ES2223130T3 - Composicion que contiene fructano para la prevencion y tratamiento del cancer de colon. - Google Patents
Composicion que contiene fructano para la prevencion y tratamiento del cancer de colon.Info
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Abstract
Uso de un fructano con un grado medio de polimerización de al menos 15 para la fabricación de una composición para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon en mamíferos no bovinos. La invención se basa en los descubrimientos realizados durante los amplios estudios de que los fructanos con un mayor grado de polimerización, en particular los fructanos que tienen un grado medio de polimerización de 15 o más, presentan propiedades de inhibición y de prevención mejoradas contra el cáncer de colon en mamíferos no bovinos, comparados con los fructanos con un grado menor de polimerización. En consecuencia, en un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un fructano con un grado medio de polimerización de al menos 15 para la fabricación de una composición, para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon en mamíferos no bovinos, particularmente en seres humanos. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición que comprende un fructano con un grado medio depolimerización de al menos 15, para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon en mamíferos no bovinos, particularmente en seres humanos. En una realización preferida, el fructano es levano, preferiblemente con un grado medio de polimerización de al menos 20, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 50. En otra realización preferida, el fructano es inulina, preferiblemente con un grado medio de polimerización de al menos 20, incluso más preferiblemente en el intervalo de 20 a 70. En una realización preferida adicional, la inulina tiene un grado medio de polimerización en el intervalo de 20 a 40. Una inulina típicamente preferida tiene un grado medio de polimerización de alrededor de 25.
Description
Composición que contiene fructano para la
prevención y tratamiento del cáncer de colon.
La presente invención se refiere al uso de
ciertos fructanos, preferiblemente ciertas inulinas, para la
fabricación de una composición para la prevención y/o tratamiento
del cáncer de colon en mamíferos no bovinos.
La presente invención también se refiere al uso
de composiciones que comprenden ciertos fructanos, preferiblemente
ciertas inulinas, para la prevención y/o tratamiento del cáncer de
colon en mamíferos no bovinos.
El cáncer en mamíferos es una enfermedad que ya
se conoce desde tiempos inmemoriales. Hoy en día el cáncer,
particularmente el cáncer de pulmón, mama y colon, se ha convertido
en una de las causas principales de muerte de mamíferos no bovinos,
en particular de seres humanos, en el mundo industrializado.
Se sabe que la enfermedad del cáncer transcurre
en varias etapas, incluyendo la génesis de células de genoma y
funcionalidad modificados, que da como resultado la formación de
células malignas; la proliferación local descontrolada de las
células malignas y la invasión de estructuras corporales normales
contiguas; y la metástasis. Durante la metástasis las células
malignas se extienden en una cavidad del cuerpo y/o por todo el
cuerpo vía el torrente circulatorio y/o la linfa, con invasión de
diversas estructuras del cuerpo normales. La invasión de las
estructuras del cuerpo normales da como resultado su mal
funcionamiento y/o destrucción, conduciendo con el tiempo a la
muerte del mamífero afectado.
Ya se han identificado diversos factores que
pueden provocar carcinogénesis y cáncer, incluyendo ciertas
infecciones víricas, exposición a la radiación ionizante, exposición
a ciertas fibras minerales, exposición a mutágenos químicos y dieta
inapropiada.
Como resultado de esto, se han introducido
diversas medidas preventivas que han mostrado ser satisfactorias
para prevenir o reducir la aparición de ciertos cánceres.
Adicionalmente, se han desarrollado diversos
métodos quirúrgicos y quimioterapéuticos para el tratamiento del
cáncer. Según el tipo de cáncer, de la etapa de la enfermedad y de
los pormenores del mamífero afectado, estos métodos han mostrado ser
eficaces en un mayor o menor grado.
Actualmente hay muchos modelos animales fiables
para el estudio de la génesis y evolución de diversos cánceres,
permitiendo la evaluación de las propiedades curativas y preventivas
de diversos productos dietéticos y químicos.
Estudios epidemiológicos en combinación con
estudios sobre modelos de animales han conducido a la identificación
de fibras dietéticas como un factor importante en la prevención e
inhibición de ciertos cánceres en mamíferos.
Las fibras dietéticas son comúnmente definidas
como componentes de células de vegetales las cuales son resistentes
a la hidrólisis por las enzimas alimentarias del hombre. Las fibras
dietéticas comprenden celulosa, hemicelulosa, polisacáridos,
peptina, gomas, ceras y lignina. Según esta definición, los
fructanos, que son polisacáridos comestibles y solubles, son fibras
dietéticas. Los fructanos se componen de cadenas de carbohidratos
que consisten en su mayor parte en unidades de fructosa, y en las
cuales los enlaces de fructosil-fructosa constituyen
la mayoría de los enlaces. Los fructanos comúnmente se presentan
como carbohidratos polidispersos. Están presentes en plantas, aunque
también se pueden originar de la actividad bacteriana, e igualmente
pueden ser sintetizados enzimáticamente. Todos estos fructanos
presentan propiedades de fibras dietéticas; y se denominan aquí como
fructano(s).
Los fructanos son compuestos bien conocidos que
incluyen carbohidratos de inulina y lévalo. Los levanos son
D-fructanos que consisten generalmente en cadenas de
unidades de fructosa las cuales están esencialmente conectadas unas
a otras por enlaces \beta(2-6). Las
inulinas son también D-fructanos que consisten
generalmente en cadenas de unidades de fructosa pero que están
esencialmente conectadas unas a otras por enlaces
\beta(2-1). La mayoría de las cadenas de
inulina terminan en una unidad de glucosa.
Los levanos se pueden presentar como
carbohidratos de cadena lineal aunque están compuestos en su mayor
parte de cadenas de fructosa ramificadas, mientras las inulinas
están generalmente compuestas de carbohidratos de cadena lineal
aunque también se pueden presentar como cadenas de unidades de
fructosa que están ramificadas en un mayor o menor grado. Los
levanos e inulinas que son adecuados según la presente invención
incluyen carbohidratos de cadena ramificada y lineal, así como
mezclas de dichos carbohidratos de cadena ramificada y lineal.
Las inulinas se presentan en muchas plantas y
cultivos, y se pueden presentar en concentraciones de alrededor de
10 a 20% en peso fresco en achicoria, tubérculos de dalia y
alcachofa de Jerusalén. Se pueden aislar de estas plantas, se pueden
purificar y opcionalmente refinar, para retirar impurezas y
fracciones no deseables de carbohidratos, a escala industrial, según
las técnicas bien conocidas.
Las inulinas se pueden representar por las
fórmulas generales GF_{n} y F_{m} en las que G representa una
unidad de glucosa, F representa una unidad de fructosa, n representa
el número de unidades de fructosa enlazadas a la unidad de glucosa
terminal, y m representa el número de unidades de fructosa enlazadas
unas a otras en la cadena de carbohidratos.
El número de unidades de sacáridos (unidades de
fructosa y glucosa) en una molécula de fructano, es decir los
valores n+1 y m en las fórmulas anteriores, son denominan comúnmente
como el grado de polimerización, y se representan como (DP). Con
frecuencia se usa también el grado medio del parámetro de la
polimerización (\overline{DP}), el cual es el valor que
corresponde al número total de unidades de sacáridos dividido entre
el número total de moléculas de sacáridos presentes en una
composición de (poli)sacáridos determinada.
La inulina de origen vegetal es una composición
polidispersa de cadenas de fructosa con un grado de polimerización
(DP) en el intervalo de 2 a alrededor de 100, mientras que la
inulina de origen bacteriano por lo general tiene un mayor grado de
polimerización.
Los fructanos, que incluyen inulinas de las
fórmulas generales GF_{n} y F_{m}, con un grado menor de
polimerización, por lo general definido como un (DP) < 10, se
denominan comúnmente oligofructosas y se refieren aquí en
consecuencia.
La inulina está comercialmente disponible. Por
ejemplo, la inulina de achicoria está disponible como RAFTILINE® de
ORAFTI, (Tienen, Bélgica), en diversos grados. Típicamente, los
grados de RAFTILINE son, por ejemplo ST, ST-Gel y GR
(que tiene un grado medio de polimerización (\overline{DP}) de 10
y contiene en total alrededor de 8% en peso de glucosa, fructosa y
sacarosa), LS (el cual tiene también un grado medio de
polimerización de 10, pero contiene en total menos de 1% en peso de
glucosa, fructosa y sacarosa), y HP (inulina de alto rendimiento) y
HP-Gel (que tiene un grado medio de polimerización
de \geq 23, comúnmente alrededor de 25, y está esencialmente libre
de glucosa, fructosa y sacarosa).
Las oligofructosas se obtienen por lo general por
hidrólisis parcial, ácida o enzimática de inulinas, y también se
pueden obtener por síntesis enzimática a partir de sacarosa, según
técnicas que son bien conocidas en la técnica. Las oligofructosas
están comercialmente disponibles. Diversos grados de oligofructosa
están, por ejemplo, distribuidas por ORAFTI, (Tienen, Bélgica),
como RAFTILOSE®, por ejemplo RAFTILOSE® P95 que contiene alrededor
de 95% en peso de oligofructosas con un grado de polimerización en
un intervalo de 2 a 7 y alrededor del 5% en peso en total de
glucosa, fructosa y sacarosa.
Se sabe que las fibras dietéticas, en particular
los fructanos, tienen efectos sobre diversas funciones y mecanismos
fisiológicos en mamíferos.
En mamíferos no bovinos, estas fibras casi no son
metabolizadas en la boca, el estómago ni en el intestino delgado, y
de este modo casi entran cuantitativamente en el intestino grueso
donde son completamente fermentadas por la microflora del colon.
Este fenómeno da por resultado diversos efectos beneficiosos para la
salud en los mamíferos no bovinos, tales como, por ejemplo, una
reducción del tiempo del tránsito intestinal, una disminución del pH
intestinal, una actividad estimulante de bífidos en el colon, un
incremento del peso de la defecación (volumen) y frecuencia de la
defecación.
También se sabe que los fructanos,
particularmente la inulina, tienen un efecto beneficioso sobre el
metabolismo de lípidos, incluyendo un efecto reductor sobre el
colesterol en sangre y sobre los triglicéridos del suero, y un
efecto de incremento sobre la relación HDL/LDL.
P. D. Cooper y col., Molecul. Immunol., 23
(8), 895, (1986), describen la activación de la trayectoria
alternativa de complemento por gamma-inulina (una
forma polimórfica específica de la inulina de dalia), y se sabe que
un activador de la trayectoria alternativa de complemento puede
tener un efecto potencial anti-tumoral no
específico.
Adicionalmente, se describe que los fructanos,
particularmente la inulina, tienen un potencial en la prevención e
inhibición del cáncer.
P. D. Cooper y col., Molecul. Immunol., 23
(8), 903, (1986), han demostrado que la
gamma-inulina, inyectada intraperitonealmente, puede
prolongar la supervivencia de ratones con melanoma.
También se ha descrito que los cultivos de
bifidobacterias inhiben la carcinogénesis de colon, de hígado y
mamaria, inducida por
2-amino-3-metil-imidazol[4,5-f]quinolina
(B.S. Reddy y col., Cancer Res., 53,
3914-3918, (1993)), y la carcinogénesis de colon
inducida por azoximetano (N. Kulkarni y col., Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., 207, 278-283, (1994)), en
ratas.
La solicitud de patente europea EP 0.692.252 A1
describe el efecto supresor de la oligofructosa RAFTILOSE® P95 (de
ORAFTI, Bélgica; que consiste en 95% de cadenas de oligofructosa con
un grado de polimerización (DP) entre 2 y 7) y de las inulinas
RAFTILINE® ST, GR y LS (definidas anteriormente aquí, y que tienen
un grado medio de polimerización de alrededor de 10) en
carcinogénesis de mama, inducida por inyección de
N-metilnitrosourea (MNU) en ratas, así como también
en el desarrollo de los tumores trasplantables TLT (tumor hepático
de Taper) en ratones. Las oligofructosas e inulinas investigadas
demostraron tener casi los mismos efectos inhibidores del cáncer y
protectores de la carcinogénesis.
Adicionalmente, la relación entre el consumo de
fibras dietéticas y la reducción del riesgo de cáncer de colon se ha
descrito en varias publicaciones, por ejemplo J. Potter y col.,
Principles of Chemoprevention, IARC Scientific Publication nº 139,
61-90, (1996); G.R. Howe y col., J. Natl. Cancer
Inst., 84, 1887-1896, (1992); y B.S. Reddy y
col., Gastoenterol., 102, 1475-1482,
(1992).
R. J. Hambly y col., Anticancer Research, vol
15(5a), 1656-1657, (1995), describe el efecto
de factores dietéticos de alto riesgo y de bajo riesgo asociados con
cáncer colorrectal inducido por 1,2-dimetilhidrazina
en ratas asociadas con la microflora humana. Se describen los
efectos beneficiosos en la prevención del cáncer colorrectal del
factor dietético de bajo riesgo, una dieta baja en grasa y alta en
almidón, calcio y fibras, incluyendo inulina.
El documento
JP-A-02 172921 (T. Oba y col.)
describe la producción de una sustancia de inulina purificada con
efectos antitumorales a partir de células vegetales transformadas o
cultivadas que se originan de Platicodon grandiflorum A. DC. Se
describe el efecto antitumoral de la sustancia inulina, administrada
oralmente o de forma intraperitoneal, en tumores hidroperitoneales,
en ratones, que fueron provocados por inoculación mediante células
cancerígenas del hidroperitoneo de Ehrlich en la sección del muslo
derecho o la cavidad peritoneal.
El documento
JP-A-60 089427 (M. Kubo y col.)
describe un agente antitumoral, que contiene la sustancia inulina
como un componente activo, obtenido de las raíces de Platicodon
grandiflorum A. DC. La inulina tiene un peso molecular de 2000 -
6000 (correspondiente a un grado de polimerización de 12 a 37). El
documento JP-A-60 089427 describe la
actividad antitumoral de la inulina, administrada oral o
intraperitonealmente en ratones, en tumores que fueron provocados
por inoculación de células cancerígenas de hidropesía abdominal de
Ehrlich en la sección del muslo derecho o la cavidad peritoneal.
El documento
JP-A-63 093729 (K Kawamura y col.)
describe un método de tratamiento de tumores malignos según el cual
el suero o plasma sanguíneo, obtenido de un ser vivo que tiene un
tumor maligno, se pone en contacto con una forma insoluble en un
suero sanguíneo o en plasma sanguíneo de uno o más compuestos
macromoleculares seleccionados, que comprenden diversos
polisacáridos, incluyendo la inulina, y después se inyecta en el
mismo ser vivo o en el mismo tipo de ser vivo. El efecto antitumoral
se describe para conejos domésticos inoculados en la espalda con
células de cáncer Vx2 y para ratones inoculados en el abdomen con
células de cáncer MethA, usando suero sanguíneo en contacto con
dextrano reticulado, gel de sílice cargado con alginato sódico,
poli(ácido acrílico), o lipopolisacárido.
G. R. Gibson y col., Gastroenterology, Vol.
108(4), 975-982, (1995), describe los efectos
del consumo oral de oligofructosa con un grado de polimerización
entre 2 y 6 y un grado medio de polimerización de 4, y de inulina
procedente de raíces de achicoria, con un grado de polimerización
entre 2 y 60 y un grado medio de polimerización de 10, sobre la
flora del colon humano en voluntarios sanos. Según se indica por el
análisis fecal, se encontró que los recuentos bacterianos totales no
se alteraban, aunque tanto la oligofructosa como la inulina
aumentaban significativamente el número de bifidobacterias a la vez
que provocaban una disminución de las especies de bacterias no
deseables. Se describieron también los efectos favorables del
consumo en la dieta de oligofructosa e inulina sobre la evacuación.
Adicionalmente, se mencionaron los efectos beneficiosos de las
bifidobacterias, y del consumo oral de bifidobacterias junto con
oligofructosa, sobre la reducción de la carcinogénesis de colon
inducida por carcinógenos, en ratones, previamente descrita por M.
Koo y col., Nutr. Rev., vol. 51, 137-146,
(1991).
H. Hidaka y col., Bifidobacteria Microflora, vol.
5(1), 37-50, (1986), describieron los efectos
selectivos de estimulación del crecimiento sobre bacterias
productoras de ácido láctico en el colon, incluyendo lactobacilos y
bifidobacterias, en seres humanos y en ratas, y los efectos de salud
beneficiosos asociados, tales como la supresión de la producción de
sustancias de putrefacción intestinal, proporcionada por los
oligosacáridos no digeribles, que incluyen neoazúcar, una mezcla de
fructooligosacáridos sintética que tiene un grado de polimerización
en el intervalo de 2 hasta alrededor de 5, producida a partir de
sacarosa usando una fructosiltransferasa.
Sin embargo, a pesar de los enormes esfuerzos que
ya se han hecho en la lucha contra enfermedades cancerígenas, y
contra el cáncer de colon en particular, la prevención e inhibición
con éxito y la cura del cáncer de colon no es siempre posible
todavía. Por lo tanto, la Medicina está aún buscando mejorar la
prevención, inhibición y cura del cáncer de colon. Por diversas
razones, tales como la comodidad del paciente, los métodos
quimioterapéuticos son los más preferidos. En consecuencia, hay una
búsqueda progresiva continua de composiciones alternativas y/o
mejoradas y métodos terapéuticos que presenten un efecto beneficioso
con respecto a la inhibición y/o tratamiento del cáncer de colon,
y/o que que presenten menos efectos secundarios no deseables,
comparados con las composiciones y métodos terapéuticos
conocidos.
Se proporciona mediante la presente invención una
solución a uno o más de los problemas mencionados anteriormente, que
incluso puede presentar ventajas adicionales.
Por la expresión "cáncer de colon" se quiere
decir aquí la enfermedad de cáncer de colon en cualquiera de sus
etapas, incluyendo carcinogénesis de colon, la formación de células
malignas en el colon, la proliferación de dichas células malignas y
la formación de tumores en el colon y/o la invasión de estructuras
normales del colon por dichas células malignas.
La invención se basa en los descubrimientos
realizados durante los amplios estudios de que los fructanos con un
mayor grado de polimerización, en particular los fructanos que
tienen un grado medio de polimerización de 15 o más, presentan
propiedades de inhibición y de prevención mejoradas contra el cáncer
de colon en mamíferos no bovinos, comparados con los fructanos con
un grado menor de polimerización.
A la vista de la técnica anterior, se podría
esperar que los fructanos con un grado más alto de polimerización
pudieran tener, como las tienen ciertos fructanos con un grado más
bajo de polimerización, propiedades de inhibición y/o prevención
contra el cáncer de colon. Sin embargo, los descubrimientos
sorprendentes de que los fructanos, en particular inulinas, con un
grado medio más alto de polimerización presentan propiedades de
inhibición y prevención significativamente mejoradas contra el
cáncer de colon en mamíferos no bovinos, comparados con los
fructanos con un grado medio más bajo de polimerización, no eran de
esperar en absoluto, teniendo en cuenta el estado de la técnica.
En consecuencia, en un aspecto, la presente
invención se refiere al uso de un fructano con un grado medio de
polimerización de al menos 15 para la fabricación de una
composición, para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon
en mamíferos no bovinos, particularmente en seres humanos.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de una composición que comprende un fructano con un grado medio de
polimerización de al menos 15, para la prevención y/o tratamiento
del cáncer de colon en mamíferos no bovinos, particularmente en
seres humanos.
En una realización preferida, el fructano es
levano, preferiblemente con un grado medio de polimerización de al
menos 20, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 50.
En otra realización preferida, el fructano es
inulina, preferiblemente con un grado medio de polimerización de al
menos 20, incluso más preferiblemente en el intervalo de 20 a 70. En
una realización preferida adicional, la inulina tiene un grado medio
de polimerización en el intervalo de 20 a 40. Una inulina
típicamente preferida tiene un grado medio de polimerización de
alrededor de 25.
Según la invención, es adecuada la inulina que
consiste esencialmente en cadenas de polisacáridos lineales o en
inulina que contiene hasta alrededor de 2% en peso de cadenas de
polisacáridos ramificadas, aunque también es adecuada según la
invención la inulina que contiene un porcentaje más alto de cadenas
ramificadas, e incluso la inulina que consiste esencialmente en
cadenas de polisacáridos ramificadas, e incluso mezclas de dichas
inulinas ramificadas y lineales. Las inulinas típicas adecuadas
según la presente invención son inulinas de achicoria, por ejemplo
RAFTILINE® HP y RAFTILINE® HP-Gel (ambas inulinas de
alto rendimiento [brevemente, inulina HP] de ORAFTI, Bélgica), con
un grado medio de polimerización de alrededor de 25.
Por el término composición, usado según la
presente invención, se quiere decir aquí un medicamento (es decir,
una composición que tiene un efecto curativo y/o profiláctico sobre
un mamífero al cual le ha sido administrado), así como también un
alimento funcional (es decir, un producto alimentario para seres
humanos o para un mamífero no humano, que contiene un ingrediente
funcional adicional, y el cual, además de sus propiedades
nutricionales, proporciona adicionalmente a ese ser uno o más
efectos fisiológicos beneficiosos). En las composiciones
alimentarias funcionales usadas según la presente invención, dicho
ingrediente funcional adicional quiere decir un fructano, incluyendo
levanos e inulinas, según se define aquí anteriormente. Los efectos
fisiológicos beneficiosos típicos son, por ejemplo, efectos
beneficiosos sobre el conducto digestivo, efectos sobre el
metabolismo de lípidos y efectos preventivos contra el cáncer, en
particular cáncer de colon.
Según la presente invención, cuando la
composición es un médicamento, puede consistir en el fructano
definido o puede comprender dicho fructano en combinación con
cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable, y de forma opcional
también en combinación con uno o más compuestos, fármacos o
profármacos fisiológicamente activos. Dichos medicamentos pueden
tener cualquier forma conocida en la técnica, y se pueden
administrar según métodos conocidos. Preferiblemente, el medicamento
está en forma de un polvo, un comprimido, una cápsula de gel blanda,
un jarabe, una disolución o una suspensión, y se administra
oralmente. Sin embargo, cuando está presente en una forma galénica
apropiada, la composición se puede administrar también
parenteralmente, vía tubo de alimentación o rectalmente.
Cuando la composición según la presente invención
es un alimento funcional, se administrará oralmente y puede estar
presente en cualquier forma de alimento conocida, tal como, por
ejemplo, alimento para untar, un producto lácteo, tal como, por
ejemplo, una leche, un postre lácteo, un yogur, o un queso, una
bebida alcohólica o no alcohólica, un producto de pastelería, un
chocolate, un helado, un producto cárnico, una preparación de fruta,
un producto de confitería, un producto de cereal, una salsa, una
sopa, un aperitivo, una mezcla seca, un substituto alimentario, un
alimento para mascota, y similares.
La dosis diaria efectiva para proporcionar
prevención contra el cáncer de colon preferiblemente fluctúa,
dependiendo de la especie del mamífero y de la especie de fructano,
de 0,01 a 2 g/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,05 a 0,5
g/kg de peso corporal.
La dosis diaria eficaz para proporcionar un
efecto curativo y/o inhibidor sobre el cáncer de colon
preferiblemente fluctúa, dependiendo de la especie del mamífero, de
la especie de fructano y de la etapa de desarrollo del cáncer de
colon, de 0,2 a 3 g/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,5
a 1,5 g/kg de peso corporal.
La dosis diaria de la composición usada según la
presente invención, descrita anteriormente aquí, se puede
administrar a dicho mamífero susceptible de cáncer de colon, según
los métodos conocidos, en una o más dosis unitarias durante un
período de tiempo más corto o más largo, en función de la potencia
del efecto proporcionado por la composición. Cuando la composición
es un alimento funcional y se pretende un efecto preventivo, el
alimento funcional se puede administrar ventajosamente en una o más
formas a lo largo de un período de tiempo más prolongado, lo más
preferible durante toda la vida del mamífero.
Además de los efectos fisiológicos, profilácticos
y/o terapéuticos mejorados, de los fructanos con un grado más alto
de polimerización comparados con los fructanos con un grado más bajo
de polimerización, las composiciones usadas según la presente
invención presentan ventajas significativamente adicionales. Las
composiciones, por ejemplo, son fáciles de tomar o de administrar,
sin ningún malestar importante para el mamífero pertinente.
Adicionalmente, la presencia de cadenas de fructano con un grado más
alto de polimerización reduce ciertos malestares frecuentemente
encontrados con el consumo de carbohidratos no digeribles, tales
como, por ejemplo, evacuaciones suaves, diarrea, flatulencia, gases
y contracciones intestinales.
Una ventaja considerable adicional presentada por
los fructanos, en particular la inulina de achicoria preferida, con
relación a la presente invención, es que son productos
biodegradables que se producen naturalmente, los cuales están
desprovistos de efectos tóxicos, y que pueden ser admitidos y
administrados al neonato así como también al adulto, incluyendo
mamíferos de edad acanzada y embarazadas. Comparada con muchas
composiciones quimioterapéuticas, el consumo, la administración y el
tratamiento con una composición que comprende los fructanos
definidos anteriormente es por lo general muy bien soportado por el
mamífero y no provoca efectos secundarios no deseables importantes o
un malestar importante, si es que los hay, en el mamífero.
Adicionalmente, los fructanos adecuados según la presente invención
están ampliamente disponibles comercialmente con un coste
aceptable.
En apoyo de la presente invención, los datos
experimentales ilustrativos siguientes se ofrecen con relación a un
estudio realizado para determinar el efecto de oligofructosa e
inulina HP sobre la formación de focos de criptas aberrantes (ACF)
de colon inducido por carcinógenos.
Se han observado consistentemente focos de
criptas aberrantes (ACF), que se reconoce que son lesiones
preneoplásticas tempranas en el colon, en la carcinogénesis de colon
inducida experimentalmente en animales de laboratorio (McLellan,
E.A. y col., Cancer Res., 51,
5270-5274, (1991) y Wargovich, M.H., y col.,
Cancer Epidemiol Biomarkers & Prev., 5,
355-360, (1996)).
Pretlow, T.P., y col., J. Cell, Biochem.,
16G (Supl.), 55-62, (1992), han mostrado
también que estas lesiones están presentes en la mucosa del colon de
pacientes con cáncer de colon, y han sugerido que las criptas
aberrantes son lesiones precursoras putativas de las cuales los
adenomas y carcinomas se pueden desarrollar en el colon. Los ACF
expresan mutaciones en el gen apc y oncogen ras que
parecen ser biomarcadores del desarrollo de cáncer de colon (Vivona,
A.A., y col., Carcinogenesis (Lond.) 14,
1777-1781, (1993)).
Hay cierta evidencia de que varios inhibidores de
la formación ACF reducen la incidencia de tumores de colon en
animales de laboratorio (Wargovich, M.H., y col., Cancer
Epidemiol Biomarkers & Prev., 5, 355-360,
(1996)), que sugiere que la inducción de ACF se puede usar para
evaluar nuevos agentes por sus propiedades quimiopreventivas
potenciales contra el cáncer de colon.
El azoximetano (AOM) se obtuvo de Ash Stevens
(Detroit, MI, USA). RAFTILOSE® P95 y RAFTILINE® HP, que contenía en
materia seca principalmente oligofructosa (95%) e inulina (99,5%),
respectivamente, se obtuvieron de ORAFTI (Tienen, Bélgica).
RAFTILOSE®, el cual se produjo por hidrólisis enzimática parcial de
inulina de achicoria, es un fructano polidisperso \beta
[2-1] con un (DP) en el intervalo entre 2 y 7 y un
(\overline{DP}) de 4,5. RAFTILINE® HP (es decir, inulina de alto
rendimiento, y abreviada aquí como inulina HP) es inulina de
achicoria de la cual se ha eliminado la fracción de (DP) más baja.
Su (DP) fluctúa entre 10 y 60, y tiene un (\overline{DP}) de 25.
Esta elección de substratos de prueba permite observar de este modo
los efectos del grado de polimerización.
Las ratas F344 Weanling macho se obtuvieron de
Charles River Breeding Laboratories (Kingston, NY, USA). Todos los
ingredientes de la dieta semipurificada AIN-76A se
obtuvieron de Dyets Inc., (Bethlehem, PA, USA), y se almacenaron a
4ºC hasta que se prepararon las dietas experimentales. El
porcentaje de composición de la dieta semipurificada es el
siguiente: caseína, 20; D,L-metionina, 0,3; almidón
de maiz, 52; dextosa, 13; aceite de maíz, 5; Alphacel, 5; mezcla
mineral (AIN-76A), 3,5; mezcla de vitaminas
(AIN-76A), 1; y bitartrato de colina, 0,2 (Reddy
B.S., y col., Cancer Res., 48,
6642-6647, (1988)). Las ratas se pusieron en
cuarentena durante 1 semana y tenían acceso a una dieta de control
semipurificada AIN-76A modificada. Fueron
distribuidas al azar según el peso en diversos grupos dietéticos, y
se transfirieron a un recinto para mantener animales en el que se
alojaron en jaulas plásticas, tres ratas por jaula, en condiciones
controladas de ciclos de 12 h de luz/12 h de oscuridad, 50% de
humedad relativa, y a temperatura ambiente de 21ºC. RAFTILOSE® y
RAFTILINE® se añadieron a la dieta de control, a un nivel de 10% a
expensas del almidón.
Procedimiento experimental. Comenzando con
5 semanas de edad, los grupos de animales se alimentaron con las
dietas experimentales o con las de control. Todos los animales,
excepto las ratas tratadas vehículo, recibieron AOM s.c. una vez
por semana a las 7 y 8 semanas de edad, con una proporción de dosis
de 15 mg/kg de peso corporal/semana. A los animales destinados al
tratamiento con el vehículo se les administró un volumen igual de
disolución salina normal. Las ratas continuaron en dietas
experimentales o de control hasta la terminación del estudio,
cuando tenían 16 semanas de edad. Todos los animales se sacrificaron
mediante eutanasia con CO_{2}. Se les retiró el colon, se lavaron
con disolución Krebs-Ringer, se abrieron desde el
intestino ciego al ano, y se fijaron de forma plana entre dos trozos
de papel de filtro en formalina tamponada al 10%. Después de un
mínimo de 24 h en formalina tamponada, las piezas de colon se
cortaron en segmentos de 2 cm, se colocaron en una cápsula de Petri
que contenía 0,2% de azul de metileno en disolución
Krebs-Ringer, y se mantuvieron durante
5-10 min. Después se colocaron, con la mucosa hacia
arriba, sobre un portaobjetos de microscopio, y se observaron a
través de un microscopio con luz. Se registraron los ACF, según los
procedimientos estándares (McLellan E.A., y col., Cancer
Res., 51, 5270-5274, (1991)).
Las criptas aberrantes se distinguieron de las
criptas normales circundantes por el incremento de su tamaño, por la
distancia significativamente mayor desde la lámina a la superficie
basal de las células, y por la zona pericríptica fácilmente
discernible. La multiplicidad de criptas se determinó según el
número de criptas en cada foco, y se clasificaron según las que
contienen hasta tres, o cuatro o más criptas aberrantes/foco. Todas
las muestras de colon recibieron una puntuación por un observador,
sin conocer la identidad de los agentes sometidos al estudio; las
puntuaciones se verificaron al azar por un segundo observador.
Análisis estadístico. Todos los resultados
se expresaron como media SD, y se analizaron mediante la prueba de
la t de Student a una cola. Las diferencias se consideraron
estadísticamente significativas a p<0,05.
Observaciones Generales. Los pesos
corporales de los animales tratados con AOM y con el vehículo,
alimentados con las dietas experimentales y de control, las cuales
contenían 10% de inulina u oligofructosa, se compararon durante
todo el estudio (Tabla 1, más adelante). No había signos de ningún
tipo de efectos adversos en el hígado, riñón, estómago, intestino o
pulmones de los animales alimentados con inulina u
oligofructosa.
Focos de Cripta Aberrante. La siguiente
Tabla 2 resume los ACF inducidos por AOM en el colon de ratas
alimentadas con dietas experimentales y de control. Los animales a
los que se le administraron disolución salina (vehículo), y se
alimentaron con dietas experimentales y de control que contenían
inulina u oligofructosa, no mostraron signos de formación de ACF en
el colon (datos no mostrados). En los animales alimentados con
dieta de control, el tratamiento con AOM indujo por término medio
alrededor de 120 ACF/colon. Los ACF se observaron predominantemente
en los cólones distales. Los puntos extremos de eficacia usados en
este estudio fueron la inhibición del número total de ACF/colon, así
como también la reducción del número de aglomerados de múltiples
criptas (2 o más) de criptas aberrantes/foco. La administración de
oligofructosa o inulina HP en la dieta suprimió significativamente
el número total de ACF/colon, comparada con la dieta de control; el
grado de inhibición fue significativamente más pronunciado en los
animales alimentados con inulina HP (p<0,006) que en los
alimentados con oligofructosa (p<0,02). La multiplicidad de
criptas, en términos de 2 ó 3 criptas aberrantes/foco, se inhibió
también significativamente en animales alimentados con inulina HP
(p<0,02 - 0,0001) u oligofructosa (p<0,04 - 0,01).
Debido a que la multiplicidad de criptas
aberrantes ha sido un factor pronóstico probable del resultado de
tumor de colon (Prelow, T.P., y col., Carcinogenesis (Lond.),
13, 1509-1512, (1992)), el presente estudio
ha usado este criterio para evaluar las propiedades inhibidoras
potenciales de la inulina HP y oligofructosa.
Los resultados del presente estudio indican que
la inulina HP y la oligofructosa administradas oralmente inhiben la
formación de ACF de colon inducida por AOM, en ratas, apoyando las
propiedades inhibidoras del tumor de colon potenciales de fructanos
de achicoria. Los resultados experimentales demuestran claramente
que las propiedades inhibidoras de ACF y de prevención
proporcionadas por un fructano (en este caso inulina HP) con
un grado medio más alto de polimerización aumentan
considerablemente, comparadas con un fructano (oligofructosa) con un
grado medio más bajo de polimerización.
Claims (12)
1. Uso de un fructano con un grado medio de
polimerización de al menos 15 para la fabricación de una composición
para la prevención y/o tratamiento del cáncer de colon en mamíferos
no bovinos.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
mamífero se selecciona del grupo que consiste en un ser humano, un
perro y un gato.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
ó 2, en el que el fructano es un levano.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que el
levano tiene un grado medio de polimerización de al menos 20.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
ó 2, en el que el fructano es una inulina.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la
inulina tiene un grado medio de polimerización de al menos 20.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que la
inulina tiene un grado medio de polimerización en el intervalo de 20
a 40.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que la inulina es inulina de
achicoria.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que la
inulina es inulina de achicoria con un grado medio de polimerización
de \geq 23.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9, en el que la composición es un medicamento.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que el
medicamento es una forma galénica para administración rectal,
parenteral u oral, o para administración vía alimentación por
tubo.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9, en el que la composición es un alimento funcional.
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