HRP980267A2 - Tetrazoles - Google Patents

Tetrazoles

Info

Publication number
HRP980267A2
HRP980267A2 HR9709972.5A HRP980267A HRP980267A2 HR P980267 A2 HRP980267 A2 HR P980267A2 HR P980267 A HRP980267 A HR P980267A HR P980267 A2 HRP980267 A2 HR P980267A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
piperazinyl
compound
phenyl
dimethyl
image
Prior art date
Application number
HR9709972.5A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham Nigel Maw
Original Assignee
Graham Nigel Maw
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Graham Nigel Maw filed Critical Graham Nigel Maw
Publication of HRP980267A2 publication Critical patent/HRP980267A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Surface Acoustic Wave Elements And Circuit Networks Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na derivate tetrazola koji se koriste kao ligandi za opioidne receptore.
Konkretno, ovaj izum se odnosi na tetrazole, njihovo dobivanje i njihovu primjenu kao selektivnih agonista za delta receptore.
Bar tri podtipa opioidnih receptora (mi, delta i kapa) su opisani i dokumentirani u znanstvenoj literaturi. Sva tri receptora su prisutna u centralnim i perifernim živčanim susutavima mnogih vrsta uključujući čovjeka. Aktiviranje delta receptora poznato je u dobivanju antinocicepcije kod glodavaca i može inducirati analgezu kod čovjeka, dalje utječe na pokretljivost želudačno-crijevnog trakta (vidi Burks, T.F. (1995) u "The pharmacology of opioid peptides", Tseng, L.F. ed. Harwood Academic Publishers).
Opisana je nova klasa derivata tetrazola koja se ponašaju kao jaki i selektivni delta opioidni agonisti koji su korisni za prevenciju ili tretiranje uplanih bolesti kao što su artritis, psorijaza, astma, ili upalne bolest crijeva, bolesti respiratornih funkcija, želudačno-crijevne bolesti kao što su funkcionalne crijevne bolesti, funkcionalne GI bolesti poput iritantnog crijevnog sindroma, funkcionalna diareja, funkcionalna distenzija, funkcionalni bol, ne-ulcerogena dispepsija ili druge bolesti združene s pokretljivosčtu ili lučenjem, bolesti urogenitalnog trakta kao što su inkontinencija, kao analgetici za tretiranje bola uključujući i ne-somatsku bol, ili kao imunosuspresanti za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa i transplantirane kože.
Ovaj izum tvori spoj formule:
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
gdje
R1 je H, C2-C6 alkanoil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C7 cikloalkil, (C3-C7 cikloalkil)-(C1-C4 alkil), (C1-C4 alkoksi)-(C1-C4 alkil), karboksi-(C1-C4 alkil), aril-(C1-C4 alkil) ili heteroaril-(C1-C4 alkil);
R2 i R3 su svaki nezavisno H ili C1-C4 alkil;
R4 je odabran od (i) H, (ii) grupe formule R6-(CH2)m-Z-(CH2)n-, gdje m je 0, 1, 2 ili 3, n je 1, 2 ili 3, Z je direktna veza ili O, i R6 je -CO2H ili -CO2(C1-C4 alkil), i (iii) grupe formule
[image]
gdje R7 je H ili C1-C4 alkil;
i R5 je hidroksi, C1-C4 alkoksi ili -NHSO2(C1-C4 alkil);
pod uvjetom da kad Z je 0, m je 1, 2 ili 3 i n je 2 ili 3,
Kad je to odgovarajuće, alkil, alkanoil, alkoksi, alkenil i alkinil grupe mogu biti normalnog ili razgranatog lanca.
Poželjne aril grupe su fenil i naftil, obje po potrebi substituirane sa do tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno odabran od halo, trifluorometila, C1-C4 alkila i C1-C4 alkoksi.
Poželjnije, aril je fenil po potrebi supstituiran jednim ili sa dva supstituenta kako je gore definirano.
"Halo" označava F, Cl, Br ili J.
Poželjne heteroaril grupe sadrže 5- ili 6- člane aromatske heterociklične grupe kao tiazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil i pirazolil.
Tiazol-2-il je najpoželjnija heteroaril grupa.
Poželjne alkil grupe su metil i etil. Poželjne alkoksi grupe su metoksi i etoksi. Poželjna alkanoil grupa je acetil. Poželjna alkanoil grupa je acetil. Poželjna alkenil grupa je alil. Poželjna alkinil grupa je vinil. Poželjna cikloalkil grupa je ciklopropil.
Tetrazol grupa je poželjno vezana na treću ili četvrtu poziciju susjednog prstena fenila.
R1 je poželjno H, alil, benzil, C1-C4 alkil, ili (C3-C7 cikloalkil)metil; najpoželjnije alil.
R2 i R3 su poželjno svaki neovisno H ili metil; poželjnije oba metil ili oba H; najpoželjnije oba metil.
R5 je poželjno hidroksi, metoksi ili -NHSO2Me; najpoželjnije hidroksi.
R4 je poželjno H ili grupa formule
(a) -(CH2)pCO2H ili -(CH2)pCO2 (C1-C4 alkil) gdje p je 1,2,3 ili 4,
(b) -(CH2)2-O-CH2CO2H,
(c) -(CH2)2-O-CH2CO2(C1-C4 alkil) ili
[image]
gdje R7 je H ili C1-C4 alkil.
U R4, poželjna alkil grupa je etil.
Poželjni pojedinačni spojevi su oni iz primjera 1, 4, 24, 27, 36, 42, 94, 96, 104 i 107,
Poželjna stereokemija spojeva formule (i) je slijedeća:
[image]
Takvi spojevi se najlakše dobivaju korištenjem polaznih materijala sa podesnom stereokemijom.
Spojevi formule (I) mogu se dobiti konvencionalnim postupcima kao što su oni dani slijedećim primjerima i dobivanjima u WO-A-9315062,
Postupak A
Spojevi formule (I) u kojoj R5 je hidroksi mogu se dobiti reakcijom odgovarajućih metoksi spojeva formule (I) sa bor tribromidom. Poželjno bor tribromid u diklormetanu se dodaje u otopinu metoksi polaznog materijala u diklorometanu i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom nekoliko sati. Produkt se zatim izolira i pročisti konvencionalnim tehnikama.
Uklanjanje hidroksi-zaštitne grupe iz odgovarajućeg hidroksi-zaštitnog spoja je moguće konverzijom t-butildimetilsililoksi u hidroksi korištenjem tetraetilamonij fluorida.
Postupak B
Spojevi (I) u kojima R4 je H, mogu se dobiti reakcijom odgovarajućeg nitrila formule:
[image]
gdje su R1, R2, R3 i R5 definirani kao u formuli (I),
sa dibutiltin oksidom i trimetilsilil azidom.
Reakcija se tipično odvija u podesnom organskom otapalu kao što je suhi toluen na od oko 50°C do temperature refluksa. Ako je potrebno, hidroksi grupa predstavljena sa R5 može se zaštititi prije reakcije sa t-butildimetilsilil zaštitnom grupom, a zaštitna grupa može se ukloniti kasnije konvencionalnom tehnikom.
Postupak C
Spojevi (I) u kojima R4 je ili (i) R6-(CH2)m-Z-(CH2)n- gdje R6 je -CO2(C1-C4 alkil) i Z, m i n su kako je prije definirano za formulu (I) ili (ii)
[image]
gdje R7 je C1-C4 alkil, mogu se dobiti sa alkilacijom odgovarajućih spojeva u kojima R4 je H, agensom alkilacije odgovarajuće formule,
R6-(CH2)m-Z-(CH2)n-Q1 --- (IIIA)
ili
[image]
gdje Z, m i n su definirani kao za formulu (I), R6 i R7 su definirani u ovom postupku i Q1 je odlazeća grupa, poželjno
Reakcija se tipično odvija u pristnosti baze kao što je kalijev ili cezijev karbonat u podesnom organskom otapalu, t.j. acetonitrilu, pod blagim refluksom.
Reakcija općenito daje smjesu spojeva u kojima je grupa R4 vezana na prvi i drugi položaj prstena tetrazola.
Kada se zahtjeva spoj kojem je R5 hidroksi, može se javiti potreba zaštitite hidroksi grupe prije reakcije, kao primjericet-butildimetilsilil grupe, koja se može ukloniti konvencionalno poslije reakcije, t.j. primjenom tetraetilamonijevog fluorida.
U alternativnom postupku alkiliranja, odgovarajući spoj u kojem je R4 H reagira prvo sa jakom bazom kao što je natrijev etoksid (dobivenom dodavanjem metala natrija u etanol) i zatim sa spojem III, gdje dodatna baza nije potrebna.
Postupak D
Spojevi (I) u kojima je R6 -CO2H mogu se dobiti hidrolizom, poželjno alkalnom hidrolizom, odgovarajućih estera u kojima je R6 C1-C4 alkil.
Reakcija se tipično izvodi s vodenom otopinom natrijevog hidroksida u metanolu ili smjesi dioksana i metanola na sobnoj temperaturi.
Postupak E
Spojevi (I) u kojima je R6 -CO2H mogu se dobiti hidrolizom odgovarajućih spojeva u kojima jeR4 NC-(CH2)m-Z-(CH2)n- gdje su Z, m i n definirani kao za formulu (I).
Kisela hidroliza je poželjna korištenjem plina vodik klorida u etanolu.
Postupak F
Spojevi (I) u kojima je R4 1-(CH2CO2(C1-C4 alkil)) i R5 je -OH mogu se dobiti sa zatvaranjem prstena reakcijom spojeva formule:
[image]
gdje R1, R2 i R3 su kako je ranije definirano za formulu (I) i Q2 je hidroksi-zaštitna grupa kao t-butildimetilsilil, sa dietil azidokarboksilatom, trifenil fosfinom i trimetilsilil azidom u odgovarajućem organskom otapalu kao što je toluen.
Općenito zaštitna grupa Q2 se uklanja pod reakcijskim uvjetima.
Postupak G
Spojevi (I) mogu se dobiti reakcijom sa aldehidima formule:
[image]
gdje je R4 kako je prije definirano za formulu (I), sa spojem formule:
[image]
gdje R1, R2 i R3 su kako je prije definirano za formulu (I), u prisustvu benzotriazola, tipično pod refluksom u organskom otapalu kao što je toluen sa azeotropnim uklanjanjem vode, praćenim hlađenjem, tj. na -20 °C. i reakcijom sa Grignardovim reagensom formule:
[image]
gdje R5 je -OQ2 gdje Q2 je hidroksi-zaštitna grupa kao što je trimetilsilil.
Bilo koje hidroksi-zaštitne grupe koje su prisutne općenito se uklanjaju u reakcijskim uvjetima, ili se mogu kasnije ukloniti konvencionalnom tehnikom.
Postupak H
Spojevi u kojima je R1 H mogu se dobiti reakcijom odgovarajućeg spoja u kojem je R1 alil sa tris(trifenilfosfin)rodij(I) kloridom, tipično pod blagim refluksom u sistemskom otapalu kao što je vodeni acetonitril.
Postupak I
Spojevi formule (I) u kojima je R4 R6-(CH2)m-Z-(CH2)n- vezan na 1-položaj prstena tetrazola i Z, m, n, R1, R2, R3, R5 i R6 su kako je prije definirano za formulu (I) mogu se dobiti na slijedeći način:
[image]
Postupak J
Spojevi formule (I) u kojima je R5 -NHSO2(C1-C4 alkil) dobivaju se reakcijom odgovarajućeg amino-supstituiranog spoja s C1-C4 alkansulfonil kloridom, uobičajeno u prisutnosti akceptora kiseline.
Postupak K
Spojevi formule (I) u kojima je R1 C2-C6 alkil, aril-(C1-C4 alkil) ili heteroaril-(C1-C4 alkil) mogu se dobiti redukcijskom alkilacijom odgovarajućih spojeva u kojima je R1 H uz korištenje odgovarajućeg aldehida (C1-C5 alkil)CHO, aril.CHO ili heteroaril.CHO i redukcijskog agensa kao što je natrij triacetoksiborohidrida.
Izum uključuje bilo koje nove intermedijere ovdje opisane, naročito one formule (II).
Intermedijeri potrebni za prije opisane postupke mogu se dobiti konvencionalnim postupcima prezentiranim slijedećim dobivanjima, tj. kao što slijedi:
[image]
R1, R2, i R3 su kako je prije definirano za formulu (I); TBS = t-butildimetilsilil.
[image]
R1, R2 i R3 su kako je prije definirano za formulu (I) i R5 je C1-C4 alkoksi ili -NHSO2(C1-C4 alkil).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiselina formiraju se od kiselina koje formiraju ne toksične soli a takvi primjeri su hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, sulfatne, hidrosulfatne, nitratne, fosfatne, hidrofosfatne, acetatne, maleatne, fumaratne, laktatne, tartratne, citratne, glukonatne, sukcinatne, benzoatne, metansulfonatne, benzensulfonatne i p-toluensulfonatne soli.
Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive bazne soli formiraju se od baza koje čine ne toksične soli a, primjeri su kalcijeve, litijeve, magnezijeve, kalijeve, natrijeve, cinkove, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin soli.
Za pregled prihvatljivih soli uputno je pogledati Berge et al. J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Kao što će kasnije biti jasnije spojevi formule (I) će sadržavati jedan ili više asimetričnih atoma ugljika i zato će postojati dva ili više stereoizomernih oblika, ili će postojati kao tautomeri. Ovaj izum uključuje pojedinačne stereoizomere i tautomere spojeva formule (I) i njihove smjese.
Odvajanje diastereoizomera može se postići konvencionalnim tehnikama, tj. frakcionom kristalizacijom, kromatografijom ili H.P.L.C.postupkom na stereoizomernoj smjesi spoja formule (I) ili prihvatljive soli ili derivata. Pojedinačni enantiomer spoja formule (I) može se dobiti od odgovarajućeg optički čistog intermedijera ili sa rezolucijom, poput H.P.L.C. odgovarajućeg racemata korištenjem odgovarajućeg kiralnog nosača ili sa frakcionom kristalizacijom diastereoizomernih soli formiranih reakcijom odgovarajućeg racemata sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom.
Pokusi vezanja receptora
Pokusi vezanja opioidnog (mu i kapa) receptora izvođeni su na preparatima membrane mozga morskog praseta. Pokusi vezanja su izvođeni na 25°C tijekom 60 minuta u 50 mM Tris (pH 7,4) puferu. (3H)-DAMGO (2 nM) i (3H)-U-69,593(2 nM) su korišten za oznaku mjesta vezanja mu - kapa receptora respektivno. Koncentracija proteina bila je približno 200 µg/uzorku. Nespecifično vezanje bilo je definirano s 10 µM naloksona.
Pokus vezanja delta receptora vršen je u stabilnoj liniji CHO ćelija koje podražavaju ljudski delta receptor. Pokus vezanja je vršen na 25 °C tijekom 120 minuta u 50 mM Tris (pH 7,4) puferu. (3H)-SNC-80 je korišten za označavanje mjesta vezanja delta receptora. Koncentracija proteina bila je približno 12,5 µg/uzorku. Nespecifično vezanje bilo je definirano s 10 µM naltreksona.
Reakcija vezanja je završena brzim filtriranjem preko filtra sa staklenim vlaknima, a uzorci su isprani u ledom pothlađenom 50 mM Tris puferom (pH 7,4). Svi pokusi su vršeni u duplikat/triplikatu.
Istraživanje izoliranog tkiva
Opioidna (delta, mu i kapa) aktivnost istraživana je u dva izolirana tkiva, miš ‘vas deferens’ (MVD) (�) i morsko prase myentric plexus sa pričvršćenim longitudinalnim mišićem (GPMP) (µ i �).
MVD (DCl vrsta, Charles River, 25-35 g) su suspendirani u kadama s 15 ml organske otopine koja sadrži Mg++-slobodni Krebsov pufer slijedećeg sastava (mM): NaCl, 119; KCl, 4,7; NaHCO3, 25; KH2PO4, 1,2; CaCl2, 2,5 i glukoza, 11. Pufer je oplinjavan sa 95 % O2 i 5 % CO2. Tkiva su suspendirana između platinskih elektroda, pričvršćena na izometrijski pretvarač sa napetošću od 500 mg i stimulirana impulsima 0,03 Hz od 1-ms širine impulsa na najvećem naponu. IC50 vrijednosti su određene regresijskom analizom krivulja koncentracija odziva za inhibiciju električno izazvanih kontrakcija u prisutnosti 300 nM mu-selektivnog antagonista CTOP. Ovaj test je mjera � agonizma.
Segmenti morskog praseta (vrsta Porcellus, mužjak, 450-500 g, Dunkin Hartley) myentric plexus sa pričvršćenim longitudinalnim mišićem ovješeni su sa 1 g napetosti u Krebsovom puferu i stimulirani impulsima od 0,1 Hz i 1msec širine na maksimalnom naponu. Mu funkcionalna aktivnost je određena u prisustvu 10 nM nor-BNI sa 1 µM mu selektivnog agonista, DAMGO, dodavanog u kadu na kraju eksperimenta zbog definiranja maksimalnog odziva. Ovaj test je mjera mi funkcionalnog agonizma.
Kapa funkcionalna aktivnost je određena u prisutnosti 1 µM CTOP sa 1 µM kapa selektivnim agonistom U-69,593 dodanim na kraju eksperimenta zbog definiranja maksimalnog odziva. Sve inhibicije vršnih trzanja za testirane spojeve izraženi su kao postotak inhibicije dobiven standardnim agonistom i određenom odgovarajućom IC50 vrijednošću.
DAMGO je (D-Ala2, N-MePhe4, Gly5-ol)enkefalin
U69593 je ((5a, 7a, 8b)-(+)-N-metil-N-(7-(1-pirolidinil)-1-oksaspiro(4,5)dek-8-il)-benzenacetamid)
SNC-80 je (+)-4-((�R)-�((2S, 5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)-N,N-dietilbenzamid
norBNI je nor-binaltorfimin
CTOP je 1,2-ditia-5,8,11,14,17-pentaazacikloeikosan, ciklični peptid derivat
DPDPE je (D-pen2, D-pen5)enkefalin
(3H)-DAMGO, (3H)-U69593, norBNI i CTOP su svi komercijalno dostupni preko DuPont, Amersham International, RBI i DuPont respektivno kako su nabrojani.
(3H)-SNC80 je dobiven od Amersham International.
Općenito, terapeutski efikasna dnevna oralna ili intravenozna doza spoja formule (I) i njihovih soli je pogodna u opsegu od 0,01 do 50 mg/kg tjelesne težine subjekta koji se tretira, poželjno 0,1 do 20 mg/kg. Spojevi formule (I) i njihove soli mogu se takođe unositi intravenoznom infuzijom, u dozi koja je pogodna, u opsegu od 0,001-10 mg/kg/satu.
Tablete ili kapsule spoja mogu se unositi jednom ili dva ili pak više puta, kako odgovara. Moguće je unositi spojeve formulacijama sa suzdržanim oslobađanjem.
Liječnik će odrediti aktualno doziranje koje će biti najpodesnije za pojedinačnog pacijenta i ono će varirati sa starošću, težinom i odzivom određenog pacijenta. Gornja doziranja su primjeri srednjeg slučaja. Tu se mogu dogoditi pojedine situacija gdje se određuju viši ili niži nivoi doziranja, i takvi su sadržani unutar opsega ovog izuma.
Alternativno, spojevi formule (I) mogu se unositi inhalacijom ili u obliku supozitorija ili pesarija, ili se mogu primjeniti na određeno mjesto u obliku losiona, otopina, krema, masti ili praška. Alternativno, i sredstvom transdermalnog unošenja uz primjenu flastera na koži. Na primjer, spojevi se mogu uključiti u kreme koje sadrže vodenu emulziju polietilen glikola ili tekućeg parafina. Mogu se uključiti u koncentraciji između 1 i 10 masenih %, u masti koje sadrže bijeli vosak ili bijelu meku parafinsku bazu zajedno sa stabilizatorima i konzervansima prema potrebama.
Sljedeći primjeri ilustriraju dobivanje spojeva (I) i dobivanja ilustriraju također dobivanje novih početnih materijala.
PRIMJER 1
(+)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
[image]
Bor tribromid (1M otopina u diklorometanu; 10 ml) se dodaje u otopinu spoja iz primjera 52 (1g) u suhom diklorometanu (20 ml) i rezultujuća otopina/suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 5 sati. Otapalo se ispari u vakuumu i ostatak se napravi baznim otopinom metanol amonijevog hidroksida i ponovo ispari. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (diklorometan/metanol/amonij hidroksid; 93/7/1 do 80/20/3) zbog dobivanja pjene. Ovaj materijal se nadalje pročišćava preko polistirenske smole uporabom povratne faze gradijentne elucije (100 % voda/0 % acetonitril do 0 % voda/100 % acetonitril). Acetonitril se ispari u vakuumu i preostala vodena otopina je zamrznuta i liofilizirana zbog dobivanja spoja iz naslova kao finog bijelog praha, 762 mg.
�H (200 MHz, d6-DMSO); 9,27 (1H, br s); 7,93 (2H, d); 7,52 (2H, d); 7,13 (1H, t); 6,80-6,60 (3H, m); 5,82 (1H, m);5,30-5,15 (2H, m); 5,04 (1H, s); 3,37 (1H, dd); 3,10 (1H, dd); 2,92 (1H, m); 2,82 (1H, m); 2,70 (1H, m); 2,66 (1H, m); 2,36 (1H, m); 1,97 (1H, dd); 1,10 (3H, d); 1,02 (3H, d).
m/z: 405 (MH+)
Nađeno: C, 63,82; H, 7,04; N, 20,09, C23H28N6O.0,1NH4Br zahtjevano C, 63,90; H, 7,09; 19,76 %
(�)D+13,4 ° c=0,112, metanol
PRIMJER 2
(+)-5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-etil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 8 (241 mg), dibutiltin oksida (102 mg) i trimetilsilil azida (619 mg) u suhom toluenu (10 ml) grijana je pod blagim refluksom tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je isparena do suhog u vakuumu i ostatak je pročišćen kromatografijom preko silika (80/22/3 diklorometan/metanol/amonijak) zbog dobivanja spoja iz naslova poslije trituracije (dobivanja malih čestica) sa etil acetatom, 193 mg.
m/z: 393 (MH+)
Rf: 0,22 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
Nađeno: C, 64,99; H, 7,31; N, 19,89, C22H28N6O.3/5H2O.1,6EtOAc zahtjevano C, 65,12; H, 7,36; N, 20,09 %
(�)D+10,8 ° (c 0,12, metanol)
PRIMJERI 3 do 12
Slijedeći spojevi opće formule:
[image]
ili njihove soli, dobiveni su od odgovarajućih nitrila (vidjeti dobivanja od 9 do 13, 16, od 21 do 24) sličnim postupcima korištenim u primjeru 2,
[image] Primjedbe:
a) sustav otapala 80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak;
b) c=0,1, metanol;
c) (�)365-45 ° *(c 0,1, metanol);
d) (�)436-28 ° (c 0,1, metanol); (**)
e) (�)365-34 ° (c 0,1, metanol); (***)
Primjer 3. (+)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-propil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
Primjer 4. (-)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
Primjer 5. (-)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-tiazol-2-ilmetil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
Primjer 6. (+)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-metil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
Primjer 7. (+)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-karboksimetil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
Primjer 8. (-)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-acetil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
Primjer 9 (-)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-ciklopropilmetil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1Htetrazol
Primjer 10. (-)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-(4-fluorobenzil)-2,5-dimetil-1- piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
Primjer 11. (-)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-(4-metoksibenzil)-2,5-dimetil-1- piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
Primjer 12. 5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-(4-trifluorometilbenzil)-2,5-dimetil-1- piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol
PRIMJERI 13 i 14
Etil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)acetat
Etil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)acetat
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 28 (1,704 g), etil bromacetata (501 mg), i kalijevog karbonata (1,38 g) u acetonitrilu (40 ml) grijana je pod blagim refluksom tijekom 2 sata. Ohlađena reakcijska smjesa je raslojena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahiran sa dodatnim etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani s vodom, zasićenom slanom vodenom otopinom, osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je otopljen u tetrahidrofuranu (20 ml) i tetraetilamonij fluoridu (1,11 g) s dodanom vodom (2ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, zatim je raslojena između etil acetata i vode. Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana vodom i zasićenom otopinom slane vode, osušena (MgSO4) i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika gela (100 % heksan do 30 % etil acetat/heksan) zbog dobivanja N-2 izomera, 1,20 g, praćenog N-1 izomerom, 248 mg.
N-2 izomer (primjer 13)
m/z: 541 (MH+)
Rf: 0,33 (1/1 heksan/etil acetat)
N-1 izomer: (primjer 14)
m/z: 541 (MH+)
Rf: 0,26 (1/1 heksan/etil acetat)
Primjer 13:�H (300 MHz, CDCl3); 7,60 (2H, d); 7,48 (2H, d); 7,34-7,16 (6H, m); 6,80-6,62 (3H, m); 5,18 (2H, s); 5,12 (1H, s); 4,24 (2H, q); 3,92 (1H, d); 3,20 (1H, d); 2,80-2,56 (4H, m); 2,04 (2H, m); 1,24 (3H, q); 1,10 (6H, m)
Primjer 14:�H (300 MHz, CDCl3); 8,18 (2H, d); 7,56 (2H, d); 7,36-7,12 (6H,m); 6,82-6,64 (3H, m); 5,42 (2H, s); 5,20 (1H, br s); 5,10 (1H, s); 4,28 (2H, q); 3,92 (1H, d); 3,20 (1H, d); 2,78-2,56 (4H, m); 2,02 (2H, m); 1,28 (3H, q); 1,10 (6H, m)
PRIMJERI 15 do 18
Slijedeći spojevi opće formule:
[image]
dobiveni su alkilacijom spoja iz dobivanja 28 sa etil 4-bromobutiratom ili etil 5-bromovaleratom kako je odgovarajuće, postupcima sličnim sa onim korišteni u primjeru 13/14,
[image]
Primjer 15. Etil 4-(5-(4-((R)-�-2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)butirat
Primjer 16. Etil 4-(5-(4-((R)-�-2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)butirat
Primjer 17. Etil 5-(5-(4-((R)-�-2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerat
Primjer 18. Etil 5-(5-(4-((R)-�-2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerat
Primjer 15 �H (300 MHz, CDCl3); 7,60 (4H, m); 7,36-7,16 (6H, m); 6,80-6,70 (2H, m); 6,62 (1H, m); 5,28 (1H, s); 5,16 (1H, s); 4,52 (2H, t); 4,06 (2H, q); 3,96 (1H, d); 3,20 (1H, d); 2,80-2,56 (4H, m); 2,40 (2H, m); 2,24 (2H, m); 2,00 (2H, m); 1,22 (3H, t); 1,10 (6H, m).
Primjer 16 �H (300 MHz, CDCl3); 8,02 (2H, d); 7,48 (2H, d); 7,36-7,10 (6H, m); 6,78 (1H, d); 6,70 (1H, d); 6,64 (1H, s); 5,40 (1H, br s); 5,10 (1H, s); 4,72 (2H, m); 4,16 (2H, m); 3,96 (1H, d); 3,20 (1H, d); 2,80-2,56 (4H, m); 2,40 (4H, m); 2,02 (2H, m); 1,24 (3H, t); 1,10 (3H, d); 1,08 (3H, d).
Primjer 17 �H (300 MHz, CDCl3); 8,02 (2H, d); 7,56 (2H, d); 7,36-7,16 (6H, m); 6,80 (1H, d); 6,70 (2H, m); 5,18 (1H, br s); 5,18 (1H, s); 5,10 (1H, s); 4,64 (2H, t); 4,16 (2H, q); 3,92 (1H, d); 3,20 (1H, d); 2,78-2,54 (4H, m); 2,38 (2H, t);2,18-1,98 (4H, m); 1,72 (2H, m); 1,24 (3H, t); 1,08 (6H, m).
Primjer 18 �H (300 MHz, CDCl3); 7,64 (2H, d); 7,58 (2H, d); 7,36-7,18 (6H, m); 6,78 (2H, m); 6,60 (1H, s); 5,20 (1H, s); 4,42 (2H, t); 4,10 (2H, t); 3,96 (1H, d); 3,20 (1H, d); 2,80-2,56 (4H, m); 2,28 (2H, t); 2,00 (3H, m); 1,60 (4H, m); 1,22 (3H, t); 1,10 (6H, m).
PRIMJER 19
(+)-5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil) octena kiselina
[image]
Vodena otopina natrijevog hidroksida (2N, 3 ml) dodana je u otopinu spoja iz primjera 13 (1,15 g) u metanolu (30 ml) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcija je ugašena 2N klorovodičnom kiselinom (3 ml) i zatim je isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 977 mg.
m/z: 513 (MH+)
Rf: 0,45 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
(�)D+6,2 ° (c 0,1, metanol)
Nađeno: C, 65,37; H, 6,49; N, 16,61, C29H32N6O3,2/3H2O.1/3NH3 zahtjevano C, 65,68; H, 6,53; N, 16,72 %.
PRIMJERI 20 do 24
Slijedeći spojevi opće formule:
[image]
ili njihove soli, dobiveni su sa hidrolizom odgovarajućih estera (vidjeti primjere 14 do 18) postupcima sličnim onim korištenim u primjeru 19.
[image]
Primjer 20. (-)-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)octena kiselina
Primjer 21. (-)-4-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)butirna
kiselina
Primjer 22. (-)-4-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)butirna
kiselina
Primjer 23. (-)-5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerijska
kiselina
Primjer 24(-)-5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerijska
kiselina
PRIMJER 25
(+)-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)etoksioctena kiselina
[image]
Otopina prvog spoja iz dobivanja 29 (1,40 g) u etanolu (125 ml) ohlađena je na 0°C i zasićena plinom vodik kloridom. Nakon 30 minuta otapalo je ispareno do suhog u vakuumu zbog dobivanja bezbojnog ulja. Intermedijer imino etera je otopljen u vodi (50 ml), ohlađen na 0°C i tretiran vodom (50 ml). Otopina je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći, nakon čega je dodana vodena otopina natrijevog hidroksida (5N, 7,5 ml) i rezultirajuća otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C, zakiseljena na pH2 i odmah ponovo načinjena baznom na pH 9 sa 880 amonij hidroksida. Otapala su isparena do suhog u vakuumu, i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak) zbog dobivanja spoja iz naslova izgleda gume. Guma je triturirana sa dietil eterom i filtrirana zbog dobivanja produkta oblika bijele krutine, 1,06 g.
m/z: 557 (MH+)
Rf: 0,36 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
Nađeno: C, 64,73; H, 6,69; N, 15,63, C31H36N6O4,2/3H2O.1/3NH3 zahtjeva C, 64,83; H, 6,73; N, 15,44 %
(�)D +2,5 ° (c 0,12, metanol)
PRIMJER 26
(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)etoksioctena kiselina
[image]
Otopina drugog spoja iz dobivanja 29 (137 mg) u etanolu (10 ml) zasićena je plinom HCl i miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Otapalo je ispareno u vakuumu da se dobije bezbojna pjena koja je otopljena u vodenoj otopini etanola (50 %, 10 ml) i miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata nakon čega je dodan natrijev hidroksid (51 mg) i miješanje je nastavljeno tijekom 18 sati. Otopina je zakiseljena na pH 3,5 sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom i zatim je napravljena baznom otopinom amonij hidroksida. Otopina je isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (diklorometan/metanol/amonij hidroksid, 80/20/3) zbog dobivanja spoja iz naslova oblika bezbojne pjene, 68 mg.
�H (400 MHz, d6-DMSO); 7,80 (2H, d); 7,58 (2H, d); 7,28 (4H, m); 7,20 (1H, m); 7,12 (1H, t); 6,72 (1H, m); 6,65 (2H, m); 5,08 (1H, bs, s); 4,60 (2H, m); 3,90 (2H, m); 3,80 (1H, m); 3,64 (2H, s); 3,22 (1H, m); 2,70-2,50 (4H, m); 2,00 (1H, m); 1,90 (1H, m); 1,04 (6H, m).
Nađeno: C, 64,36; H, 6,63; N, 15,77, C31H36N6O4,1/2NH3 zahtjeva C, 64,39; H, 6,49; N, 15,75 %.
PRIMJER 27
3-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)propionska kiselina
[image]
Metal natrij (28,5 mg) je dodan u etanol (6 ml) i ostavljen da se otopi prije dodavanja spoja iz dobivanja 31 (643 mg) i reakcijska smjesa je stavljena na refluks. Nakon 5 minuta dodan je metil 3-bromopropionat (0,135 ml) i reakcijska smjesa je grijana uz miješanje tijekom 18 sati. Otapalo je uklonjeno isparavanjem u vakuumu i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (99/1/0,25 do 80/20/3; diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja intermedijera, 165 mg. Intermedijer (165 mg) je otopljen u acetonitrilu (10 ml) i dodan je tetraetilamonijev fluorid (39,5 mg). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 10 minuta na sobnoj temperaturi i zatim razblažena vodom i ekstrahirana etil acetatom (3X). Kombinirani organski ekstrakti su isprani zasićenom otopinom slane vode, osušeni (MgSO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silicijevog dioksida (97,5/2,5/0/5; diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja intermedijernog spoja kao 1:1 smjese metila i etil estera, 72 mg.
U otopinu gornjeg intermedijera (72 mg) u metanolu (1,8 ml) dodana je metanolska otopina kalijevog hidroksida (3M, 58µl) i vode (0,9ml). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati i zatim ugašena sa razblaženom klorovodičnom kiselinom na pH 5,5, Smjesa je isparena do suhog u vakuumu i ostatak je pročišćen kolonskm kromatografijom, prvo, preko silika gela (85/15/3; diklorometan/metanol/amonij hidroksid) i u drugoj fazi preko smole korištenjem obrnute gradijentne elucije (100/0 do 45/55; voda/acetonitril) zbog dobivanja spoja iz naslova nakon procesa zamrzavanja-sušenja, 40 mg.
m/z: 477 (MH+)
Nađeno: C, 62,75; H, 6,93; N, 16,89, C26H32N6O3,6/5H2O zahtjeva C, 62,78; H, 6,96; N, 16,87 %
Primjer 27 �H (400 MHz, d6-DMSO); 9,30 (1H, br s); 7,90 (2H, d); 7,50 (2H, d); 7,06 (1H, t); 6,64 (3H, m); 5,75 (1H, m); 5,10 (1H, d); 5,06 (1H, d); 4,96 (1H, s); 4,80 (2H, t); 3,10 (2H, m); 2,94 (2H, t); 2,80 (1H, dd); 2,68 (1H, d); 2,50 (3H, m); 2,06 (1H, m); 1,82 (1H, t); 1,06 (3H, d); 0,90 (3H, d).
PRIMJERI 28 i 29
Etil 5-(5-(3-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerat
i
Etil 5-(5-(3-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerat
[image]
Smjesa spojeva iz dobivanja 33 (2,3 g), kalijevog karbonata (1,8 g) i etil 5-bromovalerata (928 mg) u acetonitrilu (60 ml) grijana je pod blagim refluksom tijekom 18 sati. Ohlađena reakcijska smjesa stavljena je u vodu, ekstrahirana u etil acetatu, osušena (natrij sulfat) i isparena do suhog u vakuumu. Sirov intermedijer je otopljen u acetonitrilu (15 ml) i dodan je tetraetilamonijev fluorid (328 mg). Nakon 20 minuta miješanja na sobnoj temperaturi reakcijska smjesa je stavljena u vodu i ekstrahirana etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani vodom i slanom vodom i osušeni (natrij sulfat), i ispareni do suhog u vakuumu. Sirovi ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (99/1/0,5; dietil eter/etanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja N-2 izomera, 155 mg.
m/z: 533 (MH+)
Rf: 0,53 (97/3/1; dietil eter/etanol/amonij hidroksid)
i N-1 izomer, 225 mg.
m/z: 533 (MH+)
Rf: 0,39 (97/3/1; dietil eter/etanol/amonij hidroksid)
Primjer 28�H (400 MHz, CDCl3): 8,16 (1H, s); 7,93 (1H, d); 7,53 (1H, d); 7,36 (1H, t); 7,12 (1H, t); 6,73 (1H, d); 6,63 (2H, m); 5,83 (1H, m); 5,72 (1H, br s); 5,20-5,06 (3H, m); 4,63 (2H, t); 4,10 (2H, q); 3,33 (1H, dd); 2,85 (1H, dd); 2,80 (1H, dd); 2,68 (1H, m); 2,60 (1H, d); 2,56 (1H, m); 2,33 (2H, t); 2,16 (1H, dd); 2,06 (2H, m); 1,96 (1H, m); 1,70 (2H, m); 1,20 (3H, t); 1,15 (3H, d); 0,98 (3H, d).
Primjer 29�H (400 MHz, CDCl3): 7,76 (1H, d); 7,58 (2H, m); 7,50 (1H, t); 7,18 (1H, t); 6,73 (2H, m); 6,63 (1H, s); 6,38 (1H, br s); 5,86 (1H, m); 5,30-5,13 (3H, m); 4,33 (2H, t); 4,13 (2H, q); 3,36 (1H, dd); 2,86 (2H, m); 2,70 (1H, m); 2,60 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,28 (2H, t); 2,16 (1H, dd); 1,98 (1H, dd); 1,90 (2H, m); 1,58 (2H, m); 1,26 (3H, t); 1,18 (3H, d); 1,00 (3H, d).
PRIMJER 30
(+)-5-(5-(3-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerijska kiselina
[image]
Otopina natrijevog hidroksida u vodi (2N, 2 ml) dodana je u otopinu spoja iz primjera 28 (1,15 g) u dioksanu (4 ml) i metanolu (2 ml) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 90 minuta. Reakcija je ugašena sa 2N klorovodičnom kiselinom (3 ml) i zatim isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko smole polistirena korištenjem gradijentne elucije (voda/acetonitril; 100/0 do 40/60) zbog dobivanja spoja iz naslova nakon postupka smrzavanja-sušenja, 690 mg.
Rf: 0,20 (80/20/3; diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
m/z: 505 (MH+)
(�)D+13,6 (c=0,11, metanol)
Nađeno: C, 64,83; H, 7,10; N, 16,21, C28H36N6O3,7/10H2O zahtjeva C, 65,02; H, 7,29; N, 16,25 %.
PRIMJER 31
(+)-5-(5-(3-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerijska kiselina
[image]
Vodena otopina natrijevog hidroksida (2N, 1 ml) dodana je u otopinu spoja iz primjera 29 (225 mg) u dioksanu (2 ml) i metanolu (1 ml) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcija je ugašena sa 2N klorovodičnom kiselinom (3 ml) i zatim je isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko smole polistirena korištenjem gradijentne elucije (voda/acetonitril; 100/0 do 0/100) zbog dobivanja spoja iz naslova nakon postupka smrzavanja-sušenja, 169 mg.
Rf: 0,21 (80/20/3; diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
m/z: 505 (MH+)
(�)D+13,54 (c=0,11, metanol)
Primjer 31�H (400 MHz, d6-DMSO): 11,2 (1H, br s); 7,76-7,48 (4H, m); 7,06 (1H, t); 6,70 (2H, m); 6,60 (1H, d); 5,76 (1H, m); 5,20-5,00 (3H, m); 4,40 (2H, m); 3,30 (1H, br s); 3,16 (1H, m); 2,90-2,40 (5H, m); 2,16-1,98 (3H, m); 1,90-1,68 (3H, m); 1,38 (2H, m); 1,06 (3H, d); 0,92 (3H, d).
PRIMJERI 32 i 33
Etil (5-(3-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)acetat
i
Etil (5-(3-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)acetat
[image]
Smjesa spoja iz dobivanja 33 (2,3 g), kalijevog karbonata (1,8 g) i etil bromoacetata (702 mg) u acetonitrilu (60 ml) grijana je pod blagim refluksom tijekom 3 sata. Ohlađena reakcijska smjesa je stavljena u vodu, ekstrahirana u etil acetatu, osušena (natrij sulfat) i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (90/10/0,75; heksan/izopropanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja dva produkta sa redom elucije N-2 izomera, 120 mg
m/z: 491 (MH+)
Rf: 0,21 (95/5; diklorometan/metanol)
i N-1 izomera, 140 mg
m/z: 491 (MH+)
Rf: 0,23 (95/5; diklorometan/metanol)
Primjer 32:�H (300 MHz, d6-DMSO): 9,30 (1H, s); 8,10 (1H, s); 7,86 (1H, d); 7,58 (1H, d); 7,50 (1H, t); 7,14 (1H, t);6,74-6,64 (3H, m); 5,86 (2H, s); 5,76 (1H, m); 5,20-5,00 (3H, m); 4,20 (2H, q); 3,16 (1H, m); 2,85 (1H, dd); 2,73 (1H, d); 2,56 (3H, m); 2,10 (1H, dd); 1,90 (1H, dd); 1,20 (3H, t); 1,06 (3H, d); 0,96 (3H, d).
Primjer 33�H (300 MHz, CDCL3): 7,70 (2H, m); 7,56 (1H, d); 7,48 (1H, t); 7,18 (1H, t); 6,74 (2H, d); 6,60 (1H, s); 5,86 (1H, m); 5,70 (1H, br s); 5,30-5,10 (5H, m); 4,18 (2H, q); 3,38 (1H, dd); 2,86 (2H, m); 2,66 (1H, m); 2,54 (2H, m); 2,16 (1H, t); 1,94 (1H, t); 1,18 (6H, m); 1,00 (3H, d).
PRIMJERI 34 i 35
(+)-(5-(3-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)octena kiselina
i
(5-(3-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)octena kiselina
Slijedeći spojevi formule:
[image]
su dobiveni od odgovarajućih estera (vidjeti primjere 32 i 33) postupcima sličnim sa primjerom 31
N-2 izomer (primjer 34)
m/z: 463 (MH+)
Rf: 0,22 (80/20/3; diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
Nađeno: C, 62,71; H, 6,65; N, 17,66, C25H30N6O3,9/10H2O zahtjeva C, 62,72; H, 6,69, N, 17,55 %
(�)D+19,8 ° (c=0,113, metanol)
N-1 izomer (primjer 35)
m/z: 463 (MH+)
Rf: 0,27 (80/20/3; diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
Nađeno: C, 60,86; H, 6,60; N, 17,02, C25H30N6O3,8/5H2O zahtjeva C, 61,11; H, 6,81; N, 17,10 %
PRIMJER 36
(+)-5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerijska kiselina
[image]
U otopinu spoja iz primjera 53 (2,42 g) u diklorometanu (50 ml) dodan je bor tribromid (18 ml od 1M otopine u diklorometanu), i rezultantna otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Smjesa je isparena do suhog u vakuumu i ostatak je učinjen baznim otopinom etanola i amonijaka i ponovo isparen do suhog. Otopina ostatka u etanolu (120 ml) i dioksanu (20 ml) dodana je u vodenu otopinu natrijevog hidroksida (2N, 26 ml) i miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Otopina je zakiseljena na pH 3 klorovodičnom kiselinom, i zatim odmah napravljena baznom s pH 9 sa 880 otopinom amonijaka, i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3; diklorometan/metanol/amonijak) zbog dobivanja spoja iz naslova koji dalje pročišćavamo kromatografijom preko polistirenske smole (gradijentna elucija, 100 % voda do 40 % acetonitril/voda). Vodeni otopina produkta je smrznuta i osušena zbog dobivanja spoja iz naslova kao flokulentne (od komada) bijele krutine, 0,454 g.
m/z: 505 (MH+)
Rf: 0,22 (80/20/3; diklorometan/metanol/amonijak)
Nađeno: C, 64,48; H, 7,25; N, 16,14, C28H36N6O3,H2O zahtjeva C, 64,35; H, 7,33; N, 16,08 %
(�)D+21,8 °
PRIMJER 37
5-(5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerijska kiselina
[image]
U otopinu spoja iz primjera 53 (350 mg) u dioksanu (20 ml) i metanolu (6 ml) dodana je vodena otopina 1N natrijevog hidroksida (3,2 ml). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, zakiseljena na pH 2 klorovodičnom kiselinom i odmah učinjena baznom na pH 9 sa 880 amonijakom. Rotaciono isparavanje praćeno pročišćavanjem ostatka kolonskom kromatografijom preko polistirenske smole u povratnoj fazi korištenjem gradijentne elucije (100 % voda do 100 % acetonitrila) daje spoj iz naslova kao bezbojnu krutinu, 272 mg.
m/z: 519 (MH+)
Rf: 0,33 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
Primjer 37 �H (300 MHz, CDCl3): 7,59 (4H, m); 7,22 (1H, m); 6,90 (2H, m); 6,69 (1H, m); 5,87 (2H, m); 5,22 (3H, m); 4,48 (2H, t); 3,78 (3H, s); 3,40 (1H, m); 2,89 (1H, m); 2,70 (3H, m); 2,20 (4H, m); 1,83 (2H, m); 1,58 (2H, m); 1,08 (6H, m).
PRIMJER 38
Metil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)acetat
[image]
Dietil azidodikarboksilat (1,46 g) dodan je u ledom pothlađenu otopinu spoja iz dobivanja 40 (3,96 g), trifenilfosfina (2,26 g) i trimetilsilil azida (1,16 g) u suhom toluenu (15 ml). Reakcija je miješana na 0°C tijekom 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, i na 50°C tijekom 5 dana. Otapalo je ispareno u vakuumu i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (diklorometan do 95/5 diklorometan/metanol) zbog dobivanja spoja iz naslova, 520 mg.
m/z: 477 (MH+)
Rf: 0,25 (95/5/0,5 diklorometan/metanol/amonijak)
Primjer 38�H (300MHz, d6-DMSO): 9,30 (1H, br s); 7,72 (2H, d); 7,57 (2H, d); 7,17 (1H, t); 6,72 (2H, m); 6,63 (1H, m); 5,90 (1H, m); 5,38-5,18 (5H, m); 3,82 (3H, s); 3,60 (1H, br s); 3,43 (1H, m); 2,90 (2H, m); 2,68 (1H, m); 2,57 (2H, m); 2,18 (1H, m); 1,98 (1H, m); 1,20 (3H, d); 1,03 (3H, d).
PRIMJER 39
(+)-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)octena kiselina
[image]
U otopinu spoja iz primjera 38 (515 mg) u dioksanu (8 ml) i metanolu (20 ml) dodana je 5N vodena otopina natrijevog hidroksida (2,16 ml). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, zakiseljena na pH 2 klorovodičnom kiselinom i odmah načinjena baznom s pH 10 sa 880 amonijakom. Rotaciono isparavanje praćeno pročišćavanjem ostatka kolonskom kromatografijom preko silika gela (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak) i preko polistirenske smole u povratoj fazi korištenjem gradijentne elucije (100 % voda/0 % acetonitril do 100 % acetonitril/0 % voda) dalo je spoj iz naslova kao krutinu, 373 mg.
m/z: 463 (MH+)
Rf: 0,23 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
(�)D+17,6 °(c 0,125, metanol)
Nađeno: C, 62,94; H, 6,67; N, 17,90, C25H30N6O3,4/5H2O zahtjeva C, 62,96; H, 6,68; N, 17,62 %
PRIMJERI 40 i 41
(+)-5-etil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerat
i
Etil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerat
[image]
Smjesa spoja iz dobivanja 31 (2 g), kalijevog karbonata (1,60 g) i etil 5-bromovalerata (807 mg) u acetonitrilu (20 ml) grijana je pod blagim refluksom tijekom 18 sati. Ohlađena reakcijska smjesa je stavljena u vodu, ekstrahirana u etil acetatu, osušena (natrij sulfat) i isparena do suhog u vakuumu. Sirov intermedijer je otopljen u acetonitrilu (20 ml) i dodan je tetraetilamonijev fluorid (865 mg). Nakon 20 minita miješanja na sobnoj temperaturi reakcijska smjesa je stavljena u vodu i ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani vodom i slanom vodom i osušeni (natrij sulfat), i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (90/10/0,75; heksan/izopropanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja N-2 izomera, 1,60 g
m/z: 533 (MH+)
Rf: 0,30 (85/15/1; heksan/izopropanol/amonij hidroksid)
i N-2 izomera, 150 mg.
m/z: 533 (MH+)
Rf: 0,48 (93/7/1; diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
Primjer 40(�)D=+18,7 ° (c=0,11, metanol)
Nađeno: C, 67,34; H, 7,71; N, 15,39, C30H40N6O3 zahtjeva C, 67,64; 7,57; N, 15,78 %
Primjer 41 �H (300 MHz, CDCl3): 7,64 (2H, d); 7,58 (2H, d); 7,18 (1H, t); 6,70 (2H, m); 6,62 (1H, s); 5,88 (1H, m); 5,30 (1H, s); 5,22 (1H, d); 4,96 (1H, d); 4,42 (2H, t); 4,10 (2H, q); 3,38 (1H, dd); 2,90 (2H, m); 2,72 (1H, m); 2,56 (2H, m); 2,30 (2H, t); 2,18 (1H, t); 1,98 (3H, m); 1,62 (2H, m); 1,22 (6H, m); 1,02 (3H, d).
PRIMJER 42
(+)-5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerijska kiselina
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 1 (40 g), benzotriazola (30,9 g) i spoja iz dobivanja 43 (78,4 g) u toluenu (780 ml) je grijana pod refluksom sa azeotropnim uklanjanjem vode tijekom 24 sata. Otopina je ohlađena na -20°C tijekom ukapavanja3-trimetilsililoksifenilmagnezijevog bromida (704 ml otopine dobivene od 158,7 g spoja iz dobivanja 44 i okretanja magnezija (17,3 g) u tetrahidrofuranu (800 ml)) takvom brzinom da se održava interna temperatura u opsegu -30 do -15°C. Rezultujuća otopina je miješana na -20°C tijekom 5 minuta i zatim je zagrijana na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je gašena sa 10 % vodenim otopinom amonijevog klorida (2000 ml). Organska faza je isprana vodom (1000 ml), osušena (MGSO4) i isparena do suhog u vakuumu zbog dobivanja etil estera spoja iz naslova, 101 g kao crvenog ulja koji je identičan spoju iz primjera 40,
m/z: 533 (MH+)
Rf: 0,30 (85/15/1; heksan/izopropanol/amonij hidroksid)
U otopinu intermedijera estera (14 g) u tetrahidrofuranu (90 ml) dodana je otopina natrijevog hidroksida (86 ml 2N otopine) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Slojevi su izdvojeni i vodena otopina je ohlađena u kadi s ledom uz dodavanje 2N klorovodične kiseline (86 ml) tijekom 20 minuta. Vodena otopina je ekstrahirana etil acetatom (2 X 75 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu, i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak) zbog dobivanja spoja iz naslova, 5,2 g.
m/z: 505 (MH+)
Rf: 0,28 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
(�)D+18,5 ° (c 0,124, metanol)
Nađeno: C, 64,85; H, 7,16; N, 16,28, C28H36N6O3,4/5H2O zahtjeva C, 64,79; H, 7,30; N, 16,19 %
Primjer 42�H (400 MHz, d6-DMSO): 9,20 (1H, br s); 7,96 (2H, d); 7,53 (2H, d); 7,12 (1H, t); 6,66 (3H, m); 5,77 (1H, m); 5,18 (1H, m); 5,13 (1H, d); 5,07 (1H, s); 4,69 (2H, t); 3,36 (1H, br s); 3,15 (1H, dd); 2,84 (1H, dd); 2,73 (1H, dd); 2,65-2,47 (3H, m); 2,15 (2H, t); 2,07 (1H, dd); 1,95 (2H, m); 1,86 (1H, m); 1,46 (2H, m); 1,07 (3H, d); 0,94 (3H, d).
PRIMJER 43
(+)-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)etoksioctena kiselina
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 41 (3,46 g) u etanolu (200 ml) ohlađena je na 0 °C i zasićen sa plinom HCl. Nakon 30 minuta otapalo je ispareno do suhog u vakuumu zbog dobivanja bezbojnog ulja.
Intermedijer imino etera je otopljen u vodi (50 ml), ohlađen na 0°C i tretiran vodom (50 ml). Otopina je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći, nakon čega je dodana vodena otopina natrijevog hidroksida (5N, 7,5 ml) i rezultantna otopina je ostavljena da se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C, zakiseljena na pH 2 i odmah ponovo napravljena baznom s pH 9 sa 880 amonij hidroksidom. Otapala su isparena do suhog u vakuumu, i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak) zbog dobivanja spoja iz naslova izgleda gume. Guma je otopljena u vodi i podvrgnuta postupku smrzavanja-sušenja zbog dobivanja željenog produkta kao bijele krutine, 3,30 g.
m/z: 506 (MH+)
T.t.: 137-140 °C
Rf: 0,18 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
Nađeno: C, 62,15; H, 6,83; N, 16,23, C27H34N6O4,4/5H2O zahtjeva C, 62,24; H, 6,89; N, 16,13 %
(�)D+17,3 ° (c 0,11, metanol)
PRIMJER 44
(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)etoksioctena kiselina
[image]
Tris(trifenilfosfin)rodij(I) klorid (100 mg) dodan je u otopinu spoja iz primjera 43 (620 mg) u acetonitrilu (20 ml) i vodi (5 ml). Reakcija je grijana pod blagim refluksom i otapalo je ostavljeno da se polako izdestilira. Dodatni acetonitril/voda (100 ml; 4:1 v/v) je dodavan takvom brzinom da se održava sigurna destilacija. Nakon završetka dodavanja otapala destilacija je nastavljena dok volumen nije smanjen na približno 50 ml. Ohlađena otopina je stavljena u etil acetat i isprana sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i slanom vodom, osušena (MgSO4) i isparena u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 123 mg zajedno sa neizreagiranim početnim materijalom, 460 mg.
m/z: 467 (MH+)
Rf: 0,06 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
Primjer 44 �H (400 MHz, d6-DMSO): 8,00 (2H, d); 7,52 (2H, d); 7,18 (1H, t); 6,80-6,60 (3H, m); 4,86 (2H, m); 4,02 (2H, m); 3,80 (2H, s); 3,50-3,00 (6H, br m); 2,66 (2H, m); 1,85 (2H, m); 1,17 (3H, d); 1,02 (3H, d).
PRIMJERI 45 i 46
Etil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)acetat
i
Etil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)acetat
[image]
Smjesa spoja iz primjera 52 (1,0 g), kalijevog karbonata (990 mg) i etil bromoacetata (265 µl) u suhom diklorometanu (30 ml) grijana je pod blagim refluksom tijekom 18 sati. Ohlađena reakcijska smjesa je stavljena u vodu, ekstrahirana diklorometanom, osušena (natrij sulfat) i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (90/10/0,75; heksan/izopropanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja N-2 izomera (primjer 45), 620 mg praćenog s N-1 izomerom (primjer 46), 518 mg.
PRIMJER 45:
m/z: 505 (MH+)
Rf: 0,29 (90/10/0/75; heksan/izopropanol/amonij hidroksid)
PRIMJER 46:
m/z: 505 (MH+)
Rf: 0,14 (90/10/0,75; heksan/izopropanol/amonij hidroksid)
Primjer 45 �H (300 MHz, CDCl3): 8,07 (2H, d); 7,58 (2H, d); 7,23 (1H, m); 6,8 (3H, m); 5,86 (1H, m); 5,43 (2H, s); 5,19 (3H, m); 4,30 (2H, q); 3,79 (3H, s); 3,38 (1H, dd); 2,84 (2H, m); 2,63 (2H, m); 2,51 (1H, m); 2,14 (1H, m); 1,93 (1H, m); 1,30 (3H, t); 1,20 (3H, d); 1,00 (3H, d).
Primjer 46 �H (300 MHz, CDCl3): 7,65 (4H, q); 7,27 (1H, m); 6,3 (3H, m); 5,86 (1H, m); 5,30-5,10 (5H, m); 4,28 (2H, q); 3,80 (3H, s); 3,37 (1H, dd); 2,90-2,40 (5H, m); 2,15 (1H, m); 1,93 (1H, m); 1,27 (3H, t); 1,20 (3H, d); 1,00 (3H, d).
PRIMJER 47
Etil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)acetat
[image]
Bor tribromid (1M u diklorometanu, 2,46 ml) je dodan u otopinu spoja iz primjera 45 (620 mg) i miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati. Reakcijska smjesa je isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (95/5/0,5 do 80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 212 mg.
m/z: 491 (MH+)
Rf: 0,50 (93/7/1 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
Primjer 47 �H (300 MHz, CDCl3): 8,07 (2H, d); 7,57 (2H, d); 7,17 (1H, t); 6,73 (3H, m); 5,88 (1H, m); 5,40 (2H, m); 5,20-5,10 (3H, m); 4,28 (2H, q); 3,36 (1H, dd); 2,88 (1H, dd); 2,82 (1H, m); 2,78-2,44 (3H, m); 2,17 (1H, dd); 1,98 (1H, dd); 1,50 (1H, br s); 1,30 (3H, t); 1,17 (3H, d); 1,00 (3H, d).
PRIMJER 48
(+)-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)octena kiselina
[image]
U otopinu spoja iz primjera 47 (168 mg) u dioksanu (4 ml) i metanolu (6 ml) dodan je 2N vodena otopina natrijevog hidroksida (0,86 ml). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, zakiseljena na pH 2 sa 2N klorovodičnom kiselinom i odmah je napravljena baznom s pH 10 sa 880 amonijakom. Rotaciono isparavanje praćeno pročišćavanjem ostatka kolonskom kromatografijom preko silika gela (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak) i preko polistirenske smole u povratnoj fazi korištenjem gradijentne elucije (100 % voda/0 % acetonitril do 100 % acetonitril/0 % voda) daje spoj iz naslova kao krutinu nakon postupka sušenja-zamrzavanja, 130 mg.
m/z: 462 (MH+)
Rf: 0,21 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
(�)D+20 ° (c 0,12, metanol)
Nađeno: C, 62,17; H, 6,60; N, 17,25, C25H30N6O3,H2O zahtjeva C, 62,48; H, 6,71; N, 17,49 %
PRIMJERI 49 i 50
(±)-Etil 2-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)-fenil)-2-tetrazolil)acetat
i
(±)-Etil 2-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)-fenil)-1-tetrazolil)acetat
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 4(b) (0,54 g), etil bromoacetata (167 mg) i cezijevog karbonata (0,49 g) u dimetilformamidu (20 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je podijeljena između zasićene otopine natrijevog klorida i etil acetata. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahiran sa dodatnim etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, zasićenom otopinom slane vode, osušeni (natrij sulfat) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je otopljen u tetrahidrofuranu (20 ml) i tetraetilamonij fluoridu (400 g) i dodano je vode (2 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati, zatim je podijeljena između etil acetata i vode. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana sa vodom i zasićenom otopinom slane vode, osušena (magnezijum sulfat) i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika gela korištenjem gradijentne elucije (25-50 % etil acetat/heksan) zbog dobivanja redom elucije N-2 izomera, 310 mg, praćene N-1 izomerom, 75 mg.
N-2 izomer: (Primjer 49):
m/z: 513 (MH+)
�H (300 MHz, d6-DMSO): 9,28 (1H, s); 7,94 (2H, d); 7,56 (2H, d); 7,32-7,14 (5H, m); 7,06 (1H, t); 6,80 (2H, m); 6,56 (1H, d); 5,82 (2H, s); 4,26 (1H, s); 4,20 (2H, q); 3,46 (2H, s); 2,50-2,20 (8H, m); 1,20 (3H, t).
N-1 izomer: (Primjer 50):
m/z: 513 (MH+)
�H (300 MHz, d6-DMSO): 9,30 (1H, s); 7,68 (2H, d); 7,60 (2H, d); 7,40-7,20 (5H, m); 7,08 (1H, t); 6,84 (2H, m); 6,58 (1H, d); 5,60 (2H, s); 4,30 (1H, s); 4,06 (2H, q); 3,48 (2H, s); 2,50-2,20 (8H, m); 1,04 (3H, t).
PRIMJER 51
(±)-2-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)-fenil)-1-tetrazolil)octena kiselina
[image]
Vodena otopina natrijevog hidroksida (2N, 0,5 ml) dodana je u otopinu spoja iz primjera 50 (70 mg) u metanolu (10 ml) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcija je gašena sa 2N klorovodičnom kiselinom (3 ml) i zatim isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 69 mg.
m/z: 485 (MH+)
�H (400 MHz, d6-DMSO): 7,74 (2H, d); 7,60 (2H, d); 7,40-7,00 (6H, m); 6,84 (2H, m); 6,60 (1H, m); 5,14 (2H, s); 4,32 (1H, s); 3,70 (2H, s); 3,18 (1H, s); 2,70-2,30 (8H, m).
Nađeno: C, 60,38; H, 5,80; N, 16,51, C27H28N6O3,Na.3/2H2O.1/4NH3 zahtjeva C, 60,33; H, 5,73; N, 16,29 %.
PRIMJER 52
4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)feniltetrazol
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 3 (3,26 g), dibutiltin oksida (780 mg) i trimetilsilil azida (2,54 g) u suhom toluenu miješana je na 70°C pod dušikom tijekom 48 sati, nakon čega je reakcija gašena dodavanjem 2N klorovodične kiseline. pH otopine je podešen na pH 10 dodavanjem 0,880 otopine amonijaka i prije apsorbiranog silika koji je dodan i otapalo je ispareno u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (85/15/2 do 80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak) zbog dobivanja spoja iz naslova oblika smeđe gume, 3,28 g.
m/z: 420 (MH+)
Rf: 0,31 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
�H (330 MHz, CDCl3): 8,04 (2H, d); 7,43 (2H, d); 7,15 (1H, t); 6,93 (1H, bs); 6,74 (3H, m); 5,93 (1H, m); 5,32 (2H, n); 5,04 (1H, s); 3,68 (3H, s); 3,58 (1H, m); 3,28 (1H, m); 3,09 (1H, m); 2,97 (2H, m); 2,80 (1H, m); 2,55 (1H, m); 2,30 (1H, m); 1,18 (6H, 2x d).
PRIMJER 53
Etil 5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerat
[image]
Fosfor pentaklorid (1,53 g) dodan je u otopinu spoja iz dobivanja 36 (2,95 g) u suhom toluenu (75 ml), i rezultantna smjesa je miješana na 75°C tijekom 2 sata. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dodan je trimetilsilil azid (1,17 g). Reakcijska smjesa je održavana na sobnoj temperaturi sa miješanjem tijekom 18 sati. Otopina je razblažena etil acetatom (150 ml) i isprana zasićenim natrijevim hidrokarbonatom, i organski ekstrakti su ispareni do suhog u vakuumu. Smeđi ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (98/2; diklorometan/metanol) zbog dobivanja spoja iz naslova, 2,43 g.
m/z: 547 (MH+)
Rf: 0,39 (95/5; diklorometan/metanol)
�H (300 MHz, CDCl3): 7,65 (2H, d); 7,58 (2H, d); 7,25 (1H, t); 6,80 (3H, q); 5,87 (1H, m); 5,18 (3H, m); 4,42 (2H, t); 4,12 (2H, q); 3,78 (3H, s); 3,35 (1H, dd); 2,85 (2H, m); 2,60 (3H, m); 2,31 (2H, t); 2,15 (1H, m); 2,00 (3H, m); 1,68 (2H, m); 1,20 (6H, m); 1,00 (3H, d).
PRIMJER 54
4-5-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metansulfonilbenzil)fenil)-1H-tetrazol
[image]
U suspenziju anilinotetrazola iz dobivanja 48; (600 mg; 0,0015 mola) u tetrahidrofuranu dodan je trietilamin (161 mg; 0,0016 mola) zbog dobivanja svijetlo žute otopine. Trimetilsilil klorid (178 mg; 0,0016 mola) je dodan i miješanje je nastavljeno tijekom 1,5 sata. Taložio se trietilamin hidroklorid. Piridin (468 ml; 0,0060 mola) je dodan, a nakon njega metansulfonil klorid (344 mg; 0,0030 mola) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Dodana je voda (10 ml) i reakcija je zakiseljena na pH 2 sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom; zatim je napravljena baznom otopinom amonij hidroksida (s.g.=0,880). Smjesa je rotaciono isparena do suhog i ostatak je ponovo apsorbiran na silicijevom dioksidu. Dobiveno je zatim impulsno kromatografirano na silicijevom dioksidu; eluant 90/10/1,5-80/20/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH zbog dobivanja 220 mg željenog produkta.
m/z: 483 (MH+)
�H (400 MHz, d6-DMSO): 7,94 (2H, d); 7,46 (2H, d); 7,32 (1H, t); 7,20 (1H, s); 7,10 (1H, d); 7,02 (1H, d); 5,80 (1H, m); 5,26 (1H, d); 5,20 (1H, d); 5,12 (1H, s); 3,36 (1H, dd); 3,18 (1H, s); 3,04 (1H, dd); 2,94 (3H, s); 2,88 (1H, d); 2,74 (1H, m); 2,68-2,56 (2H, m); 2,32 (1H, dd); 1,88 (1H, dd); 1,12 (3H, d); 1,00 (3H, d).
PRIMJER 55
(±)-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-(hidroksibenzil)fenil)tetrazol
[image]
Tetraetilamonij fluorid (228 mg) je dodan u otopinu spoja iz dobivanja 50 (500 mg) u acetonitrilu (10 ml) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa je zatim isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid). Ovaj materijal je dalje pročišćen preko polistirenske smole u povratnoj fazi, korištenjem gradijentne elucije (90/10-50/50 voda/acetonitril). Acetonitril je isparen u vakuumu a preostala vodena otopina je zamrznuta i liofilizirana zbog dobivanja spoja iz naslova kao bijele krutine, 131 mg.
m/z: 377 (MH+)
Rf: 0,24 (70/30/3 etil acetat/metanol/dietilamin)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 7,82 (2H, d); 7,49 (2H, d); 7,08 (1H, dd); 6,86 (2H, m); 6,58 (1H, d); 5,60 (1H, m); 5,20 (2H, m); 4,26 (1H, s); 3,10 (2H, d); 2,58 (2H, d); 2,58 (4H, m); 2,38 (4H, m).
PRIMJERI 56 i 57
(±)-Etil-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)acetat
i
(±)-Etil-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)acetat
[image]
Kalijev karbonat (1,27 g) i etil bromoacetat (344 µl) dodani su u otopinu spoja iz dobivanja 50 (1,5 g) u acetonitrilu (60 ml), i reakcija je miješana pod refluksom tijekom 20 sati. U postupku hlađenja, dodana je voda i reakcijska smjesa je ekstrahirana etil acetatom (3 x 50 ml), kombinirani organski ekstrakti su osušeni (NA2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ovaj materiajal je ponovo otopljen u acetonitrilu (10 ml), dodan je tetraetilamonijev fluorid (694 mg) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Dodana je voda i smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (2 x 20 ml), kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu zbog dobivanja organske pjene. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (70/30-100/0 etil acetat/heksan) zbog dobivanja N2 izomera, 270 mg.
m/z: 463 (MH+)
Rf: 0,25 (etil acetat)
�H (300 MHz, DMSO-d6): 9,30 (1H, s); 7,98 (2H, d); 7,58 (2H, d); 7,06 (1H, dd); 6,85 (2H, m); 6,56 (1H, d); 5,84 (2H, s); 5,76 (1H, m); 5,10 (2H, m); 4,25 (1H, s); 4,19 (2H, q); 2,92 (2H, d); 2,34 (8H, m); 1,18 (3H, t).
i N1 izomera, 35 mg.
Rf: 0,13 (etil acetat)
PRIMJER 58
(±)-Etil 4-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)butirat
[image]
Tetraetilamonij fluorid (67 mg) dodan je u otopinu prvog spoja u crtežima iz dobivanja 51 (200 mg) u acetonitrilu (4 ml) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Dodana je voda i smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (3 x 10 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (85/15/1,5-80/20/1,5 heksan/izopropanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 130 mg.
m/z: 491 (MH+)
Rf: 0,24 (80/20/1,5 heksan/izopropanol/amonij hidroksid)
�H (300 MHz, CDCl3): 7,60 (4H, s); 7,14 (1H, dd); 6,96 (1H, d); 6,88 (1H, s); 6,67 (1H, d); 5,86 (1H, m); 5,16 (2H, m); 4,48 (2H, t); 4,26 (1H, s); 4,02 (2H, q); 3,02 (2H, d); 2,49 (8H, m); 2,38 (2H, t); 2,24 (2H, m); 1,20 (3H, t).
PRIMJER 59
(±)-Etil 4-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)butirat
[image]
Spoj iz naslova je dobiven korištenjem drugog spoja u crtežima iz dobivanja 51, praćenjem postupka sličnog onog opisanom u primjeru 58, i dobiven je s prinosom 69 %.
m/z: 491 (MH+)
Rf: 0,38 (80/20/1,5 heksan/izopropanol/amonij hidroksid)
�H (300 MHz, DMSO-d6): 9,29 (1H, s); 7,96 (2H, d); 7,55 (2H, d); 7,05 (1H, dd); 6,82 (2H, m); 6,54 (1H, d); 5,78 (1H, m); 5,10 (2H, m); 4,74 (2H, t); 4,22 (1H, s); 4,00 (2H, q); 2,90 (2H, d); 2,35 (10H, m); 2,18 (2H, m); 1,14 (3H, t).
PRIMJER 60
(±)-(5-(4-(R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)octena kiselina
[image]
2N vodena otopina natrijevog hidroksida (1 ml) dodana je u otopina spoja iz primjera 57 (250 mg) u metanolu (2 ml) i dioksanu (4 ml), i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom jednog sata. pH reakcije je podešen na 5 korištenjem 2N vodene klorovodične kiseline i smjesa je isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (70/30/3 etil acetat/metanol/amonij hidroksid), i ovaj materijal je dalje pročišćen preko polistirenske smole u povratnoj fazi korištenjem gradijentne elucije (80/20-50/50 voda/acetonitril). Acetonitril je isparen u vakuumu i preostala vodena otopina je zamrznuta i liofilizirana zbog dobivanja spoja iz naslova kao bijele krutine, 190 mg.
m/z: 435 (MH+)
Rf: 0,2 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
�H (300 MHz, DMSO-d6): 9,40 (1H, br. s); 7,99 (2H, d); 7,57 (2H, d); 7,08 (1H, dd); 6,84 (2H, m); 6,58 (1H, d); 5,83 (1H, m); 5,47 (2H, s); 5,26 (2H, m); 4,30 (1H, s); 3,28 (2H, d); 2,74 (4H, m); 2,40 (4H, m).
PRIMJERI 61 do 63
Slijedeći spojevi opće formule:
[image]
su dobiveni hidrolizom odgovarajućih estera, primjeri 56, 58 i 59, postupcima sličnim onim korištenim u primjeru 60,
[image] (a) 80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid
Primjer 61. (±)-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)octena kiselina
Primjer 62. (±)-4-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)butirna kiselina
Primjer 63. (±)-4-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)butirna kiselina
PRIMJER 64
(±)-Etil 5-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerat hidroklorid
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 57 (582 mg) i fosfor pentaklorida (368 mg) u suhom toluenu (30 ml), miješana je na 70°C tijekom 90 minuta. Pri hlađenju, dodan je trimetilsilil azid (785 µl) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 72 sata. Dodana je zasićena vodena otopina natrijevog hidrokarbonata i smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom i slanom vodom, zatim osušeni (Na2SO4), i ispareni do suhog u vakuumu, zbog dobivanja smeđe gume. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/1,5 heksan/izopropanol/amonij hidroksid), zbog dobivanja spoja iz naslova, 218 mg.
m/z: 519 (MH+)
�H (300 MHz, CDCl3): 8,17 (2H, d); 7,78 (2H, d); 7,59 (1H, s); 7,37 (2H, m); 6,92 (1H, d); 6,12 (1H, m); 5,60 (2H, m); 5,08 (1H, s); 4,22 (2H, m); 4,08 (2H, q); 3,94 (2H, m); 3,86 (3H, s); 3,68 (2H, d); 3,52 (4H, m); 2,30 (2H, t); 1,99 (2H, m); 1,64 (2H, m); 1,22 (3H, t).
PRIMJER 65
(±)-5-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerijska kiselina
[image]
Otopina bor tribromida u diklorometanu (10,5 ml, 1M) dodana je ukapavanjem u otopinu spoja iz primjera 64 (2,73 g), u diklorometanu (25 ml) i reakcija je miješana u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati. Dodana je vodena zasićen otopina natrijevog hidrokarbonata i smjesa je ekstrahirana sa diklorometanom (3 x 50 ml). Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom i slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu, zbog dobivanja smeđe pjene. Otopina ovog materijala u dioksanu (10 ml), metanolu (5 ml) i 2N vodenoj otopini natrij hidroksida (5 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Smjesa je zakiseljena korištenjem 2N klorovodične kiseline, zatim je napravljena baznom korištenjem otopine amonijevog hidroksida, i smjesa je isparena do suhog u vakuumu.
Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) i dalje je pročišćen preko smole polistirena u povratnoj fazi korištenjem gradijentne elucije (100/0-0/100 voda/acetonitril). Acetonitril je isparen u vakuumu i preostala vodena otopina je zamrznuta i liofilizirana zbog dobivanja spoja iz naslova kao bijele krutine, 238 mg.
m/z: 477 (MH+)
�H (300 MHz, DMSO-d6): 10,50 (1H, br. s); 7,70 (2H, d); 7,61 (2H, d); 7,08 (1H, dd); 6,84 (2H, m); 6,57 (1H, d); 5,79 (1H, m); 5,12 (2H, m); 4,44 (2H, t); 4,33 (1H, s); 3,20 (1H, br. s); 2,94 (2H, d); 2,40 (4H, m); 2,34 (4H, m); 2,15 (2H, t); 1,82 (2H, m); 1,44 (2H, m).
Nađeno: C, 63,60; H, 6,83; N, 17,05, C26H32N6O3,4/5H2O zahtjeva C, 63,60; H, 6,90; N 17,12 %
PRIMJER 66
(±)-Etil 2-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-(hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)etoksiacetat
[image]
Ledom ohlađena otopina spoja iz dobivanja 59 (1,6 g) u etanolu (50 ml) zasićena je sa plinom HCl i miješana tijekom 45 minuta. Reakcijska smjesa je isparena do suhog u vakuumu, zbog dobivanja bijele krutine. Otopina ovog materijala u etanolu (5 ml), ohlađena je na 0°C, i dodana je voda (5 ml). Rezultujuća otopina je miješana na 0°C tijekom 90 minuta, dodana je otopina amonij hidroksida i smjesa je ekstrahirana diklorometanom (2 x 25 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu, zbog dobivanja bijele pjene. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (95/5/0,5 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iznaslova, 1,24 g.
m/z: 507 (MH+)
Rf: 0,59 (90/10/1 dietil eter/etanol/amonij hidroksid)
�H (400 MHz, CDCl3): 8,07 (2H, d); 7,54 (2H, d); 7,15 (1H, dd); 6,98 (1H, d); 6,90 (1H, s); 6,66 (1H, d); 6,14 (1H, br. s); 5,88 (1H, m); 5,18 (2H, m); 4,87 (2H, t); 4,19 (5H, m); 4,08 (2H, s); 3,04 (2H, d); 2,52 (8H, m); 1,26 (3H, t).
Nađeno: C, 63,38; H, 6,69; N, 16,46, C27H34N6O4,1/5H2O zahtjeva C, 63,56; H, 6,80; N, 16,47 %
PRIMJER 67
(±)-2-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)etoksioctena kiselina
[image]
Spoj iz naslova je dobiven korištenjem spoja iz primjera 66, praćenjem postupka sličnog onom opisanom u primjeru 60, i dobiven je kao bijela krutina, u 63 % prinosu.
m/z: 479 (MH+)
Rf: 0,2 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
�H (400 MHz, CDCl3): 9,29 (1H, br. s); 7,94 (2H, d); 7,54 (2H, d); 7,06 (1H, dd); 6,81 (2H, m); 6,54 (1H, d); 5,75 (1H, m); 5,09 (2H, m); 4,86 (2H, t); 4,22 (1H, s); 4,00 (2H, t); 3,95 (2H, s); 3,54 (1H, s); 2,90 (2H, d); 2,34 (8H, m).
Nađeno: C, 59,42; H, 6,14; N, 16,31, C25H30N6O4,3/2H2O zahtjeva C, 59,39; H, 6,58; N, 16,62 %.
PRIMJERI 68 i 69
(±)-Etil-4-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)butirat
i
(±)-Etil-4-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)butirat
[image]
Suspenzija spoja iz dobivanja 4b (1,62 g), kalijevog karbonata (1,25 g) i etil 4-bromobutirata (430 µl) u acetonitrilu (25 ml) miješana je pod refluksom tijekom 18 sati. Pri hlađenju, reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu i ostatak je podijeljen između etil acetata i vode. Faze su izdvojene, vodeni sloj je ekstrahiran sa dodatnim etil acetatom, i kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni do suhog u vakuumu, zbog dobivanja žute gume. Dodan je tetraetilamonijev fluorid (0,8 g) u otopinu ovog materijala u tetrahidrofuranu (20 ml) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu, i ostatak je podijeljen između etil acetata i vodene otopine amonijevog klorida. Faze su izdvojene, vodeni sloj je ekstrahiran dodatnim etil acetatom, i kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (50/50 etil acetat/heksan), zbog dobivanja N2 izomera, 1,02 g.
m/z: 542 (M2H+)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 9,29 (1H, s); 7,97 (2H, d); 7,55 (2H, d); 7,26 (5H, m); 7,06 (1H, dd); 6,68 (2H, m); 6,57 (1H, d); 4,74 (2H, t); 4,28 (1H, s); 4,02 (2H, q); 3,46 (2H, s); 2,30-2,48 (8H, m); 2,19 (2H, m); 1,14 (3H, t).
praćeno N1 izomerom, 0,14 g.
m/z: 542 (M2H+)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 9,30 (1H, s); 7,72 (2H, d); 7,62 (2H, d); 7,26 (5H, m); 7,07 (1H, dd); 6,84 (2H, m); 6,58 (1H, d); 4,48 (2H, t); 4,32 (1H, s); 3,92 (2H, q); 3,47 (2H, s); 2,22-2,44 (8H, m); 2,05 (2H, m); 1,08 (3H, t).
PRIMJER 70 i 71
(±)-Etil-5-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerat
i
(±)-Etil-5-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerat
[image]
Spojevi iz naslova su dobiveni praćenjem postupka opisanog u primjeru 68 i 69, korištenjem spoja iz dobivanja 4b, etil5-bromovalerata, i dobiveni su u prinosu 10 % i 56 % respektivno,
N1 izomer
m/z: 555 (MH+)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 9,32 (1H, s); 7,72 (2H, d); 7,61 (2H, d); 7,28 (5H, m); 7,08 (1H, dd); 6,84 (2H, m); 6,58 (1H, d); 4,45 (2H, t); 4,30 (1H, s); 3,97 (2H, q); 3,47 (2H, s); 2,31-2,46 (8H, m); 2,23 (2H, t); 1,81 (2H, m); 1,46 (2H, m);1,12 (3H, t).
i N2 izomer
m/z: 555 (MH+)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 9,29 (1H, s); 7,97 (2H, d); 7,56 (2H, d); 7,27 (5H, m); 7,06 (1H, dd); 6,83 (2H, m); 6,57 (1H, d); 4,70 (2H, t); 4,27 (1H, s); 4,03 (2H, q); 3,48 (2H, s); 2,26-2,48 (8H, m); 1,98 (2H, m); 1,52 (2H, m); 1,16 (3H, t).
PRIMJER 72
(+)-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)octena kiselina
[image]
2N vodena otopina natrijevog hidroksida (1,05 ml) dodana je u otopinu spoja iz primjera 49 (540 mg) u metanolu (15 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata.
Reakcijska smjesa je zakiseljena na pH 6 korištenjem 2N klorovodične kiseline i zatim je isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova kao bezbojne pjene, 340 mg.
m/z: 485 (MH+)
�H (300 MHz, DMSO-d6): 7,97 (2H, d); 7,55 (2H, d); 7,30 (5H, m); 7,04 (1H, dd); 6,82 (2H, m); 6,56 (1H, d); 5,36 (2H, s); 4,28 (1H, s); 3,62 (2H, s); 2,30-2,62 (8H, m).
PRIMJERI 73 do 76
Slijedeći spojevi općte formule:
[image]
dobiveni su hidrolizom odgovarajućih estera, postupcima sličnim onim korištenim u primjeru 72,
[image]
Primjer 73. (±)-4-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)butirna kiselina
Primjer 74. (±)-4-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)butirna kiselina
Primjer 75. (±)-5-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerijska kiselina
Primjer 76. (±)-5-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerijska kiselina
PRIMJER 77
(±)-2-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)etoksioctena kiselina
[image]
Plin HCl propuštan je kroz otopinu prvog spoja u crtežima dobivanja 60 (180 mg) u etanolu (10 ml) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom sata. Reakcijska smjesa je zatim isparena do suhog u vakuumu, zbog dobivanja bezbojne pjene. Ovaj materijal je otopljen u vodenoj otopini etanola (15 ml), dodan je natrijev hidroksid (40 mg), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 72 sata. Reakcijska smjesa je zakiseljena na pH 3,5 korištenjem 2N otopine klorovodične kiseline, ponovo je napravljena baznom s otopinom amonij hidroksida, i smjesa je isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova kao bezbojne pjena, 150 mg.
Rf: 0,37 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 7,80 (2H, d); 7,58 (2H, d); 7,26 (5H, m); 7,05 (1H, dd); 6,82 (2H, m); 6,56 (1H, d); 4,56 (2H, t); 4,28 (1H, s); 3,86 (2H, t); 3,74 (2H, s); 3,46 (2H, s); 2,20-2,45 (8H, m).
PRIMJER 78
(±)-2-(5-(4-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)etoksioctena kiselina
[image]
Spoj iz naslova je dobiven korištenjem drugog spoja iz crteža dobivanja 60, praćenjem postupka opisanog za primjer 77, i dobiven je kao bezbojna pjena, (65 %).
Rf: 0,34 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 7,97 (2H, d); 7,55 (2H, d); 7,26 (5H, m); 7,05 (1H, dd); 6,82 (2H, m); 6,55 (1H, d); 4,85 (2H, t); 4,24 (1H, s); 4,00 (2H, t); 3,80 (2H, s); 3,45 (2H, s); 2,20-2,45 (8H, m).
PRIMJERI 79 do 82
Slijedeći spojevi opće formule:
[image]
dobiveni su od odgovarajućih amida (dobivanja 62 do 65) postupcima sličnim opisanim za primjer 53,
[image]
Primjer 79: Etil 5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-propil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerat.
Primjer 80: Etil 5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-butil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerat.
Primjer 81: Etil 5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-ciklopropilmetil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)fenil)-1-
tetrazolil)valerat.
Primjer 82: Etil 5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-izo-butil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerat.
PRIMJERI 83 do 86
Sledeći spojevi opće formule:
[image]
dobiveni su od odgovarajućih estera (primjeri 79 do 82) postupcima sličnim onim opisanim za primjer 36,
[image]
Primjer 83: (+)-5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-propil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerijska
kiselina.
Primjer 84: (+)-5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-butil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerijska
kiselina.
Primjer 85: 5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-ciklopropilmetil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-
tetrazolil)valerijska kiselina.
Primjer 86: 5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-izo-butil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerijska
kiselina.
PRIMJER 87
5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerijska kiselina
[image]
Tris(trifenilfosfin)rodij(I) klorid (200 mg) dodan je u otopinu spoja iz primjera 42 (500 mg) u acetonitrilu (160 ml) i vode (40 ml). Reakcijska smjesa je grijana pod blagim refluksom i otapalo je ostavljeno da polagano destilira. Dodatni acetonitril/voda (200 ml; 4:1 v/v) dodavan je takvom brzinom da se održava stabilna destilacija. Nakon završetka dodavanja otapala destilacija je nastavljena dok volumen nije reduciran na približno 60 ml. Ohlađena otopina je stavljena u etil acetat i isprana sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata i zasićenom slanom vodom. Otopina je osušena (magnezijum sulfat), isparena do suhog u vakuumu i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (70/30/4 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 360 mg.
m/z: 465 (MH+)
Rf: 0,09 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 7,98 (2H, d); 7,50 (2H, d); 7,16 (1H, t); 6,74-6,50 (3H, m); 5,26 (1H, s); 4,70 (2H, t); 3,30 (2H, br); 2,84 (1H, d); 2,60-2,18 (4H, m); 1,96 (1H, m); 1,66-1,40 (3H, m); 1,10 (3H, d); 0,86 (3H, d).
m/z: 465 (MH+)
Nađeno: C, 62,71; H, 7,14; N, 16,95, C25H23N6O3,1,0H2O zahtjeva C, 62,22; H, 7,10; N, 17,41 %
PRIMJER 88
(+)-5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-propil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerijska kiselina
[image]
U otopinu spoja iz primjera 87 (350 mg), propionaldehida (102 µl) i ledene octene kiseline (53 µl) u suhom dimetilformamidu (20 ml) dodan je, uz miješanje, natrijev triacetoksiborohidrid (486 mg). Rezultantna smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati nakon čega je isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol) zbog dobivanja spoja iz naslova kao žutosive krutine. Spoj je dalje pročišćen preko smole polistirena u povratnoj fazi (100 % voda do 100 % acetonitrila u koracima od 10 %) zbog dobivanja, nakon postupka zamrzavanja-sušenja, spoja iz naslova kao pahuljastog bijelog praha, 273 mg.
m/z: 507 (MH+)
Rf: 0,18 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 7,97 (2H, d); 7,56 (2H, d); 7,12 (1H, t); 6,74-6,50 (3H, m); 4,95 (1H, s); 4,70 (2H, t); 2,77 (1H, d); 2,68-2,37 (4H, m); 2,21 (2H, t); 2,08 (2H, m); 1,90 (3H, m); 1,49 (2H, m); 1,35 (2H, m); 1,08 (3H, d); 0,90 (3H, d); 0,80 (3H, d).
Nađeno: C, 64,17; H, 7,63; N, 16,07, C28H38N6O3,1,0H2O zahtjeva C, 64,10; H, 7,68; N, 16,02 %
(�)D+17,6 ° (c=0,106, metanol)
PRIMJERI 89 i 90
Metil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)-4-metilbenzoat
i
Metil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)-4-metilbenzoat
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 31 (1,07 g), kalijevog karbonata (855 mg) i metil 4-(bromometil)benzoata (544 mg) u suhom acetonitrilu (15 ml) grijana je pod refluksom tijekom 18 sati. U ohlađenu smjesu dodan je tetraetilamonijev fluorid (462 mg) i rezultantna smjesa je miješana tijekom 30 minuta i koncentrirana na volumen od 3 ml u vakuumu. Ostatak je podijeljen između etil acetata i 2 % vodene otopine natrijevog hidrokarbonata, i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahirana sa dodatnim etil acetatom i kombinirani organski spojevi su osušeni (magnezijum sulfat) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (85/15/1 do 80/20/1,5 pentan/izopropanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja N-2 izomera, 605 mg
Rf: 0,21 (85/15/1 pentan/izopropanol/amonij hidroksid)
�H (300 Hz, CDCl3): 8,00 (2H, d); 7,57 (2H, d); 7,43 (1H, m); 6,80-6,60 (3H, m); 5,98-5,80 (1H, m); 5,25-5,05 (3H, m); 4,95 (1H, s); 3,90 (3H, s); 3,43-3,33 (1H, m); 3,00-2,43 (5H, m); 2,23-2,03 (1H, m); 2,02-1,93 (1H, m); 1,17 (3H, d); 1,00 (3H, d).
praćenog s N-1 izomerom, 160 mg.
Rf: 0,10 (85/15/1 pentan/izopropanol/amonij hidroksid)
�H (300 Hz, CDCl3): 7,98 (2H, d); 7,53 (2H, d); 7,43 (1H, m); 7,23-7,10 (3H, m); 6,73 (2H, m); 6,57 (1H, s); 5,93-5,77 (1H, m); 5,25-5,05 (3H, m); 4,95 (1H, s); 3,90 (3H, s); 3,43-3,33 (1H, m); 3,00-2,43 (5H, m); 2,23-2,03 (1H, m); 2,02-1,93 (1H, m); 1,17 (3H, d); 1,00 (3H, d).
PRIMJER 91
Metil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)-4-metilbenzoat
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je postupkom sličnom onom opisanom u dobivanju 61 korištenjem spoja iz primjera 89,
Rf: 0,08 (9/1; diklorometan/metanol)
�H (400 MHz, CDCl3): 8,00 (4H, m); 7,63 (1H, m); 7,55-7,35 (4H, m); 7,15 (1H, m); 6,67-6,63 (2H, m); 6,60 (1H, s); 5,80 (2H, m); 5,25 (1H, m); 3,88 (3H, s); 2,90 (2H, m); 2,63 (2H, m); 2,43 (1H, br s); 2,00 (1H, m); 1,65 (1H, m); 1,10 (3H, d); 0,90 (3H, d).
PRIMJER 92
Metil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)-4-metilbenzoat
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je postupkom sličnom onom opisanom u dobivanju 61 korištenjem spoja iz primjera 90,
Rf: 0,05 (9/1; diklorometan/metanol)
�H (400 MHz, CDCl3): 7,97 (2H, m); 7,67 (2H, m); 7,57-7,38 (4H, m); 7,15 (1H, m); 6,78 (1H, m); 6,65 (1H, m); 6,52 (2H, s); 5,65 (2H, s); 5,28 (1H, m); 3,90 (3H, s); 2,90 (2H, m); 2,67 (1H, m); 2,53 (1H, m); 2,38 (1H, br s); 1,97 (1H, m); 1,62 (1H, m); 1,13 (3H, d); 0,93 (3H, d).
PRIMJER 93
Metil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)-4-metilbenzoat
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je redukcijskom alkilacijom spoja iz primjera 91 sa benzaldehidom korištenjem postupka sličnog onom opisanom u dobivanju 8,
Rf: 0,27 (96/4; diklormetan/metanol)
�H (400 MHz, CDCl3): 8,07 (4H, m); 7,53 (2H, m); 7,43 (2H, m); 7,35-7,10 (6H, m); 6,83-6,65 (3H, m); 5,83 (2H, s); 5,10 (1H, m); 4,83 (1H, br s); 3,90 (3H, s); 3,87 (1H, br d); 3,23 (1H, br d); 2,77-2,50 (4H, m); 2,08-1,93 (2H, m); 1,10 (6H, m).
PRIMJER 94
(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)-4-metilbenzoeva kiselina
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je hidrolizom iz primjera 93 korištenjem postupka sličnog onom opisanom za primjer 19,
Rf: 0,40 (76/20/4; diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
m/z: 589 (MH+)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 8,00-7,85 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,38 (2H, m); 7,30-7,03 (6H, m); 6,77-6,60 (3H, m); 6,02 (2H, s); 4,95 (1H, m); 3,75 (1H, br d); 3,27 (1H, br d); 2,73-2,27 (4H, m); 2,03-1,87 (2H, m); 1,00 (6H, m).
Nađeno: C, 66,86; H, 6,06; N, 13,12, C35H36N6O3,2,25H2O zahtjeva C, 66,80; H, 6,49; N, 13,35 %
PRIMJER 95
Metil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)-4-metilbenzoat
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je redukcijskim alkiliranjem spoja iz primjera 92 sa benzaldehidom, korištenjem postupka sličnog onom opisanom u dobivanju 8,
Rf: 0,15 (4/5; etil acetat/pentan)
PRIMJER 96
(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)-4-metilbenzoeva kiselina
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je hidrolizom spoja iz primjera 95 korištenjem postupka sličnog onom opisanom u primjeru 19,
m/z: 589 (MH+)
�H (300 MHz, DMSO-d6): 9,33 (1H, s); 7,93 (2H, m); 7,70-7,03 (12H, m); 6,65 (3H, m); 5,85 (2H, s); 5,00 (1H, br m); 3,80 (1H, m); 3,20 (1H); 2,17-1,80 (6H, m); 1,08 (6H, m).
Nađeno: C, 67,73; H, 6,23; N, 12,94, C35H36N6O3,2,0H2O zahtjeva C, 67,28; H, 6,45; N, 13,45 %
PRIMJER 97
Etil 5-(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2-metil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerat
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je korištenjem postupka sličnog onom opisanom za primjer 42 korištenjem spoja iz dobivanja 43, 44 i 66,
Rf: 0,4 (1/1; etil acetat/pentan)
�H (400 MHz,2 CDCl3): 8,02 (2H, d); 7,55 (2H, d); 7,30-7,20 (5H, m); 7,12 (1H, m); 6,88 (1H, m); 6,78 (1H, s); 6,63 (1H, m); 4,85 (1H, br s); 4,64 (2H, t); 4,12 (2H, q); 3,47 (2H, q); 2,87 (1H, br s); 2,65-2,30 (8H, m); 2,06 (2H, m); 1,69 (2H, m); 1,24 (3H, t); 1,11 (3H, d).
PRIMJER 98
(+)-5-(5-(4-((R)-�-(2(S)-4-benzil-2-metil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerijska kiselina
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je hidrolizom spoja iz primjera 97 korištenjem postupka sličnog onom opisanom u primjeru 19,
Rf: 0,25 (80/20/4; diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
m/z: 542 (MH+)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 7,94 (2H, d); 7,56 (2H, d); 7,35-7,15 (5H, m); 7,05 (1H, dd); 6,80 (2H, m); 6,57 (1H, m); 4,64 (3H, m); 3,40 (2H, m); 2,84 (1H, m); 2,60-2,20 (6H, m); 1,91 (4H, m); 1,40 (2H, t); 1,02 (3H, d).
Nađeno: C, 63,09; H, 6,58; N, 14,14, C31H36N6O3,2,75H2O zahtjeva C, 63,03; H, 7,09; N, 14,24 %
(�)D+31 ° (c=0,1, metanol)
PRIMJER 99
(+)-3-(5-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)-tetrazolil)benzen
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je destiliranjem spoja iz dobivanja 33 korištenjem postupka sličnog onom opisanom u primjeru 55,
Rf: 0,23 (80/20/3; diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
m/z: 405 (MH+)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 9,35 (1H, br s); 8,16 (1H, s); 7,82 (1H, m); 7,13 (1H, t); 6,73 (2H, m); 6,66 (1H, m); 5,82 (1H, m); 5,25 (2H, m); 5,02 (1H, br s); 3,38-3,13 (4H, m); 2,93 (1H, m); 2,82 (1H, m); 2,68 (2H, m); 2,39 (1H, m); 2,0 (1H, m); 1,10 (3H, d); 1,04 (3H, d).
(�)D+25,1 ° (c=0,11, metanol)
PRIMJER 100
Dobivanje soli benzantina iz spoja iz primjera 42
[image]
N,N-dibenziletilendiamin (1,19 g, 4,96 mmol), spoj iz primjera 42 (5 g, 9,91 mmol) i 5 % v/v vode u metil etil ketonu (12 ml) grijani su na refluksu. Bistra smjesa je ostavljena da se hladi na sobnu temperaturu, i miješana je tijekom 48 sati. Bijela kristalna suspenzija filtrirana je i isprana hladnim otapalom (3,1 ml), osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Prinos 3,46 g (55 %) soli kao bijele krutine sa točnom točkom taljenja na 139°C.
HPLC analiza pokazuje da je prisutno 19,7 % N,N dibenziletilendiamina i 80 % spoja iz primjera 42 na ukupnom području analize. Voda je prisutna sa 0,3 %. Ovo daje stehiometrijski odnos spoja i baze od 1:0,5,
Molekularna formula C36,3H46,6N7,0O3,1
C,H,N terijski %C, 69,14; %H, 7,45; %,15,55,
Nađeno: %C, 68,90; %H, 7,92; %N, 15,56,
PRIMJER 101-103
Slijedeći spojevi opće formule:
[image]
dobiveni su sa postupkom sličnim dobivanju 5 korištenjem odgovarajućih aldehida (dobivanja 67, 69, i 70) i odgovarajućih derivata piperazina (ili dobivanje 26 ili dobivanje 66).
[image]
Primjer 101: Metil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)-3-metilbenzoat.
Primjer 102: Etil 3-(5-(4-((R)-�-(2(S)-4-benzil-2-metil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)propionat.
Primjer 103: Metil 4-(5-(4-((R)-�-(2(S)-4-benzil-2-metil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)butanoat.
PRIMJER 104
Metil (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)-3-metilbenzoat
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je korištenjem postupka sličnog onom opisanom u dobivanju 5 korištenjem spoja iz dobivanja 26, 44 i 68.
Rf: 0,31 (diklorometan/metanol/amonij hidroksid; 95/5/0,5)
m/z: 603 (MH+)
PRIMJER 105-107
Slijedeći spojevi opće formule:
[image]
dobiveni su sa hidrolizom odgovarajućih estera korištenjem postupka sličnog onom opisanom u primjeru 19.
[image]
Primjer 105: (5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)-4-metilbenzoeva kiselina.
Primjer 106: 3-(5-(4-((R)-�-(2(S)-4-benzil-2-metil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)propionska kiselina.
Primjer 107: 4-(5-(4-((R)-�-(2(S)-4-benzil-1-metil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)butenska kiselina.
PRIMJER 108
(5-(4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)-3-metilbenzoeva kiselina
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je korištenjem postupka sličnog onom opisanom primjerom 19 korištenjem spoja iz primjera 104.
Rf: 0,23 (diklorometan/metanol/amonij hidroksid; 95/5/0,5)
m/z: 589 (MH+)
�H (300 MHz, d6-DMSO): 7,83 (1H, d); 7,68 (3H, d); 7,55 (2H, d); 7,41 (1H, t); 7,35-7,09 (1H, m); 6,68 (3H, m); 5,88 (2H, s); 5,00 (1H, s); 3,77 (1H, d); 3,25 (1H, d); 2,60 (4H, m); 2,00 (1H, m); 1,88 (1H, m); 1,03 (6H, m).
Nađeno: C, 69,21; H, 6,04; N, 13,84, C35H36N6O3,H2O zahtjeva C, 69,29; H, 6,31; N, 13,85 %
PRIMJER 109
Aktivnost delta opiodnog agonista više spojeva određena je na mišu ‘vas deferens’ (kako je prije opisano) sa slijedećim rezultatima.
[image]
DOBIVANJA
DOBIVANJE 1
(-)-(2R,5S)-1-alil-2,5-dimetilpiperazin
[image]
Trans-2,5-dimetilpiperazin (600 g), suspendiran u toluenu (1200 ml), grijan je na 85°C sa miješanjem, i na toj temperaturi se krutina potpuno otopila. Otopina je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu postepeno, uz miješanje, čime se omogućilo postepeno taloženje krutine, zatim je ohlađena na 10°C korištenjem kade sa ledom. Krutina je filtrirana, isprana svježim hladnim toluenom (250 ml), i osušena pod vakuumom (50°C) preko noći zbog dobivanja žute kristalne krutine (518,5 g).
Ponovo kristaliziran trans-2,5-dimetilpiperazin (259,5 g) je suspendiran u cikloheksanu (2,59 l) na sobnoj temperaturi. Dodana je otopina natrijevog hidroksida (5M; 500 ml) u jednom koraku zajedno s tetrabutilamonijevim kloridom (4,3 g) i reakcijska smjesa je miješana uz dodavanje otopine alil bromida (302,4 g) u cikloheksanu (300 ml) u struji, tijekom oko 30 minuta. Temperatura reakcijske smjese se polako podigla na 33°C tijekom 30 minuta, i zatim je miješana slijedeći sat vremena. T.l.c. analiza je pokazala da je organska faza sadržavala većinom mono-aliliran produkt, s tragovima bis-aliliranih nečistoća i početni materijal. Vodena faza je sadržavala većinom početni materijal i nešto mono-aliliranog produkta. Dvije faze su razdvojene i vodena faza je miješana sa svježim cikloheksanom (2,5 l). Dodan je alil bromid (82,5 g) u cikloheksanu (100 ml), i otopina natrijevog hidroksida (5M, 136 ml), i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Faze su izdvojene i dvije faze cikloheksana su kombinirane. Faza cikloheksana je ponovo isprana sa NaOH (1M, 200 ml) zbog uklanjanja tragova početnog materijala i ovaj isprani materijal je dodan u vodeni sloj i držan je na jednoj strani. Organski ekstrakti (koji sadrže samo mono- i bis- aliliran materijal) miješani su sa H2O (1,5 l), i pH smjese je podešen na tačno 8,0 korištenjem k. HCl. TLC je pokazala da vodena faza sadržava mono- sa nejasnim tragom bis-. Organska faza je sadržavala bis- sa nejasnim tragom mono-. Slojevi su razdvojeni, i pH vodene faze je podešen na 13,5 korištenjem NaOH (10M), i ekstrahirani su uz CH2Cl2 (4 x 1 l). Ranije, ponovo u pričuvi držan isprani materijal je ekstrahiran s CH2Cl2 (4 x 1 l). Kombinirani organski ekstrakti osušeni su preko MgSO4 i ostrugani (50°C) zbog dobivanja racemskog 1-alil-2,5-dimetilpiperazina kao žuto, slabo viskozno ulje (278,9 g, 80 %).(Rf=0,4, (CH2Cl2/MeOH/NH3; 80:20:1)).
Otopina racemskog 1-alil-2,5-dimetilpiperazina (537,7 g) u acetonu (1075 ml) dodana je u jednom dijelu u otopinu (1R,3S)-(+)-kamforne kiseline u acetonu (5,2 l) miješanu na 40°C. Miješanje je nastavljeno na 40°C i bijeli talog se počeo formirati nakon približno 5 minuta, i ubrzo je postao vrlo gust. Reakcijska smjesa je miješana na blagom refluksu tijekom sledećeg 1 sata prije nego što je ohlađena na 10°C u kadi sa ledom, i filtrirana. Talog je ispran svježim acetonom (2 l), zatim je povovno ispran na umetku filtera sa još acetona (1 l). Sol kamforne kiseline od (+)-(2S,5R)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina je osušena pod vakuumom (60°C) preko noći zbog dobivanja bijele krutine (577 g).
Sirov i obogaćen (-)-(2R,5S)-1-alil-2,5-dimetilpiperazin (185,5 g) je ponovo otopljen u acetonu (370 ml) i dodan u otopinu monohidrata di-p-tolil-D-vinske kiseline (486,5 g) u acetonu (6,8 l) na 40°C. Reakcijska smjesa je blago refluksirana tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na 10°C u kadi s ledom, filtrirana, isprana sa svježim acetonom (3 x 500 ml), i osušena pod vakuumom (60°C) preko noći zbog dobivanja tartratne soli kao bijele krutine (466,4 g, t.t. 191,7°C).Di-p-tolil-D-tartratna sol (466,4 g) je potpuno otopljena u metanolu (10 l) na blagom refluksu. što rezultira blijedo žutom otopinom koja je destilirana na atmosferskom tlaku na približno polovinu originalnog volumena. Rezultantna bistra otopina je ostavljena da se hladi na sobnu temperaturu i miješana tijekom 72 sata, za to vrijeme formirao se gusti bijeli talog. Talog je filtriran, ispran sa svježim metanolom (2 x 500 ml) i osušen pod vakuumom (50°C) preko noći zbog dobivanja bijele čvrste krutine (382,1 g, t.t. 194,3°C).
Otopina natrijevog hidroksida (2M, 3 l) i diklorometana (2 l) miješana je na sobnoj temperaturi. Di-p-tolil-D-tartratna sol od prije (371,4 g) dodana je u jednom koraku, i smjesa je miješana tijekom 1 sata. Faze su izdvojene i vodena faza je isprana sa svježim CH2Cl2 (3 x 1 l). Organski ekstrakti su kombinirani i ispareni u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslova (-)-(2R,5S)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina kao slabo viskozno žuto ulje (104,3 g).
Rf: 0,30 (93/7/1; diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
(�)D-54,8 °C (c=1,19, etanol)
DOBIVANJE 2
2-4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-metoksifenil)metil)fenil-4,4-dimetil-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oksazol
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 1 (1,5 g), benzotriazola (1,16 g) i 4-((4,4-dimetil)-1,3-oksazolin-2-il)benzaldehida (1,98 g) (dobivanje 45) u toluenu (25 ml) grijana je pod refluksom sa azeotropnim uklanjanjem vode tijekom 3,5 sata. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana u hladnu otopinu (-10°C) 3-metoksifenilmagnezijevog bromida (dobivenog od 3,64 g odgovarajućeg bromida i 0,475 g magnezijske trake) u tetrahidrofuranu (40 ml) takvom brzinom da se održava unutrašnja temperatura u opsegu od -10 do 0°C. Rezultantna otopina je miješana na 0°C tijekom 15 minuta, na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta i zatim je ugašena 2N otopinom klorovodične kiseline. Slojevi su izdvojeni i ekstrahirana je vodena otopina dietil eterom (2 x). Kombinirani organski ekstrakti su izbačeni. Vodena otopina je napravljena baznom s pH 9 i ekstrahirana s dietil eterom (3 x). Kombinirani ekstrakti isprani su uzastopno vodom, 2N natrijevim hidroksidom, vodom i slanom vodom. Organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (30 % Et2O/CH2Cl2+1 % MeOH) zbog dobivanja spoja iz naslova. �S-diastereomer je također izoliran.
m/z: 476 (MH+)
DOBIVANJE 3
4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil-1-(3-metoksifenil)metil)benzonitril
[image]
Fosfor oksiklorid (4,04 ml) je dodan ukapavanjem u izmiješanu otopinu spoja iz dobivanja 2 (4,93 g) u suhom piridinu (30 ml). Tamno smeđa otopina je miješana na 85-95°C tijekom 18 sati, ohlađena u kadi s ledom i ugašena viškom 2N otopine natrijevog hidroksida. Ekstrakcija diklorometanom praćena je sušenjem (natrij sulfat) i isparavanje u vakuumu dala je smeđu polučvrstu krutinu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom preko silika (20 % dietil eter u diklorometanu) zbog dobivanja spoja iz naslova, 3,21 g.
m/z: 376 (MH+)
Rf: 0,42 (70/30/0,1 diklorometan/dietil eter/metanol)
DOBIVANJE 4
(a) (±)-4-ciano-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-tert-butildimetilsililoksibenzil)benzen
[image]
Otopina (±)1-benzilpiperazina (8,8 g), benzotriazola (5,95 g) i 4-cianobenzaldehida (6,55 g) u toluenu (150 ml) grijana je pod refluksom sa azeotropnim uklanjanjem vode tijekom 30 minuta. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je u hladnu otopinu (-25°C 3-tert-butildimetilsililoksifenilmagnezijum bromida (dobivenog od 28,7 g odgovarajućeg bromida i 2,43 g namotaja magnezijuma) u tetrahidrofuranu (100 ml) takvom brzinom da se održava unutrašnja temperatura u okviru -20°C. Rezultantna otopina je miješana na 0°C tijekom 15 minuta, na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta i zatim ugašena zasićenim vodenim otopinom amonijevog klorida. Slojevi su izdvojeni i vodena otopina je ekstrahirana dietil eterom (2 x 200 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (5-20 % etil acetat/heksan) zbog dobivanja spoja iz naslova, 17,0 g.
m/z: 498 (MH+)
�H (400 MHz, CDCl3): 7,72 (2H, d); 7,56 (2H, d); 7,32-7,10 (6H, m); 6,95 (1H, d); 6,86 (1H, s); 6,66 (1H, d); 4,40 (1H, s); 3,44 (2H, s); 2,46-2,20 (8H, m); 0,90 (9H, s); 0,14 (6H, s).
(b) (+)-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-(tert-butildimetilsilil)oksibenzil)feniltetrazol
[image]
Otopina prvog spoja iz dijela (a) (8,5 g), dibutiltin oksida (1,05 mg) i trimetilsilil azida (4,3 g) u suhom toluenu (50 ml) grijana je zajedno pod blagim refluksom tijekom 5 sati. Reakcijska smjesa je isparena do suhog u vakuumu i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 8,06 g.
m/z: 541 (MH+)
�H (400 MHz, CDCl3): 7,90 (2H, d); 7,48 (2H, d); 7,34-7,20 (5H, m); 7,14 (1H, t); 7,00 (1H, d); 6,94 (1H, s); 6,68 (1H, d); 4,32 (1H, s); 3,56 (2H, s); 2,50-2,28 (8H, m); 0,90 99H, s); 0,16 (6H, s).
DOBIVANJE 5
(+)-4-ciano-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-tert-butildimetilsililoksibenzil)benzen
[image]
Otopina (-)-(2R,5S)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina (21,6 g), benzotriazola (16,68 g) i 4-cianobenzaldehida (18,35 g) u toluenu (800 ml) grijana je pod refluksom sa azeotropnim uklanjanjem vode tijekom 3 sata. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana u hladnu otopinu (-10°C) 3-tert-butildimetilsililoksifenilmagnezijevog bromida (dobivenog od 79 g odgovarajućeg bromida i 6,8 g magnezijske trake) u tetrahidrofuranu (500 ml) takvom brzinom da se održava unutrašnja temperatura u opsegu -10 do 0°C. Rezultantna otopina je miješana na 0°C tijekom 15 minuta, na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta i zatim ugašena zasićenim vodenom otopinom amonijevog klorida. Slojevi su izdvojeni i vodeni otopina je ekstrahirana dietil eterom (2 x 200 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (5-20 % etil acetat/diklorometan) zbog dobivanja spoja iz naslova, 4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-tert-butildimetilsililoksibenzil)cianobenzena, 32,9 g.
m/z: 476 (MH+)
Rf: 0,35 (90/10/2; heksan/etil acetat/dietilamin)
Nađeno: C, 72,26; H, 8,78; N, 8,09, C29H41N3OSi.3/10EtOAc zahtjeva C, 72,23; H, 8,71; N, 8,37 %
(�)D+22,9 ° (c=0,112, metanol)
DOBIVANJE 6
4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 5 (4,75 g) i tetraetilamonijevog fluorida (3,70 g) u tetrahidrofuranu (100 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata. Smjesa je podijeljena između etil acetata i vode, slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (heksan u etil acetatu) zbog dobivanja spoja iz naslova, 3,46 g.
m/z: 362 (MH+)
Rf: 0,21 (1/1 heksan/etil acetat)
DOBIVANJE 7
4-((R)-1-((2S,5R)-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril
[image]
Tris(trifenilfosfin)rodij(I) klorid (1,0 g) je dodan u otopina spoja iz dobivanja 6 (3,37 g) u acetonitrilu (80 ml) i vodi (20 ml). Reakcijska smjesa je grijana pod blagim refluksom i otapalo je ostavljene da se polagano destilira. Dodatna otopina acetonitril/voda (100 ml; 4:1 v/v) je dodana takvom brzinom da se održava stabilna destilacija. Nakon završetka dodavanja otapala destilacija je nastavljena dok se volumen nije reducirao na približno 50 ml. Ohlađena otopina je isparena do suhog u vakuumu i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika gela (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 2,48 g.
m/z: 322 (MH+)
Rf: 0,20 (93/7/1 diklorometan/metanol/amonijak)
DOBIVANJE 8
4-((R)-1-((2S,5R)-4-etil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril
[image]
U otopinu spoja iz dobivanja 7 (482 mg) i acetaldehida (132 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) koji sadrži ledenu octenu kiselinu (100 mg) dodan je natrij triacetoksiborohidrid (636 mg). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata i zatim je stavljena u etil acetat i isprana zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrokarbonata i zasićenom otopinom slane vode. Organska faza je osušena (MgSO4) i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (100 % diklorometan do 6 % metanol/diklorometan) zbog dobivanja spoja iz naslova oblika bijela pjene, 295 mg.
m/z: 350 (MH+)
Rf: 0,32 (93/7/1 diklorometan/metanol/amonijak)
DOBIVANJA 9 DO 13
Sledeći spojevi opće formule:
[image]
ili njihove soli, dobiveni su iz spojeva iz dobivanja 7 redukcionim alkiliranjem podesnim aldehidom postupcima sličnim onim opisanim u dobivanju 8.
[image] sutav otapala diklorometan/metanol/amonijak
Dobivanje 9 ((R)-1-((2S,5R)-4-propil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril
Dobivanje 10 ((R)-1-((2S,5R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril
Dobivanje 11 ((R)-1-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1-piperazinil)-1-(3hidroksifenil)metil)benzonitril
Dobivanje 12 ((R)-1-((2S,5R)-2,4,5-trimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril
Dobivanje 13 (2S,5R)-4-((R)-1-(4-cianofenil)-1-(3-hidroksifenil)metil)-2,5-dimetil-1-piperaziniloctena kiselina
DOBIVANJE 14
4-((R)-1-((2S,5R)-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-(tert-butildimetilsililoksi)fenil)metil)benzonitril
[image]
Tris(trifenilfosfin)rodij(I) klorid (0,77 g) dodan je u otopinu spoja iz dobivanja 5 (10 g) u acetonitriju (80 ml) i vodi (20 ml). Reakcijska smjesa je grijana pod blagim refluksom i otapalo je ostavljeno da se polagano izdestilira. Dodatni acetonitril/voda (100 ml; 4:1 v/v) je dodan takvom brzinom da se održava stabilna destilacija. Nakon završetka dodavanja otapala destilacija je nastavljena dok volumen nije reduciran na približno 50 ml. Ohlađena otopina je razdijeljena između etil acetata i zasićene vodene otopine natrijevog hidrokarbonata. Slojevi su izdvojeni i organska faza je osušena (MgSO4) i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (90/10/2 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 8,60 g.
m/z: 436 (MH+)
Rf: 0,31 (93/7/1 diklorometan/metanol/amonijak)
DOBIVANJE 15
4-((R)-1-((2S,5R)-4-acetil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-(tert-butildimetilsilil)oksifenil)metil)benzonitril
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 14 (870 mg), trietilamina (303 mg) i octenog anhidrida (224 mg) u diklorometanu (15 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je stavljena u vodu i ekstrahirana sa diklorometanom (3 x 50 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (etil acetat) zbog dobivanja spoja iz naslova, 781 mg.
m/z: 478 (MH+)
Rf: 0,43 (etil acetat)
DOBIVANJE 16
4-((R)-1-((2S,5R)-4-acetil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril
[image]
U otopina spoja iz dobivanja 15 (775 mg) u tetrahidrofuranu (19 ml) dodana je otopina tetraetilamonijevog fluorida (600 mg) u vodi (1 ml) i rezultantna smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 22 sata. Smjesa je podjeljena između etil acetata i vode i slojevi su izdvojeni. Organski ekstrakti su isprani vodom i zasićenom otopinom slane vode, osušeni (MgSO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (etil acetat) zbog dobivanja spoja iz naslova, 616 mg.
m/z: 364 (MH+)
Rf: 0,27 (etil acetat)
DOBIVANJE 17
4-((R)-1-((2S,5R)-4-ciklopropilmetil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-(tert-butildimetilsililoksi)fenil)metil) benzonitril
[image]
U otopinu spoja iz dobivanja 14 (870 mg) i ciklopropan karboksaldehida (168 mg) u tetrahidrofuranu (20 ml) koji sadrži ledenu octenu kiselinu (132 mg) dodan je natrijev triacetoksiborohidrid (848 mg). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1,5 sata i zatim stavljena u etil acetat i isprana sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrokarbonata i zasićenom slanom vodom. Organska faza je osušena (MgSO4) i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika gela korištenjem gradijentne elucije (100 % heksan do 50 % heksan/etil acetat) zbog dobivanja spoja iz naslova izgleda gume, 798 mg.
m/z: 490 (MH+)
Rf: 0,57 (etil acetat)
DOBIVANJA 18 DO 20
Slijedeći spojevi opće formule:
[image]
ili njihove soli, dobiveni su iz spojeva iz dobivanja 14 sa redukcijskim alkiliranjem podesnim aldehidom postupcima sličnim onim korištenim u dobivanju 17.
[image]
Dobivanje 18 ((R)-1-((2S,5R)-4-(4-fluorobenzil)-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-(tert-
butildimetilsilil)oksifenil)metil)benzonitril.
Dobivanje 19 ((R)-1-((2S,5R)-4-(4-metoksibenzil)-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-(tert-
butildimetilsilil)oksifenil)metil)benzonitril.
Dobivanje 20 ((R)-1-((2S,5R)-4-(4-trifluorometilbenzil)-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-(tert-
butildimetilsilil)oksifenil)metil)benzonitril.
DOBIVANJE 21
4-((R)-1-((2S,5R)-4-ciklopropilmetil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril
[image]
U otopinu spoja iz dobivanja 17 (786 mg) u tetrahidrofuranu (18 ml) dodana je otopina tetraetilamonijevog fluorida (592 mg) u vodi (2 ml) i rezultantna smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Smjesa je podijeljena između etil acetata i vode i slojevi su izdvojeni. Organski ekstrakti su isprani vodom i zasićenim otopinom slane vode, osušeni (MgSO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (etil acetat) zbog dobivanja spoja iz naslova, 617 mg.
m/z: 376 (MH+)
Rf: 0,35 (etil acetat)
DOBIVANJA 22 DO 24
Slijedeći spojevi opće formule:
[image]
ili njihovih soli, dobiveni su destilacijom odgovarajućih silil estera (vidjeti dobivanja 18 do 20) postupcima sličnim onim korištenim u dobivanju 21.
[image]
Dobivanje 22: ((R)-1-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(4-fluorobenzil)-1-piperazinil-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril.
Dobivanje 23: ((R)-1-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(4-metoksibenzil)-1-piperazinil-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril.
Dobivanje 24: ((R)-1-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(4-trifluorometil)benzil)-1-piperazinil-1-(3-hidroksifenil)metil)benzonitril.
DOBIVANJE 25
(2S,5R)-1-alil-4-benzil-2,5-dimetilpiperazin
[image]
U suspenziju soli kamforne kiseline (+)-(2S,5R)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina iz dobivanja 1 (78,2 g) i benzaldehida (26,5 g) u tetrahidrofuranu (500 ml) koja sadrži ledenu octenu kiselinu (2 ml) dodan je natrijev triacetoksiborohidrid (93,3 g) u dijelovima tijekom 10 minuta. Rezultantna smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata. Reakcija je razdjeljena između etil acetata (1500 ml) i vodene otopine natrijevog hidroksida (750 ml od 2N otopine). Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana sa 10 % otopinom natrij metabisulfita (200 ml) i zasićenim otopinom slane vode. Organski sloj je osušen (MgSO4) i isparen do suhog u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslova, 52,1 g.
m/z: 245 (MH+)
Rf: 0,63 (93/7/1 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
DOBIVANJE 26
(-)-(2R,5S)-1-benzil-2,5-dimetilpiperazin
[image]
Tris(trifenilfosfin)rodij(I) klorid (3 g) je dodan u otopinu spoja iz dobivanja 25 (52,1 g) u acetonitrilu (400 ml) i vodi (80 ml). Reakcijska smjesa je grijana pod blagim refluksom i otapalo je ostavljeno da se polagano izdestilira. Dodatni acetonitril/voda (250 ml; 4:1 v/v) dodavan je takvom brzinom da se održava stabilna destilacija. Nakon završetka dodavanja otapala destilacija je nastavljena dok se volumen nije reducirao na približno 200 ml. Ohlađena otopina je podijeljena između etil acetata i 2N klorovodične kiseline. Slojevi su izdvojeni i organska faza je ekstrahirana sa novom 0,5N klorovodičnom kiselinom. Kombinirani vodeni ekstrakti su napravljeni baznim s 2N otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahirani u diklorometanu. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni do suhog u vakuumu, zbog dobivanja spoja iz naslova, 38,2 g.
m/z: 205 (MH+)
Rf: 0,27 (93/7/1 diklorometan/metanol/amonijak)
(�)D-113 °C (c 0,2, metanol)
DOBIVANJE 27
((R)-1-(2S,5R)-2,5-dimetil-4-benzil-1-piperazinil-1-(3-tert-butildimetilsilil)oksifenil)metil)benzonitril
i
((S)-1-(2S,5R)-2,5-dimetil-4-benzil-1-piperazinil-1-(3-tert-butildimetilsilil)oksifenil)metil)benzonitril
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 26 (10,2 g), benzotriazola (5,95 g) i 4-cijanobenzaldehida (6,55 g) u toluenu (150 ml) grijana je pod refluksom sa azeotropnim uklanjanjem vode tijekom 3 sata. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je u hladnu otopinu (-25 °) 3-tert-butildimetilsililoksifenilmagnezij bromida (dobivenog od 28,7 g odgovarajućeg bromida i 2,4 g magnezijske trake) u tetrahidrofuranu (100 ml) takvom brzinom da se održava unutrašnja temperatura na -25°C. Rezultirajuća otopina je miješana na 0°C tijekom 15 minuta, sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta i zatim je ugašena 2N otopinom natrijevog hidroksida. Slojevi su izdvojeni i vodena otopina je ekstrahirana etil acetatom (2 x). Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, i slanom vodom. Organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (100 % diklorometan do 10 % etil acetat/diklorometan) zbog dobivanja spoja iz naslova. �R-diastereomer prvi eluciran, 17,38 g.
m/z: 526 (MH+)
Rf: 0,62 (3/1 heksan/etil acetat)
�S-diastereomer je eluciran kao drugi, 2,61 g.
m/z: 526 (MH+)
Rf: 0,53 (3/1 heksan/etil acetat)
DOBIVANJE 28
((R)-�-(2(S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-(tert-butildimetilsilil)oksibenzil)fenil)tetrazol
[image]
Otopina prvog spoja iz dobivanja 27 (7,88 g), dibutiltin oksida (750 mg) i trimetilsilil azida (3,45 g) u suhom toluenu (50 ml) grijani su zajedno pod blagim refluksom tijekom 5,5 sati. Reakcijska smjesa je isparena do suhog u vakuumu i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (85/15/2 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 7,45 g.
m/z: 569 (MH+)
Rf: 0,44 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
DOBIVANJA 29 I 30
2-(2-(5-4-((R)-1-((2S,5R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)fenil-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il)etoksi)acetonitril
i
2-(2-(5-4-((S)-1-((2S,5R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)fenil-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il)etoksi)acetonitril
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 28 (2,12 g), 5-bromo-3-oksopentannitrila (620 mg) i kalijevog karbonata (1,38 g) u acetonitrilu (40 ml) grijana je pod blagim refluksom tijekom 2,5 sata. Ohlađena reakcijska smjesa je podijeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahiran novim etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti isprani su vodom, zasićenim otopinom slane vode, osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je otopljen u tetrahidrofuranu (20 ml) i dodan je tetraetilamonijev fluorid (1,48 g) u vodi (2 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, zatim je podijeljena između etil acetata i vode. Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana vodom i zasićenom otopinom slane vode, osušena (MgSO4) i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika gela (100 % heksan do 60 % etil acetat/heksan) zbog dobivanja N-2 izomera, 1,43 g, praćenog N-1 izomerom, 137 mg.
Podaci za N-2 izomer:
m/z: 538 (MH+)
Rf: 0,26 (1/1 etil acetat/heksan)
Podaci za N-1 izomer
m/z: 538 (MH+)
Rf: 0,16 (1/1 etil acetat/heksan)
DOBIVANJE 31
4-(5-((R)-�-(2S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-tert-butildimetilsililoksibenzil)-tetrazolil)benzen
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 5 (8,1 g), dibutiltin oksida (3,0 g) i trimetilsilil azida (9,96 g) u suhom toluenu (60 ml) grijana je na 80°C tijekom 72 sata pod dušikom. U ohlađenu reakcijsku smjesu dodana je 880 otopina amonijevog hidroksida i sloj je izdvojen. Vodena otopina je razrijeđena vodom (100 ml) i ekstrahirana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su vodom i zasićenom otopinom slane vode, osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko eilika korištenjem gradijentne elucije (90/10/2 do 80/20/3 dikloro metan/metanol/amonijak) zbog dobivanja spoja iz naslova, 7,76 g.
m/z: 519 (MH+)
Rf: 0,40 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonijak)
DOBIVANJE 32
3-ciano-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-tert-butildimetilsililoksibenzil)benzen
Spoj slijedeće formule:
[image]
dobiven je postupkom sličnim onom korištenom u dobivanju 5 ali korištenjem 3-cianobenzaldehida.
m/z: 476 (MH+)
Rf: 0,35 (90/10/2; heksan/izopropanol/amonij hidroksid)
Nađeno: C, 72,68; H, 8,71; N, 8,28, C29H41N3OSi zahtjeva C, 73,21; H, 8,69; N, 8,83 %
DOBIVANJE 33
(+)-3-(5-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-tert-butildimetilsililoksibenzil)-tetrazolil)benzen
[image]
Smjesa spojeva iz dobivanja 32 (5 g), azidotrimetilsilana (2,67 g) i dibutiltin oksida (0,94 g) u toluenu (40 ml) grijana je, uz miješanje, na 70°C tijekom 72 sata. Ohlađena reakcijska smjesa stavljena je u amonijev hidroksid i etil acetat i slojevi su izdvojeni. Otopina amonijevog hidroksida je razrijeđena vodom i ekstrahiranan svježim etil acetatom (2 x). Kombinirani organski ekstrakti isprani su zasićenom slanom vodom, osušeni (Na2SO4), i ispareni u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (diklorometan/metanol/amonij hidroksid; 80/20/3) zbog dobivanja spoja iz naslova, 4,91 g.
m/z: 519 (MH+)
Rf: 0,25 (80/20/3; etil acetat/metanol/amonij hidroksid)
(�)D+22,6 ° (c=0,124, metanol)
Nađeno: C, 64,71; H, 8,16; N, 15,70, C29H42N6OSi.H2O zahtjeva C, 64,89; H, 8,26; N, 15,66 %
DOBIVANJE 34
(+)-Metil 4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-metoksifenil)metil)benzoat
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 1 (11,55 g), benzotriazola (8,93 g) i metil 4-formilbenzoata (12,32 g) u toluenu (100 ml) grijana je pod refluksom uz azeotropno uklanjanje vode tijekom 3 sata. Otopina je ohlađena i dodana u hladnu otopinu (-20°C) 3-metoksifenilmagnezij bromida (dobivenog od 28,05 g od 3-bromoanisola i 3,65 g magnezijske trake) u tetrahidrofuranu (100 ml) takvom brzinom da se održava unutrašnja temperatura u opsegu -20 do -15°C. Rezultantna otopina je miješana na -20°C tijekom 5 minuta i zatim zagrijana na sobnu temperaturu, ugašena zasićenim vodenim otopinom amonijevog klorida (200 ml). Slojevi su izdvojeni i vodena otopina je ekstrahirana etil acetatom (2 x 200 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (heksan do 50 % etil acetat/heksan) zbog dobivanja spoja iz naslova, 27,95 g.
m/z: 409 (MH+)
Rf: 0,31 (95/5/0,5; heksan/izopropanol/amonij hidroksid)
(�)d+20,7 ° (c=0,145, metanol)
Nađeno: C, 71,12; H, 7,66; N, 6,58, C25H32N2O3,1/5H2O zahtjeva C, 71,13; H, 6,67; N, 6,58 %
DOBIVANJE 35
(+)-4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-metoksifenil)metil)benzoeva kiselina
[image]
U otopina spoja iz dobivanja 34 (27,9 g) u metanolu (200 ml) dodana je 2N vodena otopina natrijevog hidroksida. Rezultirajuća suspenzija miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, i zatim na 50°C tijekom 2 sata. Kruti natrij hidroksid (3,2 g) je dodan i smjesa je zagrijana na 50°C tijekom slijedećeg sata. Ohlađena otopina je isparena do suhog i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (diklorometan/metanol/amonij hidroksid; 77/20/3) zbog dobivanja spoja iz naslova, 11,06 g.
�H (300 MHz, CDCl3): 7,97 (2H, d); 7,52 (2H, d); 7,23 (1H, m); 6,79 (3H, m); 6,60 (1H, v br s); 5,91 (1H, m); 5,23 (3H, m); 3,77 (3H, s); 3,41 (1H, dd); 3,02 (1H, dd); 2,90 (1H, m); 2,80 (1H, m); 2,64 (2H, m); 2,28 (1H, m); 2,05 (1H, m); 1,19 (3H, d); 1,05 (3H, d).
m/z: 395 (MH+) (�)D+17,1 ° c=0,105, metanol.
DOBIVANJE 36
etil 5-(4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-metoksifenil)metil)fenilkarboksamido)pentanoat
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 35 (2,512 g), 1-hidroksibenzotriazola (1,55 g), diizopropilpropiletilamina (2,44 ml) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (1,464 g) u suhom diklorometanu (30 ml) miješana je pod atmosferom dušika tijekom 1 sata. U nju je dodan etil 5-aminovalerat (1,39 g) i svježi diklorometan (10 ml). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, razrijeđena diklorometanom (100 ml) i isprana vodom (20 ml). Organska otopina je osušena (natrij sulfat) i isparena u vakuumu. Smeđi ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (98/2; diklorometan/metanol) zbog dobivanja spoja iz naslova, 2,965g.
m/z: 522 ()
Rf: 0,31 (95/5; diklorometan/metanol)
DOBIVANJE 37
Metil 4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-tert-butildimetilsililoksifenil)metil)benzoat
[image]
Otopina (-)-(2R,5S)-1-alil-2,5-dimetilpiperazina (22,26 g), benzotriazola (17,18 g) i metil 4-formilbenzoata (23,7 g) u toluenu (400 ml) grijana je pod refluksom sa azeotropnim uklanjanjem vode tijekom 3 sata. Otopina je ohlađena i dodana u hladnu otopinu (-20°C) 3-tert-butildimetilsililoksifenilmagnezijevog bromida (dobivenenog od 82,9 g odgovarajućeg bromida i 7,29 g magnezijske trake) u tetrahidrofuranu (300 ml) takvom brzinom da se održava unutrašnja temperatura u opsegu -20 do -15°C. Rezultirajuća otopina je miješana na -20°C tijekom 1,5 sat i zatim je zagrijana na sobnu temperaturu, ugašena zasićenim vodenom otopinom amonijevog klorida (200 ml). Slojevi su izdvojeni i vodena otopina je ekstrahirana etil acetatom (2 x 200 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (85/15/2 heksan/etil acetat/dietil amin) zbog dobivanja spoja iz naslova, 54,45 g.
m/z: 509 (MH+)
Rf: 0,44 (93/7/1 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
DOBIVANJE 38
(+)-4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)benzoeva kiselina
[image]
U otopinu spoja iz dobivanja 37 (54,45 g) u metanolu (150 ml) i dioksana (100 ml) dodan je natrijev hidroksid (214 ml od 5N vodene otopine). Rezultantna otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, ohlađena na 0°C i neutralizirana na pH 7-8 klorovodičnom kiselinom. Otopina je isparena do suhog u vakuumu i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (95/5/0,5 do 80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 25,98 g.
m/z: 381 (MH+)
Rf: 0,14 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
(�)D+25,4 ° (c 0,12, metanol)
DOBIVANJE 39
(+)-metil 2-(4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-hidroksifenil)metil)fenilkarboksamido)acetat
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 38 (11,3 g), 1-hidroksibenzotriazola (7,22 g), diizopropiletilamina (21,4 ml), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (6,83 g) i glicin metil estera hidroklorida (4,48 g) u suhom diklorometanu (150 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Otopina je isprana vodom i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (93/2/0,5 etil acetat/metanol/amonijak) zbog dobivanja spoja iz naslova, 12,8 g.
m/z: 452 (MH+)
Rf: 0,4 (95/5/0,5 etil acetat/metanol/amonijak)
(�)D+20,8 ° (c 0,13, metanol)
DOBIVANJE 40
Metil 2-(4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-tert
-butildimetilsililoksifenil)metil)fenilkarboksamido)acetat
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 39 (10 g), imidazola (1,58 g) i klorortertbutildimetilsilana (3,5 g) u diklorometanu (60 ml) miješana je u dišikovoj atmosferi tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je razblažena diklorometanom (100 ml) i isprana uzastopno vodom (50 ml) i zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrokarbonata (50 ml), osušena preko natrij sulfata i isparena u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslova, 12,29 g.
m/z: 566 (MH+)
Rf: 0,62 (95/5/0,5 diklorometan/metanol/amonijak)
DOBIVANJE 41
2-(2-(5-4-((R)-1-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil-1-(3-hidroksifenil)metil)fenil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il)etoksi)acetonitril
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 31 (5,34 g), 2-bromoetoksiacetonitrila (1,47 g) i kalijevog karbonata (3,88 g) u 2-butanonu (60 ml) grijana je pod blagim refluksom tijekom 18 sati. Ohlađena reakcijska smjesa je podijeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahiran svježim etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, zasićenom otopinom slane vode, osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu zbog dobivanja produkta izgleda smeđe gume. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (95/5/0,5 dietil eter/etanol/amonijak) zbog dobivanja spoja iz naslova, 3,46 g.
m/z: 488 (MH+)
2
Rf: 0,61 (95/5/0,5 dietil eter/etanol/amonij hidroksid)
DOBIVANJE 42
4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)benzaldehid
[image]
Trimetilsilil azid (25 g) i dibutiltin oksid (8,8 g) dodani su u otopinu 4-cianobenzaldehida (13 g) u toluenu (200 ml). Reakcija je miješana sa grijanjem na 50°C tijekom 1 sata, i zatim je grijana na 96°C tijekom 30 minuta i održavana je na toj temperaturi tijekom 3 sata. Otapalo je ispareno u vakuumu zbog dobivanja narančastog ulja koje je pročišćeno kolonskom kromatografijom preko silika (etil acetat). Sirovi produkt je otopljen u refluksirajućem toluenu i ostavljen da se hladi uz miješanje preko noći. Rezultirajuća suspenzija je granulirana u kadi s ledom tijekom 1 sata, filtrirana i isprana hladnim toluenom. Filtrat je isparen u vakuumu zbog dobivanja krutine. Krutina je otopljena u refluksirajućem etil acetatu (250 ml) i koncentrirana na 60 ml rotacionim isparivačem. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim granulirana u kadi s ledom. Gusta suspenzija je sakupljena filtriranjem, isprana i osušena grijanjem u vakuumskoj peći zbog dobivanja spoja iz naslova, 12 g.
DOBIVANJE 43
Etil 5-(5-(4-formilfenil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il)pentanoat
[image]
Smjesa spoja iz dobivanja 42 (450 g), kalijevog karbonata (715,5 g) i etil 5-bromovalerata (593,1 g) u acetonitrilu (4500 ml) grijana je pod refluksom tijekom 5 sati. Suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je voda (4500 ml). Vodeni dio je izdvojen i ekstrahiran etil acetatom (4500 ml). Kombinirani organski djelovi isprani su vodom (2000 ml) i ispareni do suhog u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslova kao vlažne blijedo narančaste krutine, 928 g.
m/z: 303 (MH+)
�H (300 MHz, CDCl3) 10,1 (1H, s); 8,32 (2H, d); 8,05 (2H, d); 4,70 (2H, t); 4,1 (2H, q); 2,40 (2H, t); 2,15 (2H, m); 1,72 (2H, m); 1,22 (3H, t)
DOBIVANJE 44
3-Bromo-(trimetilsililoksi)benzen
[image]
U miješanu otopinu 3-bromofenola (382,3 g) u acetonitrilu (1725 ml) pod dušikom dodan je heksametildisilazan (235,6 g) tijekom 20 minuta. Klorotrimetilsilan je dodan ukapavanjem u bistru otopinu tijekom 20 minuta uz miješanje i rezultantna bijela suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom noći. Suspenzija je uklonjena filtriranjem i isprana acetonitrilom (200 ml). Filtrat je isparen u vakuumu u blijedo žuto ulje koje je destilirano pod vakuumom (72°C na 0,5 mmHg) zbog dobivanja spoja iz naslova, 541 g, oblika bezbojnog ulja.
�H (300 MHz, CDCl3): 7,10 (2H, m); 7,04 (1H, m); 6,80 (1H, m); 0,3 99H, s)
DOBIVANJE 45
4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksazolil)-benzaldehid
[image]
n-butil litij (9,44 ml, 2,5N otopine u heksanu) dodan je u otopinu 2-(4-bromofenil)-4,5-dihidro-4,4-dimetil-oksazola (A.I. Meyers et al., J.O.C., 1974, 39, 2787) (5 g) u tetrahidrofuranu (80 ml) na -78°C. Crvenkasta otopina je miješana na -78°C tijekom 15 minuta prije dodavanja dimetilformamida (2,3 g) ukapavanjem. Rezultirajuća tamno crvena otopina ostavljena je da se zagrije na sobnu temperaturu, ugašena otopinom amonijevog klorida i ekstrahirana u eteru. Kombinirani ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni (natrij sulfat) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom (30 % etil acetat/heksan) zbog dobivanja spoja iz naslova oblika bezbojne tekućine, 3,01 g.
m/z: 204 (MH+)
�H (300 MHz, CDCl3): 10,04 (1H, s); 8,10 (2H, d); 7,88 (2H, d); 4,12 (2H, s); 1,38 (6H, s).
DOBIVANJE 46
4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-(2,5-dimetilpirol-1-il)benzil)benzonitril
[image]
Spoj iz naslova je dobiven postupkom sličnim za dobivanje 5, korištenjem istih početnih materijala osim što je korišten 3-(2,5-dimetil)pirol-1-il)fenilmagnezijev bromid.
m/z: 439 (MH+)
�H (300 MHz, d6-DMSO): 7,76 (2H, d); 7,58 (2H, d); 7,50 (1H, t); 7,32 (1H, d); 7,18 (1H, d); 7,02 (1H, d); 5,84-5,70 (3H, m); 5,32 (1H, s); 5,14 (1H, s); 5,08 (1H, d); 3,30 (1H, s); 3,18 (1H, m); 2,84 (1H, dd); 2,66 (1H, d); 2,60-2,42 (2H, m); 2,10 (1H, dd); 1,92 (6H, s); 1,72 (1H, m); 1,10 (3H, d); 0,92 (3H, d).
DOBIVANJE 47
4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-(2,5-dimetilpirol-1-il)benzil)feniltetrazol
[image]
Spoj iz naslova je dobiven na način sličan postupku iz primjera 52, korištenjem spoja iz dobivanja 46.
m/z: 482 (MH+)
�H (300 MHz, d6-DMSO): 7,94 (2H, d); 7,60-7,44 (3H, m); 7,40 (1H, d); 7,20 (1H, d); 7,07 (1H, s); 5,82 (1H, m); 5,76 (2H, s); 5,36-5,18 (3H, m); 3,36 (1H, dd); 3,10 (1H, m); 2,90 (1H, d); 2,80 (1H, m); 2,72 (1H, d); 2,62 (1H, d); 2,36 (1H, m); 2,00-1,90 (8H, m); 1,18 (3H, d); 1,02 (3H, d).
DOBIVANJE 48
4-((R)-�-(2(S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-aminobenzil)feniltetrazol
[image]
Smjesa početnog materijala dimetilpirola iz dobivanja 47, (170 mg; 0,00035 mola) i hidroksilamin hidroklorida (74 mg; 0,00105 mola) u etanolu (3 ml) grijana je na refluksu tijekom 3 dana. Otapalo je uklonjeno rotacionim isparivačem. Smeđi ostatak je zatim impulsno kromatografiran na silicijevom dioksidu; eluant 90/10/1->85/15/2->80/20/3 CH2Cl2/MeOH/NH4OH zbog dobivanja 54 mg (38 %) željenog proizvoda.
m/z: 404 (MH+)
�H (300 MHz, DMSO-d6): 7,92 (2H, d); 7,50 (2H, d); 6,97 (1H, t); 6,45 (3H, m); 5,80 (1H, m); 5,25 (2H, m); 4,92 (1H, bs); 2,55->3,50 (7H, m); 2,20->2,40 (2H, m); 1,95 (2H, m); 1,00 (6H, 2xd).
DOBIVANJE 49
(±)-4-ciano-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-tert-butildimetilsililoksibenzil)benzen
[image]
Otopina 1-alil piperazina (12,9 g), benzotriazola (11,9) i 4-cianobenzaldehida (12,1 g) u toluenu (350 ml) grijana je pod refluksom sa azeotropnim uklanjanjem vode tijekom sata. Otopina je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, i zatim je dodana u ohlađenu otopinu (-10°C) 3-tert-butildimetilsililoksifenilmagnezijevog bromida (dobivenog od 57,2 g odgovarajućeg bromida i 4,86 g magnezijske trake) u tetrahidrofuranu (350 ml), takvom brzinom da unutrašnja temperatura ne prijeđe 0°C. Rezultirajuća otopina je miješana na 0°C tijekom 15 minuta, praćeno s miješanjem od 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zasićena vodena otopina amonijevog klorida zatim je pažljivo dodana, faze su izdvojene i vodeni sloj je ekstrahiran dietil eterom (2 x 500 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu zbog dobivanja smeđeg ulja. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (95/5/0,25 heksan/izopropanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova (40 g).
m/z: 447 (M+)
Rf: 0,46 (90/10/0,75 heksan/izopropanol/amonij hidroksid)
�H (400 MHz, CDCl3): 7,49-7,65 (4H, m); 7,12 (1H, dd); 6,82 (1H, d); 6,84 (1H, s); 6,68 (1H, d); 5,84 (1H, m); 5,15 (2H, m); 4,20 (1H, s); 3,00 (2H, d); 2,44 (8H, m); 0,96 (9H, s); 0,15 (6H, s).
DOBIVANJE 50
(±)-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-4-tert-butildimetilsilil)oksibenzil)feniltetrazol
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 49 (11 g), dibutil tin oksida (2,86 g) i trimetilsilil azida (9,22 g) u toluenu (100 ml) grijani su zajedno pod refluksom tijekom 48 sati. U hlađenju, reakcijska smjesa je podijeljena između otopine amonijevog hidroksida i etil acetata. Faze su izdvojene, i vodeni sloj, je ekstrahiran svježim etil acetatom (2 x 200 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (90/10/2-85/15/2,5 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova.
m/z: 491 (MH+)
Rf: 0,35 (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 7,90 (2H, d); 7,50 (2H, d); 7,12 (1H, m); 6,87 (1H, d); 6,90 (1H, s); 6,63 (1H, d); 5,77 (1H, m); 5,20 (2H, m); 4,34 (1H, s); 3,16 (2H, d); 2,61 (4H, m); 2,36 (4H, m); 0,88 (9H, s); 0,11 (6H, s).
DOBIVANJE 51
(±)-etil 4-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-tert-butildimetilsililoksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)butirat
i
(±)-etil 4-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-tert-butildimetilsililoksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)butirat
[image]
Suspenzija spoja iz dobivanja 50 (1 g) i bis(tri-n-butiltin) oksida (596 mg) u etanolu (5 ml), miješana je pod refluksom tijekom 2 sata. U hlađenju, reakcijska smjesa je isparena do suhog u vakuumu zbog dobivanja smeđeg ulja. Ovaj materijal je zatim grijan pod refluksom u etil 4-bromobutiratu (16 ml) tijekom 90 minuta i u hlađenju smjesa je isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (50/50-100/0 etil acetat/heksan) zbog dobivanja N2 izomera, 550 mg.
m/z: 605 (MH+)
Rf: 0,19 (50/50 etil acetat/heksan)
�H (300 MHz, DMSO-d6): 7,95 (2H, d); 7,56 (2H, d); 7,14 (1H, dd); 6,99 (1H, d); 6,93 (1H, s); 6,64 (1H, d); 5,76 (1H, m); 5,10 (2H, m); 4,72 (2H, t); 4,32 (1H, s); 4,00 (2H, q); 2,92 (2H, d); 2,37 (10H, m); 2,19 (2H, m); 1,14 (3H, t); 0,88 (9H, s); 0,15 (6H, s).
i N1 izomera, 200 mg.
m/z: 605 (MH+)
Rf: 0,06 (50/50 etil acetat/heksan)
�H (300 MHz, DMSO-d6): 7,72 (2H, d); 7,61 (2H, d); 7,16 (1H, dd); 7,00 (1H, d); 6,84 (1H, s); 6,66 (1H, d); 5,78 (1H, m); 5,12 (2H, m); 4,47 (2H, t); 4,38 (1H, s); 3,82 (2H, q); 2,93 (2H, d); 2,34 (10H, m); 2,03 (2H, m); 1,08 (3H, t); 0,90 (9H, s); 0,14 (6H, s).
DOBIVANJE 52
(±)-4-bromo-�-(3-metoksibenzen)benzil alkohol
[image]
Otopina n-butil litija u tetrahidrofuranu (10,8 ml, 2,5M), dodana je ukapavanjem u ohlađenu otopina (-78°C) 3-bromoanizola (50,5 g) u tetrahidrofuranu (200 ml), i rezultantna suspenzija je miješana na -78°C pod atmosferom dušika tijekom jednog sata. Ova suspenzija je zatim preko kanile stavljena u ohlađenu otopinu (-78°C) 4-bromobenzaldehida (50 g) u tetrahidrofuranu (200 ml) i reakcija je održavana na ovoj temperaturi tijekom 3 sata. Zasićena vodena otopina amonijevog klorida je dodana i smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Slojevi su izdvojeni, i vodena faza je ektrahirana dietil eterom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je suspendiran između dietil etera (200 ml) i zasićene vodene otopine natrij metabisulfita (200 ml) i smjesa je filtrirana zbog uklanjanja rezultantnog bijelog taloga. Filtrat je izdvojen i organski sloj je osušen (MgSO4), i isparen do suhog u vakuumu, zbog dobivanja žutog ulja. Ovo je triturirano pentanom, zbog dobivanja spoja iz naslova kao žute kristalne krutine, 42 g.
m/z: 293 (MH+)
�H (300 MHz, CDCl3): 7,46 (2H, d); 7,26 (3H, m); 6,90 (2H, m); 6,81 (1H, d); 5,76 (1H, s); 3,80 (3H, s); 2,25 (1H, s).
DOBIVANJE 53
(±)-4-bromo-�-(3-metoksibenzen)benzil klorid
[image]
Otopina tionil klorida (21 ml) u diklorometanu (80 ml) dodana je ukapavanjem u ledom ohlađenu otopinu spoja iz dobivanja 52 (42 g) u diklorometanu (400 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 90 minuta. Smjesa je zatim isparena do suhog u vakuumu, i azeotropirana toluenom, zbog dobivanja spoja iz naslova kao smeđe krutine, 45 g.
�H (300 MHz, CDCl3): 7,48 (2H, d); 7,29 (3H, m); 6,95 (2H, m); 6,84 (1H, d); 6,03 (1H, s); 3,80 (3H, s).
DOBIVANJE 54
(±)-4-bromo-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)benzen
[image]
Suspenzija 1-alil piperazina (2,65 g), spoja iz dobivanja 53 (7,85 g) i kalijevog karbonata (14,5 g) u acetonitrilu (50 ml) grijana je pod atmosferom dušika pod refluksom tijekom 18 sati. U hlađenju, dietil eter je dodan i smjesa je filtrirana zbog uklanjanja preostale krutine. Filtrat je ispran vodom, zatim slanom vodom i produkt je ekstrahiran korištenjem 2N vodene otopine klorovodične kiseline (4 x 25 ml). Ova vodena otopina je zatim napravljena baznom 5N vodenom otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahirana dietil eterom (3 x 50 ml). Ovi kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslova oblika smeđe gume, 7,0 g.
m/z: 401 (M+)
�H (300 MHz, CDCl3): 7,38 (2H, d); 7,28 (2H, d); 7,16 (1H, dd); 6,94 (2H, m); 6,71 (1H, d); 5,85 (1H, m); 5,14 (2H, m); 4,17 (1H, s); 3,76 (3H, s); 3,00 (2H, d); 2,44 (8H, m).
DOBIVANJE 55
(±)-4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-metoksibenzil)benzoeva kiselina
[image]
Otopina n-butil litija u tetrahidrofuranu (1,15 ml, 2,5M) dodana je ukapavanjem u ohlađenu (-78°C) otopinu spoja iz dobivanja 54 (968 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) i rezultantna narančasta otopina je miješana tijekom 15 minuta. Ugljikov dioksid je propjenušan kroz reakcijsku smjesu i ona je zatim ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu uz miješanje koje je nastavljeno pod atmosferom dušika tijekom 72 sata. Dodana je vodena otopina 2N klorovodične kiselina, i rezultanta smjesa je napravljena baznom otopinom amonijevog hidroksida i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (80/20/3 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova u obliku bijelog praha, 470 mg.
m/z: 367 (MH+)
�H (300 MHz, CDCl3): 7,88 (2H, d); 7,39 (2H, d); 7,09 (1H, dd); 6,88 (2H, m); 6,64 (1H, d); 5,90 (1H, m); 5,10 (3H, m); 4,20 (1H, s); 3,70 (3H, s); 3,00 (2H, d); 2,50 (4H, m); 2,40 (4H, m).
DOBIVANJE 56
Etil 5-aminovalerat hidroklorid
[image]
Plin HCl je propjenušan kroz suspenziju 5-aminovalerijske kiseline (12 g) u etanolu (100 ml) i reakcijska smjesa je miješana pod refluksom tijekom 90 minuta. U hlađenju, smjesa je isparena do suhog u vakuumu, zbog dobivanja sasvim bijele krutine. Ovaj materijal je kristaliziran iz etanol/dietil etera zbog dobivanja spoja iz naslova, 15,1 g.
m/z: 145 (M+)
�H (300 MHz, CDCl3): 8,25 (2H, br s); 4,12 (2H, t); 3,06 (2H, m); 2,36 (2H, t); 1,79 (4H, m); 1,23 (3H, t).
DOBIVANJE 57
(±)-Etil 5-(4-((R,S)-(4-alil-1-piperazinil)-1-(3-metoksifenil)metil)fenilkarboksamido)valerat
[image]
Otopina spoja iz dobivanja 55 (470 mg), diizopropilamina (492 µl), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (295 mg), 1-hidroksibenzotriazola (312 mg) i spoja iz dobivanja 56 (280 mg) u suhom diklorometanu (20 ml), miješana je pod atmosferom dušika, na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Voda (20 ml) je dodana i smjesa je ekstrahirana diklorometanom (2 x 25 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (95/5/0,5 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova kao ulja, 590 mg.
m/z: 494 (MH+)
Rf: 0,47 (95/5/0,5 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
�H (300 MHz, CDCl3): 7,67 (2H, d); 7,50 (2H, d); 7,19 (1H, dd); 6,98 (2H, m); 6,72 (1H, d); 5,85 (1H, m); 5,16 (2H, m); 4,22 (1H, s); 4,13 (2H, q); 3,77 (3H, s); 3,44 (2H, m); 3,00 (2H, d); 2,48 (8H, m); 2,36 (2H, t); 1,67 (4H, m); 1,28 (3H, t).
DOBIVANJE 58
2-bromoetoksi acetonitril
[image]
Trifenilfosfin (6,80 g) dodan je u dijelovima u ledeno-hladnu otopinu 2-hidroksietoksiacetonitrila (J. Org. Chem. 30; 1990; 5337) (2,50 g) i ugljik tetrabromida (8,62 g) u acetonitrilu pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati i zatim isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je trituriran sa otopinom heksan/diklorometana, rezultantna smjesa je filtrirana i filtrat isparen do suhog u vakuumu zbog dobivanja ulja. Ovaj materijal je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (60/34-50/50 heksan/diklorometan) zbog dobivanja spoja iz naslova kao bezbojnog ulja, 3,17 g.
m/z: 163 (M+)
�H (300 MHz, CDCl3): 4,35 (2H, s); 3,94 (2H, t); 3,51 (2H, t).
DOBIVANJE 59
(±)-2-(5-(4-((R,S)-�-(4-alil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)etoksi acetonitril
[image]
Suspenzija spoja iz primjera 55 (3,9 g), spoja iz dobivanja 58 (1,26 g) i kalijevog karbonata (3,3 g) u 2-butanonu (120 ml) grijana je pod refluksom tijekom 72 sata. U hlađenju, dodaje se voda i reakcijska smjesa je ekstrahirana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (97/3-95/5 diklorometan/metanol) i zatim opet (97/2/0-90/10/2 dietil eter/etanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 1,74 g.
m/z: 460 (MH+)
Rf: 0,36 (95/5/0,5 dietil eter/etanol/amonij hidroksid)
�H (400 MHz, CDCl3): 8,06 (2H, d); 7,54 (2H, d); 7,15 (1H, dd); 6,98 (1H, d); 6,91 (1H, s); 6,66 (1H, d); 5,88 (1H, m); 5,32 (1H, s); 5,17 (2H, m); 4,88 (2H, t); 4,22 (5H, m); 3,04 (2H, d); 2,51 (8H, m).
Nađeno: C, 64,68; H, 6,33; N, 21,07, C25H29N2O2,1/5H2O zahtjeva C, 64,83; H, 6,40; N, 21,17 %
N1 izomer je isto tako izoliran, 160 mg.
DOBIVANJE 60
2-(5-(4-(±)-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)etoksiacetonitril
i
2-(5-(4-(±)-((R,S)-�-(4-benzil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)etoksiacetonitril
[image]
Suspenzija spoja iz dobivanja 4b (2,16 g), spoja iz dobivanja 58 (670 mg) i kalijevog karbonata (1,66 g) u acetonitrilu (40 ml), miješana je pod refluksom tijekom 20 sati. U hlađenju, reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu, i ostatak je podijeljen između etil acetata i vode. Slojevi su izdvojeni i vodena otopina ekstrahirana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu zbog dobivanja smeđeg ulja. Ovaj materijal je zatim otopljen u tetrahidrofuranu (20 ml), dodan je tetraetilamonijev fluorid (1,23 g) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Voda je dodana i smjesa ekstrahirana etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinirani organski ekstrakti su isprani slanom vodom, osušeni (Na2SO4) i ispareni do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (75/25-65/35 heksan/etil acetat) i zatim opet sa (95/5 diklorometan/metanol) zbog dobivanja N2 izomera, 155 g
m/z: 510 (MH+)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 9,34 (1H, s); 7,98 (2H, d); 7,57 (2H, d); 7,26 (5H, m); 7,08 (1H, dd); 6,83 (2H, m); 6,56 (1H, d); 4,94 (2H, t); 4,48 (2H, s); 4,24 (1H, s); 4,10 (2H, t); 3,44 (2H, s); 2,22-2,48 (8H, m).
i N1 izomera, 180 mg.
m/z: 510 (MH+)
�H (400 MHz, DMSO-d6): 9,36 (1H, s); 7,72 (2H, d); 7,61 (2H, d); 7,26 (5H, m); 7,08 (1H, dd); 6,83 (2H, m); 6,57 (1H, d); 4,65 (2H, t); 4,40 (2H, s); 4,30 (1H, s); 3,98 (2H, t); 3,47 (2H, s); 2,30-2,62 98H, m).
DOBIVANJE 61
Etil 5-(4-((R)-1-((2S,5R)-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-metoksifenil)metil)fenilkarboksamido)valerat
[image]
Tris(trifenilfosfin)rodij(I) klorid (1,0 g) dodan je u otopinu spoja iz dobivanja 36 (8,12 g) u acetonitrilu (160 ml) i vodi (40 ml). Reakcijska smjesa je grijana pod blagim refluksom i otapalo je ostavljeno da se polagano izdestilira. Dodatni acetonitril/voda (100 ml; 4:1 v/v) je dodan takvom brzinom da se održava stabilna destilacija. Nakon završetka dodavanja otapala destiliranje je nastavljeno dok se volumen nije reducirao na približno 60 ml. Ohlađena otopina je stavljena u etil acetat i isprana zasićenim vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i zasićenom otopinom slane vode. Otopina je osušena (magnezij sulfat), isparena do suhog u vakuumu i ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (100 % diklorometan do 60/40/1 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova, 6,35 g.
m/z: 482 (MH+)
Rf: 0,34 (93/7/1 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
DOBIVANJE 62
Etil 5-(4-((r)-1-((2S,5R)-4-propil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-1-(3-metoksifenil)metil)fenilkarboksamido)pentanoat
[image]
U otopinu spoja iz dobivanja 61 (600 mg), propionaldehida (102 µg) i ledene octene kiseline (100 mg) u suhom tetrahidrofuranu (20 ml) dodan je, uz miješanje, natrij triacetoksiborohidrid (636 mg). Rezultantna smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati nakon čega je stavljena u etil acetat. Organska faza je isprana sa zasićenim vodenom otopinom natrijevog hidrokarbonata, zasićenom otopinom slane vode, osušena (magnezijum sulfat) i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (100 % diklorometan do 95/5 diklorometan/metanol) zbog dobivanja spoja iz naslova, 611 mg.
m/z: 524 (MH+)
Rf: 0,62 (93/7/1 diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
DOBIVANJE 63 DO 65
Sljedeći spojevi opće formule:
[image]
dobiveni su od spojeva iz dobivanja 61 redukcijskom alkilacijom podesnim aldehidom korištenjem postupka sličnog onom opisanom u dobivanju 62.
[image]
Dobivanje 63 Etil 5-(4-((R)-1-((2S,5R)-4-butil-2,5-dimetil-1-piperazinil-1-(3-
metoksifenil)metil)fenilkarboksamido)pentanoat
Dobivanje 64 Etil 5-(4-((R)-1-((2S,5R)-4-ciklopropilmetil-2,5-dimetil-1-piperazinil-1-(3-
metoksifenil)metil)fenilkarboksamido)pentanoat
Dobivanje 65 Etil 5-(4-((R)-1-((2S,5R)-4-izo-butil-2,5-dimetil-1-piperazinil-1-(3-
metoksifenil)metil)fenilkarboksamido)pentanoat
DOBIVANJE 66
(3S)-1-benzil-3-metilpiperazin
[image]
(S)-(+)-2-metilpiperazin (2,63 g), benzilbromid (3,12 ml) i kalijev karbonat (5,4 g) grijani su zajedno u acetonitrilu (120 ml) na 40°C tijekom 3 dana. Smjesa je isparena do suhog u vakuumu i ostatak je podijeljen između vodene otopine natrijevog bikarbonata i etil acetata. Organska faza je izdvojena, osušena (magnezijum sulfat) i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (95/5/0 do 92/7/1 diklorometan/metanol/amonij hidroksid) zbog dobivanja spoja iz naslova kao krutine, 1,12 g.
Rf: 0,25 (92/7/1; diklorometan/metanol/amonij hidroksid)
�H (300 MHz, CDCl3): 7,3 (5H, m); 3,5 (2H, s); 2,9 (3H, m); 2,77 (2H, m); 2,02 (1H, m); 1,65 (2H, m); 1,02 (3H, m).
DOBIVANJA 67 I 68
Metil 3-(5-(4-formilfenil)-2H-1,2,3,4-tetrazolil-2-il)metilbenzoat
i
Metil 3-(5-(4-formilfenil)-1H-1,2,3,4-tetrazolil-2-il)metilbenzoat
[image]
Smjesa spoja iz dobivanja 42 (3 g), kalijevog karbonata (7,2 g) i metil 2-bromometilbenzoata (4,35 g) u suhom acetonitrilu (75 ml) grijana je pod refluksom tijekom 5 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je podijeljen između vode i etil acetata i organski sloj je izdvojen, osušen (natrij sulfat) i isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika korištenjem gradijentne elucije (80/20 do 50/50 heksan/etil acetat) zbog dobivanja spoja iz naslova.
N-2 izomer je prvo eluciran (2,92 g)
m/z: 323 (MH+)
t.t.: 113-114°C
�H (400 MHz, CDCl3): 10,08 (1H, s); 8,35 (2H, d); 8,15 (1H, s); 8,08 (1H, d); 8,00 (2H, d); 7,63 (1H, d); 7,49 (1H, t); 5,88 (2H, s); 3,95 (3H, s).
Nađeno: C, 63,29; H, 4,33; N, 17,19, C17H14N4O3 zahtjeva C, 63,35; H, 4,38; N, 17,38 %
praćen N-1 izomerom (212 mg)
m/z: 323 (MH+)
�H (400 MHz, CDCl3): 10,12 (1H, s); 8,04 (3H, m); 7,83 (1H, s); 7,78 (2H, d); 7,47 (1H, t); 7,35 (1H, d); 5,71 (2H, s); 3,92 (3H, s).
DOBIVANJE 69
Etil 3-(5-(4-formilfenil)-2H-1,2,3,4-tetrazolil-2-il)propionat
[image]
Smjesa spoja iz dobivanja 42 (3 g), kalijevog karbonata (8,3 g) i etil 3-bromopropionata (4,68 g) u suhom acetonitrilu (70 ml) grijana je na 50°C tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je podijeljen između vode i etil acetata, i organski sloj je izdvojen, osušen (natrij sulfat) i isparen u vakuumu. Sirov ostatak koji sadrži oba N-1 i N-2 izomera je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (1/2 pentan/etil acetat) zbog dobivanja spoja iz naslova kao bezbojnog ulja, 1 g.
�H (300 MHz, CDCl3): 10,1 (1H, s); 8,35 (2H, d); 8,00 (2H, d); 4,98 (2H, t); 4,20 (2H, q); 3,16 (2H, t); 1,15 (3H, t).
DOBIVANJA 70 I 71
Etil 4-(5-(4-formilfenil)-2H-1,2,3,4-tetrazolil-2-il)butanoat
i
Etil 4-(5-(4-formilfenil)-1H-1,2,3,4-tetrazolil-2-il)butanoat
[image]
Smjesa spoja iz dobivanja 42 (3 g), kalijevog karbonata (5,9 g) i metil 4-bromobutanoata (4,68 g) u suhom acetonitrilu (70 ml) grijana je na 50°C tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i isparena do suhog u vakuumu. Ostatak je podijeljen između vode i etil acetata, i organski sloj je izdvojen, osušen (natrij sulfat) i isparen u vakuumu. Sirov ostatak koji sadrži oba N-1 i N-2 izomere je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silika (1/2 pentan/etil acetat) zbog dobivanja spoja iz naslova kao bezbojnog ulja. N-2 izomer prvi eluciran (3,9 g):
Rf: 0,5 (1:2; etil acetat/pentan)
�H (300 MHz, CDCl3): 10,1 (1H, s); 8,33 (2H, d); 8,01 (2H, d); 4,79 (2H, t); 3,70 (3H, s); 2,50-2,35 (4H, m).
Praćen N-1 izomerom (0,.35 g)
Rf: 0,1 (1:2; etil acetat/pentan)
�H (300 MHz, CDCl3): 10,13 (1H, s); 8,10 (2H, d); 7,95 (2H, d); 4,58 (2H, t); 3,63 (3H, s); 2,42 (2H, t); 2,28 (2H, m).

Claims (22)

1. Spoj formule: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da je R1 je H, C2-C6 alkanoil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C7 cikloalkil, (C3-C7 cikloalkil)-(C1-C4 alkil), (C1-C4 alkoksi)-(C1-C4 alkil), karboksi-(C1-C4 alkil), aril-(C1-C4 alkil) ili heteroaril-(C1-C4 alkil); R2 i R3 su svaki neovisno H ili C1-C4 alkil; R4 je odabran od (i) H, (ii) grupe formule R6-(CH2)m-Z-(CH2)n-, gdje m je 0, 1, 2 ili 3, n je 1, 2 ili 3, Z je direktna veza ili O, i R6 je -CO2H ili -CO2(C1-C4 alkil), i (iii) grupe formule [image] gdje R7 je H ili C1-C4 alkil; i R5 je hidroksi, C1-C4 alkoksi ili -NHSO2(C1-C4 alkil); pod uvjetom da kada Z je O, m je 1, 2 ili 3 i n je 2 ili 3,
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da (a) aril je fenil ili naftil, oba su po želji supstituirana sa do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halo, trifluorometila, C1-C4 alkila i C1-C4 alkoksi, i (b) heteroaril je 5- ili 6-točlana aromatska heterociklična grupa.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da (a) aril je fenil po želji supstituiran s 1 ili 2 supstituenta definirana zahtjevom 2 i (b) heteroaril je tiazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil ili pirazolil.
4. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da R1 je H, alil, benzil, C1-C4 alkil ili (C3-C7 cikloalkil)metil.
5. Spoj prema zahtjevu u 4, naznačen time, da R1 je alil.
6. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da R2 i R3 su poželjno svaki nezavisno H ili CH3,
7. Spoj prema zahtjevu u 6, naznačen time, da R2 i R3 su ili oba H ili oba metil.
8. Spoj prema zahtjevu u 7, naznačen time, da su R2 i R3 oba metil.
9. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da R5 je hidroksi, metoksi ili -NHSO2Me.
10. Spoj prema zahtjevu u 9, naznačen time, da R5 je hidroksi.
11. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da R4 je H ili grupa formule (a) -(CH2)pCO2H ili -(CH2)pCO2(C1-C4 alkil) gdje p je 1, 2, 3 ili 4, (b) -(CH2)2-O-CH2CO2H, (c) -(CH2)2-OCH2CO2(C1-C4 alkil) ili (d) [image] gdje R7 je H ili C1-C4 alkil.
12. Spoj formule (I) prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da ima stereokemiju: [image]
13. Spoj formule (I) prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da je tetrazolni prsten vezan na 3- ili 4-položaj susjednog fenilnog prstena.
14. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da je: (+)-5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol; (-)-5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1H-tetrazol; 3-(5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)propionska kiselina; (+)-5-(5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)valerijska kiselina; (+)-5-(5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)valerijska kiselina; (5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)-4-metilbenzoeva kiselina; (5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)-4-metilbenzoeva kiselina; (5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)-4-metilbenzoeva kiselina; (5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-2-tetrazolil)-4-metilbenzoeva kiselina; ili (5-(4-((R)-�-(2S),5(R)-4-benzil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroksibenzil)fenil)-1-tetrazolil)-4-metilbenzoeva kiselina.
15. Farmaceutski preparat ,naznačen time, da sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva i farmaceutski prihvatljivo otapalo ili nosač.
16. Spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva 1-14, naznačen time, da se primjenjuje kao lijek.
17. Primena spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva 1-14, naznačena time da se isti koriste za proizvodnju lijekova za tretiranje ili prevenciju bolesti koje zahtjevaju unošenje delta opiodnog agonista.
18. Postupak tretiranja ili prevencije bolesti, naznačen time, da traži unošenje delta opiodnog agonista, koji obuhvaća unošenje istog u pacijenta kome je potreban takav tretman efikasne količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kojem od zahtjeva 1-14.
19. Primjena ili postupak prema zahtjevima 17 ili 18 respektivno, naznačena time, da se koristi kod bolesti kao što su: artritis, psorijaza, astma, ili upalne crijevne bolesti, bolesti respiratornih funkcija, želučno-crijevne bolesti kao funkcionalne crijevne bolesti, funkcionalni GI poremećaji poput iritantnog crevnog sindroma, funkcionalna diareja, funkcionalno širenje, funkcionalna bol, ne-ulcerogena dispepsija ili druge združene bolesti pokretljivosti ili lučenja, urogenitalne poremećaje kao inkontinencija, ili bolove koji uključuju ne somatsku izazvanu bol.
20. Spoj formule: [image] naznačen time, da su R1, R2, R3 i R5 kako je definirano u zahtjevu 1.
21. Spoj formule: [image] naznačen time, da su R1, R2 i R3 kako je definirano u zahtjevu 1 i Q2 je hidroksi-zaštitna grupa.
22. Spoj formule [image] naznačen time, da R4 je R6 -(CH2)m-Z-(CH2)n- i Z, m, n, R1, R2, R3, R5 i R6 kako je definirano zahtjevom 1.
HR9709972.5A 1997-05-19 1998-05-19 Tetrazoles HRP980267A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9709972.5A GB9709972D0 (en) 1997-05-19 1997-05-19 Tetrazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980267A2 true HRP980267A2 (en) 1999-02-28

Family

ID=10812431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR9709972.5A HRP980267A2 (en) 1997-05-19 1998-05-19 Tetrazoles

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6514975B1 (hr)
EP (1) EP0983251B1 (hr)
JP (1) JP2000513024A (hr)
AR (1) AR015679A1 (hr)
AT (1) ATE269852T1 (hr)
AU (1) AU7644998A (hr)
BR (1) BR9809648A (hr)
CA (1) CA2290501C (hr)
DE (1) DE69824724T2 (hr)
DK (1) DK0983251T3 (hr)
ES (1) ES2221985T3 (hr)
GB (1) GB9709972D0 (hr)
HR (1) HRP980267A2 (hr)
MA (1) MA26499A1 (hr)
PA (1) PA8451601A1 (hr)
PT (1) PT983251E (hr)
TN (1) TNSN98066A1 (hr)
WO (1) WO1998052929A1 (hr)
ZA (1) ZA984158B (hr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
GB9804734D0 (en) * 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
US6054623A (en) 1998-12-18 2000-04-25 Alliedsignal Inc. Hydroxythiol grignard reaction synthesis
US6503905B1 (en) 1998-12-29 2003-01-07 Pfizer Inc 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives
US6455055B1 (en) 1999-02-12 2002-09-24 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
PE20010623A1 (es) * 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
EP1353909B1 (en) 2000-10-31 2005-04-06 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituted-2,6-methano-3-benzazocines and 3-substituted morphinanes as opioidreceptor binding agents
KR100898562B1 (ko) 2001-10-15 2009-05-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규 치환된 4-페닐-4-[1ｈ-이미다졸-2-일]-피페리딘유도체 및 선택적인 비펩타이드 델타 아편유사작용제로서의 그의 용도
PL371297A1 (en) * 2001-10-29 2005-06-13 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
US8575169B2 (en) 2001-10-29 2013-11-05 Versi Group, Llc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
JP4665379B2 (ja) * 2002-06-28 2011-04-06 Ｄｉｃ株式会社 ヘリカルツイスティングパワーの増大方法、光学活性化合物、それを含有した液晶組成物及び液晶表示素子
US7132539B2 (en) * 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
US20090297611A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-03 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or vcam inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
EP1809104A4 (en) * 2004-09-23 2009-04-29 Alexander Michalow METHODS FOR REGULATING NEUROTRANSMITTER SYSTEMS BY INDUCING COUNTER-ADAPTATIONS
US20080045610A1 (en) * 2004-09-23 2008-02-21 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
US7683168B2 (en) * 2005-04-14 2010-03-23 Mount Cook Bio Sciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
US7210814B2 (en) * 2005-04-29 2007-05-01 Ultradent Products, Inc. Dental curing light with specially arranged LEDs
WO2007137417A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
KR101288781B1 (ko) * 2006-06-28 2013-07-22 암젠 인크 글리신 수송자-1 억제제
WO2010136032A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Hydrema Produktion A/S A suspension system with inclination stabilization
NZ600379A (en) 2009-12-04 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose
JP5964809B2 (ja) 2010-03-22 2016-08-03 レンセラール ポリテクニック インスティチュート オピオイド受容体リガンドとしてのカルボキサミド基を含有するモルヒネ誘導体
CA2807965C (en) 2010-08-23 2016-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
WO2012138888A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of quaternary amine compounds
LT2725908T (lt) 2011-06-29 2017-09-11 Alkermes, Inc. Periferinio poveikio opioidų junginiai
KR101996108B1 (ko) 2011-12-15 2019-10-01 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 부프레놀핀 및 뮤-오피오이드 수용체 길항물질의 조성물
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
CA2911231C (en) 2013-05-24 2021-12-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
US9656961B2 (en) 2013-05-24 2017-05-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
CN106588873B (zh) * 2016-11-21 2019-11-12 云南省药物研究所 一种三芳基二甲基哌嗪乙二磺酸盐的多晶型物及其制备方法和应用
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3453285A (en) * 1967-11-29 1969-07-01 Miles Lab Tetrazolyl alkanoic acids
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
EP0585500A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents
JPH09501156A (ja) * 1993-07-30 1997-02-04 ザ．ウェルカム．ファウンデーション．リミテッド 治療法で使用するピペラジン化合物
JPH07247274A (ja) * 1994-03-10 1995-09-26 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ピバル酸 テトラゾリルフェニルエステル誘導体、それらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤及び肺障害治療剤
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
USH2007H1 (en) * 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000513024A (ja) 2000-10-03
CA2290501C (en) 2003-07-08
TNSN98066A1 (fr) 2005-03-15
AR015679A1 (es) 2001-05-16
GB9709972D0 (en) 1997-07-09
PA8451601A1 (es) 2000-05-24
BR9809648A (pt) 2000-07-11
EP0983251A1 (en) 2000-03-08
WO1998052929A1 (en) 1998-11-26
ZA984158B (en) 1999-11-19
AU7644998A (en) 1998-12-11
MA26499A1 (fr) 2004-12-20
DK0983251T3 (da) 2004-09-27
EP0983251B1 (en) 2004-06-23
DE69824724T2 (de) 2005-08-25
DE69824724D1 (de) 2004-07-29
ES2221985T3 (es) 2005-01-16
US6514975B1 (en) 2003-02-04
PT983251E (pt) 2004-08-31
ATE269852T1 (de) 2004-07-15
CA2290501A1 (en) 1998-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980267A2 (en) Tetrazoles
US6200978B1 (en) Compounds as delta opioid agonists
JP4563800B2 (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン
KR100755577B1 (ko) 타키키닌 수용체 길항제로서의 트리아졸 유도체
US6060469A (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US5693657A (en) Heterocyclic-substituted alkyl amide acat inhibitors
ES2221204T3 (es) Derivados de amidas o sales de los indicados derivados.
US6376490B1 (en) Quinoxalinediones
WO1993024465A1 (en) 2/3-(heterocyclic alkyl amino)-1-(subst.-phenyl-methoxy)-ethanes/propanes as tachykinin-receptor antagonists
JPH0625134B2 (ja) 新規な複素環化合物
US5034539A (en) Histamine derivative, process for preparing it and its therapeutic use
JP2007531723A (ja) 治療薬
US5478933A (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
US5521175A (en) Benzodiazepine derivatives
EP0810991B1 (en) 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists
LV12314B (en) HOLECISTOKININ ANTAGONISTS
EP0595980A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
ES2216322T3 (es) Derivados de bencimidazoles y sales de estos ultimos aceptables en el plano farmaceutico.
US5696110A (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
JPH07233162A (ja) イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
PL183712B1 (pl) Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu
MXPA99010800A (en) Anti-inflammatory piperazinyl-benzyl-tetrazole derivatives and intermediates thereof
US4873238A (en) 2-Pyridinecarbothioamides and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH0827131A (ja) 新規な二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体
US20040236114A1 (en) Imidazole derivatives as adenosine deaminase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 19990519

Year of fee payment: 2

ODBC Application rejected