KR20010012726A - 결장암의 예방 및 치료를 위한 프럭탄 함유 조성물 - Google Patents

결장암의 예방 및 치료를 위한 프럭탄 함유 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소를 제외한 포유동물, 특히 사람에서의 결장암의 예방 및(또는) 치료용 조성물을 제조하기 위한 평균 중합도가 15 이상인 프럭탄을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효 투여량의 평균 중합도가 15 이상인 프럭탄을 포함하는 조성물을 포유동물, 특히 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 소를 제외한 포유동물에서의 결장암의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 의약은 물론 기능성 식품일 수 있다. 바람직한 실시양태에 있어서, 프럭탄은 이눌린이고, 더 바람직하게는 평균 중합도가 20 이상인 이눌린이다.

Description

결장암의 예방 및 치료를 위한 프럭탄 함유 조성물{Fructan Containing Composition for The Prevention and Treatment of Colon Cancer}
포유동물에서의 암은 이미 고대 시대로부터 알려져 있는 질환이다. 현재 암, 특히 폐암, 유방암 및 결장암은 산업화된 세계에서 소를 제외한 포유동물의 주요된 사인 중의 하나가 되고 있다.
암 질환은 게놈이 변형된 세포 및 악성 세포의 형성을 초래하는 기능의 발생; 악성 세포의 조절되지 않은 국소적 증식 및 인접한 정상 신체 조직으로의 침입; 및 전이를 비롯한 다수의 단계로 진행되는 것으로 알려져 있다. 악성 세포는 전이 동안 여러 정상 신체 조직으로 침입하는 것과 함께 체강 내 및(또는) 혈류 및(또는) 림프를 통해 몸 전체로 퍼진다. 정상 세포 조직으로의 침입은 기능부전 및(또는) 파괴를 초래하여 결국에는 그 질병에 걸린 포유동물을 사멸에 이르게 한다.
특정 바이러스 감염, 이온화 방사선에 대한 노출, 특정 무기섬유에 대한 노출, 화학적 돌연변이 유발원에 대한 노출 및 부적절한 다이어트를 비롯하여 발암 및 암을 일으킬 수 있는 여러 요인들이 이미 확인되었다.
그 결과로서 특정 암의 발생을 예방 또는 감소시키는데 성공적인 것으로 밝혀진 여러 예방적 수단이 도입되었다.
또한, 암을 치료하기 위한 여러 수술 및 화학요법적 방법이 개발되었다. 암의 종류, 질환의 단계 및 질병에 걸린 포유동물의 상세사항에 따라 이들 방법은 다소 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
여러 암의 발생 및 진화를 연구하기 위해, 현재 화학제품 및 식이 제품의 예방 및 치료적 특성을 평가할 수 있는 많은 신용할 만한 모델이 이용될 수 있다.
동물 모델 상에서의 연구와 병행된 역학 연구 결과 포유동물에서의 특정 암의 예방 및 치료시 중요한 요인이 식이섬유임을 확인하기에 이르렀다.
식이섬유는 통상 사람의 식이효소에 의한 가수분해에 대해 내성을 갖는 식물 세포 성분으로서 정의된다. 식이섬유에는 셀룰로스, 헤미셀룰로스, 다당류, 펙틴, 검, 납 및 리그닌이 포함된다. 이 정의에 따르면 식용 가능한 가용성 다당류인 프럭탄은 식이섬유이다. 프럭탄은 주로 프럭토스 단위로 이루어져 있고 프럭토실-프럭토스 결합이 그 결합의 대부분을 이루는 탄수화물 사슬로 이루어져 있다. 프럭럭탄은 통상 다분산 탄수화물로서 생성된다. 이들은 식물에서 존재하지만, 세균 활성으로부터 비롯될 수도 있고 효소적으로도 합성될 수 있다. 이들 모든 프럭탄은 전형적인 식이섬유 특성을 나타내며, 이들은 본 발명에 포함되며 본 명세서에서 프럭탄(들)이라 불리워진다.
프럭탄은 레반 및 이눌린 탄수화물을 포함하는 것으로서 잘 공지되어 있는 화합물이다. 레반은 대개 서로 β(2-6) 결합으로 연결된 것을 주로하는 프럭토스 단위 사슬로 이루어진 D-프럭토스이다. 이눌린은 대개 프럭토스 단위로 이루어져 있지만 서로 β(2-1) 결합으로도 연결된 것을 주로한다. 대부분의 이눌린은 한 글루코스 단위에서 종결된다.
레반은 선형 사슬 탄수화물로서 생성될 수 있지만 주로 분지형 프럭토스 사슬로 이루어져 있고, 이에 반해 이눌린은 대개 선형 사슬 탄수화물로 이루어졌지만어느 정도는 분지형 프럭토스 단위 사슬로도 생성될 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 레반 및 이눌린으로는 선형 및 분지형 사슬 탄수화물은 물론 이들 선형 및 분지형 사슬 탄수화물의 혼합물이 있다.
이눌린은 많은 식물 및 작물에 존재하며 치코리, 달리아 괴경 및 뚱딴지에서 신선 중량을 기준으로 약 10 내지 20%의 농도로 존재할 수 있다. 이들은 상기 식물로부터 단리, 정제, 및 임의로는 불순물 및 바람직하지 않은 비율의 탄수화물을 산업적 규모로 공지 기술에 따라 제거하기 위해 정제할 수 있다.
이눌린은 화학식 GFn및 Fm(여기서, G는 글루코스 단위를 나타내고, F는 프럭토스 단위를 나타내고, n은 말단 글루코스 단위에 결합되어 있는 프럭토스 단위의 수를 나타내고, m은 탄수화물 사슬에서 서로 연결되어 있는 글루코스 단위의 수를 나타냄)으로 나타내어질 수 있다. 한 프럭탄 분자 내의 글루코스 단위의 수(프럭토스 및 글루코스 단위), 즉 상기 식에서 n+1 값 및 m은 통상 중합도로서 불리워지며 (DP)로서 표시된다. 종종 당류 단위의 전체수를 주어진 (다)당류 조성 내에 존재하는 다당류 분자의 전체수로 나눈 값에 해당하는 평균 중합도 매개변수도 사용된다.
식물 기원의 이눌린은 중합도(DP)가 2 내지 약 100의 범위인 프럭토스 사슬의 다분산 조성이지만, 세균 기원의 이눌린은 일반적으로 중합도가 더 높다.
중합도가 더 낮은 화학식 GFn및 Fm의 이눌린을 비롯한 프럭탄은 일반적으로 (DP)가 10 이하인 것으로 규정되며 본 명세서에서는 통상 올리고프럭토스로 명명되고 그에 따라 본 명세서에서 불리워진다.
이눌린은 시판되고 있다. 예를 들어, 치코리로부터 얻는 이눌린은 ORAFTI사(벨기에 티에넨 소재)에서 다양한 등급의 라프틸린(RAFTILINE, 등록상표)으로서 시판되고 있다. 전형적인 라프틸린(RAFTILINE, 등록상표) 등급은 예를 들어 ST, ST-Gel 및 GR[평균 중합도가 10이고 전체 약 8 중량%로 글루코스, 프럭토스 및 수크로스를 함유함)], LS(또한 중합도가 10이지만 전체 1 중량% 미만으로 글루코스, 프럭토스 및 수크로스를 함유함) 및 HP(고성능 이눌린) (평균 중합도가 23 이상, 통상 약 25이고, 근본적으로 글루코스, 프럭토스 및 수크로스가 없음)이다.
올리고프럭토스는 일반적으로 이눌린의 부분 산성 또는 효소적 가수분해에 의해 얻을 수 있고, 당업계에 잘 공지되어 있는 기술에 따라 수크로스로부터 효소적 합성에 의해 얻을 수도 있다.
올리고프럭토스는 시판되고 있다. 몇 몇 등급의 올리고프럭토스는 ORAFTI사(벨기에 티에넨 소재)에서 시판되는 라프틸로세(RAFTILOSE, 등록상표), 예를 들어, 라프틸로세(등록상표) P95인데, 이는 중합도가 2 내지 7 범위이고 전체 약 5 중량%로 글루코스, 프럭토스 및 수크로스를 갖는 올리고프럭토스 약 95 중량%를 함유한다.
업계 현황
식이섬유, 특히 프럭탄은 포유동물에서 여러 생리학적 기능 및 메카니즘에 영향을 끼치는 것으로 알려져 있다.
소를 제외한 포유동물에서, 이들 섬유는 구강, 위 및 소장에서 거의 대사되지 않으므로 결장 미생물총에 의해 완전히 발효되는 대장으로 대부분 정량적으로 들어간다. 이 현상은 소를 제외한 포유동물에서 여러 유익한 건강상이 효과, 예를 들어 장 통과 시간의 감소, 장 pH의 감소, 결장에서의 비피더스 자극 활성, 변 중량의 증가(장내 확장) 변 회수의 증가를 일으킨다.
프럭탄, 특히 이눌린은 혈액 콜레스테롤 및 혈청 트리글리세리드량에 저하 효과를 끼치고 HDL/LDL 비에 증가 효과를 끼치는 것을 비롯하여 지질 대사에 유익한 영향을 끼치는 것으로도 알려져 있다.
피.디.쿠퍼(P.D.Cooper) 등의 문헌[Molecul. Immunol., 23(8), 895, (1986)]에서는 감마-이눌린(달리아 이눌린의 특정 다형체형)에 의한 보체 활성화의 또다른 경로가 기재되어 있고, 보체의 또다른 경로 중의 활성인자가 잠재적 비특이적 항종양 효과를 가지는 것으로 알려져 있다.
또한, 프럭탄, 특히 이눌린은 암의 예방 및 치료에 가능성이 있는 것으로 기재되어 있다.
피.디.쿠퍼 등의 문헌[Molecul. Immunol., 23(8), 895, (1986)]에서는 복강내 주사된 감마-이눌린이 흑색종을 갖는 생쥐의 생존을 연장할 수 있는 것으로 보고되었다.
비피도 세균을 배양하면 쥐에서의 2-아미노-3-메틸-이미다졸[4,5-f]퀴놀린으로 유도된 결장암, 간암 및 유방암[R.S.Reddy et al., Cancer Res., 53, 3914-3918, (1993)] 및 아족시메탄으로 유도된 결장암[N.Kulkarni et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 207, 278-283, (1994)]을 억제하는 것으로 개시되어 있다.
유럽 특허 제0 692 252 A1에서는 쥐에서의 N-메틸니트로소우레아(MNU)를 주사하여 유도된 유방암은 물론 생쥐에서의 이식된 TLT 종양 (초간 종양)의 성장에 대해 올리고프럭토스 라프틸로세 P95(등록상표, 벨기에 소재 ORAFTI사 제품, 중합도(DP)가 2 내지 7 사이인 95%의 올리고프럭토스 사슬) 및 이눌린 라프틸린(등록상표) ST, GR 및 LS(상기에 정의됨, 평균 중합도가 약 10임)이 억제 효과를 갖는 것으로 개시되어 있다. 올리고프럭토스 및 이눌린 연구 결과 거의 동일한 발암 예방 및 암 억제 효과를 갖는 것으로 보여졌다.
또한, 식이섬유의 흡수와 결장암 위험성의 감소 사이의 관계는 몇 몇 발간물, 예를 들어[J. Potter et al., Principles of Chemoprevention, IARC Scientific Publication N°139, 61-90, (1996); G.R. Howe et al., J. Natl. Cancer Inst., 84, 1887-1896, (1992) 및 B.S. Reddy et al., Gastoenterol., 102, 1475-1482, (1992)]에 개시되어 있다.
그러나, 암 질환, 특히 결장암에 대항하여 이미 수 많은 노력이 행해져 왔음에도 불구하고 예방 및 성공적인 억제 및 결장암의 치료는 아직은 항상 가능한 것은 아니다. 결장암의 예방, 억제 및 치료를 개선하기 위한 의약을 여전히 찾고 있다. 환자의 안락함 등의 여러 이유 때문에, 화학요법을 이용한 방법이 가장 바람직하다. 따라서, 개선되었고(거나) 결장암의 억제 및(또는) 치료에 대해 유익한 효과를 나타내고(거나) 공지된 조성물 및 치료 방법에 비해 덜 바람직한 부작용을 나타내는 또다른 조성물 및 치료 방법을 계속 찾고 있다.
본 발명은 소를 제외한 포유동물에서의 결장암의 예방 및(또는) 치료를 위한 조성물을 제조하는 데에 특정 프럭탄, 바람직하게는 특정 이눌린을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 소를 제외한 포유동물에서의 결장암의 예방 및(또는) 치료를 하는데 있어서 특정 프럭탄, 바람직하게는 특정 이눌린을 포함하는 조성물과, 소를 제외한 포유동물의 결장암의 예방 및(또는) 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가의 장점을 제시할 수 있는, 상술한 문제 중 하나 이상에 대한 해결책을 제공한다.
본 명세서에서 결장암이라 함은 결장 발암, 결장 내 악성 세포의 형성, 이 악성 세포의 증식 및 결장 내 종양의 형성 및(또는) 이 종양 세포에 의한 정상 결장 조직으로의 침입을 비롯한 임의의 단계에 있는 결장 암 질환을 의미한다.
본 발명은 중합도가 더 높은 프럭탄, 특히 평균 중합도가 15 이상인 프럭탄이 중합도가 더 낮은 프럭탄에 비해 소를 제외한 포유동물의 결장암에 대한 향상된 예방 및 억제 특성을 나타낸다는 관벙위한 연구 동안에 행해진 발명자에 의한 발견에 기초를 두고 있다.
선행 기술의 관점에 있어서 중합도가 더 높은 프럭탄은 중합도가 더 낮은 프럭탄과 마찬가지로 결장암에 대한 예방 및(또는) 억제 효과를 가질 수 있음을 예상할 수 있다. 그러나, 평균 중합도가 더 높은 프럭탄, 특히 이눌린은 중합도가 더 낮은 프럭탄에 비해 소를 제외한 포유동물에서의 결장암에 대해 향상된 예방 및(또는) 억제 특성을 나타낸다는 본 발명의 놀라운 발견은 업계 현황을 고려해 볼 때 전혀 예상할 수는 없었다.
따라서, 한 측면에 있어서 본 발명은 소를 제외한 포유동물, 특히 사람에서의 결장암의 예방 및 치료를 위한 조성물을 제조하는 데에 평균 중합도가 15 이상인 프럭탄을 사용하는 것에 관한 것이다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 소를 제외한 포유동물, 특히 사람에서의 결장암의 예방 및 치료를 위한, 평균 중합도가 15 이상인 프럭탄을 포함하는 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다.
추가의 측면에 있어서, 본 발명은 평균 중합도가 15 이상인 프럭탄 유효 투여량을 그 예방 또는 치료가 필요한 결장암에 걸리기 쉬운 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 소를 제외한 포유동물, 특히 사람에서의 결장암의 예방 및(또는) 치료 방법에 관한 것이다.
한 바람직한 실시양태에 있어서, 프럭탄은 바람직하게는 평균 중합도가 20 이상, 더 바람직하게는 20 내지 50 범위인 레반에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시양태에 있어서, 프럭탄은 바람직하게는 평균 중합도가 20 이상, 더욱 더 바람직하게는 20 내지 70 범위인 이눌린이다. 추가의 바람직한 실시양태에 있어서, 이눌린은 평균 중합도의 범위가 20 내지 40인 이눌린이다. 전형적인 바람직한 이눌린은 평균 중합도가 약 25이다.
약 2 중량% 이하의 분지형 다당류 사슬을 함유하는 선형 다당류 사슬 또는 이눌린을 주성분으로 하는 이눌린은 본 발명에 따르면 적합하지만, 보다 높은 중량%의 분지형 사슬을 함유하는 이눌린, 및 심지어 분지형 다당류 사슬을 주성분으로 하는 이눌린, 및 이 선형 및 분지형 이눌린의 혼합물도 역시 발명에 따라 적합하다. 본 발명에 따라 적합한 전형적인 이눌린은 치코리 이눌린, 예를 들어 평균 중합도가 약 25인 라프틸린(등록상표) HP 및 라프틸린(등록상표) HP-Gel(고성능 이눌린[간단히 HP 이눌린이라 함]) (벨기에 소재 ORAFTI사 제품)이다.
본 발명에 따르면 조성물이라 함은 본 발명에서 의약(즉, 투여되어 포유동물에 예방 및(또는) 치료 효과를 끼치는 조성물)은 물론 기능성 식품(즉, 영양적 특성은 별문제로 하고 추가로 하나 이상의 유익한 생리학적 효과를 제공하는 추가의 기능성 서분을 함유하는, 사람 또는 소를 제외한 포유동물을 위한 식품)을 의미한다. 본 발명에 따른 기능성 식품 조성물에 있어서, 상기 추가의 기능성 성분은 본원에서 상기에 정의된 바와 같이 레반 및 이눌린을 비롯한 프럭탄을 의미한다. 전형적인 유익한 생리 효과는 예를 들어, 소화관에 대한 유익한 효과, 지질 대사에 대한 영향 및 암, 특히 결장암에 대한 예방 효과이다.
본 발명에 따르면, 조성물이 의약인 경우 이는 상기 정의된 프럭탄으로 이루어질 수 있거나, 생리상 허용 가능한 모든 담체, 및 또한 임의로는 1종 이상의 생리 활성 화합물, 약물 또는 프로드러그와 함께 상기 프럭탄을 포함할 수 있다. 상기 의약은 당업계에 공지되어 있는 임의의 형태를 이룰 수 있고, 공지된 방법에 따라 투여할 수 있다. 의약은 분망, 정제, 연질 겔 캡슐, 시럽, 용액 또는 현탁액형이고, 경구 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 적합한 생약형으로 존재하는 경우 조성물은 튜브 주입 또는 직장을 통해 비경구 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 기능성 식품인 경우 경구 투여하고 임의의 공지된 식품형, 예를 들어 식사용 스프레드, 유제품(예컨대, 우유, 우유로 만든 디저트, 요구르트 또는 치즈), 알콜 또는 무알콜 음료, 빵 제품, 쵸콜릿, 아이스 크림, 식육 제품, 과일 조리품, 과자 제품, 시리얼 제품, 소스, 수프, 스넥, 건조 인스턴트 식품, 식사 대용품, 애완동물 식품 등으로 제공될 수 있다.
결장암을 예방하기에 유효한 1일 투여량은 포유동물 및 프럭탄 종류에 따라 다른지만, 바람직하게는 체중 kg 당 0.01 내지 2 g, 더 바람직하게는 0.05 내지 0.5 g 범위이다.
결장암에 끼치는 예방 및(또는) 치료 효과를 제공하기에 유효한 1일 투여량은 포유동물 및 프럭탄 종류, 결장암의 진전 상황에 따라 다르지만, 바람직하게는 체중 kg 당 0.2 내지 3 g, 더 바람직하게는 0.5 내지 1.5 g 범위이다.
소를 제외한 포유동물, 바람직하게는 사람에서의 결장암의 억제 및(또는) 치료를 비롯한 예방 및(또는) 치료 방법에 있어서, 상기되어 있는 본 발명에 따른 조성물의 1일 투여량은 결장암에 걸리기 쉽고 그 치료를 필요로 하는 포유동물에게 1회 이상의 단위 투여량으로 공지된 방법에 따라 더 짧거나 긴 시간 동안 조성물에 의해 제공된 효과 강도를 함수로 하여 투여할 수 있다. 조성물이 기능성 식품이고 예방 효과를 목적으로 하는 경우 기능성 식품은 더 긴 시간, 가장 바람직하게는 포유동물의 종신 동안 하나 이상의 형태로 투여하는 것이 유리하다.
중합도가 더 낮은 프럭탄에 비해 중합도가 더 높은 프럭탄의 생리, 예방 및(또는) 치료 효과가 향상되는 것 외에, 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 중요한 추가의 장점을 제공한다. 예를 들어, 조성물은 복용하거나 투여하기가 쉽고, 관련된 포유동물에게 불안감을 주지 않으면서 치료 방법을 적용하기가 쉽다. 또한, 중합도가 더 높은 프럭탄 사슬이 존재하면 비소화성 탄수화물의 섭취로 인해 종종 겪게 되는 임의의 불안감, 예를 들어 연한 변, 설사, 고창, 부종 및 장경련을 감소시킨다. 본 발명과 관련된 프럭탄, 특히 바람직한 치코리 이눌린에 의해 제공된 추가의 바람직한 장점은 이들이 자연적으로 발생하며 독성 효과가 없는 생분해 가능한 제품이라는 것과, 갓태어난 것은 물론 수태하거나 나이 든 포유동물을 비롯한 성장한 포유동물이 복용하고 그에 투여할 수 있다는 점이다. 공지된 많은 화학요법 조성물에 비해 본 발명에 따른 상기 정의된 프럭탄을 포함하는 조성물을 섭취하고, 그를 사용하여 투여하는 것은 일반적으로 포유동물에 의해 매우 잘 확인되었고, 두드러지게 바람직하지 않은 부작용 또는 존재한다면 상당한 불안감을 포유동물에게 일으키지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 적합한 프럭탄은 대개 용인될 수 있는 용으로 상업적으로 입수 가능하다.
＜실험 부분＞
본 발명을 확증하기 위해, 하기 예시적인 실험을 쥐에서의 발암물질로 유도된 결장 이상적 소낭선 병소(aberrant crypt foci, ACF) 형성에 대한 올리고프럭토스 및 HP 이눌린의 영향을 측정하기 위한 연구와 관련하여 제시하였다.
결장 내 초기 예비신생물 병변으로 인식되는 이상 소낭선 병소는 실험영 동물에서 실험적으로 유도된 결장암에서와 그 결과가 일치하는 것으로 관찰되었다[McLellan, E.A. et al., Cancer Res., 51, 5270-5274, (1991) 및 Wargovich, M.H., et al., Cancer Epidemiol Biomarkers ＆ Prev., 5, 355-360, (1996)]. 또한, 문헌[Petlow, T.P., et al., J. Cell. Boichem., 16G(Suppl.), 55-62, (1992)]에서도 상기 병변이 결장암 환자의 결장 점막 내에도 존재하며 이는 이상 소낭선이 선종 및 암종이 결장 내에서 진전될 수 있음을 추정할 수 있는 전구체 병변이라는 것을 시사하였다. ACF는 결장암 진전의 생체마커로 보여지는 apc 유전자 및 ras 종양원유전자에서 돌연변이를 발현한다[Vivona, A.A., et al., Carcinogenesis(Lond.)14, 1777-1781, (1993)]. ACF 형성의 다수 억제제가 실험용 동물에서의 결장 종양의 발생을 감소시킨다는 몇 몇 증거[Wargovich, M.H., et al., Cancer Epidemiol Biomarkers ＆ Prev., 5, 355-360, (1995)]가 있는데, 이는 ACF 유도가 결장암에 대한 화학예방적 특성의 가능성에 대한 신규 약품을 평가하는 데 사용할 수 있음을 시사하는 것이다.
＜재료 및 방법＞
동물, 식이, 발암물질 및 화학예방적 약품
아족시메탄(AOM)을 Ash Stevens(미국 미조리주 디트로이트 소재)사로부터 얻었다. 주로 올리고프럭토스(95%) 및 이눌린(99.05%)의 무수 물질이 포함된 라프틸로세(등록상표) P95 및 라프틸린(등록상표) HP 각각을 ORAFTI(벨기에 트리엔 소재)사로부터 얻었다. 치코리 이눌린이 부분 효소적 가수분해에 의해 생성된 라프틸로세(등록상표)는 (DP)가 2 내지 7 범위이고 (P10)가 4.5인 다분산 β[2-1]프럭탄이다. 라프틸린(등록상표) HP(즉, 고성능 이눌린이며 본 명세서에서 약어 HP로 표시함)는는 그의 낮은 (DP) 비율이 제거된 치코리 이눌린이다. (DP)의 범위는 10 내지 60이고는 25이다. 따라서, 이러한 시험 기질의 선택은 중합도의 영향을 관찰할 수 있게 한다.
윈링(Weanling) 수컷 쥐 F344를 찰스 리버 브리딩 래버러토리(Charles River Breeding Laboratories, 미국 뉴욕주 킹스톤 소재)로부터 얻었다. AIN-76A 반정제 식이의 모든 성분들을 Dyets Inc.(미국 펜실바니아주 베틀레헴 소재)로부터 얻고, 시험용 식이가 제조될 때까지 4 ℃에서 저장하였다. 반정제 식이의 조성 백분율은 다음과 같다: 카세인, 20; D,L-메티오닌, 0.3; 옥수수 전분, 52; 덱스트로스, 13; 옥수수 오일, 5; 알파셀, 5; 미네랄 혼합물(AIN-76A), 3.5; 비타민 혼합물(AIN-76A), 1 및 콜린 비타르트레이트, 0.2[Reddy B.S. et al., Cancer Res., 48, 6642-6647, (1988)]. 쥐를 1 주일 동안 격리하고 변형된 AIN-76A 반정제 대조용 식이를 들여 놓았다. 여러 식이군으로 중량을 무작위로 분배하고, 12 시간 낮/12 시간 밤 주기, 50%의 상대습도 및 21 ℃의 온도 조건하에서, 우리 당 3 마리의 쥐를 수용하는 플라스틱 우리에 수용된 동물에게 옮겨주었다. 전분을 없애고 라프틸로세(등록상표) 및 라프틸린(등록상표)을 10% 수준으로 대조용 식이에 첨가하였다.
＜실험 절차＞
각군의 동물에게 생후 5 주째부터 시작하여 대조 또는 실험용 식이를 먹였다. 부형제 처리된 쥐를 제외한 모든 쥐에게 생후 7 내지 8 주째에 체중 kg 당 15 ㎎의 투여량으로 매주마다 AOM를 피하투여하였다. 부형제 처리를 위한 동물에게 동일 부피의 정상 염수를 수여하였다. 생후 16주가 되어 연구가 끝날 때까지 쥐에게 계속 대조용 및 실험용 식이를 주었다. 모든 동물들을 CO2안락사로 살생시켰다. 결장을 제거하고, 크랩스-링거(Krebs-Ringer) 용액으로 씻어내고 맹장에서 항문까지 개봉하고, 10% 완충 포르말린에 든 2 조각의 여과지 사이에 평평하게 고정하였다. 완충 포르말린에서 최소 24 시간 후 결장을 2 cm 단편으로 절단하고, 크랩스-링거 용액 중 0.2% 메틸렌 블루가 든 페트리 디쉬 내에 두고 5 내지 10 분 동안 유지시켰다. 이어서, 현미경 슬라이드 위에 점막을 위로 하여 두고 광학 현미경으로 관찰하였다. 표준 절차[McLellan E.A., et al., Cancer Res., 51, 5270-5274, (1991)]에 따라 ACF를 기록하였다. 증가한 크기, 세포의 막에서 기저부 표면까지 증가한 거리, 및 쉽게 식별할 수 있는 소낭선주위 영역으로 이상 소낭선과 주변의 정상 소낭선을 구별하였다. 각 병소에서 소낭선의 수로서 소낭선 다양성을 측정하고, 병소 당 3 개 이하 또는 4 개 이상의 이상 소낭선을 함유하는 것으로 분류하였다. 연구 중에 약품의 정체를 모르는 한 관찰자가 모든 결장에 대해 점수를 정하고 그 다음 관찰자가 무작위로 점수를 점검하였다.
＜통계 분석＞
모든 결과를 평균 ±SD로 표현하고, one-tailed Student's t-test로 분석하였다. p값 0.05 이하의 통계적 유의성으로 편차를 고려하였다.
＜결과＞
개괄적인 관찰사항
대조용 식이 및 10% 이눌린 또는 올리고프럭토스를 함유하는 실험용 식이를 먹인 AOM 및 부형제 처리한 동물의 체중을 실험 내내 비교하였다(하기 표 1). 이눌린 또는 올리고프럭토스를 먹인 동물의 간, 신장, 위, 장 또는 폐에 임의의 부작용이 일어난 신호는 없었다.
이상 소낭선 병소
하기 표 2에 대조용 및 실험용 식이를 먹인 쥐의 결장에서의 AOM으로 유도된 ACF를 요약하였다. 염수(부형제)를 투여한 동물과, 대조용, 및 이눌린 또는 올리고프럭토스를 함유하는 실험용 식이를 먹인 동물은 결장 내에 ACF를 형성하였다는 증거를 보이지 않았다(데이타 나타내지 않음). 대조용 식이를 먹인 동물에서는 AOM 처리하여 결장 당 평균 약 120 개 ACF를 유도하였다. ACF가 원심결장에서 두드러지게 관찰되었다. 이 연구에 이용된 효율 최종 지점은 병소 당 이상 소낭선 중 다수소낭선 집단(2 개 이상)의 수를 감소시키는 것은 물론 결장 당 ACF의 전체 수를 억제하였다. 식이 내에 든 올리고프럭토스 또는 HP 이눌린을 투여하면 대조용 식이에 비해 결장 당 ACF의 전체 수를 현저히 억제하였다. 억제도는 올리고프럭토스(p＜0.02)를 먹인 동물에 비해 HP이눌린(p＜0.006)을 먹인 동물에서 현저히 높았다.
병소 당 2 또는 3 개의 이상 소낭선의 간격으로 있는 소낭선 다양성도 HP 이눌린(p＜0.02 내지 0.0001) 또는 올리고프럭토스(p＜0.04 내지 0.01)를 먹인 동물에서 현저히 억제되었다. 이상 소낭선의 다양성이 결장 종양 발생을 예시할 수 있기 때문에[Pretlow, T.P., et al., Carcinogenesis (Lond.), 13, 1509-1512, (1992)], 본 연구는 억제 특성 가능성을 위한 올리고프럭토스 및 HP 이눌린을 평가하기 위한 범주에 이용하였다.
본 연구 결과는 경구 투여된 올리고프럭토스 및 HP 이눌린이 쥐에서 AOM으로 유도된 결장 ACF의 형성을 억제하는데, 이는 치코리 프럭탄의 잠재적 결장암 억제 특성을 입증해주는 것임을 설명하는 것이다. 본 실험 결과는 더 높은 중합도의 프럭탄(HP 이눌린)에 의해 얻은 예방 및 ACF 억제 특성이 더 낮은 중합도의 프럭탄(올리고프럭토스)에 비해 상당히 향상되었음을 입증하는 것이다.
대조용 식이 및 올리고프럭토스 및 HP 이눌린을 함유하는 실험용 식이를 먹인 동물의 체중
실험군 대조용 및 실험용 식이에 대한 1 주째 체중(그램)
0 3 6 10
AOM 처리
1. 대조용 식이 119±5.9a 173±9.1 257±11 320±14
2. 올리고프럭토스, 10% 119±6.6 167±9.8 258±15 327±16
3. HP 이눌린, 10% 120±7.1 73±7.8 259±12 328±15
염수 처리
4. 대조용 식이 117±8.5 179±9.7 256±9.8 329±12
5. 올리고프럭토스, 10% 120±5.9 175±7.3 264±9.3 338±12
6. HP 이눌린, 10% 119±5.7 171±6.0 256±8.1 329±13
a 평균±SD
수컷 F344 쥐에서의 결장 ACF 형성에 대한 식이 올리고프럭토스 및 HP 이눌린의 영향
실험군 전체 ACF/결장 다수의 이상 소낭선을 함유하는 병소
1개 소낭선/병소 2개 소장선/병소 3개 소낭선/병소 4개 이상의 소낭선/병소
대조용 식이 120±28 19.5±7.3 43.7±7.8 28.2±7.5 28.3±8.2
올리고프럭토스, 10% 92±28b(p＜0.024) 15.4±7.5 31.2±13b(p＜0.01) 21.3±7.8b(p＜0.04) 23.9±8.2
HP 이눌린, 10% 78±37b(p＜0.006) 15.7±8.2 24±12b(p＜0.0001) 16.6±7.2b(p＜0.02) 21.8±14.2
a 평균±SDb 대조용 식이와 현저히 상이함. 유의 수준을 괄호 안에 표시함

Claims (22)

  1. 소를 제외한 포유동물에서의 결장암의 예방 및(또는) 치료용 조성물을 제조하기 위한 평균 중합도가 15 이상인 프럭탄의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 포유동물이 사람, 개 및 고양이로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 프럭탄이 레반인 용도.
  4. 제3항에 있어서, 레반의 평균 중합도가 20 이상인 용도.
  5. 제1 또는 2항에 있어서, 프럭탄이 이눌린인 용도.
  6. 제5항에 있어서, 이눌린의 평균 중합도가 20 이상인 용도.
  7. 제6항에 있어서, 이눌린이 평균 중합도가 약 25이고 근본적으로 글루코스, 프럭토스 및 수크로스가 없는 치코리 이눌린인 용도.
  8. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 의약인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 의약이 제약상 허용 가능한 담체 및 임의로는 생리 활성 화합물, 약물 또는 프로드러그와 함께 프럭탄을 포함하는 것인 용도.
  10. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 기능성 식품인 용도.
  11. 제1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 소를 제외한 포유동물에서의 결장암의 예방 및(또는) 치료를 위한 조성물의 용도.
  12. 유효 투여량의 평균 중합도가 15 이상인 프럭탄을 포함하는 조성물을 그 치료가 필요한 결장암에 걸리기 쉬운 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 소를 제외한 포유동물에서의 결장암의 예방 방법.
  13. 제12항에 있어서, 1회 이상의 단위 투여량으로 투여되는 프럭탄의 1일 투여량이 체중 kg 당 0.01 내지 2 g 범위인 방법.
  14. 유효 투여량의 평균 중합도가 15 이상인 프럭탄을 포함하는 조성물을 그 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 소를 제외한 포유동물에서의 결장암의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 1회 이상의 단위 투여량으로 투여되는 프럭탄의 1일 투여량이 체중 kg 당 0.2 내지 3 g 범위인 방법.
  16. 제12, 13, 14 또는 15항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 사람, 개 및 고양이로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 프럭탄이 레반인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 프럭탄이 이눌린인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 이눌린의 평균 중합도가 20 이상인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 이눌린이 평균 중합도가 약 25이고 근본적으로 글루코스, 프럭토스 및 수크로스가 없는 치코리 이눌린인 방법.
  21. 제12 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 기능성 식품인 방법.
  22. 제12 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 의약인 방법.
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