ES2221207T5 - Composiciones dermatologicas. - Google Patents
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Abstract
Composiciones dermatológicas y/o cosméticas que permiten evitar la aparición de los síntomas de hipersensibilidad y de intolerancia cutánea, comprende una combinación eficaz de inhibidores de proliferación microbiana que contiene (a) un primer inhibidor de la proliferación microbiana que comprende una mezcla acuosa de poliacrilato de sodio, al menos un poliol y al menos un compuesto de glicol de fórmula (1) R{sub,1}-O-O{(}R{sub,2}-O{)}{sub,2}R{sub,3} en la que R{sub,1} y R{sub,3} son independientemente H o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,5} lineal o ramificado; R{sub,2} es un grupo alquileno C{sub,1}-C{sub,5} lineal o ramificado y n está situado entre 1 y 400.000, y (b) un segundo inhibidor de proliferación microbiana que comprende al menos un éter de monoalquilglicerina o uno de sus ésteres representado por la fórmula (II): R{sub,4}OCH{sub,2}CH{(}OH{)}CH{sub,2}OR{sub,5}en la que R{sub,4} es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 6 a 24 átomos de carbono y R{sub,5} es H o un grupo alcanoilo lineal o ramificado que contiene de 8 a 24 átomos de carbono. La invención se refiere a la aplicación local o tópica de esta composición así como a su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de los síntomas de hipersensibilidad e intolerancia cutánea, psoriasis, atopía, acné y envejecimiento cutáneo o la prevención de los síntomas de la erupción benigna a la luz estival.
Description
Composiciones dermatológicas.
La presente invención se refiere a una
composición dermatológica que no contiene conservantes químicos, ni
perfumes ni agentes colorantes y que permite que sea evitada la
aparición de los síntomas de hipersensibilidad y/o intolerancia
cutánea en el momento de su aplicación tópica.
Las pieles sensibles o reactivas son pieles que
reaccionan fácilmente a alergénicos o irritantes después de
trastornos de permeabilidad cutánea ligados a la alteración de la
función barrera del estrato córneo y a un desequilibrio en la
producción de citocinas epidérmicas.
La modificación de la permeabilidad cutánea
origina la aparición de signos subjetivos y objetivos.
La aparición de signos subjetivos se observa,
particularmente, cuando se usan productos cosméticos o higiénicos
corrientes. Están definidos por las sensaciones de picor, punzadas,
comezón, inflamación, escozor y quemazón.
Los síntomas objetivos se muestran de una manera
irregular por xerosis, dermatitis seborreica, lelangiectasia,
escamas, eritema, vesículas o incluso por un edema.
Según los especialistas, los síntomas subjetivos
y objetivos pueden aparecer durante un corto espacio de tiempo
inmediatamente después de aplicar el producto cosmético o pueden ser
indicados de una manera transitoria o pueden persistir durante un
período de tiempo más largo; todo el día o de una manera
intermitente durante el día. Así, estos síntomas pueden ser
discretos o graves y pueden requerir la opinión de un médico.
Las personas que muestran los síntomas de
hipersensibilidad e intolerancia cutánea pueden ser:
- -
- portadores de dermatosis (atopia, dermatitis seborreica)
- -
- pacientes que han sido sometidos a traumatismos (eritema solar, quemaduras)
- -
- pacientes sin historia dermatológica previa pero en los que están presentes los síntomas subjetivos y objetivos
- -
- pacientes que han tenido previamente tratamientos medicinales
\vskip1.000000\baselineskip
Así, se ha demostrado recientemente que, excepto
para productos cosméticos o de higiene usados diariamente, varios
factores unidos a la edad, sexo, estilo de vida y profesión de los
pacientes así como el entorno parecen intervenir en la
sensibilización o irritación cutánea.
Entre estos factores, la edad del paciente es un
factor significativo. De hecho, los niños muestran una sensibilidad
cutánea más significativa que los adultos. Las mujeres tienen
problemas de hipersensibilidad e intolerancia cutánea más
significativos que los hombres. Las variaciones cíclicas hormonales
influyen enormemente en la reactividad de la piel de una mujer. En
las mismas emociones del camino, el estrés de la vida diaria, el
consumo de alcohol y alimentos con especias, el uso de agua y
detergentes durante el día, variaciones de temperatura, polución,
también parecen influir en la aparición de la sensibilidad
cutánea.
Sin embargo, los especialistas se preguntan
todavía las consecuencias a corto y largo plazo de los fenómenos de
hipersensibilidad e intolerancia cutánea. Estudios recientes han
demostrado que no existe conexión entre la piel intolerante y la
presencia de una enfermedad preexistente. Por el contrario, ciertos
estudios nos llevan a creer que el hecho de tener una piel sensible
o reactiva es un factor que anima a una alergia de contacto.
Además, la evaluación in vivo de los fenómenos de
irritaciones cutáneas al medir la pérdida imperceptible de agua a
través de la epidermis, ha demostrado que una irritación cutánea
puede llevar a una interrupción de la película hidrolipídica de la
superficie causando de ese modo un incremento en la pérdida
epidérmica de agua y, por tanto, envejecimiento cutáneo.
De la técnica anterior, se sabe que ciertos
componentes de productos cosméticos o de higiene, como conservantes
químicos, perfumes, agentes colorantes, protectores solares químicos
y etanol, pueden causar problemas de irritación y/o intolerancia
cutánea, incluso problemas de alergia de contacto.
Por tanto, el Solicitante ha buscado una
solución a los problemas de hipersensibilidad e intolerancia cutánea
al producir una composición dermatológica o cosmética que no
contiene ingrediente activo ni original de tipo conservante que
pueda ser un irritante o agente alergénico potencial.
Productos dermatológicos o cosméticos para
aplicación tópica no estéril se exponen a los riesgos de
contaminación microbiológica durante la fabricación, durante su
envase y, por encima de todo, durante su uso por un paciente o
consumidor.
Por esta razón, en la técnica anterior es
normal:
- -
- introducir conservantes químicos, como donantes de parabenos y formol,
- -
- introducir conservantes naturales, como extractos de aceites esenciales,
- -
- formular con una mínima cantidad de agua,
- -
- cambiar ciertos factores físicos en la formulación, como pH, actividad de agua (a_{w}) y potencial redox,
- -
- incorporar tensioactivos catiónicos que tengan propiedades antimicrobianas,
- -
- usar sistemas biológicos como ciertas proteínas y/o enzimas,
- -
- usar etanol
para conservar mejor los productos.
Sin embargo, los conservantes químicos y/o
naturales y los tensioactivos catiónicos, a pesar de su poder
antimicrobiano, a menudo causan reacciones de intolerancia, como
irritaciones y/o alergias.
Además, el desarrollo de productos cosméticos
bajo condiciones extremas de pH o al reducir la cantidad de agua en
la formulación y/o la actividad del agua (a_{w}) por una cantidad
de azúcar y sal incrementada para impedir la proliferación
microbiana, ya no satisface los requisitos de técnicos y
consumidores.
Como compuestos antimicrobianos en composiciones
cosméticas se ha propuesto el uso de ciertos agentes espesantes
como poliacrilatos y polimetacrilatos y sus derivados (véanse las
patentes FR 2 682 296 y WO 97/05856). El último interfiere con la
actividad del agua (a_{w}) y ejerce un fuerte efecto osmótico
sobre el entorno, lo que permite la desactivación de
microorganismos introducidos en una preparación cosmética o
farmacéutica al privarles de agua. Sin embargo su uso queda
limitado, principalmente debido a las concentraciones relativamente
altas que son necesarias para obtener el deseado efecto
antimicrobiano. A estas concentraciones, la composición obtenida
puede no ser manipulada de una manera eficiente por el consumidor ya
que es difícil de verter y su consistencia es demasiado pegajosa.
Además, su aspecto estético poco favorable no anima al consumidor a
usarlo de nuevo.
Como agentes antimicrobianos, se ha propuesto
también el uso de agentes higroscópicos como polioles de tipo
glicerina, propilenglicol o PEG. Sin embargo, su uso queda limitado
también ya que las altas concentraciones de este tipo de compuesto
requeridas para obtener una acción antimicrobiana eficaz estimulan a
los ingredientes activos de la composición a penetrar demasiado
profundo. El último entra luego en la circulación sistémica del
individuo y puede causar efectos colaterales indeseables que verán
sus propiedades tópicas iniciales explotadas poco favorablemente o
reducidas.
Se conoce el uso de éteres de
monoalquilglicerilo en composiciones antimicrobianas (véanse los
documentos EP-A-0747047,
FR-A-27229050,
DE-A-4140474 y
US-A-5621012).
Un tema principal de la presente invención es
una composición dermatológica o cosmética que no contiene
conservante químico, ni perfume ni agente colorante y que permite
que se eviten la aparición de los síntomas de hipersensibilidad y/o
intolerancia cutánea. La composición se caracteriza por que contiene
una mezcla sinérgica de dos inhibidores de la proliferación
microbiana.
Los autores de la invención han descubierto que
la presencia simultánea de estos dos inhibidores de la proliferación
microbiana permite la sustancial reducción de sus concentraciones
gracias al efecto sinérgico, cuyo mecanismo no está todavía
elucidado completamente,. Estas concentraciones reducidas permiten
que se obtenga el deseado efecto microbiano sin las desventajas
observadas durante el uso por separado de estos inhibidores.
Por tanto, la presente invención proporciona una
composición dermatológica y/o cosmética según la reivindicación
1.
La invención se refiere también a una
composición dermatológica y cosmética que puede contener, además, al
menos una goma de polisacáridos, como celulosa modificada y/o al
menos una goma de polisacáridos obtenida por fermentación como goma
de xantano y/o goma de esclerocio, preferiblemente una mezcla de
estos dos productos últimamente nombrados.
Las composiciones cosméticas o dermatológicas
para aplicación tópica se formulan a menudo en forma de emulsiones.
Una emulsión se forma por la dispersión de dos líquidos no miscibles
usando un tensioactivo. Las emulsiones son sistemas
termodinámicamente inestables y la estabilidad de una emulsión puede
mejorarse incrementando la viscosidad de las fases dispersa y
dispersante. Además, se sabe de la técnica anterior que ciertos
agentes gelificantes pueden estabilizar una emulsión sin usar un
tensioactivo (véase la patente WO 96/37180).
Otra realización es el uso adicional de
moléculas por inmunomodulación en la composición reivindicada,
preferiblemente un péptido sintético para modular la secreción de
mediadores de inflamación y citocinas como resultado de
irritaciones cutáneas.
Alérgenos son sustancias que son reconocidas
como "extrañas" por el sistema de defensa de la piel e inducen
una hipersensibilidad o alergia de contacto. Son parte de nuestro
entorno. Están presentes en el aire como pólenes, pelos de
animales, en el agua como las sales de calcio, en numerosos
productos corrientes cosméticos y de la higiene como perfumes,
conservantes químicos, agentes colorantes y protectores solares
químicos.
Durante una reacción alérgica o de
hipersensibilidad ciertos elementos del sistema inmune reaccionan
violentamente contra los alérgenos. Por tanto, la introducción de
un alérgeno en la piel desencadena una reacción aguda que se
manifiesta por un edema, por eritema y por síntomas que se
manifiestan más tarde de una manera prolongada. La inflamación se
expresa por un incremento en permeabilidad vascular, una afluencia
orientada de células inmunocompetentes (como linfocitos, monocitos,
macrófagos) y la producción de moduladores de inflamación (como
histamina) de citocinas (como linfocinas, monocinas, interleucinas e
interferones) y neurohormonas (como propiomelanocortina,
melanotropina, adrenocorticotropo).
Todas las células epidérmicas: queratinocitos,
células de Langerhans, melanocitos, y células de Merkel pueden
segregar mediadores de inflamación, citocinas y ciertas
neurohormonas cuando se enfrentan a una irritación cutánea. En
condiciones normales, la producción de citocinas por las células
epidérmicas es baja, sin embargo, se incrementa cualquier ataque
sobre la epidermis. Esta hipersecreción y colonización de tejidos
por células inmunocompetentes son peligrosas para el organismo y
necesitan ser moduladas ya que pueden dañar los tejidos.
Por tanto, la invención se refiere también a una
composición dermatológica y cosmética como se ha descrito
anteriormente y que contiene, además, una molécula
inmunorreguladora, preferiblemente un péptido sintético.
Otro asunto de la presente invención es el uso
de esta composición dermatológica y cosmética como se ha descrito
anteriormente para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de los síntomas de la soriasis.
Otro asunto de la presente invención es el uso
de esta composición dermatológica y cosmética como se ha descrito
anteriormente para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de los síntomas de la atopia.
Otro asunto de la presente invención es el uso
de esta composición dermatológica y cosmética como se ha descrito
anteriormente para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de los síntomas del acné.
Otro asunto de la presente invención es el uso
de esta composición dermatológica y cosmética como se ha descrito
anteriormente para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de los síntomas del envejecimiento cutáneo.
Otro asunto de la presente invención es el uso
no terapéutico de esta composición dermatológica y cosmética como
se ha descrito anteriormente para la fabricación de protectores
solares y, en particular, para la prevención de erupción ligera
estival benigna.
Esta invención, como se ha descrito
anteriormente, se proyecta, más particularmente, para uso no
terapéutico, cosmético o dermatológico. Más particularmente, esta
composición dermatológica o cosmética según la invención se aplica
por vía tópica según la reivindicación 15.
La presente invención se describirá ahora de una
manera más detallada y con referencia a la Figura 1 que representa
la influencia de la composición según la invención en la reducción
de las sensaciones de picor después de 24 días de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer inhibidor de proliferación microbiana
es una mezcla acuosa de poliacrilato sódico, compuestos de poliol,
principalmente glicerina y caprililglicol y al menos un compuesto de
glicol que es etoxidiglicol o PEG-8.
Ejemplos de adecuados primeros inhibidores de
proliferación microbiana son poliacrilato
sódico/glicerina/etoxi-
diglicol/caprililglicol/agua y poliacrilato sódico/glicerina/PEG-8/caprililglicol/agua vendido por la compañía Sedema bajo las denominaciones Osmocide®, Osmocide 2® y Osmocide 3®.
diglicol/caprililglicol/agua y poliacrilato sódico/glicerina/PEG-8/caprililglicol/agua vendido por la compañía Sedema bajo las denominaciones Osmocide®, Osmocide 2® y Osmocide 3®.
Las concentraciones de estos materiales
comercialmente disponibles que contienen poliacrilato sódico pueden
variar generalmente desde 5 a 25% en peso, las concentraciones
preferidas se sitúan normalmente entre 10 y 20% en peso respecto al
peso total de la composición.
Éteres de alquilglicerina adecuados y sus
alquilésteres son octoxiglicerina (Sensiva SC50®, Phagogene),
behenato de octoxiglicerilo, palmitato de octoxiglicerilo, alcohol
batílico (Nikkol Batyl Alcohol100®, Nikko, Nikkol Batyl Alcohol
EX®, Nikko), isoestearato de batilo (Nikkol
GM-181S®, Nikko) y estearato de batilo (Nikkol
GM-18S®, Nikko).
La concentración de éter de alquilglicerina y/o
un alquil-éster del mismo varía generalmente entre 0,1 y 2% en peso
respecto al peso de la composición total, estando situadas las
concentraciones preferidas entre 0,25 y 1,25% en peso.
Opcionalmente, las gomas de polisacáridos pueden
ser usadas como agentes gelificantes en las composiciones según la
presente invención. Gomas de polisacáridos adecuadas incluyen:
- -
- los derivados de celulosa modificada, carboximetilcelulosa (Blanose 7H 3SF®, Aqualon), carboximetilhidroxietilcelulosa (Aqualon), hidroxipropilcelulosa (Klucel H®, Klucel M®, Klucel E®, Aqualon), hidroxietilcelulosa (Natrosol 250 H®, Natrosol 250HR®, Natrosol 250 MR®, Aqualon), cetilhidroxietilcelulosa (Natrosol 330 CS®, Aqualon), hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E®, Methocel F®, Methocel J®, Methocel K®, Dow Chemical).
- -
- los derivados de carragenanos, copolímero de sulfoésteres de galactosa y 3,6-anhidrogalactosa (Genugel RLV®, Aqualon), los derivados de alginatos, alginato de glicerilo (Karajel®, Chimilux), alginato sódico (Manucol®, SPCl),
- -
- Los derivados de guar, goma de guar (Jaguar C®, Rhône-Poulenc), hidroxipropil-guar (Jaguar HP-8®, Jaguar HP-60®, Jaguar HP-79®, Jaguar HP-120® y Jaguar HP-200®, Rhône-Poulenc) y cloruro de hidroxipropil-guar hidroxipropiltrimonio (Jaguar C-162®, Rhône-Poulenc),
y/o gomas de polisacáridos obtenidas por la
fermentación de bacterias como:
- -
- gomas de xantano que se originan de la fermentación de carbohidratos por Xantomonas campestris (Rhône-Poulenc)
- -
- goma de esclerocio que se originan de la fermentación de carbohidratos por la Sclerotium rolfssii (Amigel®, Alban Muller)
- -
- goma gelan que se originan de la fermentación de carbohidratos por Pseudomonas elodea (Kelcogel®, Kelco).
\vskip1.000000\baselineskip
La concentración de agentes gelificantes,
preferiblemente goma de xantano, goma de esclerótica y
cetilhidroxietilcelulosa varía generalmente entre 0,05 y 5% en peso
respecto al peso total de la composición, estando situada la
concentración preferida entre 0,1 y 2,5% en peso.
Para formar las composiciones según la invención
pueden usarse varias moléculas inmunomoduladoras. La selección
entre estas moléculas puede llevarse a cabo fácilmente por una
persona experta en la técnica. Entre otros se pueden mencionar los
péptidos sintéticos, las macromoléculas biotecnológicas, el ácido
glicirretínico y su éster esteárico (Grhetinol-O® y
SGS®, Maruzen), extractos vegetales y extractos de huevas de pescado
como el teleósteo salmón (Gamma Nucleotides Marins®, Seporga).
En una manera preferida, es deseable usar
inmunomoduladores que tiene un número mínimo de aminoácidos situados
alrededor de 3 o más, preferiblemente alrededor de 3 a 8, y que
confiere a la molécula sus propiedades inmunomoduladoras. Este tipo
de cadena peptídica se acopla con una cadena alquílica, normalmente
lipídica, cuya función es estabilizar la molécula e impedir la
rápida degradación enzimática de la cadena peptídica. En particular,
es deseable usar inmunomodulares que no tienen propiedades
antimicrobianas. En particular, el uso de lipoaminoácidos o lípidos
antibacterianos como se describe en la patente FR 2 734 158 es
indeseable dentro del contexto de la presente invención.
Entre los péptidos sintéticos preferidos dentro
del contexto de la presente invención pueden mencionarse:
- -
- los alquilpéptidos (como Modulene®, Seporga, en el que la secuencia peptídica es biomimética de la fracción terminal de la melanotropina humana). La cadena alquílica lineal o ramificada contiene entre 5 y 22, en particular entre 8 y 17 átomos de carbono.
- -
- el péptido que activa la melanina (MAP®, Seporga), la secuencia peptídica se deriva de la melanotropina humana,
- -
- el factor de timosina epidérmica (ETP®, Seporga), la secuencia peptídica se deriva de la timulina
- -
- factor que inhibe la citocina (Melipren®, Seporga).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre las macromoléculas biotecnológicas
preferidas dentro del contexto de la presente invención, pueden
mencionarse:
- -
- glicoproteínas de levaduras (inmucell®, Pentapharm)
- -
- glicoproteínas de las paredes de Enterobacteriae hafnia
- -
- glicoproteínas de las paredes de Klebsiella pneumoniae
- -
- betaglucano y sus copolímeros (Polyglucadyne®, Brooks)
- -
- polisacáridos de levaduras como glucopiranosa (Irialin®, Iris, Drieline®, Alban Muller y Glucanne®, Sederma)
- -
- fermento microbiológico de Corynebacterium granulosum (Langherine®, Sederma).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los extractos vegetales preferidos dentro
del contexto de la presente invención, pueden mencionarse:
- -
- extractos de plantas tropicales como Cola, Mate y Guaraná (Quench T®, Pentapharm)
- -
- extractos de hojas de Perilla frutescens (Shiso®, Jan Dekker)
- -
- extracto de Harpagophyton (Flachmann)
- -
- extracto de Coralline (Coralline®, Codif/ADF)
- -
- extracto de la raíz de Echinacea (Echinacea®, Indena).
\vskip1.000000\baselineskip
La concentración de inmunomodulador activo varía
generalmente entre 0,5 y 10% en peso respecto al peso total de la
composición, estando situadas las concentraciones preferidas entre 1
y 5% en peso.
Las composiciones dermatológicas y/o cosméticas
de la presente invención pueden, además, contener los excipientes
estándares cosméticos y farmacéuticos (dermatológicos) usados como
aceites minerales y vegetales, fluidos silicónicos, ácidos grasos y
alcoholes, ceras, agentes hidratantes, vitaminas, agentes
secuestrantes o cualquier otro ingrediente normalmente usado en el
cuidado de la belleza y dermatología.
Las composiciones anteriormente mencionadas
según la invención pueden ser incorporadas en una emulsión de
aceite en agua o en una emulsión de agua en aceite, una emulsión de
agua fluido de silicona o una emulsión múltiple agua en aceite y en
agua. Las emulsiones contienen una fase oleosa, una fase acuosa y un
emulsificador para formar y estabilizar la emulsión.
Alternativamente, las composiciones de la presente invención pueden
ser incorporadas en un gel o en una seudoemulsión (dispersión de dos
fases no miscibles usando agentes gelificantes).
La fase oleosa de las emulsiones según la
presente invención puede contener, por ejemplo:
1) aceites hidrocarbonados como parafina o
aceites minerales como isohexadecano e isododecano;
2) aceites naturales como aceite de girasol,
aceite de onagra, aceite de yoyoba, aceite de ricino hidrogenado,
aceite de aguacate, aceite de palma hidrogenado;
3) triglicéridos naturales como triglicérido
caprílico/cáprico, triglicérido linoleico caprílico/cáprico,
triglicérido succínico caprílico/cáprico;
4) fluidos de silicona como ciclometicona,
dimeticona y dimeticonol;
5) alcoholes grasos como alcohol esteárico,
alcohol cetílico, alcohol hexadecílico;
6) ácidos grasos como ácido esteárico, ácido
palmítico;
7) ésteres de ácidos grasos como succinato de
dioctilo, dioleato de glicerilo, miristato de miristilo y miristato
de isopropilo;
8) ceras, como cera de abejas, parafina, cera de
carnáuba, ozoquerita;
9) lanolina y sus derivados (aceite, alcohol,
ceras);
10) sus mezclas.
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La fase oleosa comprende, preferiblemente,
aproximadamente 5 a 30% y, preferiblemente, 10 a 20% en peso de la
composición.
Los emulsificadores que pueden usarse en las
emulsiones según la presente invención pueden ser seleccionados de
los emulsificadores ñeque se sabe de la técnica anterior que son
adecuados para usar en los tipos de emulsiones listadas
anteriormente. Emulsificadores adecuados incluyen:
1) Los sacaroésteres como cocoato de sacarosa y
diestearato de sacarosa;
2) Los ésteres de sorbitan y los ésteres de
sorbitan etoxilado como estearato de sorbitan o polisorbato;
3) Los ésteres de gliceroles, los ésteres de
gliceroles y poligliceroles etoxilados como oleato de glicerilo o
estearato de PEG-20 y glicerilo o estearato de
poligliceril-10;
4) Los alcoholes grasos etoxilados como
cetech-12 o steareth-6;
5) Los sesquioleatos como sesquioleato de
sorbitan;
6) Los emulsificadores basados en fluidos de
silicona como los polioles de silicona;
7) Los esteroles etoxilados de soja; o una
mezcla de uno o más de los emulsificadores mencionados
anteriormente.
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La cantidad de emulsificadores opcionalmente
presentes en las composiciones de aceite en agua o de agua en
aceite de la presente invención es, preferiblemente, de 0,5 a 15% en
peso de la composición. La cantidad de emulsificadores presentes en
la emulsión múltiple de agua en aceite y en agua es,
preferiblemente, aproximadamente 7 a 20% en peso de la
composición.
La fase oleosa de seudoemulsiones según la
presente invención puede comprender cualquiera de los materiales
listados anteriormente como la fase oleosa de las emulsiones.
Los geles o seudoemulsiones pueden ser
preparados usando uno o una combinación de varios agentes
gelificantes seleccionados de los agentes gelificantes aceptables
en productos cosméticos o dermatológicos. Estos agentes
gelificantes pueden ser incorporados, también, si se desea, en las
emulsiones de la presente invención. Ejemplos de adecuados agentes
gelificantes incluyen:
1) gomas de polisacáridos como los derivados de
celulosas modificadas, derivados de carragenanos, derivados de
alginatos y derivados de guar;
2) gomas de polisacáridos obtenidos de la
fermentación de bacterias como goma de xantano, goma de esclerocio
y goma gelan;
3) polímeros acrílicos como carbómeros,
poliacrilatos, polimetacrilatos y sus derivados;
4) polímeros cuaternizados;
5) PVP,s y polímeros derivados de PVP; y
6) mezclas de los mismos.
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En la seudoemulsión o en las emulsiones
gelificadas preferidas según la presente invención, el agente
gelificante o combinación de agentes gelificantes representa
aproximadamente 0,1 a 30% y, preferiblemente, aproximadamente 0,25
a 25% en peso de la composición.
Además, las composiciones según la presente
invención pueden contener uno o más compuestos que serán conocidos
por las personas expertas en la técnica, por ejemplo:
1) electrolitos para la estabilización de la
emulsión de agua en aceite como cloruro de sodio o sulfato de
magnesio, preferiblemente en una cantidad que oscila desde 0,2 a 4%
en peso de la composición;
2) agentes humectantes como glicerina o
propilenglicol o PEG o sorbitol, preferiblemente en una cantidad que
oscila desde 1 a 10% en peso de la composición;
3) agentes secuestrantes como AEDT (ácido
etilendiaminotetrasódico) tetrasódico, preferiblemente en una
cantidad que oscila desde 0,01 a 0,5% en peso de la
composición;
4) suavizantes como los éteres de ácidos grasos
o los ésteres de ácidos grasos, preferiblemente en una cantidad que
oscila desde 0,5 a 10% en peso de la composición;
5) agentes hidratantes como el ácido
hialurónico, NaPCA, preferiblemente en una cantidad que oscila desde
aproximadamente 0,01 a 5% en peso de la composición;
6) agentes que forman películas para facilitar
la difusión sobre la superficie de la piel, como los hidrolizados
de las proteínas de avenas, trigo, colágeno y almendra,
preferiblemente en una cantidad que oscila desde aproximadamente
0,1 a 5% en peso de la composición;
7) pigmentos insolubles como óxido de titanio,
óxido de titanio rutilo, óxido de titanio octahedrita, óxido de
titanio pirógeno, óxido de titanio micronizado, superficie de óxido
de titanio tratada con siliconas o con aminoácidos, o con
lecitinas, o con estearatos metálicos, óxido de hierro, superficie
de óxido de hierro tratada con siliconas o con aminoácidos, o con
lecitina, o con estearatos metálicos, óxido de cinc, óxido de cinc
micronizado, mica cubierta con óxido de titanio, preferiblemente en
una cantidad que oscila desde aproximadamente 0,5 a 5% en peso de
la composición;
8) mezclas de los mismos.
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En todo lo que sigue y en todo lo que antecede,
los porcentajes se dan en peso excepto que se indique lo
contrario.
Otras características y ventajas de la invención
llegarán a ser evidentes en los ejemplos que siguen y se dan
puramente a modo de ilustración y no son de ninguna forma
limitativos. En los Ejemplos que siguen el primer inhibidor de la
proliferación microbiana es una mezcla acuosa de poliacrilato sódico
(aproximadamente 0,65%), glicerina (aproximadamente 52%),
caprililglicol (aproximadamente 6%) y etoxidiglicol (aproximadamente
20%) vendido bajo el nombre comercial Osmocide por Sederma. El
componente alquil-péptido/dextrano es un
alquil-péptido suministrado por Seporga bajo el
nombre comercial Modulene.
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Ejemplo
1
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Los agentes gelificantes (goma de esclerocio,
goma de xantano y cetil-hidroxietilcelulosa) se
calientan a 40ºC en 30 ml de agua bajo poca agitación mecánica para
obtener un gel traslúcido. Además, la otra mitad de la fase acuosa
que contiene la glicerina así como la fase oleosa se calientan a
80ºC.
Las fases acuosas y la fase oleosa se mezclaron
después a 80ºC bajo agitación vigorosa. La temperatura se mantenía
a 80ºC durante 15 minutos y la emulsión se enfría por debajo de
60ºC. El primer inhibidor de proliferación microbiana se introduce
en la emulsión a esta temperatura. Los otros ingredientes:
octoxiglicerina, alquil-péptido y
nilón-12 se añaden a 30ºC. La emulsificación se
lleva a cabo hasta que la crema es completamente homogénea.
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Ejemplo Comparativo
2
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El mismo proceso de producción se usa como en la
preparación del Ejemplo 1.
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Ejemplo
3
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La lecitina hidrogenada, glicerina al 2% y 30 ml
de agua se calientan a 70ºC con agitación mecánica lenta durante 30
minutos hasta que la hidratación de la lecitina es completa. Además,
la otra mitad de la fase acuosa que contiene la glicerina al 3% se
usa para formar el gel de goma de esclerocio. Para hacer esto, la
goma y la glicerina se calientan a 70ºC bajo agitación mecánica
lenta.
Antes de la emulsificación, las fases acuosas se
mezclan a 70ºC bajo lenta agitación mecánica hasta que se obtiene
una fase homogénea. La emulsificación se lleva a cabo introduciendo
la fase oleosa, que se calienta también a 70ºC, en la fase acuosa
bajo vigorosa agitación. La emulsión se enfría bajo moderada
agitación. El mismo proceso de producción que en el Ejemplo 1 se
usa para introducir el primer inhibidor de proliferación
microbiana, octoxiglicerina, alquilpéptido y
nilón-12.
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Ejemplo
4
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El mismo proceso de producción se usa en la
preparación del Ejemplo 1.
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Se usa el mismo proceso de producción que en la
preparación del Ejemplo 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los agentes gelificantes (Carbómero 980 y goma
de xantano) se calientan a 60ºC en 30 ml de agua bajo agitación
mecánica lenta para obtener un gel transparente (Fase A).
Además, el hialuronato de sodio se disuelve a
40ºC en 20 ml de agua con agitación magnética (Fase B).
El resto de la fase acuosa se usa para disolver
(a temperatura ambiente) el PEG-8, AEDT tetrasódico,
acetato de tocoferilo, hidroxiprolinato de
metilsilanol-aspartato, extracto de Hafnia,
alquil-péptido y octoxiglicerina (Fase C).
Para obtener el producto final, la Fase A, la
Fase B y el primer inhibidor de propilferación microbiana se
mezclan juntos con moderada agitación mecánica.
Cuando la temperatura del gel alcanza la
temperatura ambiente, se añade la Fase C. El pH se ajusta con
hidróxido sódico.
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Ejemplo
7
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La emulsión múltiple se prepara según un proceso
de producción de dos etapas.
La primera etapa consiste en producir una
emulsión primaria de fase continua oleosa. Ésta se lleva a cabo
introduciendo la fase acuosa interna, calentada a 80ºC, en la fase
oleosa que también se calienta a 80ºC con agitación enérgica. La
agitación se mantiene hasta que se logra la temperatura
ambiente.
La segunda etapa comprende la incorporación de
la fase acuosa externa que contiene los agentes gelificantes y los
ingredientes activos en la emulsión primaria con débil agitación a
temperatura ambiente. La agitación se mantiene hasta la formación
de la emulsión múltiple. Para la preparación de la fase acuosa
externa se usa el mismo proceso de producción que en el Ejemplo 1.
Al final de la emulsificación se ajusta el pH usando hidróxido de
sodio.
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Ejemplo
8
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Se usa el mismo proceso de producción que en la
preparación del Ejemplo 1.
La actividad inhibidora de proliferación
microbiana (bacteriostática y/o fungiestática) de un material básico
puede determinarse midiendo su mínima concentración inhibidora
(MIC, en inglés). Esta corresponde a la más pequeña cantidad de
material básico requerido para inhibir completamente el crecimiento
de bacterias o de la levadura que se somete a ensayo.
Las bacterias de una cepa pura de
Staphilococcus epidermidis (Cocci Gram +) IP 8155T se separan
e inyectan en un medio líquido de tripcasa-soja
para revivirlas para la preparación de disoluciones madre. La
siembra se produce de tal manera que se obtengan 10^{6}
bacterias/ml después de incubar en una atmósfera aeróbica durante
24 horas a 37ºC. La cantidad de bacterias en las suspensiones se
determina por espectrofotometría.
Para determinar la actividad microbiostática, el
medio nutriente de gelosa Mueller Hinton se funde y se distribuye
en placas Petri.
Las muestras del material básico sometido a
ensayo se preparan de forma extemporánea. Dependiendo de los
materiales básicos, se prepara una gama de intervalos sucesivos a
partir de la disolución madre. Las cantidades necesarias se separan
de estas diluciones y se vierten en la gelosa.
El conteo de la siembra se lleva a cabo también
por el método de diluciones decimales y las cantidades necesarias
de los mismos se depositan luego sobre la gelosa que contiene el
material básico sometido a ensayo. Las placas Petri se incuban a
37ºC durante 24 horas.
Después de incubar durante 24 horas, las placas
Petri se examinan para determinar la concentración de material
básico para el que no hay cultivo visible a simple vista. La
concentración más baja a la que no hay cultivo visible es la
MIC.
Los resultados MIC muestran que el primer
inhibidor de proliferación microbiana tiene un poder para inhibir
el comienzo de la proliferación microbiana de 26,26% y el éter de
alquil-glicerina tiene una actividad empezando
desde 1%. El uso de una combinación de estos dos materiales básicos
por debajo de su MIC demuestra una acción sinérgica.
Los productos dermatológicos y cosméticos de la
presente invención se exponen al riesgo de contaminación
microbiológica durante su producción, su embalaje y durante su uso.
Por esta razón, la eficacia de la protección microbiana del
producto debe asegurarse frente a la contaminación externa con el
propósito de obtener una calidad bacteriológica permanente.
La prueba de provocación permite estimar la
resistencia de un producto cosmético frente al desarrollo
microbiano. Este estudio que se llama también "prueba de
superinfección", consiste en introducir un determinado número de
microorganismos conocidos, seguido de exámenes a determinados
tiempos para conocer si pueden sobrevivir y multiplicarse. Se
supone que simula una contaminación que ocurre durante la
producción, el envase o el uso del producto. Este estudio
cuantitativo y cualitativo del producto permite, también, la
selección, en cantidades apropiadas de los más eficaces y adecuados
conservantes de cada producto cosmético sometido a ensayo.
Las cepas de bacterias, levaduras y hongos
usados en este estudio son
- -
- bacterias: Staphylococcus epidermidis (Cocci Gram +) IP 8155 T Eschericcia coli (Bacille Gram-) IP 52167 Pseudomonas aeruginosa (Bacille Gram -) IP 5842 Pseudomonas cepacia (Bacile Gram -) IP 8024 T
- -
- levadura: Saccharomyces cerrevisiae IP 118179 (ATC 2601)
- -
- hongo: Aspergillus niger IP 143183 (ATC 16404)
Las disoluciones madre de microorganismos se
preparan como en el método MIC. Brevemente, las colonias de
bacterias, levaduras y hongos se separan e inyectan en el apropiado
medio nutriente (medio líquido de tripcasa-soja para
las bacterias y medio líquido Sabouraud para las levaduras y
hongos) para revivirlos. Las siembras se llevan a cabo para obtener
10^{6} microorganismos/ml después de la incubación. Cada tubo de
siembra se coloca durante 24 horas a 37ºC para las bacterias y
durante 72 horas a 30ºC para las levaduras y hongos.
Los productos cosméticos sometidos a ensayo se
introducen en matraces estériles y se contaminan con disoluciones
madre de microorganismos (T_{o}). Para cada microorganismo se
contamina un matraz diferente y los matraces se almacenan a
temperatura ambiente. Al final de 7 días (T_{o}') se lleva a cabo
una segunda contaminación repitiendo la operación previa. El
producto así contaminado se almacena a temperatura ambiente a lo
largo de la duración íntegra de la prueba de provocación.
Al final de la prueba de provocación, cada
matraz contaminado se homogeneiza y para cada matraz se lleva a
cabo una dilución 1/10 en caldo de cultivo Eugon LT100. Los tubos se
colocan a 37ºC durante 24 horas y la cantidad de microorganismo
vivo se determina por bioluminiscencia.
Los resultados de la prueba de provocación
confirman los resultados MIC. La misma acción sinérgica se observa
para todos los microorganimos sometidos a ensayo cuando el primero y
segundo inhibidores de proliferación microbiana están presentes en
las composiciones. A modo de ejemplo, los resultados obtenidos con
la bacteria Staphilococcus epidermis se muestran en las
Tablas 17 y 18. Por otra parte, las pruebas similares llevadas a
cabo con la composición del Ejemplo 2 han demostrado que esta
composición era contaminada inmediatamente por las cepas descritas
previamente.
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Actualmente, es necesario asegurar que los
productos para su aplicación tópica sean bien tolerados sin que
provoquen reacciones particulares como la picazón cuando son
aplicados a zonas sensibles del cuerpo. Con este fin, Frosch y
Kligman en 1977 perfeccionaron una "Prueba de Picor" para
determinar la intensidad de la reactividad de la piel.
La prueba consiste en aplicar una disolución
acuosa de ácido láctico en una concentración que varía desde 2 a
10% y disolución salina fisiológica en los pliegues nasógenos. De
hecho, se sabe que esta región es particularmente reactiva ya que
tiene una capa córnea más permeable. Además, es rica en folículos
pilosos y glándulas sudoríparas que estimulan la penetración de los
productos aplicados a la piel y su red nerviosa sensorial está
particularmente desarrollada. En el hombre, cada folículo piloso
está asociado con una terminación nerviosa especializada que le da
una particular sensibilidad al tacto y al dolor.
El picor es una forma de dolor que es bien
tolerada por los enfermos. Se desarrolla rápidamente después de la
apropiada estimulación de los nervios sensoriales. En la Prueba del
Picor, la evaluación de la sensación de picazón se lleva a cabo
durante los primeros 30 segundos, a 2 minutos y a 5 minutos,
marcando de 0 a 3. La puntuación se establece calculando la
diferencia en las sumas de las puntuaciones totales para cada surco,
entre el lado tratado con ácido láctico y el tratado con disolución
salina fisiológica. Esta prueba se vuelve a hacer varias veces con
protocolos modificados dependiendo del caso.
Para evaluar el efecto protector de la presente
invención en enfermos que tienen pieles sensibles y tolerantes, la
prueba del picor se usa según el siguiente procedimiento. El estudio
se lleva a cabo en 20 individuos hembras de edad comprendida entre
25 y 50. Los individuos se seleccionan de individuos que presentan
una prueba del picor positiva y que no hayan tenido tratamiento
local durante la semana anterior al estudio.
Para cualificar los individuos de la prueba del
picor positiva, se aplica una disolución acuosa de ácido láctico al
10% usando un brote de algodón sobre los surcos nasógenos de cada
individuo. Los surcos nasógenos correctos de los individuos se usan
para la aplicación de una disolución salina fisiológica, un placebo.
Se evalúa la sensación de picor a 10 segundos, 2,5 minutos y 5
minutos. La cuantificación de la sensación de picor se determina en
una escala numérica que oscila de 0 a 3. Las puntuaciones
correspondientes 0 a 3 significan:
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\vskip1.000000\baselineskip
Después de esta evaluación, se calcula una
puntuación global de la sensación de picor para cada medida
de tiempo.
Puntuación
global = (\Sigma puntuaciones para ácido láctico) - (\Sigma
puntuaciones para la disolución salina
fisiológica)
Para evaluar el efecto protector de la presente
invención, el producto estudiado se aplica sobre los surcos
nasógenos izquierdos y en la mejilla izquierda de cada individuo
mañana y noche durante 24 días y la disolución salina fisiológica
en el otro lado en las mismas condiciones. En el día 23, se repitió
el mismo procedimiento que el aplicado para la cualificación de los
individuos. Los resultados obtenidos se muestran en la Figura
1.
El uso de la composición según la invención
durante 24 días permite una reducción en la actividad cutánea de
43% de la que se detectaría en individuos con una piel hiperactiva o
intolerante.
Claims (16)
1. Composición dermatológica y/o cosmética que
no contiene ningún principio activo ni ingrediente de partida de
tipo conservante y que permite evitar la aparición de los síntomas
de hipersensibilidad e intolerancia cutánea,
caracterizándose dicha composición por que contiene una
combinación eficaz de inhibidores de la proliferación microbiana
que contienen (a) un primer inhibidor de la proliferación microbiana
que comprende una mezcla de poliacrilato sódico, glicerina,
caprililglicol, agua y etoxifiglicol ó PEG-8, y (b)
un segundo inhibidor de la proliferación microbiana que comprende
al menos un éter de monoalquil-glicerina o uno de
sus ésteres seleccionados entre octoxiglicerina, behenato de
octoxiglicerilo, palmitato de octoxiglicerilo, alcohol batílico,
isoestearato de batilo y estearato de batilo.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que la alquilglicerina es octoxiglicerina.
3. Composición según cualquier reivindicación
precedente, que además contiene al menos una goma de
polisacáridos.
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que la goma de polisacáridos es cetilhidroxietilcelulosa.
5. Composición según la reivindicación 3, en la
que la goma de polisacáridos se obtiene por fermentación y es
preferiblemente goma de esclerocio o goma de xantano.
6. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que además contiene una molécula
inmunomoduladora.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que la molécula inmunomoduladora es un alquilpéptido en el que la
secuencia peptídica es biomimética de la fracción terminal de
melanotropina humana y el resto alquilo es una cadena alquílica
lineal o ramificada que contiene entre 5 y 22 átomos de carbono.
8. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la combinación de los
inhibidores de proliferación microbiana está presente en una
cantidad de aproximadamente 0,25 a 30% en peso de la
composición.
9. Composición según la reivindicación 1, en la
que la mezcla de poliacrilato sódico, glicerina, caprililglicol,
agua y etoxidiglicol o PEG-8 está presente en una
cantidad de aproximadamente 10 a 20%, de preferencia aproximadamente
15% en peso de la composición total.
10. Composición según la reivindicación 8, en la
que la alquilglicerina y/o el éster alquílico de la misma está
presente en una cantidad de aproximadamente 0,25 a 1,25%, de
preferencia aproximadamente 0.5% en peso de la composición
total.
11. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en la que la goma de polisacáridos está
presente en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 5% en peso de la
composición total.
12. Composición según las reivindicaciones 6 ó
7, en la que la molécula inmunomoduladora está presente en una
cantidad de aproximadamente 1 a 5% en peso de la composición
total.
13. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha
composición está en forma de una seudoemulsión, o de una emulsión
de aceite en agua, o de una emulsión de agua en aceite, o de una
emulsión fluida de agua en silicona, o de un gel, o de una emulsión
múltiple de agua en aceite en agua.
14. Composición según la reivindicación 13,
caracterizada por que dicha composición está preferiblemente
en la forma de una seudoemulsión o de una emulsión de aceite en
agua.
15. Aplicación no terapéutica local o tópica de
la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7.
16. Uso de una composición según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 para la preparación de un medicamento
proyectado para el tratamiento de los síntomas de hipersensibilidad
e intolerancia cutánea, para el tratamiento de los síntomas de la
psoriasis, para el tratamiento de los síntomas de la atopia, para el
tratamiento de los síntomas de acné, para el tratamiento de los
síntomas del envejecimiento cutáneo o para la prevención de los
síntomas de erupción ligera estival benigna.
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