ES2223130T5 - Uso de inulina para la fabricacion de un medicamento para la prevencion y tratamiento del cancer de colon. - Google Patents
Uso de inulina para la fabricacion de un medicamento para la prevencion y tratamiento del cancer de colon. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un fructano con un grado medio de polimerización de al menos 15 para la fabricación de una composición para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon en mamíferos no bovinos. La invención se basa en los descubrimientos realizados durante los amplios estudios de que los fructanos con un mayor grado de polimerización, en particular los fructanos que tienen un grado medio de polimerización de 15 o más, presentan propiedades de inhibición y de prevención mejoradas contra el cáncer de colon en mamíferos no bovinos, comparados con los fructanos con un grado menor de polimerización. En consecuencia, en un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un fructano con un grado medio de polimerización de al menos 15 para la fabricación de una composición, para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon en mamíferos no bovinos, particularmente en seres humanos. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición que comprende un fructano con un grado medio depolimerización de al menos 15, para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon en mamíferos no bovinos, particularmente en seres humanos. En una realización preferida, el fructano es levano, preferiblemente con un grado medio de polimerización de al menos 20, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 50. En otra realización preferida, el fructano es inulina, preferiblemente con un grado medio de polimerización de al menos 20, incluso más preferiblemente en el intervalo de 20 a 70. En una realización preferida adicional, la inulina tiene un grado medio de polimerización en el intervalo de 20 a 40. Una inulina típicamente preferida tiene un grado medio de polimerización de alrededor de 25.
Description
Uso de inulina para la fabricación de un
medicamento para la prevención y tratamiento del cáncer de
colon.
La presente invención se refiere al uso de
ciertos fructanos, preferiblemente ciertas inulinas, para la
fabricación de una composición para la prevención y/o tratamiento
del cáncer de colon en mamíferos no bovinos.
La presente invención también se refiere al uso
de composiciones que comprenden ciertos fructanos, preferiblemente
ciertas inulinas, para la prevención y/o tratamiento del cáncer de
colon en mamíferos no bovinos.
El cáncer en mamíferos es una enfermedad que ya
se conoce desde tiempos inmemoriales. Hoy en día, el cáncer,
particularmente el cáncer de pulmón, mama y colon, se ha convertido
en una de las causas principales de muerte de mamíferos no bovinos,
en particular de seres humanos, en el mundo industrializado.
Se sabe que la enfermedad del cáncer transcurre
por varias etapas, incluyendo la génesis de células de genoma y
funcionalidad modificados, dando como resultado la formación de
células tumorales; la proliferación local descontrolada de las
células tumorales y la invasión de estructuras corporales normales
contiguas; y la metástasis. Durante la metástasis las células
tumorales se extienden en una cavidad del cuerpo y/o por todo el
cuerpo vía el torrente circulatorio y/o la linfa, con invasión de
diversas estructuras normales del cuerpo. La invasión de las
estructuras normales del cuerpo da como resultado su mal
funcionamiento y/o destrucción, conduciendo con el tiempo a la
muerte del mamífero afectado.
Ya se han identificado diversos factores que
pueden provocar carcinogénesis y cáncer, incluyendo ciertas
infecciones víricas, exposición a la radiación ionizante,
exposición a ciertas fibras minerales, exposición a mutágenos
químicos, y dieta inapropiada.
Como resultado de esto, se han introducido
diversas medidas preventivas que han mostrado ser satisfactorias
para prevenir o reducir la aparición de ciertos cánceres.
Adicionalmente, se han desarrollado diversos
métodos quirúrgicos y quimioterapéuticos para el tratamiento del
cáncer. Según el tipo de cáncer, de la etapa de la enfermedad, y de
los pormenores del mamífero afectado, estos métodos han mostrado
ser eficaces en un mayor o menor grado.
Actualmente hay muchos modelos fiables de
animales para el estudio de la génesis y evolución de diversos
cánceres, permitiendo la evaluación de las propiedades curativas y
preventivas de diversos productos dietéticos y químicos.
Estudios epidemiológicos en combinación con
estudios sobre modelos de animales han conducido a la identificación
de fibras dietéticas como un factor importante en la prevención e
inhibición de ciertos cánceres en mamíferos.
Las fibras dietéticas se definen comúnmente como
componentes de células vegetales las cuales son resistentes a la
hidrólisis por las enzimas alimentarias del hombre. Las fibras
dietéticas comprenden celulosa, hemicelulosa, polisacáridos,
pectina, gomas, ceras y lignina. Según esta definición, los
fructanos, que son polisacáridos comestibles y solubles, son fibras
dietéticas. Los fructanos se componen de cadenas de carbohidratos
que consisten en su mayor parte en unidades de fructosa, y en las
cuales los enlaces de fructosil-fructosa constituyen
la mayoría de los enlaces. Los fructanos comúnmente se presentan
como carbohidratos polidispersos. Están presentes en plantas,
aunque también se pueden originar de la actividad bacteriana, e
igualmente pueden ser sintetizados enzimáticamente. Todos estos
fructanos presentan propiedades de fibras dietéticas típicas; y se
denominan aquí como fructano(s).
Los fructanos son compuestos bien conocidos que
incluyen carbohidratos de inulina y levano. Los levanos son
D-fructanos que consisten generalmente en cadenas de
unidades de fructosa las cuales están esencialmente conectadas
entre sí por enlaces \beta(2-6). Las
inulinas son también D-fructanos que consisten
generalmente en cadenas de unidades de fructosa pero que están
esencialmente conectadas entre sí por enlaces
\beta(2-1). La mayoría de las cadenas de
inulina terminan en una unidad de glucosa.
Los levanos se pueden presentar como
carbohidratos de cadena lineal, aunque están compuestos en su mayor
parte de cadenas de fructosa ramificadas, mientras que las inulinas
están generalmente compuestas de carbohidratos de cadena lineal,
aunque también se pueden presentar como cadenas de unidades de
fructosa que están ramificadas en un mayor o menor grado. Las
inulinas que son adecuadas según la presente invención incluyen
carbohidratos de cadena ramificada y lineal, así como mezclas de
dichos carbohidratos de cadena ramificada y lineal.
Las inulinas se presentan en muchas plantas y
cultivos, y se pueden presentar en concentraciones de alrededor de
10 a 20% en peso fresco en achicoria, tubérculos de dalia y
alcachofa de Jerusalén. Se pueden aislar de estas plantas, se
pueden purificar y opcionalmente refinar para eliminar impurezas y
fracciones no deseadas de carbohidratos, a escala industrial, según
las técnicas bien conocidas.
Las inulinas se pueden representar por las
fórmulas generales GF_{n} y F_{m}, en las que G representa una
unidad de glucosa, F representa una unidad de fructosa, n representa
el número de unidades de fructosa enlazadas a la unidad de glucosa
terminal, y m representa el número de unidades de fructosa enlazadas
entre sí en la cadena de carbohidratos.
El número de unidades de sacáridos (unidades de
fructosa y glucosa) en una molécula de fructano, es decir,
los valores n+1 y m en las fórmulas anteriores, se denominan
habitualmente como el grado de polimerización, y se representan
como (DP). Con frecuencia, también se usa el parámetro del grado
medio de polimerización (\overline{DP}), el cual es el valor que
corresponde al número total de unidades de sacáridos dividido entre
el número total de moléculas de sacáridos presentes en una
composición de (poli)sacáridos determinada.
La inulina de origen vegetal es una composición
polidispersa de cadenas de fructosa con un grado de polimerización
(DP) en el intervalo de 2 a alrededor de 100, mientras que la
inulina de origen bacteriano por lo general tiene un mayor grado de
polimerización.
Los fructanos, que incluyen inulinas de las
fórmulas generales GF_{n} y F_{m}, con un grado menor de
polimerización, por lo general definido como un (DP) < 10, se
denominan comúnmente oligofructosas, y como tales se citan
aquí.
La inulina está comercialmente disponible. Por
ejemplo, la inulina de achicoria está disponible como RAFTILINE® de
ORAFTI (Tienen, Bélgica), en diversos grados. Típicamente, los
grados de RAFTILINE® son, por ejemplo ST, ST-Gel y
GR (que tiene un grado medio de polimerización (\overline{DP}) de
10, y contienen en total alrededor de 8% en peso de glucosa,
fructosa y sacarosa), LS (que también tiene un grado medio de
polimerización de 10, pero que contiene en total menos de 1% en
peso de glucosa, fructosa y sacarosa), y HP (inulina de alto
rendimiento) y HP-Gel (que tiene un grado medio de
polimerización de \geq 23, habitualmente alrededor de 25, y está
esencialmente libre de glucosa, fructosa y sacarosa).
Las oligofructosas se obtienen por lo general
por hidrólisis parcial, ácida o enzimática de inulinas, y también
se pueden obtener por síntesis enzimática a partir de sacarosa,
según técnicas que son bien conocidas en la técnica. Las
oligofructosas están comercialmente disponibles. Diversos grados de
oligofructosa están, por ejemplo, distribuidas por ORAFTI (Tienen,
Bélgica), como RAFTILOSE®, por ejemplo RAFTILOSE® P95, que contiene
alrededor de 95% en peso de oligofructosas con un grado de
polimerización en un intervalo de 2 a 7 y alrededor de 5% en peso
en total de glucosa, fructosa y sacarosa.
Se sabe que las fibras dietéticas, en particular
los fructanos, tienen efectos sobre diversas funciones y mecanismos
fisiológicos en mamíferos.
En mamíferos no bovinos, estas fibras casi no
son metabolizadas en la boca, el estómago ni en el intestino
delgado, y de este modo entran casi cuantitativamente en el
intestino grueso, en el que son completamente fermentadas por la
microflora del colon. Este fenómeno da como resultado diversos
efectos beneficiosos para la salud en los mamíferos no bovinos,
tales como, por ejemplo, una reducción del tiempo del tránsito
intestinal, una disminución del pH intestinal, una actividad
estimulante de bífidos en el colon, un incremento del peso de la
defecación (volumen) y frecuencia de la defecación.
También se sabe que los fructanos,
particularmente la inulina, tienen un efecto beneficioso sobre el
metabolismo de lípidos, incluyendo un efecto reductor sobre el
colesterol en sangre y sobre los triglicéridos del suero, y un
efecto de incremento sobre la relación HDL/LDL.
P. D. Cooper y col., Molecul. Immunol.,
23 (8), 895, (1986), describen la activación de la
trayectoria alternativa de complemento por
gamma-inulina (una forma polimórfica específica de
la inulina de dalia), y se sabe que un activador de la trayectoria
alternativa de complemento puede tener un efecto potencial
anti-tumoral no específico.
Adicionalmente, se describe que los fructanos,
particularmente la inulina, tienen un potencial en la prevención e
inhibición del cáncer.
P. D. Cooper y col., Molecul. Immunol.,
23 (8), 903, (1986), han demostrado que la
gamma-inulina, inyectada intraperitonealmente,
puede prolongar la supervivencia de ratones con melanoma.
También se ha descrito que los cultivos de
bifidobacterias inhiben la carcinogénesis de colon, de hígado y
mamaria inducida por
2-amino-3-metil-imidazol[4,5-f]quinolina
(B.S. Reddy y col., Cancer Res., 53,
3914-3918, (1993)), y la carcinogénesis de colon
inducida por azoximetano (N. Kulkarni y col., Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., 207, 278-283, (1994)), en
ratas.
La Solicitud de patente europea EP 0.692.252 A1
describe el efecto supresor de la oligofructosa RAFTILOSE® P95 (de
ORAFTI, Bélgica; que consiste en 95% de cadenas de oligofructosa con
un grado de polimerización (DP) entre 2 y 7) y de las inulinas
RAFTILINE® ST, GR y LS (definidas anteriormente aquí, y que tienen
un grado medio de polimerización de alrededor de 10) sobre la
carcinogénesis de mama, inducida por inyección de
N-metilnitrosourea (MNU) en ratas, así como también
sobre el desarrollo del tumor trasplantable TLT (tumor hepático de
Taper) en ratones. La oligofructosa e inulinas investigadas
demostraron tener casi los mismos efectos inhibidores del cáncer y
protectores frente a la carcinogénesis.
Adicionalmente, la relación entre el consumo de
fibras dietéticas y la reducción del riesgo de cáncer de colon se
ha descrito en varias publicaciones, por ejemplo J. Potter y col.,
Principles of Chemoprevention, IARC Scientific Publication nº 139,
61-90, (1996); G.R. Howe y col., J. Natl. Cancer
Inst., 84, 1887-1896, (1992); y B.S. Reddy y
col., Gastoenterol., 102, 1475-1482,
(1992).
R. J. Hambly y col., Anticancer Research, vol
15(5a), 1656-1657, (1995), describe el efecto
de factores dietéticos de alto riesgo y de bajo riesgo asociados
con cáncer colorrectal inducido por
1,2-dimetilhidrazina en ratas asociadas con la
microflora humana. Se describen los efectos beneficiosos en la
prevención del cáncer colorrectal del factor dietético de bajo
riesgo, una dieta baja en grasa y alta en almidón, calcio y fibras,
incluyendo inulina.
El documento
JP-A-02 172921 (T. Oba y col.)
describe la producción de una sustancia de inulina purificada, con
efectos antitumorales, procedente de células vegetales transformadas
o cultivadas que se originan de Platicodon grandiflorum A. DC. Se
describe el efecto antitumoral de la sustancia de inulina,
administrada oralmente o de forma intraperitoneal en ratones, en
tumores hidroperitoneales que fueron provocados por inoculación
mediante células cancerígenas del hidroperitoneo de Ehrlich en la
sección del muslo derecho o la cavidad peritoneal.
El documento
JP-A-60 089427 (M. Kubo y col.)
describe un agente antitumoral, que contiene la sustancia de
inulina como componente activo, obtenido de las raíces de Platicodon
grandiflorum A. DC. La inulina tiene un peso molecular de 2000 -
6000 (que corresponde a un grado de polimerización de 12 a 37). El
documento JP-A-60 089427 describe
la actividad antitumoral de la inulina, administrada oral o
intraperitonealmente en ratones, en tumores que fueron provocados
por inoculación de células cancerígenas de hidropesía abdominal de
Ehrlich en la sección del muslo derecho o la cavidad
peritoneal.
El documento
JP-A-63 093729 (K Kawamura y col.)
describe un método de tratamiento de tumores malignos según el cual
el suero o plasma sanguíneo, obtenido de un ser vivo que tiene un
tumor maligno, se pone en contacto con una forma insoluble en un
suero sanguíneo o en plasma sanguíneo de uno o más compuestos
macromoleculares seleccionados, que comprenden diversos
polisacáridos, incluyendo la inulina, y después se inyecta en el
mismo ser vivo o en el mismo tipo de ser vivo. El efecto
antitumoral se describe para conejos domésticos inoculados en la
espalda con células de cáncer Vx2 y para ratones inoculados en el
abdomen con células de cáncer MethA, usando suero sanguíneo en
contacto con dextrano reticulado, gel de sílice cargado con alginato
sódico, poli(ácido acrílico), o lipopolisacárido.
G. R. Gibson y col., Gastroenterology, Vol.
108(4), 975-982, (1995), describe los efectos
del consumo oral de oligofructosa con un grado de polimerización
entre 2 y 6 y un grado medio de polimerización de 4, y de inulina
procedente de raíces de achicoria, con un grado de polimerización
entre 2 y 60 y un grado medio de polimerización de 10, sobre la
flora del colon humano en voluntarios sanos. Según se indica por el
análisis fecal, se encontró que los recuentos bacterianos totales
no se alteraban, sino que tanto la oligofructosa como la inulina
aumentaban significativamente el número de bifidobacterias a la vez
que provocaban una disminución de las especies de bacterias no
deseables. Se describieron también los efectos favorables, sobre la
evacuación, del consumo de oligofructosa e inulina en la dieta.
Adicionalmente, se mencionaron los efectos beneficiosos de las
bifidobacterias, y del consumo oral de bifidobacterias junto con
oligofructosa, sobre la reducción de la carcinogénesis de colon
inducida por carcinógenos, en ratones, previamente descrita por M.
Koo y col., Nutr. Rev., Vol. 51, 137-146,
(1991).
H. Hidaka y col., Bifidobacteria Microflora,
Vol. 5(1), 37-50, (1986), describieron los
efectos selectivos de estimulación del crecimiento sobre bacterias
productoras de ácido láctico en el colon, incluyendo lactobacilos y
bifidobacterias, en seres humanos y en ratas, y los efectos de salud
beneficiosos asociados, tales como la supresión de la producción de
sustancias de putrefacción intestinal, proporcionada por los
oligosacáridos no digeribles, que incluyen Neoazúcar, una mezcla
sintética de fructooligosacáridos que tiene un grado de
polimerización en el intervalo de 2 hasta alrededor de 5, producida
a partir de sacarosa usando una fructosiltransferasa.
Sin embargo, a pesar de los enormes esfuerzos
que ya se han hecho en la lucha contra enfermedades cancerígenas, y
contra el cáncer de colon en particular, la prevención e inhibición
con éxito y la cura del cáncer de colon no es siempre posible
todavía. Por lo tanto, la Medicina está aún buscando mejorar la
prevención, inhibición y cura del cáncer de colon. Por diversas
razones, tales como la comodidad del paciente, los métodos
quimioterapéuticos son los más preferidos. En consecuencia, hay una
búsqueda progresiva continua de composiciones alternativas y/o
mejoradas y de métodos terapéuticos que presenten un efecto
beneficioso con respecto a la inhibición y/o tratamiento del cáncer
de colon, y/o que presenten menos efectos secundarios no deseables,
comparados con las composiciones y métodos terapéuticos
conocidos.
Se proporciona mediante la presente invención
una solución a uno o más de los problemas mencionados anteriormente,
que incluso puede presentar ventajas adicionales.
\newpage
Por la expresión "cáncer de colon" se
quiere decir aquí la enfermedad de cáncer de colon en cualquiera de
sus etapas, incluyendo carcinogénesis de colon, la formación de
células tumorales en el colon, la proliferación de dichas células
tumorales y la formación de tumores en el colon y/o la invasión de
estructuras normales del colon por dichas células tumorales.
La invención se basa en los descubrimientos
realizados durante los amplios estudios de que las inulinas con un
mayor grado de polimerización, en particular las inulinas que tienen
un grado medio de polimerización de 15 o más, presentan propiedades
de inhibición y de prevención mejoradas contra el cáncer de colon en
mamíferos no bovinos, comparados con los fructanos con un grado
menor de polimerización.
A la vista de la técnica anterior, se podría
esperar que los fructanos con un grado más alto de polimerización
pudieran tener, como las tienen ciertos fructanos con un grado más
bajo de polimerización, propiedades de inhibición y/o de prevención
contra el cáncer de colon. Sin embargo, los descubrimientos
sorprendentes de que los fructanos, en particular inulinas, con un
grado medio más alto de polimerización, presentan propiedades de
inhibición y de prevención significativamente mejoradas contra el
cáncer de colon en mamíferos no bovinos, comparados con los
fructanos con un grado medio más bajo de polimerización, no eran de
esperar en absoluto, teniendo en cuenta el estado de la
técnica.
En consecuencia, en un aspecto, la presente
invención se refiere al uso de una inulina, con un grado medio de
polimerización de 20 a 40, para la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon en mamíferos
no bovinos, en el que el medicamento se administra oralmente o
mediante alimentación por
sonda.
sonda.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de inulina, con un grado medio de polimerización de 20 a 40, para
la fabricación de un alimento funcional para la prevención y/o
tratamiento del cáncer de colon en mamíferos no bovinos, en el que
el alimento funcional se administra oralmente.
En una realización preferida, el mamífero no
bovino se selecciona del grupo que consiste en un ser humano, un
perro o un gato.
Según la invención, es adecuada la inulina que
consiste esencialmente en cadenas de polisacáridos lineales, o la
inulina que contiene hasta alrededor de 2% en peso de cadenas de
polisacáridos ramificadas, aunque también es adecuada según la
invención la inulina que contiene un porcentaje más alto de cadenas
ramificadas, e incluso la inulina que consiste esencialmente en
cadenas de polisacáridos ramificadas, e incluso mezclas de dichas
inulinas ramificadas y lineales. Las inulinas típicas adecuadas
según la presente invención son inulinas de achicoria, por ejemplo
RAFTILINE® HP y RAFTILINE® HP-Gel (ambas inulinas de
alto rendimiento [brevemente, inulina HP] de ORAFTI, Bélgica), con
un grado medio de polimerización de alrededor de 25.
Por el término composición, usado según la
presente invención, se quiere decir aquí un medicamento (es decir,
una composición que tiene un efecto curativo y/o profiláctico sobre
un mamífero al cual le ha sido administrado), así como también un
alimento funcional (es decir, un producto alimentario para seres
humanos o para un mamífero no humano, que contiene un ingrediente
funcional adicional, y el cual, además de sus propiedades
nutricionales, proporciona adicionalmente a ese ser uno o más
efectos fisiológicos beneficiosos). En las composiciones
alimentarias funcionales usadas según la presente invención, dicho
ingrediente funcional adicional quiere decir una inulina, según se
define aquí anteriormente. Los efectos fisiológicos beneficiosos
típicos son, por ejemplo, efectos beneficiosos sobre el aparato
digestivo, efectos sobre el metabolismo de lípidos, y efectos
preventivos contra el cáncer, en particular cáncer de colon.
Según la presente invención, cuando la
composición es un medicamento, puede consistir en la inulina
definida, o puede comprender dicha inulina en combinación con
cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable, y de forma opcional
también en combinación con uno o más compuestos, fármacos o
profármacos fisiológicamente activos. Dicho medicamento puede tener
cualquier forma conocida en la técnica, y se puede administrar según
métodos conocidos. Preferiblemente, el medicamento está en forma de
un polvo, un comprimido, una cápsula de gel blanda, un jarabe, una
disolución o una suspensión, y se administra oralmente. Sin embargo,
cuando está presente en una forma galénica apropiada, la
composición se puede administrar también vía sonda nasogástrica.
Cuando la composición según la presente
invención es un alimento funcional, se administrará oralmente y
puede estar presente en cualquier forma de alimento conocida, tal
como, por ejemplo, alimento para untar, un producto lácteo tal
como, por ejemplo, una leche, un postre lácteo, un yogur, o un
queso, una bebida alcohólica o no alcohólica, un producto de
pastelería, un chocolate, un helado, un producto cárnico, una
preparación de fruta, un producto de confitería, un producto de
cereal, una salsa, una sopa, un aperitivo, una mezcla seca, un
sustituto alimentario, un alimento para mascotas, y similares.
La dosis diaria efectiva para proporcionar
prevención contra el cáncer de colon oscila preferiblemente,
dependiendo de la especie del mamífero y de la especie de inulina,
desde 0,01 a 2 g/kg de peso corporal, más preferiblemente desde
0,05 a 0,5 g/kg de peso corporal.
\newpage
La dosis diaria eficaz para proporcionar un
efecto curativo y/o inhibidor sobre el cáncer de colon oscila
preferiblemente, dependiendo de la especie del mamífero, de la
especie de inulina y de la etapa de desarrollo del cáncer de colon,
de 0,2 a 3 g/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,5 a 1,5
g/kg de peso corporal.
La dosis diaria de la composición usada según la
presente invención, descrita anteriormente aquí, se puede
administrar a dicho mamífero susceptible de cáncer de colon, según
métodos conocidos, en una o más dosis unitarias, durante un período
de tiempo más corto o más largo, en función de la potencia del
efecto proporcionado por la composición. Cuando la composición es
un alimento funcional y se pretende un efecto preventivo, el
alimento funcional se puede administrar ventajosamente en una o más
formas a lo largo de un período de tiempo más prolongado, lo más
preferible durante toda la vida del mamífero.
Además de los efectos fisiológicos,
profilácticos y/o terapéuticos, mejorados, de las inulinas con un
grado más alto de polimerización, comparados con las inulinas con
un grado más bajo de polimerización, las composiciones usadas según
la presente invención presentan ventajas significativamente
adicionales. Las composiciones, por ejemplo, son fáciles de tomar o
de administrar, sin ningún malestar importante para el mamífero
pertinente. Adicionalmente, la presencia de cadenas de inulina con
un grado más alto de polimerización reduce ciertos malestares
frecuentemente encontrados con el consumo de carbohidratos no
digeribles, tales como, por ejemplo, heces blandas, diarrea,
flatulencia, gases y contracciones intestinales.
Una ventaja considerable adicional presentada
por las inulinas, en particular la inulina de achicoria preferida,
con relación a la presente invención, es que son productos
biodegradables, de origen natural, los cuales están desprovistos de
efectos tóxicos, y que pueden ser admitidos y administrados al
neonato así como también al adulto, incluyendo mamíferos de edad
avanzada y embarazadas. Comparada con muchas composiciones
quimioterapéuticas conocidas, el consumo, la administración y el
tratamiento con una composición que comprende los fructanos
definidos anteriormente es por lo general muy bien soportado por el
mamífero, y no provocan efectos secundarios no deseables
importantes o un malestar importante, si es que los hay, en el
mamífero. Adicionalmente, los fructanos adecuados según la presente
invención están ampliamente disponibles comercialmente con un coste
aceptable.
En apoyo de la presente invención, se ofrecen
los siguientes datos experimentales ilustrativos con relación a un
estudio realizado para determinar el efecto de oligofructosa e
inulina HP sobre la formación, en ratas, de focos de criptas
aberrantes (ACF) de colon inducidos por carcinógenos.
Se han observado consistentemente focos de
criptas aberrantes (ACF), que se reconoce que son lesiones
preneoplásicas tempranas en el colon, en la carcinogénesis de colon
inducida experimentalmente en animales de laboratorio (McLellan,
E.A. y col., Cancer Res., 51,
5270-5274, (1991) y Wargovich, M.H., y col.,
Cancer Epidemiol Biomarkers & Prev., 5,
355-360, (1996)). Pretlow, T.P., y col., J. Cell,
Biochem., 16G (Supl.), 55-62, (1992),
han mostrado también que estas lesiones están presentes en la mucosa
del colon de pacientes con cáncer de colon, y han sugerido que las
criptas aberrantes son lesiones precursoras putativas de las cuales
se pueden desarrollar los adenomas y carcinomas en el colon. Los
ACF expresan mutaciones en el gen apc y en el oncogen
ras, que parecen ser biomarcadores del desarrollo de cáncer
de colon (Vivona, A.A., y col., Carcinogenesis (Lond.)
14, 1777-1781, (1993)).
Hay cierta evidencia de que varios inhibidores
de la formación ACF reducen la incidencia de tumores de colon en
animales de laboratorio (Wargovich, M.H., y col., Cancer
Epidemiol Biomarkers & Prev., 5, 355-360,
(1996)), sugiriendo que la inducción de ACF se puede usar para
evaluar nuevos agentes por sus propiedades quimiopreventivas
potenciales contra el cáncer de colon.
El azoximetano (AOM) se obtuvo de Ash Stevens
(Detroit, MI, USA). RAFTILOSE® P95 y RAFTILINE® HP, que contenía en
materia seca principalmente oligofructosa (95%) e inulina (99,5%),
respectivamente, se obtuvieron de ORAFTI (Tienen, Bélgica).
RAFTILOSE®, el cual se produjo por hidrólisis enzimática parcial de
inulina de achicoria, es un fructano polidisperso \beta
[2-1] con un (DP) en el intervalo entre 2 y 7 y un
(\overline{DP}) de 4,5. RAFTILINE® HP (es decir, inulina de alto
rendimiento, y abreviada aquí como inulina HP) es inulina de
achicoria de la cual se ha eliminado la fracción de (DP) más baja.
Su (DP) fluctúa entre 10 y 60, y tiene un (\overline{DP}) de 25.
Esta elección de sustratos de ensayo permite observar de este modo
los efectos del grado de polimerización.
Las ratas F344 Weanling macho se obtuvieron de
Charles River Breeding Laboratories (Kingston, NY, USA). Todos los
ingredientes de la dieta semipurificada AIN-76A se
obtuvieron de Dyets Inc., (Bethlehem, PA, USA), y se almacenaron a
4ºC hasta que se prepararon las dietas experimentales. El porcentaje
de composición de la dieta semipurificada es el siguiente: caseína,
20; D,L-metionina, 0,3; almidón de maíz, 52;
dextrosa, 13; aceite de maíz, 5; Alphacel, 5; mezcla mineral
(AIN-76A), 3,5; mezcla de vitaminas
(AIN-76A), 1; y bitartrato de colina, 0,2 (Reddy
B.S., y col., Cancer Res., 48,
6642-6647, (1988)). Las ratas se pusieron en
cuarentena durante 1 semana, y tenían acceso a una dieta de control
semipurificada AIN-76A modificada. Fueron
distribuidas al azar según el peso en diversos grupos dietéticos, y
se transfirieron a un recinto para mantener animales en el que se
alojaron en jaulas plásticas, tres ratas por jaula, en condiciones
controladas de ciclos de 12 h de luz/12 h de oscuridad, 50% de
humedad relativa, y a temperatura ambiente de 21ºC. RAFTILOSE® y
RAFTILINE® se añadieron a la dieta de control, a un nivel de 10% a
expensas del almidón.
Procedimiento experimental. Comenzando a
las 5 semanas de edad, los grupos de animales se alimentaron con
las dietas experimentales o con las de control. Todos los animales,
excepto las ratas tratadas con el vehículo, recibieron AOM s.c. una
vez por semana a las 7 y 8 semanas de edad, con una proporción de
dosis de 15 mg/kg de peso corporal/semana. A los animales
destinados al tratamiento con el vehículo se les administró un
volumen igual de disolución salina normal. Las ratas continuaron en
dietas experimentales o de control hasta la terminación del
estudio, cuando tenían 16 semanas de edad. Todos los animales se
sacrificaron mediante eutanasia con CO_{2}. Se les retiró el
colon, se lavaron con disolución de Krebs-Ringer, se
abrieron desde el intestino ciego al ano, y se fijaron de forma
plana entre dos trozos de papel de filtro en formalina tamponada al
10%. Después de un mínimo de 24 h en formalina tamponada, las
piezas de colon se cortaron en segmentos de 2 cm, se colocaron en
una cápsula de Petri que contenía 0,2% de azul de metileno en
disolución de Krebs-Ringer, y se mantuvieron
durante 5-10 min. Después se colocaron, con la
mucosa hacia arriba, sobre un portaobjetos de microscopio, y se
observaron a través de un microscopio con luz. Se registraron los
ACF, según los procedimientos estándares (McLellan E.A., y col.,
Cancer Res., 51, 5270-5274,
(1991)).
Las criptas aberrantes se distinguieron de las
criptas normales circundantes por el incremento de su tamaño, por
la distancia significativamente mayor desde la lámina hasta la
superficie basal de las células, y por la zona pericríptica
fácilmente discernible. La multiplicidad de criptas se determinó
según el número de criptas en cada foco, y se clasificaron según
las que contienen hasta tres, o cuatro o más criptas
aberrantes/foco. Todas las muestras de colon recibieron una
puntuación por un observador, sin conocer la identidad de los
agentes sometidos al estudio; las puntuaciones se verificaron al
azar por un segundo observador.
Análisis estadístico. Todos los
resultados se expresaron como la media \pm SD, y se analizaron
mediante la prueba de la t de Student de una cola. Las
diferencias se consideraron estadísticamente significativas a
p<0,05.
Observaciones Generales. Los pesos
corporales de los animales tratados con AOM y con el vehículo,
alimentados con las dietas experimentales y de control, las cuales
contenían 10% de inulina u oligofructosa, se compararon durante
todo el estudio (Tabla 1, más adelante). No había signos de ningún
tipo de efectos adversos en el hígado, riñón, estómago, intestino o
pulmones de los animales alimentados con inulina u
oligofructosa.
Focos de Cripta Aberrante. La siguiente
Tabla 2 resume los ACF inducidos por AOM en el colon de ratas
alimentadas con dietas experimentales y de control. Los animales a
los que se le administraron disolución salina (vehículo), y se
alimentaron con dietas experimentales y de control que contenían
inulina u oligofructosa, no mostraron signos de formación de ACF en
el colon (datos no mostrados). En los animales alimentados con dieta
de control, el tratamiento con AOM indujo por término medio
alrededor de 120 ACF/colon. Los ACF se observaron predominantemente
en los cólones distales. Los puntos extremos de eficacia usados en
este estudio fueron la inhibición del número total de ACF/colon,
así como también la reducción del número de aglomerados de múltiples
criptas (2 o más) de criptas aberrantes/foco. La administración de
oligofructosa o inulina HP en la dieta suprimió significativamente
el número total de ACF/colon, comparada con la dieta de control; el
grado de inhibición fue significativamente más pronunciado en los
animales alimentados con inulina HP (p<0,006) que en los
alimentados con oligofructosa (p<0,02). La multiplicidad de
criptas, en términos de 2 ó 3 criptas aberrantes/foco, se inhibió
también significativamente en animales alimentados con inulina HP
(p<0,02 - 0,0001) u oligofructosa (p<0,04 - 0,01).
Debido a que la multiplicidad de criptas
aberrantes ha sido un factor pronóstico probable del resultado de
tumor de colon (Prelow, T.P., y col., Carcinogenesis (Lond.),
13, 1509-1512, (1992)), el presente estudio
ha usado este criterio para evaluar las propiedades inhibidoras
potenciales de la inulina HP y oligofructosa.
Los resultados del presente estudio indican que
la inulina HP y la oligofructosa, administradas oralmente, inhiben
la formación de ACF de colon inducida por AOM en ratas, apoyando las
propiedades inhibidoras del tumor de colon potenciales de fructanos
de achicoria. Los resultados experimentales demuestran claramente
que las propiedades inhibidoras de ACF y de prevención
proporcionadas por un fructano (en este caso inulina HP) con
un grado medio más alto de polimerización aumentan
considerablemente, comparadas con un fructano (oligofructosa) con
un grado medio más bajo de polimerización.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (5)
1. Uso de inulina, con un grado medio de
polimerización de 20 a 40, para la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon en mamíferos
no bovinos, en el que el medicamento se administra oralmente o
mediante alimentación por sonda.
2. Uso de inulina, con un grado medio de
polimerización de 20 a 40, para la fabricación de un alimento
funcional para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon en
mamíferos no bovinos, en el que el alimento funcional se administra
oralmente.
3. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 2, en el que el mamífero no bovino se
selecciona del grupo que consiste en un ser humano, un perro y un
gato.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 3, en el que la inulina es inulina de
achicoria.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la
inulina es inulina de achicoria con un grado medio de polimerización
de \geq 23.
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