,
- (d)
- naftilo,
- (e)
- furilo,
- (f)
- isoxazolilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C_{1-6},
- (g)
- piridilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C_{1-6} y/o halógeno,
- (h)
- tienilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, y
- (i)
- 1,3-dioxolanilo;
y R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, hidrógeno, halógeno, alcoxi de
C_{1-6}, benciloxi, carboxilo o (alcoxi de
C_{1-6})carbonilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{2} es hidrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el
que R_{3} y/o R_{4} son alcoxi de
C_{1-6}.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
R_{3} y/o R_{4} están presentes en la posición meta del anillo
aromático.
5. Compuesto según la reivindicación 3 ó 4, en el
que el alcoxi de C_{1-6} es metoxi.
6. Composición farmacéutica que comprende un
derivado de la
7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como componente
eficaz.
7. Utilización de un derivado de la
7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación
de un medicamento eficaz en el tratamiento del asma bronquial o
como dilatador bronquial.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29325098 | 1998-10-15 | ||
JP10293250A JP2000119272A (ja) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | 新規7−アミノピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2224521T3 true ES2224521T3 (es) | 2005-03-01 |
Family
ID=17792398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99120013T Expired - Lifetime ES2224521T3 (es) | 1998-10-15 | 1999-10-15 | Derivados de 7-aminopirido(2,3-d)-pirimidina para tratamiento del asma bronquial. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6242452B1 (es) |
EP (1) | EP0994113B1 (es) |
JP (1) | JP2000119272A (es) |
AT (1) | ATE273978T1 (es) |
DE (1) | DE69919478T2 (es) |
ES (1) | ES2224521T3 (es) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI243055B (en) | 2000-04-13 | 2005-11-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition for use in treatment of dermatitis |
US6825180B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-11-30 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridopyrimidine compounds and their uses |
FR2832711B1 (fr) | 2001-11-26 | 2004-01-30 | Warner Lambert Co | Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation |
US7019002B2 (en) * | 2001-12-11 | 2006-03-28 | Pharmacia & Upjohn, S.P.A. | Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors |
KR100490970B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2005-05-24 | 씨제이 주식회사 | 신규 피리도[2,3-d]피리미딘 카르보알데히드 옥심계PDE Ⅳ 효소 저해 화합물 및 이의 제조방법 |
US20050009849A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-01-13 | Veach Darren R. | Pyridopyrimidine kinase inhibitors |
WO2006019965A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2023042879A1 (ja) * | 2021-09-17 | 2023-03-23 | 塩野義製薬株式会社 | ウイルス増殖阻害活性を有する二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
CN115974868B (zh) * | 2022-11-07 | 2024-04-12 | 安徽理工大学 | 一种尿嘧啶衍生物的合成方法及其抗肺纤维化方面的潜在应用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB989048A (en) | 1962-08-02 | 1965-04-14 | Mead Johnson & Co | Pyrido[2,3-d]pyrimidines |
US3235555A (en) * | 1963-11-12 | 1966-02-15 | Searle & Co | 7-amino-3-cyanoethyl-1-methyl-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydropyrido[2, 3-d] pyrimidine and related compounds |
US3272816A (en) * | 1965-04-28 | 1966-09-13 | Searle & Co | 7-amino-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido[2, 3-d]pyrimidines |
US3275634A (en) | 1965-09-02 | 1966-09-27 | Searle & Co | 7-hydroxy-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydropyrido[2, 3-d]pyrimidines |
LU65139A1 (es) | 1972-04-07 | 1973-10-22 | ||
DE2334266A1 (de) | 1972-07-07 | 1974-01-31 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin-2,4 (1h, 3h)-dione |
JPS60226882A (ja) | 1984-04-24 | 1985-11-12 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規ピリミドピリミジン誘導体 |
US4808587A (en) | 1986-04-16 | 1989-02-28 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones |
EP0260817B1 (en) | 1986-08-21 | 1991-05-15 | Pfizer Inc. | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones |
DE4035479A1 (de) | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Basf Ag | Substituierte pyrido (2,3-d)pyrimidin-2,4(1h,3h)-dione |
US5264437A (en) | 1992-03-20 | 1993-11-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones |
US5776942A (en) | 1994-06-17 | 1998-07-07 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Bronchodilating pyrido 2,3-d!pyrimidine derivatives |
-
1998
- 1998-10-15 JP JP10293250A patent/JP2000119272A/ja not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-10-14 US US09/418,982 patent/US6242452B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 DE DE69919478T patent/DE69919478T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 EP EP99120013A patent/EP0994113B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 AT AT99120013T patent/ATE273978T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 ES ES99120013T patent/ES2224521T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2000119272A (ja) | 2000-04-25 |
ATE273978T1 (de) | 2004-09-15 |
DE69919478D1 (de) | 2004-09-23 |
EP0994113A3 (en) | 2000-05-24 |
US6242452B1 (en) | 2001-06-05 |
EP0994113A2 (en) | 2000-04-19 |
EP0994113B1 (en) | 2004-08-18 |
DE69919478T2 (de) | 2005-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4316794B2 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
ES2660007T3 (es) | Cristales | |
ES2879826T3 (es) | Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares | |
ES2202352T3 (es) | Derivados de 5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol, su preparacion y uso como agonistas de los adrenorreceptores alfa-2. | |
ES2958954T3 (es) | Compuestos de piridazinona y usos de los mismos | |
RU2003103291A (ru) | Ингибиторы медьсодержащих аминооксидаз | |
ES2224521T3 (es) | Derivados de 7-aminopirido(2,3-d)-pirimidina para tratamiento del asma bronquial. | |
KR102418211B1 (ko) | 일시적 수용체 전위 a1 이온 채널의 억제 | |
ES2535690T3 (es) | Derivados de pirazina modificados y usos de los mismos | |
ES2297217T3 (es) | Derivados sustituidos de 2,4-dihidro-pirrolo(3,4-b)quinolin-9-ona utilizados como inhibidores de fosfodiesterasa. | |
ES2289159T3 (es) | Derivados tetraciclicos sustituidos de pirroloquinolona utilizados como inhibidores de fosfodiesterasa. | |
JP2005119987A (ja) | アシルスルホンアミド誘導体 | |
JPS61263917A (ja) | 脳機能正常化剤 | |
CN102438989B (zh) | 噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺 | |
JPH05201986A (ja) | 治療剤 | |
JP5340943B2 (ja) | 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のための多環式薬剤 | |
US4707481A (en) | Pyridazinones, their preparation and use, and bronchospasmolytic medicaments containing pyridazinones | |
CN104011048B (zh) | 作为磷酸二酯酶抑制剂的[1,2,4]三唑并吡啶类化合物及其应用 | |
JP2006513222A (ja) | アドレナリン性β受容体およびホスホジエステラーゼに対する抑制活性を有する強心性化合物 | |
ES2307626T3 (es) | Agente terapeutico o preventivo para enfermedades del sistema disgestivo que contiene un derivado de diaminotrifluorometilpiridina. | |
ES2260425T3 (es) | Derivados de acido alcoxicarbonilamino-heteroaril-carboxilico como antagonistas ip. | |
JP2008524199A (ja) | アシッドポンプアンタゴニストとして有用なクロマン誘導体 | |
JP6054102B2 (ja) | 一酸化窒素産生促進又は誘導剤 | |
AU779906B2 (en) | Novel 7-aminopyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives | |
WO2021125345A1 (ja) | 血管拡張剤およびその用途 |