ES2221985T3 - Derivados antiinflamatorios de piperazinil-bencil-tetrazol. - Google Patents
Derivados antiinflamatorios de piperazinil-bencil-tetrazol.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **(Fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1 es H, alcanoílo C2-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, (cicloalquil C3-C7)(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4), carboxi(alquilo C1-C4), aril(alquilo C1-C4) o heteroaril-(alquilo C1-C4); cada uno de R2 y R3 es, independientemente, H o alquilo C1-C4; R4 se selecciona entre (i) H, (ii) un grupo de la fórmula R6-(CH2)m-Z-(CH2)n-, donde m es 0, 1, 2 ó 3, n es 1, 2 ó 3, Z es un enlace directo u O, y R6 es -CO2H o -CO2(alquilo C1-C4), o (iii) un grupo de la fórmula **(Fórmula)** en la que R 7 es H o alquilo C1-C4; y R 5 es hidroxi, alcoxi C1-C4 o -NHSO2(alquilo C1-C4); con la condición de que cuando Z es O, m es 1, 2 ó 3 y n es 2 ó 3; y en la que (a) ¿arilo¿ es fenilo o naftilo, ambos sustituidos opcionalmente por hasta tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, trifluorometilo, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; y (b) ¿heteroarilo¿ es un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
Description
Derivados antiinflamatorios de
piperazinil-bencil-tetrazol.
Esta invención se refiere a derivados de tetrazol
que tienen utilidad como ligandos para los receptores de
opioides.
Más particularmente, esta invención se refiere a
tetrazoles, a su preparación y a su uso como agonistas selectivos
del receptor delta.
En la bibliografía científica se describen y
documentan al menos tres tipos de receptores opioides (mu,
delta y kappa). Los tres receptores están presentes en
el sistema nervioso central y periférico de muchas especies
incluyendo el ser humano. Se sabe que la activación de receptores
delta produce antinocicepción en los roedores y puede inducir
analgesia en el hombre, además de influir sobre la motilidad del
tracto gastrointestinal [véase Burks, T.F. (1995) en "The
pharmacology of opioid peptides", Tseng L.F. ed. Harwood Academic
Publishers].
Se ha descubierto una nueva clase de derivados de
tetrazol que son agonistas de receptores delta de opioides potentes
y selectivos y que son útiles para prevenir o tratar enfermedades
inflamatorias, tales como la artritis, psoriasis, asma o enfermedad
inflamatoria del intestino, trastornos de la función respiratoria,
trastornos gastro-intestinales, tales como
enfermedad funcional del intestino, trastornos GI funcionales,
tales como el síndrome del intestino irritable, diarrea funcional,
distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica u
otras asociadas con trastornos de la motilidad o secreción,
trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia, como
analgésicos para tratar el dolor incluyendo el dolor no somático, o
como inmunosupresores para prevenir el rechazo de trasplantes de
órganos e injertos de piel.
Así pues, la invención proporciona compuestos de
la fórmula:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables;
en la que
R^{1} es H, alcanoílo
C_{2}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, (cicloalquil
C_{3}-C_{7})-(alquilo
C_{1}-C_{4}), (alcoxi
C_{1}-C_{4})-(alquilo
C_{1}-C_{4}), carboxi(alquilo
C_{1}-C_{4}), aril(alquilo
C_{1}-C_{4}) o heteroaril-(alquilo
C_{1}-C_{4});
cada uno de R^{2} y R^{3} es,
independientemente, H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4} se selecciona entre (i) H, (ii) un grupo
de la fórmula
R^{6}-(CH_{2})_{m}-Z-(CH_{2})_{n}-,
donde m es 0, 1, 2 ó 3, n es 1, 2 ó 3, Z es un enlace directo u O,
y R^{6} es -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}), y (iii) un grupo de la fórmula
en la que R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
y R^{5} es hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} o -NHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4});
con la condición de que cuando Z es O, m es 1, 2
ó 3 y n es 2 ó 3;
y en la que (a) "arilo" es fenilo o naftilo,
ambos sustituidos opcionalmente por hasta tres sustituyentes
seleccionado cada uno independientemente de halo, trifluorometilo,
alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}; y (b) "heteroarilo" es un
grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
Los compuestos en los cuales R^{4} es H son
intermedios sintéticos.
Cuando sea apropiado, los grupos alquilo,
alcanoílo, alcoxi, alquenilo y alquinilo pueden tener cadena lineal
o ramificada.
Más preferiblemente, "arilo" es fenilo
opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes como se definió
anteriormente.
"Halo" significa F, Cl, Br o I.
Los grupos heterocíclicos preferidos son
tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo,
pirimidinilo y pirazolilo.
El tiazol-2-ilo
es el grupo heteroarilo más preferido.
Los grupos alquilo preferidos son metilo y etilo.
Los grupos alcoxi preferidos son metoxi y etoxi. El grupo alcanoílo
preferido es acetilo. El grupo alquenilo preferido es alilo. El
grupo alquinilo preferido es vinilo. El grupo cicloalquilo
preferido es ciclopropilo.
El grupo tetrazol se une preferiblemente a la
posición 3 ó 4 del anillo de fenilo adyacente.
R^{1} es, preferiblemente H, alilo, bencilo,
alquilo C_{1}-C_{4} o (cicloalquil
C_{3}-C_{7})metilo; más preferiblemente
alilo.
Preferiblemente, cada uno de R^{2} y R^{3}
es, independientemente, H o metilo; más preferiblemente ambos son
metilo o H; lo más preferible ambos metilo.
R^{5} es, preferiblemente, hidroxi, metoxi o
-NHSO_{2}Me; lo más preferible hidroxi.
Preferiblemente, R^{4} es H o un grupo de la
fórmula (a) -(CH_{2})_{p}CO_{2}H o
-(CH_{2})_{p}CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}) donde p es 1, 2, 3 ó 4, (b)
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}CO_{2}H,
(c)
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}) o (d);
donde R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
En R^{4}, el grupo alquilo preferido es
etilo.
Los compuestos individuales preferidos son los de
los Ejemplos 1, 4, 24, 27, 36, 42, 94, 96, 104 y 107.
La estereoquímica preferida de los compuestos de
fórmula (i) es la siguiente:
Tales compuestos se preparan de la forma más
fácil mediante el uso de materiales de partida con la estereoquímica
apropiada.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
prepararse por rutas convencionales tales como aquellas indicadas en
los siguientes Ejemplos y Preparaciones y en el documento
WO-A-9315062.
Ruta
A
Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{5} es hidroxi, pueden prepararse mediante la reacción de los
correspondientes compuestos metoxi de la fórmula (I) con tribromuro
de boro. Preferiblemente, se añade tribromuro de boro en
diclorometano a una solución del material de partida metoxi en
diclorometano, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
algunas horas. Después el producto puede aislarse y purificarse por
técnicas convencionales.
También es posible retirar el grupo protector de
hidroxi del correspondiente compuesto protegido en hidroxi,
tipificado por la conversión de
t-butildimetilsililoxi en hidroxi usando fluoruro de
tetraetilamonio.
Ruta
B
Los compuestos (I) en los que R^{4} es H,
pueden prepararse por la reacción de un nitrilo correspondiente de
la fórmula:
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{5} son como se han definido para la fórmula
(I),
con óxido de dibutilestaño y trimetilsilil
azida.
La reacción típicamente se realiza en un
disolvente orgánico adecuado, tal como tolueno seco, a una
temperatura de aproximadamente 50ºC a la temperatura de reflujo. Si
es necesario, puede protegerse un grupo hidroxi representado por
R^{5} antes de la reacción, por ejemplo, con un grupo protector
t-butildimetilsililo, y el grupo protector puede
retirarse posteriormente por una técnica convencional.
Ruta
C
Los compuestos (I) en los que R^{4} es (i)
R^{6}-(CH_{2})_{m}-Z-(CH_{2})_{n}-
donde R^{6} es -CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}) y Z, m y n son como se han definido
para la fórmula (I) o (ii)
donde R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{4}, pueden prepararse por la
alquilación de los correspondientes compuestos en los que R^{4}
es H, con un agente alquilante de la fórmula,
respectivamente,
donde Z, m y n son como se han
definido para la fórmula (I), R^{6} y R^{7} se definen en este
procedimiento y Q^{1} es un grupo saliente, preferiblemente
Br.
La reacción típicamente se realiza en presencia
de una base tal como carbonato de potasio o de cesio, en un
disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, bajo
reflujo suave.
Esta reacción generalmente produce una mezcla de
compuestos en los que el grupo R^{4} está unido a las posiciones 1
y 2 del anillo de tetrazol.
Cuando se requiere un compuesto en el que R^{5}
es hidroxi, puede ser necesario proteger el grupo hidroxi antes de
la reacción, tal como mediante un grupo
t-butildimetilsililo, que puede retirarse
convencionalmente después de lareacción, por ejemplo, mediante el
uso de fluoruro de tetraetilamonio.
En un procedimiento de alquilación alternativo,
el compuesto correspondiente en el que R^{4} es H, se hace
reaccionar en primer lugar con una base fuerte, tal como etóxido
sódico (preparado mediante la adición de metal sodio a etanol) y
después con el compuesto III, no siendo necesaria ninguna base
adicional.
Ruta
D
Los compuestos (I) en los que R^{6} es
-CO_{2}H pueden prepararse mediante la hidrólisis,
preferiblemente la hidrólisis alcalina, de los correspondientes
ésteres en los que R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
La reacción típicamente se realiza con hidróxido
sódico acuoso en metanol o en una mezcla de dioxano y metanol a
temperatura ambiente.
Ruta
E
Los compuestos (I) en los que R^{6} es
-CO_{2}H también pueden prepararse mediante la hidrólisis de los
correspondientes compuestos en los que R^{4} es
NC-(CH_{2})_{m}-Z-(CH_{2})_{n}-,
donde Z, m y n son como se han definido para la fórmula (I).
Se prefiere la hidrólisis ácida usando cloruro de
hidrógeno gaseoso en etanol.
Ruta
F
Los compuestos (I) en los que R^{4} es
1-[CH_{2}CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4})] y R^{5} es -OH pueden prepararse
mediante cierre de anillo por la reacción de un compuesto de la
fórmula:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido para la fórmula (I) y Q^{2} es
un grupo protector de hidroxi, tal como
t-butildimetilsililo, con azidodicarboxilato de
dietilo, trifenil fosfina y trimetilsilil azida en un disolvente
orgánico adecuado tal como
tolueno.
Generalmente, el grupo protector Q^{2} se
retira bajo las condiciones de reacción.
Ruta
G
Los compuestos (I) pueden prepararse mediante la
reacción de un aldehído de la fórmula:
en la que R^{4} es como se ha
definido para la fórmula
(I),
con un compuesto de la fórmula:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido para la fórmula
(I),
en presencia de benzotriazol, típicamente bajo
reflujo, en un disolvente orgánico tal como tolueno, con eliminación
azeotrópica de agua, seguido por refrigeración, por ejemplo a -20ºC
y reacción con un reactivo de Grignard de la fórmula:
en la que R^{5} es -OQ^{2}
donde Q^{2} es un grupo protector de hidroxi tal como
trimetilsililo.
Cualquier grupo protector de hidroxi que está
presente generalmente se retira mediante las condiciones de
reacción, o posteriormente puede retirarse por una técnica
convencional.
Ruta
H
Los compuestos en los que R^{1} es H pueden
prepararse mediante la reacción del correspondiente compuesto en el
que R^{1} es alilo con cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio (I), típicamente bajo
reflujo suave en un sistema disolvente tal como acetonitrilo
acuoso.
Ruta
I
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{4}
es
R^{6}-(CH_{2})_{m}-Z-(CH_{2})_{n}-
unidos a la posición 1 del anillo de tetrazol y Z, m, n, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son como se han definido para
la fórmula (I), pueden prepararse como se indica a
continuación:
Ruta
J
Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{5} es -NHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}) pueden prepararse mediante la
reacción de los correspondientes compuestos sustituidos con amino
con un cloruro de alcanosulfonilo C_{1}-C_{4},
típicamente en presencia de un aceptor de ácidos.
Ruta
K
Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{1} es alquilo C_{2}-C_{6}, aril-(alquilo
C_{1}-C_{4}) o heteroaril-(alquilo
C_{1}-C_{4}) pueden prepararse mediante la
alquilación reductora de los correspondientes compuestos en los que
R^{1} es H, usando el aldehído apropiado (alquil
C_{1}-C_{5})CHO, aril.CHO o
heteroaril.CHO y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro
sódico.
La invención también incluye cualquier nuevo
intermedio descrito en este documento, particularmente los de la
fórmula (II).
Los intermedios necesarios para el procedimiento
descrito anteriormente, pueden prepararse mediante procedimientos
convencionales tales como los indicados en las siguientes
Preparaciones, por ejemplo, como se indica a continuación:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han
definido para la fórmula (I); TBS =
t-butildimetilsililo.
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han
definido para la fórmula (I) y R^{5} es alcoxi
C_{1}-C_{4} o -NHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}).
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas
y son ejemplos las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
sulfato, hidrógeno sulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato,
acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato,
succinato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato y
p-toluenosulfonato.
Las sales de bases farmacéuticamente aceptables
se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y son
ejemplos las sales de calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc,
etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Para una revisión de las bases adecuadas, véase
Berge et al., J. Pharm. Sci.,66, 1-19
(1977).
Como será evidente, los compuestos de la fórmula
(I) contendrán uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo
tanto, existirán en dos o más formas estereoisómeras, o pueden
existir como tautómeros. La presente invención incluye los
estereoisómeros y tautómeros individuales de los compuestos de
fórmula (I) y mezclas de los mismos.
La separación de los diastereoisómeros puede
conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, mediante
cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla
estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o
derivado adecuado del mismo. También puede prepararse un enantiómero
individual de un compuesto de la fórmula (I) a partir de un
correspondiente intermedio ópticamente puro o por resolución, tal
como H.P.L.C. del correspondiente racemato usando un soporte quiral
adecuado, o mediante cristalización fraccionada de las sales
diastereoisoméricas formadas mediante la reacción del
correspondiente racemato con un ácido o base adecuada ópticamente
activo.
Se realizaron ensayos de unión a receptores de
opioides (mu y kappa) en preparaciones de membrana de cerebro de
cobaya. Los ensayos de unión se realizaron a 25ºC durante 60 minutos
en tampón Tris 50 mM (pH 7,4). Se usaron
[^{3}H]-DAMGO (2 nM) y
[^{3}H]-U-69.593 (2 nM) para
marcar los sitios de unión al receptor mu y kappa respectivamente.
La concentración de proteínas era de aproximadamente 200
\mug/pocillo. Se definió la unión no específica con naloxona 10
\muM.
Se realizaron ensayos de unión al receptor delta
en una línea estable de células CHO que expresan el receptor delta
humano. El ensayo de unión se realizó a 25ºC durante 120 minutos en
tampón Tris 50 mM (pH 7,4). Se usó
[^{3}H]-SNC-80 para marcar los
sitios de unión al receptor delta. La concentración de proteínas
fue de aproximadamente 12,5 \mug/pocillo. La unión no específica
se definió con naltrexona 10 \muM.
La reacción de unión se terminó mediante
filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio, y las
muestras se lavaron con tampón Tris 50 mM (pH 7,4) enfriado con
hielo. Todos los ensayos se realizaron por duplicado/triplicado.
Se estudió la actividad opioide (delta, mu y
kappa) en dos tejidos aislados, en el vas deferens de ratón (MVD)
(\delta) y en el plexo mientérico de cobaya con músculo
longitudinal unido (GPMP)(\mu y \kappa).
Se suspendieron MVD (cepa DC1, Charles River,
25-35 g) en 15 ml de baño de órganos que contenían
tampón de Krebs sin Mg^{++} de la siguiente composición (mM):
NaCl, 119; KCl, 4,7; NaHCO_{3}, 25; KH_{2}PO_{4}, 1,2;
CaCl_{2}, 2,5 y glucosa, 11. El tampón se gaseó con un 95% de
O_{2} y un 5% de CO_{2}. Los tejidos se suspendieron entre
electrodos de platino, unidos a un transductor isométrico con una
tensión de 500 mg y se estimularon con pulsos de 0,03 Hz de
amplitud de 1 mseg a voltaje supramáximo. Los valores de CI_{50}
se determinaron mediante el análisis de regresión de las curvas de
concentración-respuesta para la inhibición de las
contracciones inducidas eléctricamente, en presencia de 300 nmoles
del antagonista CTOP selectivo para mu. Este ensayo es una medida
del agonismo \delta.
Se suspendieron plexos mientéricos de cobaya
(cepa Porcellus, machos, 450-500 g, Dunkin Hartley)
con segmentos de músculo longitudinal unidos, con 1 g de tensión,
en tampón de Krebs y se estimularon con pulsos de 0,1 Hz de amplitud
de 1 mseg a un voltaje supramáximo. Se determinó la actividad
funcional Mu en presencia de 10 nmoles de nor-BNI
con 1 \mumol del agonista selectivo de Mu, DAMGO, añadido al baño
al final del experimento, para definir la respuesta máxima. Este
ensayo es una medición del agonismo funcional mu.
Se determinó la actividad funcional kappa en
presencia de CTOP 1 \muM con 1 \mumol del agonista selectivo de
kappa U-69.593 añadido al final del experimento
para definir una respuesta máxima. Todas las inhibiciones de altura
de contracción para los compuestos de ensayo se expresaron como un
porcentaje de la inhibición obtenida con el agonista convencional y
el correspondiente valor de CI_{50} determinado.
DAMGO es
[D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]encefalina)
U69593 es
((5a,7a,8b)-(+)-N-metil-N-(7-[1-pirrolidinil]-1-oxaespiro[4,5]dec-8-il)-bencenoacetamida)
SNC-80 es
(+)-4-[(\alphaR)-\alpha((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoxibencil]-N,N-dietilbenzamida
norBNI es nor-binaltorfimina
CTOP es
1,2-Ditia-5,8,11,14,17-pentaazacicloeicosano,
un derivado peptídico cíclico
DPDPE es
[D-Pen2,D-Pen5]encefalina)
[3H]-DAMGO,
[3H]-U69593, norBNI y CTOP se pueden adquirir en
DuPont, Amersham International, RBI y DuPont respectivamente.
[3H]-SNC80 se preparó por
Amersham International.
En general, una dosis diaria oral o intravenosa
terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (I) y sus
sales, probablemente varía entre 0,01 y 50 mg/kg de peso corporal
del sujeto a tratar, preferiblemente de 0,1 a 20 mg/kg. Los
compuestos de la fórmula (I) y sus sales también pueden
administrarse mediante infusión intravenosa a una dosis que
probablemente varía entre 0,001 y 10 mg/kg/hora.
Los comprimidos o cápsulas de los compuestos
pueden administrarse individualmente o dos o más de una vez, según
sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en
formulaciones de liberación sostenida.
El médico determinará la dosis real que sea la
más adecuada para un paciente individual y variará con la edad, peso
y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son
ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos
individuales en los que se deseen intervalos de dosificación mayores
o menores, y tales intervalos están dentro del alcance de esta
invención.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula
(I) pueden administrarse mediante inhalación o en forma de un
supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en forma de
una loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Un medio
alternativo de administración transdérmica es mediante el uso de un
parche cutáneo. Por ejemplo, pueden incorporarse en una crema que
consta de una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina
líquida. También pueden incorporarse, a una concentración
comprendida entre un 1 y un 10% en peso, en una pomada que consta de
una cera blanca o parafina blanda blanca, junto con estabilizantes y
conservantes cuando sea necesario.
La invención también incluye (a) una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, a condición de que R^{4} no sea H (b)
u compuesto de la fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para usar como un medicamento, a condición de que R^{4} no
sea H y (c) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en el cual R^{4} es distinto
de H para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir
una enfermedad que requiere administración de un agonista de opioide
delta.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos (I) y las Preparaciones ilustran la preparación de
nuevos materiales de partida.
Se añadió tribromuro de boro (solución 1M en
diclorometano; 10 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 52 (1
g) en diclorometano seco (20 ml) y la solución/suspensión resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se basificó con una solución de
hidróxido amónico metanólico y se evaporó de nuevo. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una
elución en gradiente (diclorometano/metanol/hidróxido amónico;
93/7/1 a 80/20/3) para producir una espuma. Este material se
purificó adicionalmente sobre una resina de poliestireno de fase
inversa usando elución en gradiente (100% de agua/0% de
acetonitrilo a 0% de agua/100% de acetonitrilo). El acetonitrilo se
evaporó al vacío y la solución acuosa restante se congeló y se
liofilizó para producir el compuesto del título en forma de un
polvo blanco fino, 762 mg.
\delta_{H} (300 MHz,
d_{6}-DMSO): 9,27 (1H, s a), 7,93 (2H, d), 7,52
(2H, d), 7,13 (1H, t), 6,80-6,60 (3H, m), 5,82 (1H,
m), 5,30-5,15 (2H, m), 5,04 (1H, s), 3,37 (1H, dd),
3,10 (1H, dd), 2,92 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,66 (1H,
m), 2,36 (1H, m), 1,97 (1H, dd), 1,10 (3H, d), 1,02 (3H, d).
m/z: 405 (MH+)
Encontrado: C, 63,82; H, 7,04; N, 20,09.
C_{23}H_{28}N_{6}O.0,1NH_{4}Br requiere C, 63,90; H, 7,09;
N, 19,76%.
[\alpha]_{D} +13,4º; c = 0,112,
metanol.
Una solución del compuesto de la Preparación 8
(241 mg), óxido de dibutilestaño (102 mg) y trimetilsilil azida (619
mg) en tolueno seco (10 ml) se calentaron conjuntamente bajo reflujo
suave durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la
sequedad al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (80/22/3 de
diclorometano/metanol/amoniaco) para producir el compuesto del
título después de trituración con acetato de etilo, 193 mg.
m/z: 393 (MH+)
R_{f}: 0,22 (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco)
Encontrado: C, 64,99; H, 7,31; N, 19,89.
C_{22}H_{28}N_{6}O.3/5H_{2}O.1/6EtOAc requiere C, 65,12; H,
7,36; N, 20,09%
[\alpha]_{D} +10,8º (c = 0,12,
metanol)
Ejemplos 3 a
12
Los siguientes compuestos de la fórmula
general
o sales de los mismos, se
prepararon a partir de los correspondientes nitrilos (véanse las
Preparaciones 9 a 13, 16 y 21 a 24) por procedimientos similares a
los usados en el Ejemplo
2.
Notas: a) sistema disolvente 80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco; b) c = 0,1, metanol; c)
[\alpha]_{365} -45º * (c 0,1, metanol); **d)
[\alpha]_{436} -28º (c 0,1, metanol); ***e)
[\alpha]_{365} -34º. (c 0,1 metanol);
\newpage
Ejemplos 13 y
14
Una solución del compuesto de la Preparación 28
(1,704 g), bromoacetato de etilo (501 mg) y carbonato potásico (1,38
g) en acetonitrilo (40 ml) se calentó a reflujo suave durante 2
horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua y
acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con más
acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
agua, solución saturada de salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4})
y se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió
en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió fluoruro de tetraetilamonio
(1,11 g) en agua (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas y después se repartió entre acetato de etilo y
agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y
solución saturada de salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% hexano a 40%
acetato de etilo/hexano) para producir el isómero
N-2, 1,20 g, seguido por el isómero
N-1, 248 mg.
Isómero N-2: (Ejemplo 13)
m/z: 541 (MH+)
Rf: 0,33 (1/1 hexano/acetato de etilo)
Isómero N-1: (Ejemplo 14)
m/z: 541 (MH+)
Rf: 0,26 (1/1 hexano/acetato de etilo)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,60 (2H,
d), 7,48 (2H, d), 7,34-7,16 (6H, m),
6,80-6,62 (3H, m), 5,18 (2H, s), 5,12 (1H, s), 4,24
(2H, q), 3,92 (1H, d), 3,20 (1H, d), 2,80-2,56 (4H,
m), 2,04 (2H, m), 1,24 (3H, q), 1,10 (6H, m).
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,18 (2H,
d), 7,56 (2H, d), 7,36-7,12 (6H, m),
6,82-6,64 (3H, m), 5,42 (2H, s), 5,20 (1H, s a),
5,10 (1H, s), 4,28 (2H, q), 3,92 (1H, d), 3,20 (1H, d),
2,78-2,56 (4H, m), 2,02 (2H, m), 1,28 (3H, q), 1,10
(6H, m).
Ejemplos 15 a
18
Los siguientes compuestos de la fórmula
general:
se prepararon por alquilación del
compuesto de la Preparación 28 con un
4-bromobutirato de etilo o
5-bromovalerato de etilo, según sea apropiado, por
procedimientos similares a los usados en el Ejemplo
13/14.
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,60 (4H,
m), 7,36-7,16 (6H, m), 6,80-6,70
(2H, m), 6,62 (1H, m), 5,28 (1H, s), 5,16 (1H, s), 4,52 (2H, t),
4,06 (2H, q), 3,96 (1H, d), 3,20 (1H, d), 2,80-2,56
(4H, m), 2,40 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,22 (3H, t),
1,10 (6H, m).
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,02 (2H,
d), 7,48 (2H, d), 7,36-7,10 (6H, m), 6,78 (1H, d),
6,70 (1H, d), 6,64 (1H, s), 5,40 (1H, s a), 5,10 (1H, s), 4,72 (2H,
m), 4,16 (2H, m), 3,96 (1H, d), 3,20 (1H, d),
2,80-2,56 (4H, m), 2,40 (4H, m), 2,02 (2H, m), 1,24
(3H, t), 1,10 (3H, d), 1,08 (3H, d).
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,02 (2H,
d), 7,56 (2H, d), 7,36-7,16 (6H, m), 6,80 (1H, d),
6,70 (2H, m), 5,18 (1H, s a), 5,18 (1H, s), 5,10 (1H, s), 4,64 (2H,
t), 4,16 (2H, q), 3,92 (1H, d), 3,20 (1H, d),
2,78-2,54 (4H, m), 2,38 (2H, t),
2,18-1,98 (4H, m), 1,72 (2H, m), 1,24 (3H, t), 1,08
(6H, m).
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,64 (2H,
d), 7,58 (2H, d), 7,36-7,18 (6H, m), 6,78 (2H, m),
6,60 (1H, s), 5,20 (1H, s), 4,42 (2H, t), 4,10 (2H, t), 3,96 (1H,
d), 3,20 (1H, d), 2,80-2,56 (4H, m), 2,28 (2H, t),
2,00 (3H, m), 1,60 (4H, m), 1,22 (3H, t), 1,10 (6H, m).
Se añadió hidróxido sódico acuoso (2N, 3 ml) a
una solución del compuesto del Ejemplo 13 (1,15 g) en metanol (30
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
reacción se interrumpió con ácido clorhídrico 2 N (3 ml) y después
se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (80/20/3
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto
del título, 977 mg.
m/z: 513 (MH+)
Rf: 0,45 (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
[\alpha]_{D} +6,2º (c 0,1,
metanol)
Encontrado: C, 63,57; H, 6,49; N, 16,61.
C_{29}H_{32}N_{6}O_{3}.2/3H_{2}O.1/3NH_{3} requiere C,
65,68; H, 6,53; N, 16,72%.
Ejemplos 20 a
24
Los siguientes compuestos de la fórmula
general:
o sales de los mismos, se
prepararon por hidrólisis de los correspondientes ésteres (véase los
Ejemplos 14 a 18) por procedimientos similares a los usados en el
Ejemplo
19.
Una solución del primer compuesto de la
Preparación 29 (1,40 g) en etanol (125 ml) se enfrió a 0ºC y se
saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. Después de 30 minutos, el
disolvente se evaporó hasta la sequedad al vacío para producir un
aceite incoloro. El imino éter intermedio se disolvió en agua (50
ml), se enfrió a 0ºC y se trató con agua (50 ml). La solución se
dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche, después de
lo cual se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (5 N, 7,5
ml) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se
acidificó a pH 2 y se re-basificó inmediatamente a
pH 9 con hidróxido amónico 880. Los disolventes se evaporaron hasta
la sequedad al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco) para dar el compuesto del título en
forma de una goma. La goma se trituró con éter dietílico y se filtró
para producir el producto en forma de un sólido blanco, 1,06 g.
m/z: 557 (MH+)
Rf: 0,36 (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco)
Encontrado: C, 64,73; H, 6,69; N, 15,63.
C_{31}H_{36}N_{6}O_{4}.2/3H_{2}O.1/3NH_{3} requiere C,
64,83; H, 6,73; N, 15,44%.
[\alpha]_{D} +2,5º (c 0,12,
metanol)
Una solución del segundo compuesto de la
Preparación 29 (137 mg) en etanol (10 ml) se saturó con gas cloruro
de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El
disolvente se evaporó al vacío para producir una espuma incolora que
se disolvió en etanol acuoso (50%, 10 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, después de lo cual se añadió hidróxido
sódico (51 mg) y se continuó agitando durante 18 horas. La solución
se acidificó a pH 3,5 con ácido clorhídrico concentrado y después se
basificó con solución de hidróxido amónico. La solución se evaporó
hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido
amónico; 80/20/3) para producir el compuesto del título en forma de
una espuma incolora, 68 mg.
\delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 7,80 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,28
(4H, m), 7,20 (1H, m), 7,12 (1H, t), 6,72 (1H, m), 6,65 (2H, m),
5,08 (1H, s a), 4,60 (2H, m), 3,90 (2H, m), 3,80 (1H, m), 3,64 (2H,
s), 3,22 (1H, m), 2,70-2,50 (4H, m), 2,00 (1H, m),
1,90 (1H, m), 1,04 (6H, m).
Encontrado: C, 64,36; H, 6,63; N, 15,77.
C_{31}H_{36}N_{6}O_{4}.1/2Na.1/2NH_{3} requiere C, 64,39;
H, 6,49; N, 15,75%.
Se añadió sodio metálico (28,5 mg) a etanol (6
ml) y se dejó disolver antes de añadir el compuesto de la
Preparación 31 (643 mg) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo.
Después de 5 minutos, se añadió 3-bromopropionato de
metilo (0,135 ml) y la mezcla de reacción se calentó con agitación
durante 18 horas. El disolvente se retiró por evaporación al vacío y
el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando elución en gradiente (99/1/0,25 a 80/20/3;
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el
intermedio, 165 mg. El intermedio (165 mg) se disolvió en
acetonitrilo (10 ml) y se añadió fluoruro de tetraetilamonio (39,5
mg). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura
ambiente y después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de
etilo (3X). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
salmuera saturada, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta la
sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre sílice (97,5/2,5/0,5; diclorometano/metanol/hidróxido
amónico) para producir un compuesto intermedio en forma de una
mezcla 1:1 de ésteres metílico y etílico, 72 mg.
A una solución del intermedio anterior (72 mg) en
metanol (1,8 ml), se añadió una solución metanólica de hidróxido
potásico (3 M, 58 \mul) y agua (0,9 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó
con ácido clorhídrico diluido hasta pH 5,5. La mezcla se evaporó
hasta la sequedad al vacío y el residuo se purificó primero por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (85/15/3;
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) y en segundo lugar sobre
resina de fase inversa usando elución en gradiente (100/0 a 45/55;
agua/acetonitrilo) para producir el compuesto del título después de
la liofilización, 40 mg.
m/z: 477 (MH+)
Encontrado: C, 62,75; H, 6,93; N, 16,89.
C_{26}H_{32}N_{6}O_{3}.6/5H_{2}O requiere C, 62,78; H,
6,96; N, 16,87%.
\delta_{H} (400MHz,
d_{6}-DMSO): 9,30 (1H, s a), 7,90 (2H, d), 7,50
(2H, d), 7,06 (1H, t), 6,64 (3H, m), 5,75 (1H, m), 5,10 (1H, d),
5,06 (1H, d), 4,96 (1H, s), 4,80 (2H, t), 3,10 (2H, m), 2,94 (2H,
t), 2,80 (1H, dd), 2,68 (1H, d), 2,50 (3H, m), 2,06 (1H, m), 1,82
(1H, t), 1,06 (3H, d), 0,90 (3H, d).
Ejemplos 28 y
29
y
Una mezcla del compuesto de la Preparación 32
(2,3 g), carbonato potásico (1,8 g) y
5-bromovalerato de etilo (928 mg) en acetonitrilo
(60 ml) se calentó a reflujo suave durante 18 horas. La mezcla de
reacción enfriada se vertió en agua, se extrajo en acetato de
etilo, se secó (sulfato sódico) y se evaporó hasta la sequedad al
vacío. El intermedio bruto se disolvió en acetonitrilo (15 ml) y se
añadió fluoruro de tetraetilamonio (328 mg). Después de 20 minutos
de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato
sódico), y se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(99/1/0,5; éter dietílico/etanol/hidróxido amónico) para producir
el isómero N-2, 1550 mg.
m/z: 533 (MH+)
Rf: 0,53 (97/3/1; éter dietílico/etanol/hidróxido
amónico)
y el isómero N-1, 225 mg.
m/z: 533 (MH+)
Rf: 0,39 (97/3/1; éter dietílico/etanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,16 (1H,
s), 7,93 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,12 (1H, t), 6,73
(1H, d), 6,63 (2H, m), 5,83 (1H, m), 5,72 (1H, s a),
5,20-5,06 (3H, m), 4,63 (2H, t), 4,10 (2H, q), 3,33
(1H, dd), 2,85 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 2,68 (1H, m), 2,60 (1H, d),
2,56 (1H, m), 2,33 (2H, t), 2,16 (1H, dd), 2,06 (2H, m), 1,96 (1H,
m), 1,70 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,15 (3H, d), 0,98 (3H, d).
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,76 (1H,
d), 7,58 (2H, m), 77,50 (1H, t), 7,18 (1H, t), 6,73 (2H, m), 6,63
(1H, s), 6,38 (1H, s a), 5,86 (1H, m), 5,30-5,13
(3H, m), 4,33 (2H, t), 4,13 (2H, q), 3,36 (1H, dd), 2,86 (2H, m),
2,70 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,28 (2H, t), 2,16 (1H,
dd), 1,98 (1H, dd), 1,90 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,26 (3H, t), 1,18
(3H, d), 1,00 (3H, d).
Se añadió hidróxido sódico acuoso (2N, 2 ml) a
una solución del compuesto del Ejemplo 28 (1,15 g) en dioxano (4 ml)
y metanol (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 90 minutos. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico
2N (3 ml) y después se evaporó hasta la sequedad al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre resina de
poliestireno usando elución en gradiente (agua/acetonitrilo; 100/0
a 40/60) para producir el compuesto del título después de la
liofilización, 690 mg.
Rf: 0,20 (80/20/3;
diclorometano/metanol/hidróxido amónico)
m/z: 505 (MH+)
[\alpha]_{D} +13,6 (c = 0,11,
metanol)
Encontrado: C, 64,83; H, 7,10; N, 16,21.
C_{28}H_{36}N_{6}O_{3}.7/10H_{2}O requiere C, 65,02; H,
7,29; N, 16,25%.
Se añadió hidróxido sódico acuoso (2N, 1 ml) a
una solución del compuesto del Ejemplo 29 (225 mg) en dioxano (2 ml)
y metanol (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico 2 N (3
ml) y después se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre resina de poliestireno
usando elución en gradiente (agua/acetonitrilo; 100/0 a 0/100) para
producir el compuesto del título después de la liofilización, 169
mg.
Rf: 0,21 (80/20/3;
diclorometano/metanol/hidróxido amónico)
m/z: 505 (MH+)
[\alpha]_{D} +13,54 (c 0,11
metanol)
\delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 11,2 (1H, s a),
7,76-7,48 (4H, m), 7,06 (1H, t), 6,70 (2H, m), 6,60
(1H, d), 5,76 (1H, m), 5,20-5,00 (3H, m), 4,40 (2H,
m), 3,30 (1H, s a), 3,16 (1H, m), 2,90-2,40 (5H, m),
2,16-1,98 (3H, m), 1,90-1,68 (3H,
m), 1,38 (2H, m), 1,06 (3H, d), 0,92 (3H, d).
Ejemplos 32 y
33
y
Una mezcla del compuesto de la Preparación 33
(2,3 g), carbonato potásico (1,8 g) y bromoacetato de etilo (702 mg)
en acetonitrilo (60 ml) se calentó bajo reflujo suave durante 3
horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua, se extrajo
en acetato de etilo, se secó (sulfato sódico) y se evaporó hasta la
sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (90/10/0,75;
hexano/isopropanol/hidróxido amónico) para producir dos productos
con el orden de elución isómero N-2, 1200 mg.
m/z: 491 (MH+)
Rf: 0,21 (95/5; diclorometano/metanol)
y el isómero N-1, 140 mg
m/z: 491 (MH+)
Rf: 0,23 (95/5; diclorometano/metanol)
\delta_{H} (300 MHz,
d_{6}-DMSO): 9,30 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,86
(1H, d), 7,58 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,14 (1H, t),
6,74-6,64 (3H, m), 5,86 (2H, s), 5,76 (1H, m),
5,20-5,00 (3H, m), 4,20 (2H, q), 3,16 (1H, m), 2,85
(1H, dd), 2,73 (1H, d), 2,56 (3H, m), 2,10 (1H, dd), 1,90 (1H, dd),
1,20 (3H, t), 1,06 (3H, d), 0,96 (3H, d).
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,70 (2H,
m), 7,56 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,18 (1H, t), 6,74 (2H, d), 6,60
(1H, s), 5,86 (1H, m), 5,70 (1H, s a), 5,30-5,10
(5H, m), 4,18 (2H, q), 3,38 (1H, dd), 2,86 (2H, m), 2,66 (1H, m),
2,54 (2H, m), 2,16 (1H, t), 1,94 (1H, t), 1,18 (6H, m), 1,00 (3H,
d).
Ejemplos 34 y
35
y
Los siguientes compuestos de la fórmula:
se prepararon a partir de los
correspondientes ésteres (véanse los Ejemplos 32 y 33) por
procedimientos similares a los del Ejemplo
31.
Isómero N-2 (Ejemplo 34)
m/z: 463 (MH+)
Rf: 0,22 (80/20/3;
diclorometano/metanol/hidróxido amónico)
Encontrado: C, 62,71; H, 6,65; N, 17,66.
C_{25}H_{30}N_{6}O_{3}.9/10H_{2}O requiere C, 62,72; H,
6,69; N, 17,55%.
[\alpha]_{D} +19,8º (c = 0,113,
metanol)
Isómero N-1 (Ejemplo 35)
m/z: 463 (MH+)
Rf: 0,27 (80/20/3;
diclorometano/metanol/hidróxido amónico)
Encontrado: C, 60,86; H, 6,60; N, 17,02.
C_{25}H_{30}N_{6}O_{3}.8/5H_{2}O requiere C, 61,11; H,
6,81; N, 17,10%.
A una solución del compuesto del Ejemplo 53 (2,42
g) en diclorometano (50 ml) se añadió tribromuro de boro (18 ml de
una solución 1M en diclorometano), y la solución resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó hasta
la sequedad al vacío y el residuo se basificó con amoniaco etanólico
y se re-evaporó hasta la sequedad. Se añadió una
solución del residuo en etanol (120 ml) y dioxano (20 ml) a una
solución acuosa de hidróxido sódico (2N, 26 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó a pH
3 con ácido clorhídrico, inmediatamente después se
re-basificó a pH 9 con solución de amoniaco 880 y se
evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (80/20/3;
diclorometano/metanol/amoniaco) para producir el compuesto del
título que se purificó adicionalmente por cromatografía sobre resina
de poliestireno (elución en gradiente; 100% de agua a 40% de
acetonitrilo/agua). La solución acuosa del producto se liofilizó
para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco
floculento, 0,545 g.
m/z: 505 (MH+)
Rf: 0,22 (80/20/3;
diclorometano/metanol/amoniaco)
Encontrado: C, 64,48; H, 7,25; N, 16,14.
C_{28}H_{36}N_{6}O_{3}.H_{2}O requiere C, 64,35; H, 7,33;
N, 16,08%.
[\alpha]_{D} +21,8º
A una solución del compuesto del Ejemplo 53 (350
mg) en dioxano (20 ml) y metanol (6 ml), se añadió solución acuosa
de hidróxido sódico 1N (3,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas, se acidificó a pH 2 con ácido
clorhídrico e inmediatamente se basificó a pH 9 con amoniaco 880. La
evaporación rotatoria seguida por purificación del residuo por
cromatografía en columna sobre resina de poliestireno de fase
inversa usando elución en gradiente (100% de agua a 100% de
acetonitrilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro, 272 mg.
m/z: 519 (MH+)
Rf: 0,33 (80/20/3;
diclorometano/metanol/amoniaco)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,59 (4H,
m), 7,22 (1H, m), 6,90 (2H, m), 6,69 (1H, m), 5,87 (2H, m), 5,22
(3H, m), 4,48 (2H, t), 3,78 (3H, s), 3,40 (1H, m), 2,89 (1H, m),
2,70 (3H, m), 2,20 (4H, m), 1,83 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,08 (6H,
m).
Se añadió azidodicarboxilato de dietilo (1,46 g)
a una solución enfriada con hielo del compuesto de la Preparación 40
(3,96 g), trifenilfosfina (2,26 g) y trimetilsilil azida (1,16 g) en
tolueno seco (15 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, a
temperatura ambiente durante 18 horas y a 50ºC durante 5 días. El
disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (diclorometano a 95/5 diclorometano/metanol) para
producir el compuesto del título, 520 mg.
m/z: 477 (MH+)
Rf: 0,25 (95/5/0,5;
diclorometano/metanol/amoniaco)
\delta_{H} (300 MHz,
d_{6}-DMSO): 9,30 (1H, s a), 7,72 (2H, d), 7,57
(2H, d), 7,17 (1H, t), 6,72 (2H, m), 6,63 (1H, m), 5,90 (1H, m),
5,38-5,18 (5H, m), 3,82 (3H, s), 3,60 (1H, s a),
3,43 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,57 (2H, m), 2,18 (1H,
m), 1,98 (1H, m), 1,20 (3H, d), 1,03 (3H, d).
A una solución del compuesto del Ejemplo 38 (515
mg) en dioxano (8 ml) y metanol (20 ml), se añadió una solución
acuosa 5 N de hidróxido sódico (2,16 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se acidificó a pH 2
con ácido clorhídrico e inmediatamente se basificó a pH 10 con
amoniaco 880. La evaporación rotatoria seguida por la purificación
del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(80/20/3 diclorometano/metanol/amoniaco) y sobre resina de
poliestireno de fase inversa usando elución en gradiente (100% de
agua/0% de acetonitrilo a 100% de acetonitrilo/0% de agua)
produjeron el compuesto del título en forma de un sólido, 373
mg.
m/z: 463 (MH+)
Rf: 0,23 (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco)
[\alpha]_{D} +17,6º (c 0,125,
metanol)
Encontrado. C, 62,94; H, 6,67; N, 17,90.
C_{25}H_{30}N_{6}O_{3}.4/5H_{2}O requiere C, 62,96; H,
6,68; N, 17,62%.
Ejemplos 40 y
41
y
Una mezcla del compuesto de la Preparación 31 (2
g), carbonato potásico (1,60 g) y 5-bromovalerato de
etilo (807 mg) en acetonitrilo (20 ml) se calentó bajo reflujo
suave durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en
agua, se extrajo en acetato de etilo, se secó (sulfato sódico) y se
evaporó hasta la sequedad al vacío. El intermedio bruto se disolvió
en acetonitrilo (20 ml) y se añadió fluoruro de tetraetilamonio
(865 mg). Después de 20 minutos agitando a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se
secaron (sulfato sódico) y se evaporaron hasta la sequedad al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (90/10/0,75; hexano/isopropanol/hidróxido amónico) para
producir el isómero N-2, 1,60 g.
m/z: 533 (MH+)
Rf: 0,30 (85/15/1; hexano/isopropanol/hidróxido
amónico)
y el isómero N-1, 150 mg
m/z: 533 (MH+)
Rf: 0,48 (93/7/1; diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
[\alpha]_{D} +18,7º (c = 0,11,
metanol)
Encontrado: C, 67,34; H, 7,71; N, 15,39.
C_{30}H_{40}N_{6}O_{3} requiere C, 67,64; 7,57; N,
15,78%.
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,64 (2H,
d), 7,58 (2H, d), 7,18 (1H, t), 6,70 (2H, m), 6,62 (1H, s), 5,88
(1H, m), 5,30 (1H, s), 5,22 (1H, d), 4,96 (1H, d), 4,42 (2H, t),
4,10 (2H, q), 3,38 (1H, dd), 2,90 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,56 (2H,
m), 2,30 (2H, t), 2,18 (1H, t), 1,98 (3H, m), 1,62 (2H, m), 1,22
(6H, m), 1,02 (3H, d).
Una solución del compuesto de la Preparación 1
(40 g), benzotriazol (30,9 g) y el compuesto de la Preparación 43
(78,4 g) en tolueno (780 ml), se calentó a reflujo con eliminación
azeotrópica de agua durante 24 horas. La solución se enfrió a -20ºC
para la adición gota a gota de bromuro de
3-trimetilsililoxifenilmagnesio [704 ml de una
solución preparada a partir de 158,7 g del compuesto de la
Preparación 44 y limaduras de magnesio (17,3 g) en tetrahidrofurano
(800 ml)] a una velocidad tal como para mantener la temperatura
interna en el intervalo de -20 a -15ºC. La solución resultante se
agitó a -20ºC durante 5 minutos y después se calentó a temperatura
ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con solución
acuosa al 10% de cloruro amónico (2.000 ml). La fase orgánica se
lavó con agua (1.000 mml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta
la sequedad al vacío para producir el éster etílico del compuesto
del título, 101 g, en forma de un aceite rojo que era idéntico al
compuesto del Ejemplo 40.
m/z: 533 (MH+)
Rf: 0,30 (85/15/1; hexano/isopropanol/hidróxido
amónico)
A una solución del éster intermedio (14 g) en
tetrahidrofurano (90 ml), se añadió solución de hidróxido sódico (86
ml de una solución 2N) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Las capas se separaron y la solución acuosa se
enfrió en un baño de hielo para la adición de ácido clorhídrico 2 N
(86 ml) durante 20 minutos. La solución acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la sequedad al
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (80/20/3 diclorometano/metanol/amoniaco) para
producir el compuesto del título, 5,2 g.
m/z: 505 (MH+)
Rf: 0,28 (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco)
[\alpha]_{D} +18,5º (c 0,124,
metanol)
Encontrado: C, 64,85; H, 7,16; N, 16,28.
C_{28}H_{36}N_{6}O_{3}.4/5H_{2}O requiere C, 64,79; H,
7,30; N, 16,19%.
\delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 9,20 (1H, s a), 7,96 (2H, d),
7,53(2H, d), 7,12 (1H, t), 6,66 (3H, m), 5,77 (1H, m), 5,18
(1H, m), 5,13 (1H, d), 5,07 (1H, s), 4,69 (2H, t), 3,36 (1H, s a),
3,15 (1H, dd), 2,84 (1H, dd), 2,73 (1H, dd),
2,65-2,47 (3H, m), 2,15 (2H, t), 2,07 (1H, dd), 1,95
(2H, m), 1,86 (1H, m), 1,46 (2H, m), 1,07 (3H, d), 0,94 (3H,
d).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto de la Preparación 41
(3,46 g) en etanol (200 ml) se enfrió a 0ºC y se saturó con gas
cloruro de hidrógeno. Después de 30 minutos, el disolvente se
evaporó hasta la sequedad al vacío para producir un aceite
incoloro. El imino éter intermedio se disolvió en agua (50 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató con agua (50 ml). La solución se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente durante una noche, después de
lo cual se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (5 N, 7,5
ml) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se
acidificó a pH 2 e inmediatamente se re-basificó a
pH 9 con hidróxido amónico 880. Los disolventes se evaporaron hasta
la sequedad al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco) para dar el compuesto del título en
forma de una goma. La goma se disolvió en agua y se liofilizó para
producir el producto deseado en forma de un sólido blanco, 3,30
g.
m/z: 506 (MH+)
P. f: 137-140º
Rf: 0,18 (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco)
Encontrado: C, 62,15, H, 6,83; N, 16,23.
C_{27}H_{34}N_{6}O_{4}.4/5H_{2}O requiere C, 62,24; H,
6,89; N, 16,13%.
[\delta]_{D} +17,3º (c 0,11,
metanol)
Se añadió cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) (100 mg) a una
solución del compuesto del Ejemplo 43 (620 mg) en acetonitrilo (20
ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo un reflujo
suave y se dejó que el disolvente se eliminara lentamente por
destilación. Se añadió una cantidad adicional de acetonitrilo/agua
(100 ml; 4:1 v/v) a una velocidad tal como para mantener una
destilación estacionaria. Después de que se hubiera completado la
adición del disolvente, se continuó la destilación hasta que el
volumen se redujo a aproximadamente 50 ml. La solución enfriada se
vertió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para
producir el compuesto del título, 123 mg, junto con el material de
partida sin reaccionar, 460 mg.
m/z: 467 (MH+)
Rf: 0,06 (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco)
\delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 8,00 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,18
(1H, t), 6,80-6,60 (3H, m), 4,86 (2H, m), 4,02 (2H,
m), 3,80 (2H, s), 3,50-3,00 (6H, m a), 2,66 (2H, m),
1,85 (2H, m), 1,17 (3H, d), 1,02 (3H, d).
Ejemplo 45 y
46
y
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 52 (1,0 g),
carbonato potásico (990 mg) y bromoacetato de etilo (256 \mul) en
diclorometano seco (30 ml) se calentó bajo un reflujo suave durante
18 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua, se
extrajo con diclorometano, se secó (sulfato sódico) y se evaporó
hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (90/10/0,75;
hexano/isopropanol/hidróxido amónico) para producir el isómero
N-2 (Ejemplo 45), 620 mg, seguido por el isómero
N-1 (Ejemplo 46), 518 mg.
m/z: 505 (MH+)
Rf: 0,29 (90/10/0,75;
hexano/isopropanol/hidróxido amónico)
m/z: 505 (MH+)
Rf: 0,14 (90/10/0,75;
hexano/isopropanol/hidróxido amónico)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,07 (2H,
d), 7,58 (2H, d), 7,23 (1H, m), 6,8 (3H, m), 5,86 (1H, m), 5,43
(2H, s), 5,19 (3H, m), 4,30 (2H, q), 3,79 (3H, s), 3,38 (1H, dd),
2,84 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,93 (1H,
m), 1,30 (3H, t), 1,20 (3H, d), 1,00 (3H, d).
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,65 (4H,
q), 7,27 (1H, m), 6,3 (3H, m), 5,86 (1H, m),
5,30-5,10 (5H, m), 4,28 (2H, q), 3,80 (3H, s), 3,37
(1H, dd), 2,90-2,40 (5H, m), 2,15 (1H, m), 1,93 (1H,
m), 1,27 (3H, t), 1,20 (3H, d), 1,00 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tribromuro de boro (1 M en
diclorometano, 2,46 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 45
(620 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La
mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
elución en gradiente (95/5/0,5 a 80/20/3
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto
del título, 212 mg.
m/z: 491 (MH+)
Rf: 0,50 (93/7/1 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,07 (2H,
d), 7,57 (2H, d), 7,17 (1H, t), 6,73 (3H, m), 5,88 (1H, m), 5,40
(2H, m), 5,20-5,10 (3H, m), 4,28 (2H, q), 3,36 (1H,
dd), 2,88 (1H, dd), 2,82 (1H, m), 2,78-2,44 (3H, m),
2,17 (1H, dd), 1,98 (1H, dd), 1,50 (1H, s a), 1,30 (3H, t), 1,17
(3H, d), 1,00 (3H, d).
A una solución del compuesto del Ejemplo 47 (168
mg) en dioxano (4 ml) y metanol (6 ml), se añadió solución acuosa 2N
de hidróxido sódico (0,86 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas, se acidificó a pH 2 con ácido
clorhídrico 2 N e inmediatamente se basificó a pH 10 con amoniaco
880. La evaporación rotatoria seguida por purificación del residuo
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco) y sobre resina de poliestireno de
fase inversa usando elución en gradiente (100% de agua/0% de
acetonitrilo a 100% de acetonitrilo/0% de agua) produjeron el
compuesto del título en forma de un sólido después de la
liofilización, 130 mg.
m/z: 462 (MH+)
Rf: 0,21 (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco)
[\alpha]_{D} +20º (c 0,12,
metanol)
Encontrado: C, 62,17; H, 6,60; N, 17,25.
C_{25}H_{30}N_{6}O_{3}.H_{2}O requiere C, 62,48; H, 6,71;
N, 17,49%.
Ejemplos 49 y
50
y
Una solución del compuesto de la Preparación
4(b) (0,54 g), bromoacetato de etilo (167 mg) y carbonato de
cesio (0,49 g) en dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre
solución saturada de cloruro sódico y acetato de etilo. La capa
acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo. Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, solución saturada
de salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron hasta la
sequedad al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20
ml) y se añadió fluoruro de tetrametilamonio (400 g) en agua (2
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y
después se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua y solución saturada
de salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron hasta
la sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando elución en gradiente
(25-50% acetato de etilo/hexano) para producir, en
orden de elución, el isómero N-2, 310 mg, seguido
por el isómero N-1, 75 mg.
Isómero N-2 (Ejemplo 49)
m/z: 513 (MH+)
\delta_{H} (300 MHz,
d_{6}-DMSO): 9,28 (1H, s), 7,94 (2H, d), 7,56 (2H,
d), 7,32-7,14 (5H, m), 7,06 (1H, t), 6,80 (2H, m),
6,56 (1H, d), 5,82 (2H, s), 4,26 (1H, s), 4,20 (2H, q), 3,46 (2H,
s), 2,50-2,20 (8H, m), 1,20 (3H, t).
Isómero N-1. (Ejemplo 50)
m/z: 513 (MH+)
\delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 9,30 (1H, s), 7,68 (2H, d), 7,60 (2H,
d), 7,40-7,20 (5H, m), 7,08 (1H, t), 6,84 (2H, m),
6,58 (1H, d), 5,60 (2H, s), 4,30 (1H, s), 4,06 (2H, q), 3,48 (2H,
s), 2,50-2,20 (8H, m), 1,04 (3H, t).
Se añadió hidróxido sódico acuoso (2 N, 0,5 ml) a
una solución del compuesto del Ejemplo 50 (70 mg) en metanol (10 ml)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
reacción se interrumpió con ácido clorhídrico 2N (3 ml) y después se
evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (80/20/3
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto
del título, 69 mg.
m/z: 485 (MH^{+})
\delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 7,74 (2H, d), 7,60 (2H, d),
7,40-7,00 (6H, m), 6,84 (2H, m), 6,60 (1H, m), 5,14
(2H, s), 4,32 (1H, s), 3,70 (2H, s), 3,18 (1H, s),
2,70-2,30 (8H, m).
Encontrado: C, 60,38; H, 5,80; N, 16,51.
C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}.Na.3/2H_{2}O.1/4NH_{3} requiere
C, 60,33; H, 5,73; N, 16,29%.
Una solución del compuesto de la Preparación 3
(3,26 g), óxido de dibutilestaño (780 mg) y trimetilsilil azida
(2,54 g) en tolueno seco, se agitó a 70ºC bajo nitrógeno durante 48
horas, después de lo cual la reacción se interrumpió mediante la
adición de ácido clorhídrico 2N. El pH de la solución se ajustó a pH
10 mediante la adición de solución de amoniaco 0,880, se añadió gel
de sílice de pre-absorción y los disolventes se
evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando elución en gradiente (85/15/2 a
80/20/3 diclorometano/metanol/amoniaco) para producir el compuesto
del título en forma de una goma parda, 3,28 g.
m/z: 420 (MH+)
Rf: 0,31 (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,04 (2H,
d), 7,43 (2H, d), 7,15 (1H, t), 6,93 (1H, s a), 6,74 (3H, m), 5,93
(1H, m), 5,32 (2H, n), 5,04 (1H, s), 3,68 (3H, s), 3,58 (1H, m),
3,28 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,55 (1H,
m), 2,30 (1H, m), 1,18 (6H, 2x d)
Se añadió pentacloruro de fósforo (1,53 g) a una
solución del compuesto de la Preparación 36 (2,95 g) en tolueno seco
(75 ml) y la mezcla resultante se agitó a 75ºC durante 2 horas. La
solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió trimetilsilil
azida (1,17 g). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura
ambiente con agitación durante 18 horas. La solución se diluyó con
acetato de etilo (150 ml) y se lavó con hidrógeno carbonato sódico
saturado y los extractos orgánicos se evaporaron hasta la sequedad
al vacío. El residuo pardo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (98/2; diclorometano/metanol) para producir el
compuesto del título, 2,43 g.
m/z: 547 (MH^{+})
Rf: 0,39 (95/5; diclorometano/metanol)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,65 (2H,
d), 7,58 (2H, d), 7,25 (1H, t), 6,80 (3H, q), 5,87 (1H, m), 5,18
(3H, m), 4,42 (2H, t), 4,12 (2H, q), 3,78 (3H, s), 3,35 (1H, dd),
2,85 (2H, m), 2,60 (3H, m), 2,31 (2H, t), 2,15 (1H, m), 2,00 (3H,
m), 1,68 (2H, m), 1,20 (6H, m), 1,00 (3H, d).
A una suspensión del anilinotetrazol de la
Preparación 48; (600 mg; 0,0015 moles) en tetrahidrofurano, se
añadió trietilamina (161 mg; 0,0016 moles) para dar una solución
amarilla brillante. Se añadió cloruro de trimetilsililo (178 mg;
0,0016 moles) y se continuó agitando durante 1,5 horas. Precipitó el
clorhidrato de trietilamina. Se añadió piridina (468 ml; 0,0060
moles) seguido por cloruro de metanosulfonilo (344 mg; 0,0030
moles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Se añadió agua (10 ml) y la reacción se acidificó a pH 2 con
ácido clorhídrico concentrado; después se basificó con solución de
hidróxido amónico (p.e. = 0,880). La mezcla se sometió a evaporación
rotatoria hasta la sequedad y el residuo se
re-absorbió en sílice. Éste se cromatografió
después en sílice; eluyente 90/10/1,5 \rightarrow 80/20/1
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH para dar 220 mg del producto
deseado.
m/z: 483 (MH^{+})
\delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 7,94 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,32 (1H,
t), 7,20 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,02 (1H, d), 5,80 (1H, m), 5,26
(1H, d), 5,20 (1H, d), 5,12 (1H, s), 3,36 (1H, dd), 3,18 (1H, s),
3,04 (1H, dd), 2,94 (3H, s), 2,88 (1H, d), 2,74 (1H, m),
2,68-2,56 (2H, m), 2,32 (1H, dd), 1,88 (1H, dd),
1,12 (3H, d), 1,00 (3H, d).
Se añadió fluoruro de tetraetilamonio (228 mg) a
una solución del compuesto de la Preparación 50 (500 mg) en
acetonitrilo (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción después se evaporó hasta
la sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico). Este material se purificó adicionalmente sobre resina de
poliestireno de fase inversa, usando elución en gradiente
(90/10-50/50 agua/acetonitrilo). El acetonitrilo se
evaporó al vacío y la solución acuosa resultante se congeló y
liofilizó para producir el compuesto del título en forma de un
sólido blanco, 131 mg.
m/z: 377 (MH^{+})
Rf: 0,24 (70/30/3 acetato de
etilo/metanol/dimetilamina)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,82 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,08
(1H, dd), 6,86 (2H, m), 6,58 (1H, d), 5,60 (1H, m), 5,20 (2H, m),
4,26 (1H, s), 3,10 (2H, d), 2,58 (4H, m), 2,38 (4H, m).
\newpage
Ejemplos 56 y
57
y
Se añadieron carbonato potásico (1,27 g) y
bromoacetato de etilo (344 \mul) a una solución del compuesto de
la Preparación 50 (1,5 g) en acetonitrilo (60 ml) y la reacción se
agitó bajo reflujo durante 20 horas. Tras la refrigeración, se
añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo
(3 x 50 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la sequedad al vacío. Este
material se redisolvió en acetonitrilo (10 ml), se añadió fluoruro
de tetraetilamonio (694 mg) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo (2 x 20 ml), los extractos orgánicos reunidos
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la sequedad al
vacío para dar una espuma naranja. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (70/30-100/0 acetato de etilo/hexano) para
producir el isómero N2, 270 mg.
m/z: 463 (MH^{+})
Rf: 0,25 (acetato de etilo)
\delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,30 (1H, s), 7,98 (2H, d), 7,58
(2H, d), 7,06 (1H, dd), 6,85 (2H, m), 6,56 (1H, d), 5,84 (2H, s),
5,76 (1H, m), 5,10 (2H, m), 4,25 (1H, s), 4,19 (2H, q), 2,92 (2H,
d), 2,34 (8H, m), 1,18 (3H, t).
y el isómero N1, 35 mg.
Rf: 0,13 (acetato de etilo)
Se añadió fluoruro de tetraetilamonio (67 mg) a
una solución del primer compuesto de los dibujos de la Preparación
51 (200 mg) en acetonitrilo (4 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la
sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando elución en gradiente
(85/15/1,5-80/20/1,5 hexano/isopropanol/hidróxido
amónico) para producir el compuesto del título, 130 mg.
m/z: 491 (MH^{+})
Rf: 0,24 (80/20/1,5 hexano/isopropanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,60 (4H,
s), 7,14 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 6,88 (1H, s), 6,67 (1H, d), 5,86
(1H, m), 5,16 (2H, m), 4,48 (2H, t), 4,26 (1H, s), 4,02 (2H, q),
3,02 (2H, d), 2,49 (8H, m), 2,38 (2H, t), 2,24 (2H, m), 1,20 (3H,
t).
El compuesto del título se preparó usando el
segundo compuesto de los dibujos de la Preparación 51, siguiendo un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 58, y se obtuvo con
un rendimiento del 69%.
m/z: 491 (MH^{+})
Rf: 0,38 (80/20/1,5 hexano/isopropanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,29 (1H, s), 7,96 (2H, d), 7,55
(2H, d), 7,05 (1H, dd), 6,82 (2H, m), 6,54 (1H, d), 5,78 (1H, m),
5,10 (2H, m), 4,74 (2H, t), 4,22 (1H, s), 4,00 (2H, q), 2,90 (2H,
d), 2,35 (10H, m), 2,18 (2H, m), 1,14 (3H, t).
Se añadió solución acuosa 2N de hidróxido sódico
(1 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 57 (250 mg) en
metanol (2 ml) y dioxano (4 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. El pH de la reacción se
ajustó a 5 usando ácido clorhídrico acuoso 2 N y la mezcla se
evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (70/30/3 acetato de
etilo/metanol/hidróxido amónico) y este material se purificó
adicionalmente sobre una resina de poliestireno de fase inversa
usando elución en gradiente (80/20-50/50
agua/acetonitrilo). El acetonitrilo se evaporó al vacío y la
solución acuosa restante se congeló y liofilizó para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, 190 mg.
m/z: 435 (MH^{+}).
Rf: 0,2 (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,40 (1H, s a), 7,99 (2H, d), 7,57
(2H, d), 7,08 (1H, dd), 6,84 (2H, m), 6,58 (1H, d), 5,83 (1H, m),
5,47 (2H, s), 5,26 (2H, m), 4,30 (1H, s), 3,28 (2H, d), 2,74 (4H,
m), 2,40 (4H, m).
Ejemplos 61 a
63
Los siguientes compuestos de la fórmula
general
se prepararon mediante la
hidrólisis de los correspondientes ésteres, Ejemplos 56, 58 y 59,
por procedimientos similares a los usados en el Ejemplo
60.
(a): 80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico.
Una solución del compuesto de la Preparación 57
(582 mg) y pentacloruro de fósforo (368 mg) en tolueno seco (30 ml)
se agitó a 70ºC durante 90 minutos. Tras la refrigeración, se añadió
trimetilsilil azida (785 \mul) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato sódico y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con agua y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporaron hasta la sequedad al vacío para dar una goma parda.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (80/20/1,5 hexano/isopropanol/hidróxido amónico) para
producir el compuesto del título, 218 mg.
m/z: 519 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,17 (2H,
d), 7,78 (2H, d), 7,59 (1H, s), 7,37 (2H, m), 6,92 (1H, d), 6,12
(1H, m), 5,60 (2H, m), 5,08 (1H, s), 4,40 (2H, t), 4,22 (2H, m),
4,08 (2H, q), 3,94 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,68 (2H, d), 3,52 (4H,
m), 2,30 (2H, t), 1,99 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,22 (3H, t).
Una solución de tribromuro de boro en
diclorometano (10,5 ml, 1M) se añadió gota a gota a una solución del
compuesto del Ejemplo 64 (2,73 g) en diclorometano (25 ml) y la
reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente durante 6 horas. Se añadió solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano
(3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la
sequedad al vacío para dar una espuma parda. Una solución de este
material en dioxano (10 ml), metanol (5 ml) y solución acuosa 2 N
de hidróxido sódico (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
20 horas. La mezcla se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N,
después se basificó usando solución de hidróxido amónico y la
mezcla se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80/20/3
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) y se purificó
adicionalmente sobre resina de poliestireno de fase inversa usando
elución en gradiente (100/0-0/100
agua/acetonitrilo). El acetonitrilo se evaporó al vacío y la
solución acuosa restante se congeló y liofilizó para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, 238 mg.
m/z: 477 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 10,50 (1H, s a), 7,70 (2H, d), 7,61
(2H, d), 7,08 (1H, dd), 6,84 (2H, m), 6,57 (1H, d), 5,79 (1H, m),
5,12 (2H, m), 4,44 (2H, t), 4,33 (1H, s), 3,20 (1H, s a), 2,94 (2H,
d), 2,40 (4H, m), 2,34 (4H, m), 2,15 (2H, t), 1,82 (2H, m), 1,44
(2H, m).
Encontrado: C, 63,60; H, 6,83; N, 17,05.
C_{26}H_{32}N_{6}O_{3}.4/5H_{2}O requiere C, 63,60; H,
6,90; N, 17,12%.
Una solución enfriada con hielo del compuesto de
la Preparación 59 (1,6 g) en etanol (50 ml) se saturó con gas
cloruro de hidrógeno y se agitó durante 45 minutos. La mezcla de
reacción se evaporó hasta la sequedad al vacío para dar un sólido
blanco. Una solución de este material en etanol (5 ml) se enfrió a
0ºC y se añadió agua (5 ml). La solución resultante se agitó a 0ºC
durante 90 minutos, se añadió solución de hidróxido amónico y la
mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
hasta la sequedad al vacío, para dar una espuma blanca. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(95/5/0,5 diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el
compuesto del título, 1,24 g.
m/z: 507 (MH^{+})
Rf: 0,59 (90/10/1 éter dietílico/etanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,07 (2H,
d), 7,54 (2H, d), 7,15 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 6,90 (1H, s), 6,66
(1H, d), 6,14 (1H, s a), 5,88 (1H, m), 5,18 (2H, m), 4,87 (2H, t),
4,19 (5H, m), 4,08 (2H, s), 3,04 (2H, d), 2,52 (8H, m), 1,26 (3H,
t).
Encontrado: C, 63,38; H, 6,69; N, 16,46.
C_{27}H_{34}N_{6}O_{4}.1/5H_{2}O requiere C, 63,56; H,
6,80; N, 16,47%.
El compuesto del título se preparó usando el
compuesto del Ejemplo 66, siguiendo un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo 60, y se obtuvo en forma de un sólido
blanco, con un rendimiento del 63%.
m/z: 479 (MH^{+})
Rf: 0,2 (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 9,29 (1H, s
a), 7,94 (2H, d), 7,54 (2H, d), 7,06 (1H, dd), 6,81 (2H, m), 6,54
(1H, d), 5,75 (1H, m), 5,09 (2H, m), 4,86 (2H, t), 4,22 (1H, s),
4,00 (2H, t), 3,95 (2H, s), 3,54 (1H, s), 2,90 (2H, d), 2,34 (8H,
m).
Encontrado: C, 59,42; H, 6,14; N, 16,31.
C_{25}H_{30}N_{6}O_{4}.3/2H_{2}O requiere C, 59,39; H,
6,58; N, 16,62%.
Ejemplos 68 y
69
y
Una suspensión del compuesto de la Preparación 4b
(1,62 g), carbonato potásico (1,25 g) y
4-bromobutirato de etilo (430 \mul) en
acetonitrilo (25 ml) se agitó bajo reflujo durante 18 horas. Tras
la refrigeración, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se
separaron, la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo y los
extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron hasta la sequedad al vacío para dar una goma amarilla. Se
añadió fluoruro de tetraetilamonio (0,8 g) a una solución de este
material en tetrahidrofurano (20 ml) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
y solución acuosa de cloruro amónico. Las fases se separaron, la
capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo y los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta la
sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (50/50 acetato de etilo/hexano) para
producir el isómero N-2, 1,02 g.
m/z: 542 (M2H^{+}).
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,29 (1H, s), 7,97 (2H, d), 7,55
(2H, d), 7,26 (5H, m), 7,06 (1H, dd), 6,68 (2H, m), 6,57 (1H, d),
4,74 (2H, t), 4,28 (1H, s), 4,02 (2H, q), 3,46 (2H, s),
2,30-2,48 (8H, m), 2,19 (2H, m), 1,14 (3H, t).
Seguido por el isómero N1, 0,14 g.
m/z: 542 (MH^{+}).
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,30 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,62
(2H, d), 7,26 (5H, m), 7,07 (1H, dd), 6,84 (2H, m), 6,58 (1H, d),
4,48 (2H, t), 4,32 (1H, s), 3,92 (2H, q), 3,47 (2H, s),
2,22-2,44 (8H, m), 2,05 (2H, m), 1,08 (3H, t).
Ejemplos 70 y
71
y
Los compuestos del título se prepararon siguiendo
el procedimiento descrito en el Ejemplo 68 y 69, usando el compuesto
de la Preparación 4b, 5-bromovalerato de etilo y se
obtuvieron con un rendimiento del 10% y del 56%,
respectivamente.
Isómero N1,
m/z: 555 (MH^{+}).
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,32 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,61
(2H, d), 7,28 (5H, m), 7,08 (1H, dd), 6,84 (2H, m), 6,58 (1H, d),
4,45 (2H, t), 4,30 (1H, s), 3,97 (2H, q), 3,47 (2H, s),
2,31-2,46 (8H, m), 2,23 (2H, t), 1,81 (2H, m), 1,46
(2H, m), 1,12 (3H,t).
y el isómero N2.
m/z: 555 (MH^{+}).
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,29 (1H, s), 7,97 (2H, d), 7,56 (2H,
d), 7,27 (5H, m), 7,06 (1H, dd), 6,83 (2H, m), 6,57 (1H, d), 4,70
(2H, t), 4,27 (1H, s), 4,03 (2H, q), 3,48 (2H, s),
2,26-2,48 (8H, m), 1,98 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,16
(3H, t).
Se añadió solución acuosa 2N de hidróxido sódico
(1,05 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 49 (540 mg) en
metanol (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 6 usando
ácido clorhídrico 2N y después se evaporó hasta sequedad al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma incolora,
340 mg.
m/z: 485 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,97 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,30
(5H, m), 7,04 (1H, dd), 6,82 (2H, m), 6,56 (1H, d), 5,36 (2H, s),
4,28 (1H, s), 3,62 (2H, s), 2,30-2,62 (8H, m).
Ejemplos 73 a
76
Los siguientes compuestos de la fórmula
general
se prepararon por hidrólisis de los
correspondientes ésteres, por procedimientos similares a los usados
en el Ejemplo
72.
Se pasó gas cloruro de hidrógeno a través de una
solución del primer compuesto de los dibujos de la Preparación 60
(180 mg) en etanol (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. La mezcla de reacción después se evaporó
hasta la sequedad al vacío para dar una espuma incolora. Este
material se disolvió en etanol acuoso (15 ml), se añadió hidróxido
sódico (40 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
72 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3,5 usando
solución 2 N de ácido clorhídrico, se rebasificó con solución de
hidróxido amónico, y la mezcla se evaporó hasta la sequedad al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma incolora,
150 mg.
Rf: 0,37 (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,80 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,26
(5H, m), 7,05 (1H, dd), 6,82 (2H, m), 6,56 (1H, d), 4,56 (2H, t),
4,28 (1H, s), 3,86 (2H, t), 3,74 (2H, s), 3,46 (2H, s),
2,20-2,45 (8H, m).
El compuesto del título se preparó usando el
segundo compuesto de los dibujos de la Preparación 60, siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 77 y se obtuvo en forma de una
espuma incolora, (65%).
Rf: 0,34 (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,97 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,26
(5H, m), 7,05 (1H, dd), 6,82 (2H, m), 6,55 (1H, d), 4,85 (2H, t),
4,24 (1H, s), 4,00 (2H, t), 3,80 (2H, s), 3,45 (2H, s),
2,20-2,45 (8H, m).
Ejemplos 79 a
82
Los siguientes compuestos de la fórmula
general
se prepararon a partir de las
correspondientes amidas (Preparaciones 62 a 65) por procedimientos
similares al descrito en el Ejemplo
53.
Ejemplos 83 a
86
Los siguientes compuestos de la fórmula
general:
se prepararon a partir de los
correspondientes ésteres (Ejemplos 79 a 82) por procedimientos
similares a los descritos en el Ejemplo
36.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) (200 mg) a una
solución del compuesto del Ejemplo 42 (500 mg) en acetonitrilo (160
ml) y agua (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave
y se dejó que el disolvente se eliminara por destilación lentamente.
Se añadió más acetonitrilo/agua (200 ml; 4:1 v/v) a una velocidad
tal como para mantener una destilación estacionaria. Después de
completar la adición del disolvente, la destilación se continuó
hasta que el volumen se redujo a aproximadamente 60 ml. La solución
enfriada se vertió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada. La solución se
secó (sulfato magnésico), se evaporó hasta la sequedad al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(70/30/4 diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el
compuesto del título,
360 mg.
360 mg.
m/z: 465 (MH^{+})
Rf: 0,09 (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,98 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,16
(1H, t), 6,74-6,50 (3H, m), 5,26 (1H, s), 4,70 (2H,
t), 3,30 (2H, a), 2,84 (1H, d), 2,60-2,18 (4H, m),
1,96 (1H, m), 1,66-1,40 (3H, m), 1,10 (3H, d), 0,86
(3H, d).
m/z: 465 (MH^{+})
Encontrado: C, 62,71; H, 7,14; N, 16,95.
C_{25}H_{32}N_{6}O_{3}.1,0H_{2}O requiere C, 62,22; H,
7,10; N, 17,41%.
A una solución del compuesto del Ejemplo 87 (350
mg), propionaldehído (102 \mul) y ácido acético glacial (53
\mul) en dimetilformamida seca (20 ml) se añadió, con agitación,
triacetoxiborohidruro sódico (486 mg). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual
se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (80/20/3
diclorometano/metanol) para producir el compuesto del título en
forma de un sólido beige. El compuesto se purificó adicionalmente
sobre resina de poliestireno de fase inversa (100% de agua a 100%
de acetonitrilo en incrementos del 10%) para producir, después de la
liofilización, el compuesto del título en forma de un polvo blanco
floculento, 273 mg.
m/z: 507 (MH^{+})
Rf: 0,18 (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,97 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,12
(1H, t), 6,74-6,50 (3H, m), 4,95 (1H, s), 4,70
(2H,t), 2,77 (1H, d), 2,68-2,37 (4H, m), 2,21 (2H,
t), 2,08 (2H, m), 1,90 (3H, m), 1,49 (2H, m), 1,35 (2H, m), 1,08
(3H, d), 0,90 (3H, d), 0,80 (3H, d).
Encontrado: C, 64,17; H, 7,63; N, 16,07.
C_{28}H_{38}N_{6}O_{3}.1,0H_{2}O requiere C, 64,10; H,
7,68; N, 16,02%.
[\alpha]_{D} +17,6º (c = 0,106,
metanol).
\newpage
Ejemplos 89 y
90
y
Una solución del compuesto de la Preparación 31
(1,07 g), carbonato potásico (855 mg) y
4-(bromometil)benzoato de metilo (544 mg) en acetonitrilo
seco (15 ml), se calentó a reflujo durante 18 horas. A la mezcla
enfriada se añadió fluoruro de tetraetilamonio (462 mg), la mezcla
resultante se agitó durante 30 minutos y se concentró a un volumen
de 3 ml al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
solución acuosa al 2% de hidrógeno carbonato sódico y las capas se
separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional
y los extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato magnésico) y
se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (85/15/1 a 80/20/1,5 pentano/isopropanol/hidróxido
amónico) para producir el isómero N-2, 605 mg.
Rf: 0,21 (85/15/1 pentano/isopropanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (2H,
d), 7,57 (2H, d), 7,43 (1H, m), 6,80-6,60 (3H, m),
5,98-5,80 (1H, m), 5,25-5,05 (3H,
m), 4,95 (1H, s), 3,90 (3H, s), 3,43-3,33 (1H, m),
3,00-2,43 (5H, m), 2,23-2,03 (1H,
m), 2,02-1,93 (1H, m), 1,17 (3H, d), 1,00 (3H,
d).
seguido por el isómero N-1, 160
mg.
Rf: 0,10 (85/15/1 pentano/isopropanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,98 (2H,
d), 7,53 (2H, d), 7,43 (1H, m), 7,23-7,10 (3H, m),
6,73 (2H, m), 6,57 (1H, s), 5,93-5,77 (1H, m),
5,25-5,05 (3H, m), 4,95 (1H, s), 3,90 (3H, s),
3,43-3,33 (1H, m), 3,00-2,43 (5H,
m), 2,23-2,03 (1H, m), 2,02-1,93
(1H, m), 1,17 (3H, d), 1,00 (3H, d).
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó por un procedimiento
similar al descrito en la Preparación 61, usando el compuesto del
Ejemplo
89.
Rf: 0,08 (9/1; diclorometano/metanol)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (4H,
m), 7,63 (1H, m), 7,55-7,35 (4H, m), 7,15 (1H, m),
6,67-6,63 (2H, m), 6,60 (1H, s), 5,80 (2H, m), 5,25
(1H, m), 3,88 (3H, s), 2,90 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,43 (1H, s a),
2,00 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,10 (3H, d), 0,90 (3H, d).
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó por un procedimiento
similar al descrito en la Preparación 61, usando el compuesto del
Ejemplo
90.
Rf: 0,05 (9/1; diclorometano/metanol)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,97 (2H,
m), 7,67 (2H, m), 7,57-7,38 (4H, m), 7,15 (1H, m),
6,78 (1H, m), 6,65 (1H, m), 6,52 (1H, s a), 5,65 (2H, s), 5,28 (1H,
m), 3,90 (3H, s), 2,90 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,38
(1H, s a), 1,97 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,13 (3H, d), 0,93 (3H,
d).
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó por alquilación
reductora del compuesto del Ejemplo 91 con benzaldehído, usando un
procedimiento similar al descrito en la Preparación
8.
Rf: 0,27 (96/4; diclorometano/metanol)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,07 (4H,
m), 7,53 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,35-7,10 (6H, m),
6,83-6,65 (3H, m), 5,83 (2H, s), 5,10 (1H, m), 4,83
(1H, s a), 3,90 (3H, s), 3,87 (1H, d a), 3,23 (1H, d a),
2,77-2,50 (4H, m), 2,08-1,93 (2H,
m), 1,10 (6H, m).
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó por hidrólisis del
compuesto del Ejemplo 93 usando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo
19.
Rf: 0,40 (76/20/4,
diclorometano/metanol/hidróxido amónico)
m/z: 589 (MH^{+})
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,00-7,85 (4H, m),
7,50 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,30-7,03 (6H, m),
6,77-6,60 (3H, m), 6,02 (2H, s), 4,95 (1H, m), 3,75
(1H, d a), 3,27 (1H, d a), 2,73-2,27 (4H, m),
2,03-1,87 (2H, m), 1,00 (6H, m).
Encontrado: C, 66,86; H, 6,06; N, 13,12.
C_{35}H_{36}N_{6}O_{3}.2,25H_{2}O requiere C, 66,80; H,
6,49; N, 13,35%.
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó por alquilación
reductora del compuesto del Ejemplo 92 con benzaldehído usando un
procedimiento similar al descrito para la Preparación
8.
Rf: 0,15 (4/5; acetato de etilo/pentano)
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó por hidrólisis del
compuesto del Ejemplo 95 usando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo
19.
m/z: 589 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,33 (1H, s), 7,93 (2H, m),
7,70-7,03 (12H, m), 6,65 (3H, m), 5,85 (2H, s), 5,00
(1H, m a), 3,80 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,17-1,80
(6H, m), 1,08 (6H, m).
Encontrado: C, 67,73; H, 6,23; N, 12,94.
C_{35}H_{36}N_{6}O_{3}.2,0H_{2}O requiere C, 67,28; H,
6,45, N, 13,45%.
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó usando un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 42, usando los compuestos de las
Preparaciones 43, 44 y
66.
Rf: 0,4 (1/1; acetato de etilo/pentano)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,02 (2H,
d), 7,55 (2H, d), 7,30-7,20 (5H, m), 7,12 (1H, m),
6,88 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,63 (1H, m), 4,85 (1H, s a), 4,64 (2H,
t), 4,12 (2H, q), 3,47 (2H, q), 2,87 (1H, s a),
2,65-2,30 (8H, m), 2,06 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,24
(3H, t), 1,11 (3H, d).
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó por hidrólisis del
compuesto del Ejemplo 97, usando un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo
19.
Rf: 0,25 (80/20/4;
diclorometano/metanol/hidróxido amónico)
m/z: 542 (MH^{+})
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,94 (2H, d), 7,56 (2H, d),
7,35-7,15 (5H, m), 7,05 (1H, dd), 6,80 (2H, m), 6,57
(1H, m), 4,64 (3H, m), 3,40 (2H, m), 2,84 (1H, m),
2,60-2,20 (6H, m), 1,91 (4H, m), 1,40 (2H, t), 1,02
(3H, d). Encontrado: C, 63,09; H, 6,58; N, 4,14.
C_{31}H_{36}N_{6}O_{3}.2,75H_{2}O requiere C, 63,03; H,
7,09; N, 14,24%.
[\alpha]_{D} +31º (c = 0,1,
metanol)
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó por desililación del
compuesto de la Preparación 33 usando un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo
35.
Rf: 0,23 (80/20/3;
diclorometano/metanol/hidróxido amónico)
m/z: 405 (MH^{+})
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,35 (1H, s a), 8,16 (1H, s), 7,82
(1H, m), 7,42 (1H, m), 7,13 (1H, t), 6,73 (2H, m), 6,66 (1H, m),
5,82 (1H, m), 5,25 (2H, m), 5,02 (1H, s a),
3,38-3,13 (4H, m), 2,93 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,68
(2H, m), 2,39 (1H, m), 2,0 (1H, m), 1,10 (3H, d), 1,04 (3H, d).
[\alpha]_{D} +25,1º (c = 0,11,
metanol)
Se calentaron a reflujo
N,N-dibenciletilendiamina (1,19 g, 4,96 mmoles), el
compuesto del Ejemplo 42 (5 g, 9,91 mmoles) y un 5% v/v de agua en
metil etil cetona (12 ml). La mezcla transparente se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La suspensión
blanca cristalina se extrajo por filtración, se lavó con disolvente
frío (3,1 ml) y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 18
horas. Se obtuvieron 3,46 g (55%) de la sal en forma de un sólido
blanco con un punto de fusión repentino de 139ºC.
El análisis por HPLC mostró estaba presente un
19,7% de N,N-dibenciletilendiamina y un 80% de
compuesto del Ejemplo 42 mediante análisis de área total. El agua
estaba presente en un 0,3%. Esto dio una relación estequiométrica de
compuesto a base de 1:0:5.
Fórmula molecular
C_{36,3}H_{46,6}N_{7,0}O_{3,1}
C,H,N Teóricos %C, 69,14; %H, 7,45; %N,
15,55.
Real %C, 68,90; %H, 7,92; %N, 15,56.
Ejemplos 101 a
103
Los siguientes compuestos de la fórmula
general:
se prepararon por un procedimiento
similar al descrito en la Preparación 5, usando los correspondientes
aldehídos (Preparaciones 67, 69 y 70) y los correspondientes
derivados de piperazina (de la Preparación 26 o de la Preparación
66).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó usando un procedimiento
similar al descrito en la Preparación 5, usando los compuestos de
las Preparaciones 26, 44 y
68.
Rf: 0,31 (diclorometano/metanol/hidróxido
amónico; 95/5/0,5)
m/z: 603 (MH^{+})
Ejemplos
105-107
Los siguientes compuestos de la fórmula
general:
se prepararon por hidrólisis de los
ésteres correspondientes usando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó usando un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 19, usando el compuesto del
Ejemplo
104.
Rf: 0,23 (diclorometano/metanol/hidróxido
amónico; 95/5/0,5)
m/z: 589 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz,
d_{6}-DMSO): 7,83 (1H, d), 7,68 (3H, d), 7,55
(2H, d), 7,41 (1H, t), 7,35-7,09 (1H, m), 6,68 (3H,
m), 5,88 (2H, s), 5,00 (1H, s), 3,77 (1H, d), 3,25 (1H, d), 2,60
(4H, m), 2,00 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,03 (6H, m).
Encontrado: C, 69,21; H, 6,04; N, 13,84.
C_{35}H_{36}N_{6}O_{3}.H_{2}O requiere C, 69,29; H, 6,31;
N, 13,85%.
Se determinó la actividad agonista de opiode
delta de varios compuestos en vas deferens de ratones (como se
describe a continuación) con los siguientes resultados:
| Ejemplo | pCI_{50} |
| 1 | 9,7 |
| 4 | 10,9 |
| 42 | 9,5 |
Se calentó a 85ºC, con agitación,
trans-2,5-dimetilpiperazina (600 g),
suspendida en tolueno (1200 ml), temperatura a la cual el sólido se
disolvió completamente. La solución se dejó enfriar gradualmente a
temperatura ambiente con agitación, dejando que precipitara
lentamente el sólido, y después se enfrió a 10ºC usando un baño de
hielo. El sólido se filtró, se lavó con más tolueno frío (250 ml) y
se secó al vacío (50ºC) durante una noche para dar un sólido
amarillo cristalino (518,5 g).
La
trans-2,5-dimetilpiperazina
recristalizada (259,5 g) se suspendió en ciclohexano (2,59 l) a
temperatura ambiente. Se añadió solución de hidróxido sódico (5M,
500 ml) en una vez, con cloruro de tetrabutilamonio (4,3 g) y la
mezcla de reacción se agitó mientras que se añadía solución de
bromuro de alilo (302,4 g) en ciclohexano (300 ml) en una
corriente, durante aproximadamente 30 minutos. La temperatura de la
mezcla de reacción aumentó lentamente a 33ºC durante 30 minutos y se
agitó durante 1 hora más. El análisis por TLC mostró que la fase
orgánica contenía la mayor parte del producto
mono-alilado, con trazas de impurezas
bis-aliladas y material de partida. El extracto
acuoso contenía la mayor parte del material de partida y algún
producto mono-alilado. Las dos fases se separaron y
la fase acuosa se agitó con más ciclohexano (2,5 l). Se añadieron
bromuro de alilo (82,5 g) en ciclohexano (100 ml) y solución de
hidróxido sódico (5 M, 136 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Las fases se separaron y se reunieron las
dos fases de ciclohexano. La fase de ciclohexano se lavó por
contracorriente con NaOH (1M, 200 ml) para retirar las trazas del
material de partida y este lavado se añadió a la fase acuosa y se
mantuvo en un lado. Los extractos orgánicos (que contenían sólo
material mono- y bis- alilado) se agitaron con H_{2}O (1,5 l) y el
pH de la mezcla se ajustó de forma precisa a 8 usando HCl
concentrado. La TLC mostró que el extracto acuoso contenía mono con
algunas trazas de bis. El extracto orgánico contenía bis con
algunas trazas de mono. Las capas se separaron y el pH del extracto
acuoso se ajustó a 13,5 usando NaOH (10 M) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (4 x 1 l). Los lavados acuosos retenidos
previamente se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (4 x 1 l). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4} y se
destilaron (50ºC) para producir
1-alil-2,5-dimetilpiperazina
racémica en forma de un aceite amarillo móvil (278,9 g, 80%). [Rf =
0,4 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}; 80:20:1)
Una solución de
1-alil-2,5-dimetilpiperazina
racémica (537,7 g) en acetona (1075 ml) se añadió en una porción a
una solución agitada de ácido (1R,3S)-(+)-canfórico
en acetona (5,2 l) a 40ºC. Se continuó la agitación a 40ºC y
comenzó a formarse un precipitado blanco después de aproximadamente
cinco minutos, que pronto se volvió muy espeso. La mezcla de
reacción se agitó a reflujo suave durante 1 hora antes de enfriarse
a 10ºC en un baño de hielo, y se filtró. El precipitado se suspendió
y lavó con más acetona (2 l), después se lavó sobre la capa de
filtro con más acetona (1 l). La sal del ácido canfórico de
(+)-(2S,5R)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina
se secó al vacío (60ºC) durante una noche para producir un sólido
blanco (577 g).
La
(-)-(2R,5S)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina
bruta enriquecida (185,5 g) se redisolvió en acetona (370 ml) y se
añadió a una solución de ácido
di-p-tolil-D-tartárico
monohidrato (486,5 g) en acetona (6,8 l) a 40ºC. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo suave durante 1 hora. La mezcla de
reacción se enfrió a 10ºC en un baño de hielo, se filtró, se lavó
con más acetona (3 x 500 ml) y se secó al vacío (60ºC) durante una
noche para producir la sal tartrato en forma de un sólido blanco
(466,4 g, p.f 191,7ºC). La sal
di-p-tolil-D-tartrato
(466,4 g) se disolvió completamente en metanol (10 l) a reflujo
suave. La solución amarilla clara resultante se destiló a presión
atmosférica a aproximadamente la mitad de su volumen original. La
solución clara resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y
se agitó durante 72 horas, tiempo durante el cual se formó un
precipitado blanco espeso. El precipitado se filtró, se lavó con
más metanol (2 x 500 ml) y se secó al vacío (50ºC) durante una
noche para producir un sólido blanco (382,1 g, p.f. 194,3ºC).
Una solución de hidróxido sódico (2M, 3 l) y
diclorometano (3 l) se agitaron conjuntamente a temperatura
ambiente. La sal
di-p-tolil-D-tartrato
anterior (371,4 g) se añadió en una vez y la mezcla se agitó
durante una hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó
con más CH_{2}Cl_{2} (3 x 1 l). Los extractos orgánicos se
reunieron y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del
título
(-)-(2R,5S)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina
en forma de un aceite amarillo móvil (104,3 g).
Rf: 0,30 (93/7/1; diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
[\alpha]_{D} -54,8º (c = 1,19,
etanol).
Una solución del Compuesto de la Preparación 1
(1,5 g), benzotriazol (1,16 g) y
4-[(4,4-dimetil)-1,3-oxazolin-2-il]-benzaldehído
(1,98 g) (Preparación 45) en tolueno (25 ml) se calentó a reflujo
con eliminación azeotrópica de agua durante 3,5 horas. La solución
se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a una solución fría
(-10ºC) de bromuro de 3-metoxifenilmagnesio
(preparada a partir de 3,64 g del correspondiente bromuro y 0,475 g
de limaduras de magnesio) en tetrahidrofurano (40 ml) a una
velocidad tal como para mantener la temperatura interna en el
intervalo de -10ºC a 0ºC. La solución resultante se agitó a 0ºC
durante 15 minutos, a la temperatura ambiente durante 30 minutos y
después se inactivó con solución de ácido clorhídrico 2N. Las capas
se separaron y la solución acuosa se extrajo con éter dietílico
(2x). Los extractos orgánicos reunidos se desecharon. La solución
acuosa se basificó a pH 9 y se extrajo con éter dietílico (3x). Los
extractos reunidos se lavaron sucesivamente con agua, hidróxido
sódico 2N, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando elución en gradiente (30% de
Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} + 1% MeOH) para producir el compuesto
del título. También se aisló el diastereómero \alphaS.
m/z: 476 (MH^{+})
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (4,04
ml) a una suspensión agitada del compuesto de la Preparación 2 (4,93
g) en piridina seca (30 ml). La solución de color pardo oscuro se
agitó a 85-95ºC durante 18 horas, se enfrió en un
baño de hielo y se inactivó con exceso de solución de hidróxido
sódico 2 N. La extracción con diclorometano seguida por el secado
(sulfato sódico) y la evaporación al vacío, dio un
semi-sólido pardo. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20% de éter
dietílico en diclorometano) para producir el compuesto del título,
3,21 g.
m/z: 376 (MH^{+})
Rf: 0,42 (70/30/0,1 diclorometano/éter
dietílico/metanol)
Una solución de
(\pm)1-bencilpiperazina (8,8 g),
benzotriazol (5,95 g) y 4-cianobenzaldehído (6,55
g) en tolueno (150 ml) se calentó a reflujo con eliminación
azeotrópica de agua durante 30 minutos. La solución se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió a una solución fría (-25ºC) de
bromuro de
3-terc-butildimetilsililoxi-fenilmagnesio
(preparado a partir 28,7 g del correspondiente bromuro y 2,43 g de
limaduras de magnesio) en tetrahidrofurano (100 ml) a un intervalo
tal como para mantener la temperatura interna en el intervalo de
-20ºC. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, a
temperatura ambiente durante 30 minutos y después se inactivó con
solución acuosa saturada de cloruro amónico. Las capas se separaron
y la solución acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (5-20% acetato de etilo/hexano) para
producir el compuesto del título, 17,0 g.
m/z: 498 (MH^{+})
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,72 (2H,
d), 7,56 (2H, d), 7,32-7,10 (6H, m), 6,95 (1H, d),
6,86 (1H, s), 6,66 (1H, d), 4,40 (1H, s), 3,44 (2H, s),
2,46-2,20 (8H, m), 0,90 (9H, s), 0,14 (6H, s).
Una solución del primer compuesto de la parte (a)
(8,5 g), óxido de dibutilestaño (1,05 mg) y trimetilsilil azida
(4,3 g) en tolueno seco (50 ml) se calentaron conjuntamente bajo
reflujo suave durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó
hasta la sequedad al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice (80/20/3
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto
del título, 8,06 g.
m/z: 541 (MH^{+})
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,90 (2H,
d), 7,48 (2H, d), 7,34-7,20 (5H, m), 7,14 (1H, t),
7,00 (1H, d), 6,94 (1H, s), 6,68 (1H, d), 4,32 (1H, s), 3,56 (2H,
s), 2,50-2,28 (8H, m), 0,90 (9H, s), 0,16 (6H,
s).
Una solución de
(-)-(2R,5S)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina
(21,6 g), benzotriazol (16,68 g) y
4-cianobenzaldehído (18,35 g) en tolueno (800 ml) se
calentó a reflujo suave con eliminación azeotrópica de agua durante
3 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a
una solución enfriada (- 10ºC) de bromuro
3-terc-butildimetilsililoxifenilmagnesio
(preparado a partir de 79 g del correspondiente bromuro y 6,8 g de
limaduras de magnesio) en tetrahidrofurano (500 ml) a tal velocidad
como para mantener la temperatura interna en el intervalo de -10ºC a
0ºC. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, a
temperatura ambiente durante 30 minutos y después se inactivó con
solución acuosa saturada de cloruro amónico. Las capas se separaron
y la solución acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (5-20% acetato de etilo/diclorometano)
para producir el compuesto del título,
4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-terc-
butildimetilsililoxibencil]cianobenceno, 32,9 g.
m/z: 476 (MH^{+})
Rf: 0,35 (90/10/2; hexano/acetato de
etilo/dietilamina)
Encontrado: C, 72,26; H, 8,78; N,
8,09.C_{29}H_{41}N_{3}Si.3/10 EtOAc requiere C, 72,23; H,
8,71; N, 8,37%.
[\alpha]_{D} +22,9º (c = 0,112,
metanol).
Una solución del compuesto de la Preparación 5
(4,75 g) y fluoruro de tetraetilamonio (3,70 g) en tetrahidrofurano
(100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla
se repartió entre acetato de etilo y agua, las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta la
sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando elución en gradiente (hexano a
acetato de etilo) para producir el compuesto del título, 3,46
g.
m/z: 362 (MH^{+})
Rf: 0,21 (1/1 hexano/acetato de etilo)
Se añadió cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) (1,0 g) a una
solución del compuesto de la Preparación 6 (3,37 g) en acetonitrilo
(80 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
suave y se dejó que el disolvente se separara por destilación
lentamente. Se añadió más acetonitrilo/agua (100 ml; 4:1 v:v) a una
velocidad tal como para mantener una destilación estacionaria.
Después de completar la adición del disolvente, se continuó la
destilación hasta que el volumen se redujo a aproximadamente 50 ml.
La solución enfriada se evaporó hasta la sequedad al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el
compuesto del título, 2,48 g.
m/z: 322 (MH^{+})
Rf: 0,20 (97/3/1
diclorometano/metanol/amoniaco)
A una solución del compuesto de la Preparación 7
(482 mg) en acetonitrilo (132 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) que
contenía ácido acético glacial (100 mg) se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (636 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y después se vertió en acetato
de etilo y se lavó con solución saturada de hidrógeno carbonato
sódico y con salmuera saturada. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
elución en gradiente (100% diclorometano a 6%
metanol/diclorometano) para producir el compuesto del título en
forma de una espuma blanca, 295 mg.
m/z: 350 (MH^{+})
Rf: 0,32 (93/7/1
diclorometano/metanol/amoniaco)
Preparaciones 9 a
13
Los siguientes compuestos de la fórmula
general:
o sales de los mismos, se
prepararon a partir del compuesto de la Preparación 7, mediante
alquilación reductora con el aldehído apropiado por procedimientos
similares a los usados en la Preparación
8.
Se añadió cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) (0,77 g) a una
solución del compuesto de la Preparación 5 (10 g) en acetonitrilo
(80 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
suave y se dejó que el disolvente se retirara por destilación
lentamente. Se añadió más acetonitrilo/agua (100 ml; 4:1 v/v) a una
velocidad tal como para mantener una destilación estacionaria.
Después de completar la adición del disolvente, la destilación se
continuó hasta que el volumen se redujo a aproximadamente 50 ml. La
solución enfriada se repartió entre acetato de etilo y solución
acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico. Las capas se
separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (90/10/2
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto
del título, 8,60 g.
m/z: 436 (MH^{+})
Rf: 0,31 (93/7/1
diclorometano/metanol/amoniaco)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto de la Preparación 14
(870 mg), trietilamina (303 mg) y anhídrido acético (224 mg) en
diclorometano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(acetato de etilo) para dar el compuesto del título, 781 mg.
m/z: 478 (MH^{+})
Rf: 0,43 (acetato de etilo)
A una solución del compuesto de la Preparación 15
(775 mg) en tetrahidrofurano (19 ml) se añadió una solución de
fluoruro de tetraetilamonio (600 mg) en agua (1 ml) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y las capas se
separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y solución
saturada de salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta
la sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para producir el
compuesto del título, 616 mg.
m/z: 364 (MH^{+})
Rf: 0,27 (acetato de etilo)
A una solución del compuesto de la Preparación 14
(870 mg) y ciclopropanocarboxaldehído (168 mg) en tetrahidrofurano
(20 ml) que contenía ácido acético glacial (132 mg) se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (848 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se vertió en
acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno
carbonato sódico y salmuera saturada. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
elución en gradiente (100% hexano a 50% hexano/acetato de etilo)
para producir el compuesto del título en forma de una goma, 798
mg.
m/z: 490 (MH^{+})
Rf: 0,57 (acetato de etilo)
Preparaciones 18 a
20
Los siguientes compuestos de la fórmula
general:
o sales de los mismos, se
prepararon a partir del compuesto de la Preparación 14 mediante
alquilación reductora con el aldehído apropiado por procedimientos
similares a los usados en la Preparación
17.
A una solución del compuesto de la Preparación 17
(786 mg) en tetrahidrofurano (18 ml) se añadió una solución de
fluoruro de tetraetilamonio (592 mg) en agua (2 ml) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y las capas se
separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y solución
saturada de salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta
la sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para producir el
compuesto del título, 617 mg.
m/z: 376 (MH^{+})
Rf: 0,35 (acetato de etilo)
Preparaciones 22 a
24
Los siguientes compuestos de la fórmula
general:
o sales de los mismos, se
prepararon mediante desililación de los correspondientes éteres de
sililo (véanse las Preparaciones 18 a 20) por procedimientos
similares al descrito en la Preparación
21.
\newpage
A una suspensión de la sal del ácido canfórico de
(+)-(2S,5R)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina
de la Preparación 1 (78,2 g) y benzaldehído (26,5 g) en
tetrahidrofurano (500 ml) que contenía ácido acético glacial (2
ml), se añadió triacetoxiborohidruro sódico (93,3 g) por partes
durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. La reacción se repartió entre acetato de
etilo (1500 ml) e hidróxido sódico acuoso (750 ml de una solución 2
N). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con solución
de metabisulfito sódico al 10% (200 ml) y solución de salmuera
saturada. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta
la sequedad al vacío para dar el compuesto del título, 52,1 g.
m/z: 245 (MH^{+})
Rf: 0,63 (93/7/1 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
Se añadió cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) (3 g) a una
solución del compuesto de la Preparación 25 (52,1 g) en acetonitrilo
(400 ml) y agua (80 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
suave y se dejó que el disolvente se separara por destilación
lentamente. Se añadió más acetonitrilo/agua (250 ml; 4:1 v/v) a una
velocidad tal como para mantener una destilación estacionaria.
Después de completar la adición del disolvente, la destilación
continuó hasta que el volumen se redujo a aproximadamente 200 ml.
La solución enfriada se repartió entre acetato de etilo y ácido
clorhídrico 2 N. Las capas se separaron y la fase orgánica se
extrajo con más ácido clorhídrico 0,5 N. Los extractos acuosos
reunidos se basificaron con solución 2N de hidróxido sódico y se
extrajeron en diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta la sequedad al vacío
para producir el compuesto del título, 38,2 g.
m/z: 205 (MH^{+})
Rf: 0,27 (93/7/1
diclorometano/metanol/amoniaco)
[\alpha]_{D} -113º (c = 0,2,
metanol)
y
Una solución del compuesto de la Preparación 26
(10,2 g), benzotriazol (5,95 g) y
4-cianobenzaldehído (6,55 g) en tolueno (150 ml) se
calentó a reflujo con eliminación azeotrópica de agua durante 3
horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a
una solución fría (-25ºC) de bromuro de
3-terc-butildimetilsililoxifenilmagnesio (preparado a partir
de 28,7 g del correspondiente bromuro y 2,4 g de limaduras de
magnesio) en tetrahidrofurano (100 ml) a una velocidad tal como para
mantener la temperatura interna a -25ºC. La solución resultante se
agitó a 0ºC durante 15 minutos, a temperatura ambiente durante 30
minutos y después se inactivó con solución de hidróxido sódico 2N.
Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con acetato
de etilo (2x). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua
y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (100% diclorometano a 10% acetato de etilo/diclorometano)
para producir los compuestos del título. El diastereómero \alphaR
fue el primero en eluir, 17,38 g.
m/z: 526 (MH^{+})
Rf: 0,62 (3/1 hexano/acetato de etilo)
También se aisló el diastereómero \alphaS y
eluyó en segundo lugar, 2,61 g.
m/z: 526 (MH^{+})
Rf: 0,53 (3/1 hexano/acetato de etilo)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del primer compuesto de la
Preparación 27 (7,88 g), óxido de dibutilestaño (750 mg) y
trimetilsilil azida (3,45 g) en tolueno seco (50 ml) se calentaron
conjuntamente a reflujo suave durante 5,5 horas. La mezcla de
reacción se evaporó hasta la sequedad al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (85/15/2
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto
del título, 7,45 g.
m/z: 569 (MH^{+})
Rf: 0,44 (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco)
Preparaciones 29 y
30
y
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto de la Preparación 28
(2,12 g),
5-bromo-3-oxopentanonitrilo
(620 mg) y carbonato potásico (1,38 g) en acetonitrilo (40 ml) se
calentó a reflujo suave durante 2,5 horas. La mezcla de reacción
enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa
se separó y se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con agua, solución saturada de
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la
sequedad al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20
ml) y se añadió fluoruro de tetraetilamonio (1,48 g) en agua (2
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y
después se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (100% hexano a 60% acetato de etilo/hexano) para
producir el isómero N-2, 1,43 g, seguido por el
isómero N-1,
137 mg.
137 mg.
Datos para el isómero N-2:
m/z: 538 (MH^{+})
Rf: 0,26 (1/1 acetato de etilo/hexano)
Datos para el isómero N-1:
m/z: 538 (MH^{+})
Rf: 0,16 (1/1 acetato de etilo/hexano)
Una solución del compuesto de la Preparación 5
(8,1 g), óxido de dibutilestaño (3,0 g) y trimetilsilil azida (9,96
g) en tolueno seco (60 ml) se calentó a 80ºC durante 72 horas bajo
nitrógeno. A la mezcla de reacción enfriada se añadió solución de
hidróxido amónico 880 y las capas se separaron. La solución acuosa
se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x
100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y con
salmuera saturada, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (90/10/2 a 80/20/3 diclorometano/metanol/amoniaco) para
producir el compuesto del título, 7,76 g.
m/z: 519 (MH^{+})
Rf: 0,40 (80/20/3
diclorometano/metanol/amoniaco)
El compuesto de la siguiente fórmula:
se preparó por un procedimiento
similar al usado en la Preparación 5 pero usando
3-cianobenzaldehído.
m/z: 476 (MH^{+})
Rf: 0,35 (90/10/2; hexano/isopropanol/hidróxido
amónico)
Encontrado: C, 72,68; H, 8,71, N, 8,28.
C_{29}H_{41}N_{3}OSi requiere C, 73,21; H, 8,69; N,
8,83%.
Una mezcla del compuesto de la Preparación 32 (5
g), azidotrimetilsilano (2,67 g) y óxido de dibutilestaño (0,94 g)
en tolueno (40 ml) se calentó, con agitación, a 70ºC durante 72
horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en hidróxido amónico
y acetato de etilo y las capas se separaron. La solución de
hidróxido amónico se diluyó con agua y se extrajo con más acetato de
etilo (2 x). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
salmuera saturada, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido amónico; 80/20/3)
para producir el compuesto del título, 4,91 g.
m/z: 519 (MH^{+})
Rf: 0,25 (80/20/3; acetato de
etilo/metanol/hidróxido amónico)
[\alpha]_{D} +22,6º (c = 0,124,
metanol)
Encontrado: C, 64,71; H, 8,16; N, 15,70.
C_{29}H_{42}N_{6}OSi.H_{2}O requiere C, 64,89; H, 8,26; N,
15,66%.
Una solución del compuesto de la Preparación 1
(11,55 g), benzotriazol (8,93 g) y 4-formilbenzoato
de metilo (12,32 g) en tolueno (100 ml), se calentó a reflujo con
eliminación azeotrópica de agua durante 3 horas. La solución se
enfrió y se añadió a una solución enfriada (-20ºC) de bromuro de
3-metoxifenilmagnesio (preparada a partir de 28,05 g
de 3-bromoanisol y 3,65 g de limaduras de magnesio)
en tetrahidrofurano (100 ml) a una velocidad tal como para mantener
la temperatura interna en el intervalo de -20º a -15ºC. La solución
resultante se agitó a -20ºC durante 5 minutos y después se calentó a
temperatura ambiente y se inactivó con solución acuosa saturada de
cloruro amónico (200 ml). Las capas se separaron y la solución
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta la
sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando elución en gradiente (Hexano a
50% de acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto del
título, 27,95 g.
m/: 409 (MH^{+})
Rf: 0,31 (95/5/0,5; hexano/isopropanol/hidróxido
amónico)
[\alpha]_{D} +20,7º (c = 0,145,
metanol)
Encontrado: C, 71,12; H, 7,66, N, 6,58.
C_{25}H_{32}N_{2}O_{3}.1/5H_{2}O requiere C, 71,13; H,
6,67; N, 6,58%.
A una solución del compuesto de la Preparación 34
(27,9 g) en metanol (200 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido
sódico 2N. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 20 horas y después a 50ºC durante 2 horas. Se añadió
hidróxido sódico sólido (3,2 g) y la mezcla se calentó a 50ºC
durante una hora más. La solución enfriada se evaporó hasta la
sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido amónico; 77/20/3)
para producir el compuesto del título, 11,06 g.
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,97 (2H,
d), 7,52 (2H, d), 7,23 (1H, m), 6,79 (3H, m), 6,60 (1H, v s a),
5,91 (1H, m), 5,23 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,41 (1H, dd), 3,02 (1H,
dd), 2,90 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,64 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,05
(1H, m), 1,19 (3H, d), 1,05 (3H, d).
m/z: 395 (MH^{+})
[\alpha]_{D} +17,1º c = 0,105,
metanol.
Una solución del compuesto de la Preparación 35
(2,512 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,55 g),
diisopropiletilamina (2,44 ml) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,464 g) en diclorometano seco (30 ml) se agitó bajo nitrógeno
durante 1 hora. A esta mezcla se añadió
5-aminovalerato de etilo.HCl (1,39 g) y más
diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una noche, se diluyó con diclorometano (100 ml) y
se lavó con agua (20 ml). La solución orgánica se secó (sulfato
sódico) y se evaporó al vacío. El residuo pardo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (98/2;
diclorometano/metanol) para producir el compuesto del título, 2,965
g.
m/z: 522 (MN^{+})
Rf: 0,31 (95/5, diclorometano/metanol)
Una solución de
(-)-(2R,5S)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina
(22,26 g), benzotriazol (17,18 g) y 4-formilbenzoato
de metilo (23,7 g) en tolueno (400 ml) se calentó a reflujo con
eliminación azeotrópica de agua durante 3 horas. La solución se
enfrió y se añadió a una solución enfriada (-20ºC) de bromuro de
3-terc-butildimetilsililoxifenilmagnesio (preparada a partir
de 82,9 g del correspondiente bromuro y 7,29 g de limaduras de
magnesio) en tetrahidrofurano (300 ml) a una velocidad tal como para
mantener la temperatura interna en el intervalo de -20 a -15ºC. La
solución resultante se agitó a -20ºC durante 1,5 horas y después se
calentó a temperatura ambiente y se inactivó con solución acuosa
saturada de cloruro amónico (200 ml). Las capas se separaron y la
solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron
hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (85/15/2 hexano/acetato de
etilo/dietil amina) para producir el compuesto del título, 54,45
g.
m/z: 509 (MH^{+}
Rf: 0,44 (93/7/1 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
A una solución del compuesto de la Preparación 37
(54,45 g) en metanol (150 ml) y dioxano (100 ml), se añadió
hidróxido sódico (214 ml de solución acuosa 5 N). La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se
enfrió a 0ºC y se neutralizó a pH 7-8 con ácido
clorhídrico. La solución se evaporó hasta la sequedad al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando elución en gradiente (95/5/0,5 a 80/20/3
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto
del título, 25,98 g.
m/z: 381 (MH^{+})
Rf: 0,14 (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
[\alpha]_{D} +25,4º (c = 0,12,
metanol)
Una solución del compuesto de la Preparación 38
(11,3 g), 1-hidroxibenzotriazol (7,22 g),
diisopropiletilamina (21,4 ml), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(6,83 g) y clorhidrato de glicina metil éster (4,48 g) en
diclorometano seco (150 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 48 horas. La solución se lavó con agua y se evaporó hasta la
sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (93/2/0,5 acetato de
etilo/metanol/amoniaco) para producir el compuesto del título, 12,8
g.
m/z: 452 (MH^{+})
Rf: 0,4 (95/5/0,5 acetato de
etilo/metanol/amoniaco)
[\alpha]_{D} +20,8º (c = 0,13,
metanol)
Una solución del compuesto de la Preparación 39
(10 g), imidazol (1,58 g) y clorotercbutildimetilsilano (3,5 g) en
diclorometano (60 ml) se agitó bajo nitrógeno durante 18 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó
sucesivamente con agua (50 ml) e hidrógeno carbonato sódico acuoso
saturado (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío
para producir el compuesto del título, 12,29 g.
m/z: 566 (MH^{+})
Rf: 0,62 (95/5/0,5
diclorometano/metanol/amoniaco)
Una solución del compuesto de la Preparación 31
(5,34 g), 2-bromoetoxiacetonitrilo (1,47 g) y
carbonato potásico (3,88 g) en 2-butanona (60 ml)
se calentó a reflujo suave durante 18 horas. La mezcla de reacción
enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa
se separó y se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con agua, solución saturada de
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la
sequedad al vacío para dar una goma parda. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (95/5/0,5 éter
dietílico/etanol/amoniaco) para producir el compuesto del título,
3,46 g.
m/z: 488 (MH^{+})
Rf: 0,61 (95/5/0,5 éter
dietílico/etanol/hidróxido amónico)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron trimetilsilil azida (25 g) y óxido
de dibutilestaño (8,8 g) a una solución de
4-cianobenzaldehído
(13 g) en tolueno (200 ml). La reacción se agitó con calentamiento a 50ºC durante 1 hora, después se calentó a 96ºC durante 30 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío para producir un aceite naranja que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo). El producto bruto se disolvió en tolueno a reflujo y se dejó enfriar con agitación durante una noche. La suspensión resultante se granuló en un baño de hielo durante 1 hora, se filtró y se lavó con tolueno frío. El filtrado se evaporó al vacío para producir un sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo a reflujo (250 ml) y se concentró hasta 60 ml por evaporación rotatoria. La solución se enfrió a temperatura ambiente y después se granuló en un baño de hielo. La suspensión espesa se recogió por filtración, se lavó y se secó, con calentamiento en una estufa al vacío, para producir el compuesto del título, 12 g.
(13 g) en tolueno (200 ml). La reacción se agitó con calentamiento a 50ºC durante 1 hora, después se calentó a 96ºC durante 30 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío para producir un aceite naranja que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo). El producto bruto se disolvió en tolueno a reflujo y se dejó enfriar con agitación durante una noche. La suspensión resultante se granuló en un baño de hielo durante 1 hora, se filtró y se lavó con tolueno frío. El filtrado se evaporó al vacío para producir un sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo a reflujo (250 ml) y se concentró hasta 60 ml por evaporación rotatoria. La solución se enfrió a temperatura ambiente y después se granuló en un baño de hielo. La suspensión espesa se recogió por filtración, se lavó y se secó, con calentamiento en una estufa al vacío, para producir el compuesto del título, 12 g.
Una mezcla del compuesto de la Preparación 42
(450 g), carbonato potásico (715,5 g) y
5-bromovalerato de etilo (593,1 g) en acetonitrilo
(4500 ml), se calentó a reflujo durante 5 horas. La suspensión se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (4500 ml). La porción
acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (4500 ml). Las
porciones orgánicas reunidas se lavaron con agua (2000 ml) y se
evaporaron hasta la sequedad al vacío para producir el compuesto del
título en forma de un sólido de color naranja claro desvaído, 928
g.
m/z: 303 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 10,1 (1H,
s), 8,32 (2H, d), 8,05 (2H, d), 4,70 (2H, t), 4,1 (2H, q), 2,40
(2H, t), 2,15 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,22 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
3-bromofenol (382,3 g) en acetonitrilo (1725 ml)
bajo nitrógeno, se añadió hexametildisilazano (235,6 g) durante 20
minutos. Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano a la solución
transparente durante 20 minutos con agitación y la suspensión blanca
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
suspensión se retiró por filtración y se lavó con acetonitrilo (200
ml). El filtrado se evaporó al vacío para obtener un aceite
amarillo claro que se destiló al vacío (72ºC a 0,5 mm de Hg) para
dar el compuesto del título, 541 g, en forma de un aceite
incoloro.
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,10 (2H,
m), 7,04 (1H, m), 6,80 (1H, m), 0,3 (9H, s).
Se añadió n-butil litio (9,44 ml,
solución 2,5 N en hexanos) a una solución de
2-(4-bromofenil)-4,5-dihidro-4,4-dimetil-oxazol
[A.I. Meyers et al., J.O.C., 1974, 39, 2787] (5 g) en
tetrahidrofurano (80 ml) a -78ºC. La solución rojiza se agitó a
-78ºC durante 15 minutos antes de añadir gota a gota
dimetilformamida (2,3 g). La solución de color rojo intenso
resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se inactivó con
solución de cloruro amónico y se extrajo en éter. Los extractos
reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se
evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (30% de acetato de etilo/hexano) para
producir el compuesto del título en forma de un líquido incoloro,
3,01 g.
m/z: 204 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 10,04 (1H,
s), 8,10 (2H, d), 7,88 (2H, d), 4,12 (2H, s), 1,38 (6H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la de la Preparación 5 usando los mismos materiales de
partida excepto que se usó el bromuro de
3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)fenilmagnesio.
m/z: 439 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz,
d_{6}-DMSO): 7,76 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,50
(1H, t), 7,32 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,02 (1H, d),
5,84-5,70 (3H, m), 5,32 (1H, s), 5,14 (1H, d), 5,08
(1H, d), 3,30 (1H, s), 3,18 (1H, m), 2,84 (1H, dd), 2,66 (1H, d),
2,60-2,42 (2H, m), 2,10 (1H, dd), 1,92 (6H, s),
1,72 (1H, m), 1,10 (3H, d), 0,92 (3H, d).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del procedimiento del Ejemplo 52 usando el compuesto de
la Preparación 46.
m/z: 482 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz,
d_{6}-DMSO): 7,94 (2H, d),
7,60-7,44 (3H, m), 7,40 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,08
(1H, s), 5,82 (1H, m), 5,76 (2H, s), 5,36-5,18 (3H,
m), 3,36 (1H, dd), 3,10 (1H, m), 2,90 (1H, d), 2,80 (1H, m), 2,72
(1H, d), 2,62 (1H, d), 2,36 (1H, m), 2,00-1,90 (8H,
m), 1,18 (3H, d), 1,02 (3H, d).
Una mezcla del material de partida de
dimetilpirrol de la Preparación 47 (170 mg, 0,00035 moles) y
clorhidrato de hidroxilamina (74 mg; 0,00105 moles) en etanol (3 ml)
se calentó a reflujo durante 3 días. El disolvente se retiró por
evaporación rotatoria. El residuo pardo después se cromatografió
sobre sílice; eluyente 90/10/1 \rightarrow 85/15/2
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH para dar 54 mg (38%) del producto
deseado.
m/z: 404 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz,
d_{6}-DMSO): 7,92 (2H, d), 7,50 (2H, d), 6,97
(1H, t), 6,45 (3H, m), 5,80 (1H, m), 5,25 (2H, m), 4,92 (1H, s a);
2,55 \rightarrow 3,50 (7H, m); 2,20 \rightarrow 2,40 (2H, m),
1,95 (2H, m), 1,00 (6H, 2xd).
Una solución de 1-alil piperazina
(12,9 g), benzotriazol (11,9 g) y
4-cianobenzaldehído (13,1 g) en tolueno (350 ml), se
calentó a reflujo con eliminación azeotrópica de agua durante una
hora. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y después
se añadió a una solución enfriada (-10ºC) de bromuro de
3-terc-butildimetilsililoxifenilmagnesio (preparada a partir
de 57,2 g del correspondiente bromuro y 4,86 g de limaduras de
magnesio) en tetrahidrofurano (350 ml), a una velocidad tal como
para que la temperatura interna no fuera superior a 0ºC. La
solución resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, seguido por
30 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió cuidadosamente
solución acuosa saturada de cloruro amónico, las fases se separaron
y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 500 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron hasta la sequedad al vacío para dar un aceite pardo. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (95/5/0,25 hexano/isopropanol/hidróxido amónico) para
producir el compuesto del título (40 g).
m/z: 447 (M^{+})
Rf: 0,46 (90/10/0,75 hexano/isopropanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}):
7,49-7,65 (4H, m), 7,12 (1H, dd), 6,82 (1H, d),
6,84 (1H, s), 6,68 (1H, d), 5,84 (1H, m), 5,15 (2H, m), 4,20 (1H,
s), 3,00 (2H, d), 2,44 (8H, m), 0,96 (9H, s), 0,15 (6H, s).
Una solución del compuesto de la Preparación 49
(11 g), óxido de dibutilestaño (2,86 g) y trimetilsilil azida (9,22
g) en tolueno (100 ml), se calentó a reflujo durante 48 horas. Tras
la refrigeración, la mezcla de reacción se repartió entre solución
de hidróxido amónico y acetato de etilo. Se separaron las fases y
la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 200 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (90/10/2-85/15/2,5
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto
del título.
m/z: 491 (MH^{+})
Rf: 0,35 (80/20/3 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,90 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,12
(1H, m), 6,87 (1H, d), 6,90 (1H, s), 6,63 (1H, d), 5,77 (1H, m),
5,20 (2H, m), 4,34 (1H, s), 3,16 (2H, d), 2,61 (4H, m), 2,36 (4H,
m), 0,88 (9H, s), 0,11 (6H, s).
y
Una suspensión del compuesto de la Preparación 50
(1 g) y óxido de
bis(tri-n-butilestaño) (596
mg) en etanol (5 ml) se agitó bajo reflujo durante 2 horas. Tras la
refrigeración, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad
al vacío para producir un aceite pardo. Este material después se
calentó a reflujo en 4-bromobutirato de etilo (16
ml) durante 90 minutos y, tras la refrigeración, la mezcla se
evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (50/50-100/0 acetato de etilo/hexano) para
producir el isómero N-2, 550 mg.
m/z: 605 (MH^{+})
Rf: 0,19 (50/50 acetato de etilo/hexano)
\delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,95 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,14
(1H, dd), 6,99 (1H, d), 6,93 (1H, s), 6,64 (1H, d), 5,76 (1H, m),
5,10 (2H, m), 4,72 (2H, t), 4,32 (1H, s), 4,00 (2H, q), 2,92 (2H,
d), 2,37 (10H, m), 2,19 (2H, m), 1,14 (3H, t), 0,88 (9H, s), 0,15
(6H, s).
y el isómero N-1, 200 mg.
m/z: 605 (MH^{+})
Rf: 0,06 (50/50 acetato de etilo/hexano)
\delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,72 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,16
(1H, dd), 7,00 (1H, d), 6,84 (1H, s), 6,66 (1H, d), 5,78 (1H, m),
5,12 (2H, m), 4,47 (2H, t), 4,38 (1H, s), 3,82 (2H, q), 2,93 (2H,
d), 2,34 (10H, m), 2,03 (2H, m), 1,08 (3H, t), 0,90 (9H, s), 0,14
(6H, s).
Una solución de n-butil litio en
tetrahidrofurano (10,8 ml, 2,5 M) se añadió gota a gota a una
solución enfriada (-78ºC) de 3-bromoanisol (50,5 g)
en tetrahidrofurano (200 ml) y la suspensión resultante se agitó a
-78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante una hora. Esta
suspensión después se introdujo mediante una cánula en una solución
enfriada (-78ºC) de 4-bromobenzaldehído (50 g) en
tetrahidrofurano (200 ml) y la reacción se mantuvo a esta
temperatura durante 3 horas. Se añadió solución acuosa saturada de
cloruro amónico y la mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con
éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
agua y se evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se
suspendió entre éter dietílico (200 ml) y solución acuosa saturada
de metabisulfito sódico (200 ml) y la mezcla se filtró para retirar
el precipitado blanco resultante. El filtrado se separó y la capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad al
vacío para dar un aceite amarillo. Éste se trituró con pentano para
producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
cristalino, 42 g.
m/z: 293 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,46 (2H,
d), 7,26 (3H, m), 6,90 (2H, m), 6,81 (1H, d), 5,76 (1H, s), 3,80
(3H, s), 2,25 (1H, s).
Una solución de cloruro de tionilo (21 ml) en
diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada
con hielo del compuesto de la Preparación 52 (42 g) en diclorometano
(400 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90
minutos. La mezcla después se evaporó hasta la sequedad al vacío y
azeotrópicamente con tolueno, para producir el compuesto del título
en forma de un sólido pardo, 45 g.
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,48 (2H,
d), 7,29 (3H, m), 6,95 (2H, m), 6,84 (1H, d), 6,03 (1H, s), 3,80
(3H, s).
Una suspensión de 1-alil
piperazina (2,65 g), el compuesto de la Preparación 53 (7,85 g) y
carbonato potásico (14,5 g) en acetonitrilo (50 ml), se calentó bajo
una atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 18 horas. Tras la
refrigeración, se añadió éter dietílico y la mezcla se filtró para
retirar los sólidos residuales. El filtrado se lavó con agua,
después con salmuera y el producto se extrajo usando una solución
acuosa 2N de ácido clorhídrico (4 x 25 ml). Esta solución acuosa
después se basificó con una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico
y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Estos extractos
orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
hasta la sequedad al vacío, para dar el compuesto del título en
forma de una goma parda, 7,0 g.
m/z: 401 (M^{+})
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,38 (2H,
d), 7,28 (2H, d), 7,16 (1H, dd), 6,94 (2H, m), 6,71 (1H, d), 5,85
(1H, m), 5,14 (2H, m), 4,17 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,00 (2H, d),
2,44 (8H, m).
Una solución de n-butil litio en
tetrahidrofurano (1,15 ml, 2,5 M) se añadió gota a gota a una
solución enfriada (-78ºC) del compuesto de la Preparación 54 (968
mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución naranja resultante se
agitó durante 15 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono a través de
la mezcla de reacción y después se dejo calentar a temperatura
ambiente y se continuó agitando bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 72 horas. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 2N y la mezcla
resultante se basificó con solución de hidróxido amónico y se
evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (80/20/3
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto
del título en forma de un polvo blanco, 470 mg.
m/z: 367 (MH^{+})
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,88 (2H,
d), 7,39 (2H, d), 7,09 (1H, dd), 6,88 (2H, m), 6,64 (1H, d), 5,90
(1H, m), 5,10 (3H, m), 4,20 (1H,s), 3,70 (3H, s), 3,00(2H,
d), 2,50 (4H, m), 2,40 (4H, m).
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de
una suspensión de ácido 5-aminovalérico (12 g) en
etanol (100 ml) y la reacción se agitó bajo reflujo durante 90
minutos. Tras la refrigeración, la mezcla se evaporó hasta la
sequedad al vacío, para dar un sólido blanquecino. Este material se
recristalizó en etanol/éter dietílico para producir el compuesto
del título, 15,1 g.
m/z: 145 (M^{+})
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,25 (2H, s
a), 4,12 (2H, t), 3,06 (2H, m), 2,36 (2H, t), 1,79 (4H, m), 1,23
(3H,t).
Una solución del compuesto de la Preparación 55
(470 mg), diisopropilamina (492 \mul), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(295 mg), 1-hidroxibenzotriazol (312 mg) y el
compuesto de la Preparación 56 (280 mg) en diclorometano seco (20
ml), se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con
diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta la sequedad al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (95/5/0,5 diclorometano/metanol/hidróxido amónico)
para producir el compuesto del título en forma de un aceite, 590
mg.
m/z: 494 (MH^{+})
Rf: 0,47 (95/5/0,5
diclorometano/metanol/hidróxido amónico)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,67 (2H,
d), 7,50 (2H, d), 7,19 (1H, dd), 6,98 (2H, m), 6,72 (1H, d), 5,85
(1H, m), 5,16 (2H, m), 4,22 (1H, s), 4,13 (2H, q), 3,77 (3H, s),
3,44 (2H, m), 3,00 (2H, d), 2,48 (8H, m), 2,36 (2H, t), 1,67 (4H,
m), 1,28 (3H, t).
Se añadió por porciones trifenilfosfina (6,80 g)
a una solución enfriada de
2-hidroxietoxiacetonitrilo (J. Org. Chem 20;
1990, 5337) (2,50 g) y tetrabromuro de carbono (8,62 g) en
acetonitrilo, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después
se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se trituró con
solución de hexano/diclorometano, la mezcla resultante se filtró y
el filtrado se evaporó hasta la sequedad al vacío para dar un
aceite. Este material se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando elución en gradiente
(66/34-50/50 hexano/diclorometano) para producir el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 3,17 g.
m/z: 163 (M^{+})
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 4,35 (2H,
s), 3,94 (2H, t), 3,51 (2H, t).
Una suspensión del compuesto del Ejemplo 55 (3,9
g), el compuesto de la Preparación 58 (1,26 g) y carbonato potásico
(3,3 g) en 2-butanona (120 ml) se calentó a reflujo
durante 72 horas. Tras la refrigeración, se añadió agua y la mezcla
de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (97/3-95/5 diclorometano/metanol) y
después una vez más con (97/3/0-90/10/2 éter
dietílico/etanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto del
título, 1,74 g.
m/z: 460 (MH^{+}
Rf: 0,36 (95/5/0,5 éter
dietílico/etanol/hidróxido amónico)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,06 (2H,
d), 7,54 (2H, d), 7,15 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 6,91 (1H, s), 6,66
(1H, d), 5,88 (1H, m), 5,32 (1H, s), 5,17 (2H, m), 4,88 (2H, t),
4,22 (5H, m), 3,04 (2H, d), 2,51 (8H, m).
Encontrado: C, 64,68; H, 6,33, N, 21,07.
C_{25}H_{29}N_{2}O_{2}.1/5H_{2}O requiere C, 64,83; H,
6,40; N, 21,17%.
El isómero N-1 también se aisló,
160 mg.
y
Una suspensión del compuesto de la Preparación 4b
(2,16 g), el compuesto de la Preparación 58 (670 mg) y carbonato
potásico (1,66 g) en acetonitrilo (40 ml) se agitó bajo reflujo
durante 20 horas. Tras la refrigeración, la mezcla de reacción se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
hasta la sequedad al vacío para dar un aceite pardo. Este material
después se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió fluoruro
de tetraetilamonio (1,23 g) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (75/25-65/35 hexano/acetato de etilo) y
después una vez más con (95/5 diclorometano/metanol) para producir
el isómero
N2, 1,55 g.
N2, 1,55 g.
m/z: 510 (MH^{+})
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,34 (1H, s), 7,98 (2H, d), 7,57
(2H, d), 7,26 (5H, m), 7,08 (1H, dd), 6,83 (2H, m), 6,56 (1H, d),
4,94 (2H, t), 4,48 (2H, s), 4,24 (1H, s), 4,10 (2H, t), 3,44 (2H,
s), 2,22-2,48 (8H, m).
y el isómero N1, 180 mg.
m/z: 510 (MH^{+})
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,36 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,61
(2H, d), 7,26 (5H, m), 7,08 (1H, dd), 6,83 (2H, m), 6,57 (1H, d),
4,65 (2H, t), 4,40 (2H,s), 4,30 (1H, s), 3,98 (2H, t), 3,47 (2H, s),
2,30-2,62 (8H, m).
Se añadió cloruro de
Tris(trifenilfosfina)rodio(I) (1,0 g) a una
solución del compuesto de la Preparación 36 (8,12 g) en acetonitrilo
(160 ml) y agua (40 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo
reflujo suave y se dejo que el disolvente se retirara por
destilación lentamente. Se añadió más acetonitrilo/agua (100 ml; 4:1
v/v) a una velocidad tal como para mantener una destilación
estacionaria. Después de completar la adición del disolvente, la
destilación se continuó hasta que el volumen se redujo a
aproximadamente 60 ml. La solución enfriada se vertió en acetato de
etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
salmuera saturada. La solución se secó (sulfato de magnesio), se
evaporó hasta la sequedad al vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en
gradiente (100% de diclorometano a 60/40/1
diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el compuesto
del título, 6,35 g. m/z: 482 (MH^{+})
Rf 0,34 (93/7/1 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
A una solución del compuesto de la Preparación 61
(600 mg), propionaldehído (102 \mug) y ácido acético glacial (100
mg) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió, con agitación,
triacetoxiborohidruro sódico (636 mg). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual
se vertió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico, salmuera
saturada, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta la
sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando elución en gradiente (100% de
diclorometano a 95/5 de diclorometano/metanol) para producir el
compuesto del título, 611 mg.
m/z: 524 (MH^{+})
Rf 0,62 (93/7/1 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
Preparaciones 63 a
65
Los siguientes compuestos de la fórmula
general:
se prepararon a partir del
compuesto de la Preparación 61 mediante alquilación reductora con el
aldehído apropiado usando un procedimiento similar al descrito en la
Preparación
62.
Se calentaron conjuntamente
(S)-(+)-2-metilpiperazina (2,63 g),
bromuro de bencilo (3,12 ml) y carbonato potásico (5,4 g) en
acetonitrilo (120 ml) a 40ºC durante 3 días. La mezcla se evaporó
hasta la sequedad al vacío y el residuo se repartió entre solución
acuosa de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La fase orgánica
se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta la
sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando elución en gradiente (95/5/0 a
92/7/1 diclorometano/metanol/hidróxido amónico) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido 1,12 g.
Rf 0,25 (92/7/1 diclorometano/metanol/hidróxido
amónico)
\delta_{H}: (300 MHz, CDCl_{3}): 7,3 (5H,
m), 3,5 (2H, s), 2,9 (3H, m), 2,77 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,65 (2H,
m), 1,02 (3H, m).
Preparaciones 67 y
68
Se calentaron conjuntamente una mezcla del
compuesto de la Preparación 42 (3 g), carbonato de potasio (7,2 g) y
2-bromometilbenzoato de metilo (4,35 g) en
acetonitrilo seco (75 ml) bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta la
sequedad al vacío. El residuo se repartió entre agua y acetato de
etilo, y la capa orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y se
evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando elución en gradiente (80/20 a
50/50 hexano/acetato de etilo) para producir los compuestos del
título. El isómero N-2 eluyó primero (2,92 g)
m/z: 323 (MH^{+})
p.f.: 113-114ºC.
\delta_{H}: (400 MHz, CDCl_{3}): 10,08 (1H,
s), 8,35 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,08 (1H, d), 8,00 (2H, d), 7,63
(1H, d), 7,49 (1H, t), 5,88 (2H, s), 3,95 (3H, s).
Encontrado: C, 63,29; H, 4,33; N, 17,19.
C_{17}H_{14}N_{4}O_{3} requiere C, 63,35; H, 4,38; N,
17,38% seguido por el isómero N-1 (212 mg)
m/z: 323 (MH^{+})
\delta_{H}: (400 MHz, CDCl_{3}): 10,12 (1H,
s), 8,04 (3H, m), 7,83 (1H, s), 7,78 (2H, d), 7,47 (1H, t), 7,35
(1H, d), 5,71 (2H, s), 3,92 (3H, s).
Una mezcla del compuesto de la Preparación 42 (3
g), carbonato potásico (8,3 g) y 3-bromopropionato
de etilo (4,68 g) en acetonitrilo seco (70 ml), se calentó a 50ºC
durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se
repartió entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se
separó, se secó (sulfato sódico) y se evaporó al vacío. El residuo
bruto que contenía los isómeros N-1 y
N-2 se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (1/2 pentano/acetato de etilo) para producir el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 1 g.
\delta_{H}: (300 MHz, CDCl_{3}): 10,1 (1H,
s), 8,35 (2H, d), 8,00 (2H, d), 4,98 (2H, t), 4,20 (2H, q), 3,16
(2H, t), 1,15 (3H, t).
Preparaciones 70 y
71
y
Una mezcla del compuesto de la Preparación 42 (3
g), carbonato potásico (5,9 g) y 4-bromobutanoato de
metilo (4,68 g) en acetonitrilo seco (70 ml) se calentó a 50ºC
durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se
repartió entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó,
se secó (sulfato sódico) y se evaporó al vacío. El residuo bruto que
contenía los isómeros N-1 y N-2 se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1/2
pentano/acetato de etilo) para producir los compuestos del título en
forma de aceites incoloros. El isómero N-2 eluyó
primero (3,9 g):
Rf: 0,5 (1:2; acetato de etilo/pentano)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 10,1 (1H,
s), 8,33 (2H, d), 8,01 (2H, d), 4,79 (2H, t), 3,70 (3H, s),
2,50-2,35 (4H, m).
Seguido por el isómero N-1 (0,35
g)
Rf: 0,1 (1:2; acetato de etilo/pentano)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 10,13 (1H,
s), 8,10 (2H, d), 7,95 (2H, d), 4,58 (2H, t), 3,63 (3H, s), 2,42
(2H, t), 2,28 (2H, m).
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
en la que
R^{1} es H, alcanoílo
C_{2}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, (cicloalquil
C_{3}-C_{7})-(alquilo
C_{1}-C_{4}), (alcoxi
C_{1}-C_{4})-(alquilo
C_{1}-C_{4}), carboxi(alquilo
C_{1}-C_{4}), aril(alquilo
C_{1}-C_{4}) o heteroaril-(alquilo
C_{1}-C_{4});
cada uno de R^{2} y R^{3} es,
independientemente, H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4} se selecciona entre (i) H, (ii) un grupo
de la fórmula
R^{6}-(CH_{2})_{m}-Z-(CH_{2})_{n}-,
donde m es 0, 1, 2 ó 3, n es 1, 2 ó 3, Z es un enlace directo u O, y
R^{6} es -CO_{2}H o -CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}), o (iii) un grupo de la
fórmula
en la que R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
y R^{5} es hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} o -NHSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4});
con la condición de que cuando Z es O, m es 1, 2
ó 3 y n es 2 ó 3;
y en la que (a) "arilo" es fenilo o naftilo,
ambos sustituidos opcionalmente por hasta tres sustituyentes
seleccionado cada uno independientemente de halo, trifluorometilo,
alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}; y (b) "heteroarilo" es un
grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que (a) arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o
dos sustituyentes como se definen en la reivindicación 1, y (b)
heteroarilo es tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es H, alilo,
bencilo, alquilo C_{1}-C_{4} o (cicloalquil
C_{3}-C_{7})metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R^{1} es alilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} y R^{3} son
preferiblemente cada uno independientemente H o CH_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que tanto R^{2} como R^{3} son H o ambos son
metilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que tanto R^{2} como R^{3} son metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{5} es hidroxi,
metoxi o -NHSO_{2}Me.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R^{5} es hidroxi.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} es H o un grupo
de la fórmula (a) - (CH_{2})_{p}CO_{2}H o
-(CH_{2})_{p}CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}) donde p es 1, 2, 3 ó 4, (b)
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}CO_{2}H,
(c)
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}) o (d);
donde R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la
estereoquímica:
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
anillo de tetrazol está unido a la posición 3 ó 4 del anillo de
fenilo adyacente.
13. Un compuesto de la fórmula (I), de acuerdo
con la reivindicación 1, que es:
(+)-5-{4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil]fenil}-1H-tetrazol;
(-)-5-{4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-bencil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil]fenil}-1H-tetrazol;
ácido
3-(5-{4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil]fenil}-2-tetrazolil)propiónico;
ácido
(+)-5-(5-{4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil]fenil}-1-tetrazolil)valérico;
ácido
(+)-5-(5-{4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil]fenil}-2-tetrazolil)valérico;
ácido
(5-{4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-bencil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil]fenil}-2-tetrazolil)-4-metilbenzoico;
ácido
(5-{4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-bencil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil]fenil}-2-tetrazolil)-4-metilbenzoico;
ácido
(5-{4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-bencil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil]fenil}-1-tetrazolil)-4-metilbenzoico;
ácido
(5-{4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-bencil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil]fenil}-2-tetrazolil)-4-metilbenzoico;
o
ácido
(5-{4-[(R)-\alpha-(2(S),5(R)-4-bencil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil]fenil}-1-tetrazolil)-3-metilbenzoico.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
con la condición de que R^{4} no sea H.
15. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, para uso como un medicamento, con la
condición de que R^{4} no sea H.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o de
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad que
requiere la administración de agonistas de opioides delta.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16,
en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria tal como
artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino,
un trastorno de la función respiratoria, un trastorno
gastro-intestinal, tal como enfermedad funcional del
intestino, un trastorno GI funcional, tal como el síndrome del
intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor
funcional, dispepsia no ulcerogénica u otras asociadas con
trastornos de la motilidad o secreción, un trastorno urogenital,
tal como incontinencia, o dolor, incluyendo el dolor no
somático.
18. Un compuesto de la fórmula:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1 y Q^{2}
es un grupo protector de
hidroxi.
19. Un compuesto de la fórmula:
en la que R^{4} es
R^{6}-(CH_{2})_{m}-Z-(CH_{2})_{n}-
y Z, m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son como se
han definido en la reivindicación
1.
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