CN1272783A - 皮肤用组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了可以避免出现过敏反应和皮肤不耐性症状的皮肤用和/或化妆用组合物,该组合物含有有效组合的微生物繁殖抑制剂,其中含有(a)第一种微生物繁殖抑制剂,其中含有聚丙烯酸钠、至少一种多元醇和至少一种式(1):R1－O－O(R2－O)nR3的二醇化合物的含水混合物,其中R1和R3独立地是H或是直链或支链C1－C5烷基;R2是直链或支链C1－C5亚烷基,n为1—400,000,和(b)第二种微生物繁殖抑制剂,其中含有至少一种式(Ⅱ):R4OCH2CH(OH)CH2OR5的单烷基甘油醚或其酯,其中R4是含6—24个碳原子的烷基,R5是H或是含8—24个碳原子的直链或支链烷酰基。本发明涉及这种组合物的局部或表面应用,以及它们作为药物的应用,特别是用于治疗过敏性和皮肤不耐性症状、牛皮癣、特应性、痤疮和皮肤老化,或用于防止良性夏令光照发疹症状。

Description

皮肤用组合物
本发明涉及皮肤用组合物，该组合物不含化学防腐剂、香精和着色剂，并可避免在局部施用时出现过敏反应和/或皮肤不耐性。
敏感性或反应活性皮肤，易于与变应原或刺激物反应而导致与角质层的防护功能变化及表皮细胞因子的生产失衡有关的皮肤渗透性疾病。
皮肤渗透性的变化引起自觉征和物理征的出现。
当使用通常的化妆品或卫生产品时，特别会观察到自觉征。它们被定义为痒、剧痛、刺痛、发热、搔痛和灼痛的感觉。
物理征则以不规则的方式显示为干燥病、脂溢性皮炎、毛细管扩张、鳞屑、潮红、水疱乃至浮肿。
根据专家意见，自觉征和物理征可以在施用化妆品后立刻出现很短时间，或者可以是瞬时显示或是持续较长时间；全天出现或者在一天中以间歇方式出现。因此，这些征兆可以是不显眼的或者是严重的并需要医学咨询。
显示过敏反应和皮肤不耐性的人可以是：-   皮肤病患者(特应性、脂溢性皮炎)-   曾受过创伤者(晒伤、烧伤)-   无皮肤病史、但存在自觉征和物理征者-   有治疗史者。
近来已表明，除了日常使用的化妆品或卫生用品之外，与患者的年龄、性别、生活方式及职业有关的几个因素以及环境，似乎都与皮肤敏感作用或刺激作用有关。
在这些因素中，患者的年龄是一项重要的因素。实际上，婴儿的皮肤敏感性比成年人更为显著。妇女的过敏反应问题和皮肤不耐性比男性更严重。激素的周期性变化对妇女皮肤的反应活性影响很大。同样，情绪、日常生活的紧张状态、酒精和辛辣食物的消耗、每日水和洗涤剂的使用、温度变化、污染等看来也影响皮肤敏感性的出现。
但是，专家们仍在质疑过敏反应和皮肤不耐性现象的短期和长期后果。近来的研究表明，在不耐性皮肤和先前病史之间没有联系。相反，某些研究使人们相信，具有敏感性或活性的皮肤是助长接触性变态反应的一个因素。此外，通过测定不可觉察的经表皮水分损失对皮肤刺激现象进行体内评价，表明皮肤刺激会破坏表面水脂质膜，从而造成表皮水分损失增加并因此使皮肤老化。
由先有技术已知，化妆品或卫生用品的某些组分，例如化学防腐剂、香料、着色剂、化学防晒剂和乙醇，会造成刺激和/或皮肤不耐性问题，甚至引起接触性变态反应。
因此，本申请人寻求通过制造其中不含活性的或者可能是刺激物或过敏原的那类防腐剂原料成分的皮肤用或化妆品组合物，解决过敏反应和皮肤不耐性问题。
用于非无菌局部施用的皮肤用产品或化妆品在制造、包装以及特别是患者或消费者使用期间，存在着微生物沾污的危险。
为此，先有技术常采用以下措施以便更好地保存产品：-   加入化学防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯和甲醛给体，-   加入天然防腐剂，例如香精油提取物，-   用最小量的水配制，-   改变制剂中的一些物理因素，例如pH、水的活度(aw)和氧化还
原电势，-   加入具有抗微生物性能的阳离子表面活性剂，-   使用例如某些蛋白和/或酶的生物体系，-   使用乙醇。
但是，化学的和/或天然的防腐剂和阳离子表面活性剂虽然具有抗微生物能力，但会常产生不耐性反应，例如刺激作用和/或变态反应。
另外，为了防止微生物繁殖而形成的处于极端pH条件下的化妆品，或是通过减少制剂中的水量和/或利用增加糖和盐量来降低水的活度(aw)而形成的化妆品，不再能满足科学家与消费者的要求。
曾提出使用某些增稠剂如聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯及其衍生物作为化妆品组合物中的抗微生物化合物(见专利FR 2 682 296和WO 97/05856)。后者可影响水的活度(aw)并对环境产生强烈的渗透效应，从而通过夺取水使进入到化妆品或药物制剂中的微生物灭活。但是，它们的使用受到限制，主要是因为要达到所要求的抗微生物作用所必需的浓度较高。在这样的浓度下，所得到的组合物不能被消费者以有效的方式处理，因为它铺展困难，稠度太粘。另外，它的外观不美不能吸引消费者再次使用。
还提出用吸湿剂例如甘油、丙二醇或PEG型多元醇作为抗微生物剂。然而，它们的使用也受到限制，因为这类化合物要达到有效的抗微生物作用所需的浓度很高，促使组合物的活性成分透入太深。这些活性组分进入个体的全身循环中会造成不良的副反应，使其原有的局部性能利用很差或者降低。
本发明的主要目的是皮肤用组合物或化妆用组合物，其中不含化学防腐剂、香料和着色剂，并可避免出现过敏反应和/或皮肤不耐性等症状。该组合物的特征在于它含有两种微生物繁殖抑制剂的增效混合物。
本发明人发现，这两种微生物繁殖抑制剂的同时存在，可以藉助机理尚未完全清楚的增效作用使其浓度大大减小。浓度的减小使得可以得到所要求的杀微生物效果，而不存在当单独使用这些抑制剂时观察到的缺点。
因此，本发明提供了一种皮肤用组合物和/或化妆用组合物，它可以避免出现过敏反应和皮肤不耐性症状，其特征在于，它含有有效组合的微生物繁殖抑制剂，其中包括：(a)第一种微生物繁殖抑制剂，该抑制剂中含有聚丙烯酸钠、至少一种多元醇和至少一种式1的二醇化合物
            R1-O-(R2-O)nR3                1其中R1和R3独立地是氢或是直链或支链C1-C5烷基，R2是直链或支链C1-C5亚烷基，n为1-400,000，以及(b)第二种微生物繁殖抑制剂，该抑制剂中含有至少一种单烷基甘油醚或它的式II的酯
         R4OCH2CH(OH)CH2OR5                 II其中R4是含6-24个碳原子的直链或支链烷基，R5是H或含8-24个碳原子的直链或支链烷酰基。
本发明还涉及皮肤用或化妆用组合物，其中还可以含有至少一种多糖胶，例如改性纤维素，和/或至少一种通过发酵得到的多糖胶，例如黄原胶和/或菌核胶，优选后两种产物的混合物。
局部施用的化妆用或皮肤用组合物经常配制成乳状液形式。乳状液是由两种不混溶的液体藉助表面活性剂形成的分散体系。乳状液是热力学不稳定体系，其稳定性可以通过增加分散相和分散介质的粘度来提高。另外，先有技术已知某些胶凝剂可以稳定乳状液而不必使用表面活性剂(见专利WO 96/37180)。
本发明的另一目的是使用免疫调节分子，优选合成肽，来调节由于皮肤刺激造成的炎性介质和细胞因子的分泌。
过敏原是被皮肤的防护系统识别为“异物”的物质并诱发接触过敏反应或变态反应。它们是我们的环境的一部分。它们存在于空气中(例如花粉、动物毛发)、水中(如钙盐)和许多常用的化妆品和卫生用品中(例如香料、化学防腐剂、着色剂和化学防晒剂)。
在变应性反应或过敏反应中，免疫系统的某些元件激烈地对抗过敏原。因此，将过敏原引入到皮肤中触发了急性反应，它显示为浮肿、潮红和随后以长期方式显示的症状。炎症表现为血管通透性增强，免疫活性细胞(如淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞)的定向汇流以及细胞因子(如淋巴因子、单核因子、白细胞介素和干扰素)和神经激素(例如丙酰黑皮质素、促黑素、促皮质素)的炎症调节剂(如组胺)的生产增加。
所以各种表皮细胞(角质形成细胞、朗氏细胞、黑素细胞和Merkel细胞)在面临皮肤刺激时都会分泌炎症介质、细胞因子和某些神经激素。在正常条件下，由表皮细胞产生的细胞因子很少，但它在表皮受到任何攻击期间均会增加。由免疫活性细胞造成的这种组织的超分泌和移地发育对于生物体是有害的并需要进行调节，因为它们会损害组织。
因此，本发明还涉及一种如上所述的皮肤用和化妆用组合物，该组合物中另外还含有一种免疫调节分子，优选合成肽。
本发明的另一目的是如上所述的这种皮肤用和化妆用的组合物用于治疗牛皮癣症状的用途。
本发明的再一目的是如上所述的这种皮肤用和化妆用的组合物用于治疗特应性症状的用途。
本发明的又一目的是如上所述的这种皮肤用和化妆用的组合物用于治疗痤疮症状的用途。
本发明的另一目的是如上所述的这种皮肤用和化妆用的组合物用于治疗皮肤老化症状的用途。
本发明的另一目的是如上所述的这种皮肤用和化妆用的组合物用于制备防晒膏，特别是用于防止良性夏令光照发疹的用途。
上述的本发明特别适于化妆品和皮肤用。更具体地说，本发明的这种皮肤用或化妆用组合物是以局部方式施用。
本发明还涉及上述这种皮肤用的或化妆用的组合物作为药物的应用，以及其组成物在制备用于治疗上述症状中的药物中的应用。
现在将参照图1更详细地叙述本发明，该图表示了本发明组合物在治疗24小时后对发痒感觉减小的影响。
发明详述含聚丙烯酸钠的第一种微生物繁殖抑制剂
第一种微生物繁殖抑制剂是聚丙烯酸钠、至少一种多元醇和至少一种式1的二醇化合物的混合物
                   R1-O-(R2-O)nR3                1其中R1和R3各自独立地是H或是直链或支链的C1-C5烷基；R2是直链或支链的C1-C5亚烷基，n为1-400,000。
多元醇可以是含3至8个碳原子的二元醇或三元醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，2-辛二醇(INCI名称辛酰二醇)、1，8-辛二醇、2-乙基-1，3-己二醇、甘油(1，2，3-丙三醇)、甘露糖醇、山梨糖醇或其混合物。优选该多元醇是甘油和1，2-辛二醇的混合物。
式1的二醇化合物可以是二甘醇或三甘醇的单醚，或是一种聚亚烷基二醇。优选的式1二醇化合物包括甲氧基二甘醇、乙氧基二甘醇、丙氧基二甘醇、丁氧基二甘醇和三甘醇单丙醚。优选的式1二醇化合物的酯包括乙氧基乙醇乙酸酯和乙氧基二甘醇乙酸酯。优选的聚亚烷基二醇包括聚乙二醇(例如PEG-8)和聚丙二醇。
第一种微生物繁殖抑制剂中存在的各组分的量，用第一种微生物繁殖抑制剂的重量百分数表示为：聚丙烯酸钠                 0.2-1％(优选0.5-0.8％，最优
                       选0.6-0.7％)多元醇                     40-70％(优选约50-60％)式1的二醇化合物            0-35％(优选10-30％，最优选
                       15-25％)
合适的第一种微生物繁殖抑制剂的实例是聚丙烯酸钠/甘油/乙氧基二甘醇/1，2-辛二醇/水，和聚丙烯酸钠/甘油/PEG-8/1，2-辛二醇/水，由Sederma公司以Osmocide、Osmocide 2和Osmocide 3的名称销售。
这些含聚丙烯酸钠的市售材料的浓度通常可以为5-25％重量，优选的浓度常为组合物总重量的10-20％。含烷基甘油醚和/或其烷基酯的第二种微生物繁殖抑制剂
合适的烷基甘油醚是式II的甘油的单烷基醚及其烷基酯
                R4OCH2CH(OH)CH2OR5其中R4是含6-24个碳原子的直链或支链烷基，R5是H或含8-24个碳原子的直链或支链烷酰基。可以提到的包括：辛氧基甘油(SensivaSC 50，Phagogene)、山萮酸辛氧基甘油酯、棕榈酸辛氧基甘油酯、鲨肝醇(Nikkol Batyl Alcohol 100，Nikko Nikkol Batyl Alcohol EX，Nikko)，异硬脂酸鲨肝酯(Nikkol GM-181S，Nikko)和硬脂酸鲨肝酯(Nikkol GM-18S，Nikko)。
烷基甘油醚和/或其烷基酯的浓度一般为组合物总重量的0.1-2％，优选的浓度为0.25-1.25％重量。
任选地，可以在本发明组合物中使用多糖胶作为胶凝剂。合适的多糖胶包括：-   改性纤维素的衍生物，羧甲基纤维素(Blanose 7H 3SF，Aqualon)，羧甲基羟乙基纤维素(Aqualon)，羟丙基纤维素(KlucelH，Klucel M，Klucel E，Aqualon)，羟乙基纤维素(Natrosol 250H，Natrosol 250 HR，Natrosol 250 MR，Aqualon)，十六烷基羟乙基纤维素(Natrosol 330 CS，Aqualon)，羟丙基甲基纤维素(Methocel E，Methocel F，Methocel J，Methocel K，DowChemical)，-   角叉胶的衍生物，半乳糖磺酸酯和3-6-脱水半乳糖的共聚物(Genugel RLV，Aqualon)，藻酸盐衍生物，藻酸甘油酯(Karajel，Chimilux)，藻酸钠(Manucol，SPCI)，-   瓜尔胶的衍生物，瓜尔胶(Jaguar C，Rhne-Poulenc)，羟丙基瓜尔胶(Jaguar HP-8，Jaguar HP-60，Jaguar HP-79，Jaguar HP-120和Jaguar HP-200，Rhne-Poulenc)和羟丙基瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵(Jaguar C-162，Rhne-Poulenc)，
和/或通过细菌发酵得到的多糖胶，例如：-   碳水化合物经田野黄单胞菌发酵得到的黄原胶(Rhne-Poulenc)-   碳水化合物经离心伏革菌发酵得到的菌核胶(Amigel，AlbanMuller)-   碳水化合物经多沼假单胞菌发酵得到的洁冷胶(Kelcogel，Kelco)。
胶凝剂(优选黄原胶、菌核胶和十六烷基羟乙基纤维素)的浓度一般是组合物总重量的0.05-5％，优选的浓度为0.1-2.5％重量。免疫调节分子
几种免疫调节分子可以用来形成本发明的组合物。这些分子的选择容易由本领域技术人员进行。其中可以提到的包括合成肽、生物技术大分子、甘草亭酸及其硬脂酸酯(Grhetinol-O和SGS，Maruzen)、植物提取物和鱼卵如硬骨鲑鱼卵的提取物(Gamma NucleotidesMarins，Seporga)。
在优选的方式中，最好是使用具有最少约3个或更多、优选约3-8个氨基酸的免疫调节剂，这些氨基酸使分子具有免疫调节性质。这类肽链与烷基链(通常是脂质链)偶合，其功能是使分子稳定并阻止肽链快速酶促降解。特别是，最好是使用不具有抗微生物性质的免疫调节剂。具体地说，就本发明而言，使用如专利FR 2 734 158中所述的类脂氨基酸或灭菌的类脂是不理想的。
就本发明而言，可以叙述的优选的合成肽包括：-   烷基肽(例如Modulene，Seporga，其中的肽序列是人类促黑素末端部分的生物模拟)。直链或支化的烷基链含5-22个，特别是8-17个碳原子。-   黑色素活化肽(MAP，Seporga)，其肽序列衍生自人促黑素。-   表皮胸苷素因子(ETF，Seporga)，其肽序列衍生自胸腺九肽。-   细胞因子抑制因子(Melipren，Seporga)。
就本发明而言，可以提到的优选的生物技术大分子包括：-   酵母的糖蛋白(Immucell，Pentapham)-   哈夫尼肠杆菌壁糖蛋白-   肺炎杆菌壁糖蛋白-   p-葡聚糖及其共聚物(Polyglucadyne，Brooks)-   酵母多糖，例如吡喃葡聚糖(Irialin，Iris，Drieline，AlbanMuller and Glucanne，Sederma)-   粒状分枝杆菌的微生物酵素(Langherine，Sederma)。
就本发明而言，可以提到的优选的植物提取物包括：-   热带植物提取物，例如可乐果树、巴拉圭茶树和瓜拉拿藤提取物(Quench T，Pentapharm)-   紫苏叶子的提取物(Shiso，Jan Dekker)-   Harpagophyton的提取物(Flachmann)-   珊瑚藻科植物的提取物(Coralline，Codif/ADF)-   外毛菌根的提取物(Echinacea，Indena)。
活性免疫调节剂的浓度一般是组合物总重量的0.5-10％，优选的浓度为1-5％重量。
本发明的皮肤用和/或化妆用组合物还可以含有常用的标准的化妆用和药物用(皮肤用)赋形剂，例如矿物油和植物油、硅流体、脂肪酸和醇、蜡、水化剂、维生素、螯合剂或在美容护理及皮肤病学中常用的任何其它成分。
上述的本发明组合物可以掺入到水包油乳状液、油包水乳状液、水在硅流体中的乳状液或水/油/水多重乳状液中。乳状液中含有油相、水相和用来形成与稳定乳状液的乳化剂。或者，本发明的组合物可以掺入到凝胶中或假乳状液(使用胶凝剂的两种不混溶相的分散体)中。
本发明的乳状液的油相可以含有例如以下物质：
1)烃类油，例如石蜡油或矿物油，如异十六烷和异十二烷；
2)天然油，例如向日葵油、Onager油、霍霍巴油、氢化蓖麻油、鳄梨油、氢化棕榈油；
3)天然甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸亚油酸甘油三酯、辛酸/癸酸琥珀酸甘油三酯；
4)硅流体，例如环二甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷醇；
5)脂肪醇，例如硬脂醇、鲸蜡醇、十六烷醇；
6)脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸；
7)脂肪酸的酯，例如琥珀酸二辛酯、二油酸甘油酯、肉豆寇酸肉豆寇酯和肉豆寇酸异丙酯；
8)蜡，例如蜂蜡、石蜡、巴西棕榈蜡、地蜡；
9)羊毛脂及其衍生物(油、醇、蜡)；
10)它们的混合物。
油相优选构成组合物重量的约5-30％，最好是10-20％。
可用于本发明乳状液中的乳化剂可以从先有技术中已知适合用于上述类型乳状液的乳化剂选择。合适的乳化剂包括：
1)蔗糖酯，例如蔗糖椰酸酯和蔗糖二硬脂酸酯；
2)失水山梨醇的酯和乙氧基化失水山梨醇的酯，例如失水山梨醇硬脂酸酯或聚山梨酸酯；
3)甘油酯，乙氧基化甘油和聚甘油的酯，例如甘油油酸酯或PEG-20甘油硬脂酸酯或聚甘油-10-硬脂酸酯；
4)乙氧基化脂肪醇，例如十六烷基聚氧乙烯醚-12或十八烷基聚氧乙烯醚-6；
5)倍半油酸酯，例如失水山梨醇倍半油酸酯；
6)基于硅流体的乳化剂，例如含硅多元醇；
7)乙氧基化的大豆甾醇；或上述一种或多种乳化剂的混合物。
在本发明的油/水或水/油组合物中任选存在的乳化剂的量优选为组合物重量的0.5-15％。在水/油/水多重乳状液中存在的乳化剂的量优选为乳化剂重量的约7-20％。
本发明的假乳状液的油相可以含有上面作为乳状液油相列出的任何物质。
凝胶或假乳状液可以通过使用选自化妆品或皮肤用产品中可接受的一种或几种胶凝剂来制备。这些胶凝剂也可以根据需要掺加到本发明的乳状液中。合适的胶凝剂的实例包括：
1)多糖胶，例如改性纤维素的衍生物，角叉胶的衍生物，藻酸盐衍生物和瓜尔胶衍生物；
2)由细菌发酵得到的多糖胶，例如黄原胶、菌核胶和洁冷胶；
3)丙烯酸聚合物，例如Carbomers、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物；
4)季铵化聚合物；
5)聚乙烯吡咯烷酮和由聚乙烯吡咯烷酮衍生的聚合物；和
6)它们的混合物。
在本发明的优选的假乳状液或胶凝的乳状液中，胶凝剂或胶凝剂组合物构成组合物重量的约0.1-30％，优选为约0.25-25％。
此外，本发明的组合物可以含有本领域技术人员都了解的一种或多种其它化合物，例如：
1)用于稳定水/油乳状液的电解质，例如氯化钠或硫酸镁，其数量优选为组合物重量的0.2-4％；
2)增湿剂，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇或山梨醇，其量优选为组合物重量的1-10％；
3)螯合剂，例如EDTA四钠盐，其数量优选为组合物重量的0.01-0.5％；
4)软化剂，例如脂肪酸的醚或脂肪酸的酯，其量优选为组合物重量的0.5-10％；
5)水化剂，例如透明质酸，NaPCA，其量优选为组合物重量的约0.01-5％；
6)促进在皮肤表面上展开的成膜剂，例如燕麦、小麦、胶原和杏仁的蛋白质的水解产物，其数量优选为组合物重量的约0.1-5％；
7)不溶性颜料，例如钛白、金红石型钛白、八面石型钛白、热解钛白、微粒化钛白、表面经硅或氨基酸或卵磷脂或金属硬脂酸盐处理过的钛白、氧化铁、表面经硅或氨基酸或卵磷脂或金属硬脂酸盐处理过的氧化铁、氧化锌、微粒化氧化锌、包覆钛白的云母，其数量优选为组合物重量的约0.5-5％；
8)它们的混合物。
此前和以后列出的百分数，除非指出不同，均为重量百分数。
本发明的其它特点和优点在下面的实施例中将变得显而易见，这些实施例只是为了示例说明，绝不是对本发明的限制。在下面的实施例中，第一种微生物繁殖抑制剂是聚丙烯酸钠(约0.65％)、甘油(约52％)、1，2-辛二醇(约6％)、和乙氧基二甘醇(约20％)的水溶液混合物，由Sederma公司以Osmocide名称销售。烷基肽/葡聚糖组分是由Seporga公司以商品名称Modulene销售的一种烷基肽。实施例1：日用霜(油/水假乳状液)
表1：油相成分
    INCI名称     浓度(％重量)
    蜂蜡异十六烷琥珀酸二辛酯异十二烷甘油二油酸酯十六烷醇硬脂酸     2％4％2％3.5％3％2％1％
表2：水相成分
  INCI名称     浓度(％重量)
  菌核胶黄原胶十六烷基羟乙基纤维素甘油辛氧基甘油尼龙-12第一种微生物繁殖抑制剂烷基肽/葡聚糖水     0.35％0.35％0.35％5％1％2％15％3％至100％
将胶凝剂(菌核胶、黄原胶和十六烷基羟乙基纤维素)在30ml水中于缓慢的机械搅拌下加热至40℃以形成半透明的凝胶。另外，将含甘油的另一半水相及油相加热至80℃。
在激烈搅拌下将水相和油相于80℃混合。温度在80℃保持15分钟，将乳状液冷至60℃。在此温度下向乳状液中加入第一种微生物繁殖抑制剂。在30℃下加入其它成分：辛氧基甘油、烷基肽和尼龙-12。继续乳化，直到乳膏完全均匀。对照实施例：日用霜(油/水假乳状液)
表3：油相成分
    INCI名称     浓度(％重量)
    蜂蜡异十六烷琥珀酸二辛酯异十二烷甘油二油酸酯十六烷醇硬脂酸     2％4％2％3.5％3％2％1％
表4：水相成分
    INCI名称     浓度(％重量)
    菌核胶黄原胶十六烷基羟乙基纤维素甘油辛氧基甘油尼龙-12烷基肽/葡聚糖水     0.35％0.35％0.35％5％1％2％3％至100％
使用与实施例1制备中相同的制备方法。实施例3：日用霜(油/水乳状液，含液晶相)
表5：油相成分
    INCI名称     浓度(％重量)
    环二甲基硅氧烷琥珀酸二辛酯聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/十二烷基聚氧乙烯(7)醚棕榈酸C12-16醇     5％3％3％1％1％
表6：水相成分
    INCI名称     浓度(％重量)
    菌核胶氢化卵磷脂甘油辛氧基甘油尼龙-12第一种微生物繁殖抑制剂烷基肽/葡聚糖水     0.3％2％5％1％2％15％3％至100％
将氢化卵磷酯、2％甘油和30ml水在缓慢的机械搅拌下于70℃加热30分钟，直到卵磷脂水化完全。另外，将含3％甘油的另一半水相用来形成菌核胶凝胶。为此，将胶和甘油在70℃和慢机械搅拌下加热。
乳化前先将水相在慢搅拌下于70℃混合，直到形成均匀相。在激烈搅拌下加入也热至70℃的油相，进行乳化。将乳状液在温和的搅拌下冷却。采用与实施例1中相同的制备方法加入第一种微生物繁殖抑制剂、辛氧基甘油、烷基肽和尼龙-12。实施例4：体用乳液(油/水乳状液)
表7：油相成分
    INCI名称     浓度(％重量)
    异十六烷矿物油苯基二甲基硅氧烷十六烷醇十六烷基聚氧乙烯(20)醚失水山梨醇硬脂酸酯     8％5％0.5％0.5％2％2％
表8：水相成分
    INCI名称     浓度(％重量)
    Carbomer钠盐甘油辛氧基甘油第一种微生物繁殖抑制剂烷基肽/葡聚糖水     0.35％5％1％15％3％至100％
采用与实施例1的制备中相同的制备方法。实施例5：体用乳膏霜(油/水乳状液)
表9：油相成分
  INCI名称     浓度(％重量)
异十六烷PEG-30二聚羟基硬脂酸酯环二甲基硅氧烷/PPG-15硬脂醚 6％1％3％
表10：水相成分
    INCI名称     浓度(％重量)
    硫酸镁甘油辛氧基甘油第一种微生物繁殖抑制剂烷基肽/葡聚糖水     0.8％5％1％15％3％至100％
采用与实施例1制备中相同的制备方法。实施例6：眼周润肤凝胶
表11：含水凝胶成分
  INCI名称   浓度(％重量)
  Carbomer 980黄原胶PEG-8辛氧基甘油第一种微生物繁殖抑制剂烷基肽/葡聚糖哈夫尼菌提取物透明质酸钠甲基硅烷醇天冬氨酸羟基脯氨酸酯乙酸生育酚酯EDTA四钠盐氢氧化钠水     0.50％0.20％4％1％15％3％0.03％0.12％5％0.05％0.05％0.15％至100％
将胶凝剂(Carbomer 980和黄原胶)在30ml水中于缓慢的机械搅拌下在60℃加热，以得到透明的凝胶(相A)。
另外，将透明质酸钠于40℃和磁力搅拌下溶在20ml水中(相B)。
剩余的水相用来溶解(在环境温度下)PEG-8、EDTA四钠盐、乙酸生育酚酯、甲基硅烷醇天冬氨酸羟基脯氨酸酯、哈夫尼菌提取物、烷基肽和辛氧基甘油(相C)。
为得到最终产物。将相A、相B和第一种微生物繁殖抑制剂在温和的机械搅拌下混合在一起。当凝胶的温度达到环境温度时，加入相C。用氢氧化钠调节pH。实施例7：日用霜(水/油/水乳状液)
表12：初级乳状液成分
    INCI名称   浓度(％重量)
    油相
    甘油异硬脂酸酯PEG-7氢化蓖麻油矿物油/Quaternium 18水辉石/丙二醇碳酸酯辛酸/癸酸甘油三酯环二甲基硅氧烷     2％0.2％0.2％6.4％1.6％
    内水相
    甘油硫酸镁水     0.8％0.28％至40％
表13：外水相成分
   INCI名称   浓度(％重量)
   Carbomer 980丙烯酸酯/C10-30/丙烯酸烷基酯交联聚合物辛氧基甘油第一种微生物繁殖抑制剂烷基肽/葡聚糖EDTA四钠盐氢氧化钠水     0.10％0.60％1％10％3％0.05％0.15％至60％
此多重乳状液按照两步制造法制备。
第一步包括制备油连续相的初级乳状液。这是通过在激烈搅拌下向加热至80℃的油相中加入也加热至80℃的内水相来实现的。维持搅拌，直到达到环境温度。
第二步包括将含有胶凝剂和活性成分的外水相于弱搅拌和环境温度下加到初级乳状液中。继续搅拌直至形成多重乳状液。对于外水相的制备，使用与实施例1相同的制备方法。在乳化结束后，用氢氧化钠调节pH。实施例8：防晒霜(水/油乳状液)
表14：油相成分
    INCI名称   浓度(％重量)
    环二甲基硅氧烷/二甲基硅氧烷共聚醇PEG-7氢化蓖麻油环二甲基硅氧烷硬脂酸异十六烷基酯PEG-45十二烷基二醇共聚物PPG-3十四烷基醚氢化聚异丁烯/二氧化钛C12-15醇苯甲酸酯生育酚     6％2％2％3％2％2％27％2％0.05％
表15：水相成分
    INCI名称   浓度(％重量)
    硫酸镁EDTA四钠盐哈夫尼菌提取物PEG-8辛氧基甘油第一种微生物繁殖抑制剂烷基肽/葡聚糖水     0.25％0.05％0.02％4％1％15％3％至100％
使用实施例1制备中的相同制备方法。第一和第二种微生物繁殖抑制剂的组合物对微生物繁殖的抑制作用
基础物的微生物繁殖抑制活性(抑菌和/或抑真菌活性)可以通过测定其最低抑制浓度(MIC)来确定。这相当于为完全抑制所试验的细菌和酵母的生长所需的基础物的最小数量。确定最低抑制浓度(MIC)的方法：
取出表皮葡萄球菌(Cocci Gram+)IP 8155T纯菌株的细菌并接种到trypcase-soya液体培养基中以便使其复活用于制备母液。以一定的方式产生接种物，以便在37℃下于需氧气氛中培养24小时后得到106细菌/毫升。悬浮液中的细菌量用分光光度法测定。
为测定抑微生物活性，将Mueller Hinton琼脂糖营养培养基熔化并倒入培养皿中。
试验的基础物样品即时制备。根据基础物的情况，由母液开始进行顺序稀释。由这些稀释液中取出必需数量倒在琼脂糖上。
接种物的计数也用十进位稀释的方法进行，然后将必需量放在含有所试验的基础物的琼脂糖上。将培养皿在37℃温育24小时。
温育24小时后，检查培养皿以确定肉眼看不到培养物时的基础物浓度。无培养物可见的最低浓度即是MIC。
表16：第一和第二微生物繁殖抑制剂的MIC结果
    试验的基础物     浓度％   活性
    第一种微生物繁殖抑制剂     510152025.4026.26303540     +++++----
    辛氧基甘油     0.10.51     ++-
    第一种微生物繁殖抑制剂与辛氧基甘油的组合物     15+0.5     -
MIC结果表明，第一种微生物繁殖抑制剂从26.26％开始、烷基甘油醚从1％开始，具有抑制微生物繁殖的能力。这两种基础物在其MIC之下组合使用时，显示出增效作用。
本发明的皮肤用和化妆用产品在制造、包装和使用期间有被微生物沾污的危险。为此，必须在面对外来污染的情况下确保产品的微生物防护效力，以获得持久的细菌学质量。
攻击试验可用来估计化妆品对微生物发育的抗性。此种研究也称为“超感染试验”，它包括加入确定数目的已知微生物，随后在指定时间检查，以便了解它们的存活和死亡。设想模拟在制备、包装或使用产物期间发生的污染。此种定量和定性研究也可以用来对适当数量被测各个化妆品选择最有效和最合适的防腐剂。攻击试验步骤
此研究中使用的细菌、酵母和霉菌的菌株是：细菌：表皮葡萄球菌(Cocci Gram+)IP 8155T
  大肠埃希杆菌(Bacille Gram-)IP 52167
  绿脓假单胞菌(Bacille Gram-)IP 5842
  洋葱假单胞菌(Bacille Gram-)IP 8024T酵母：啤酒酵母IP 118179(ATC 2601)霉菌：黑曲霉IP 143183(ATC 16404)
像MIC方法中一样地制备微生物的母液。简言之，取出细菌、酵母和霉菌的菌落并接种在合适的营养培养基(对细菌用trypcase-soya液体培养基，酵母和霉菌用Sabouraud液体培养基)中以便使其复活。接种的进行应使培养后得到106微生物/毫升。将各接种物管放置，其中细菌在37℃24小时，酵母和霉菌在30℃72小时。
将要试验的化妆品加入灭菌的烧瓶中并用微生物母液污染(T0)对于每种微生物，使其污染不同的烧瓶，并将烧瓶在环境温度下存放。在7天结束时(T′0)，重复上述操作，进行第二次污染。将这样污染的产品在整个攻击试验期间都于环境温度下存放。
在攻击试验结束时，将各个被污染的烧瓶匀浆化，并用Eugon LT 100肉汤进行1/10的稀释。将试管在37℃下放置24小时，用生物发光法确定存活的微生物数量。
攻击试验的结果证实了MIC结果。对于试验的所有微生物，当组合物中存在第一和第二种微生物繁殖抑制剂时，都观察到同样的增效作用。例如，用表皮葡萄球菌得到的结果列在表17和表18。另一方面，用实施例2的组合物进行的类似试验表明，此组合物被上述菌株立即污染。表17：对含有15％第一种微生物繁殖抑制剂的本发明组合物的攻击试
  验结果
    时间     相对光单位
    T1T2T7     24100644465
    T′1T′2T′7     2539910189
表18：对含有15％第一种微生物繁殖抑制剂和1％辛氧基甘油的本发
  明组合物的攻击试验结果
    时间     相对光单位
    T1T2T7     13151411460
    T′1T′2T′7     2558695
本发明组合物对过敏性和不耐性皮肤的保护作用检测：刺痛试验
现在，必须保证局部施用的产品在施用于人体的敏感部位时能被很好地忍受而不会诱发特别的反应，例如刺痛。为此，Frosch和Kigman在1977年完善了“刺痛试验”以确定皮肤反应的强度。
该试验包括将浓度为2-10％的乳酸水溶液和生理盐水溶液施加在鼻翼褶(nasogenic)。事实上，此部位已知是特别敏感，因为它具有可透性更强的角质层。另外，它富集着毛囊和汗腺，有利于施加在皮肤上的产品透入，并且其感觉神经网特别发达。对于男人，每个毛囊都与特定的神经末梢相连，这使它对接触和疼痛特别敏感。
刺痛是患者完全可以耐受的一种疼痛形式。它在适当的感觉神经刺激后很快发展。在刺痛试验中，刺痛感觉的评定在头30秒期间、2分钟时和5分钟时进行，标记成0至3。计算用乳酸处理的一边与用生理盐水处理的一边各鼻翼沟总分之和的差值，由此确定分数。根据情况，用改变的程序再进行此试验几次。
为了评价本发明对于具有敏感和不耐性皮肤的患者的保护作用，采用以下步骤进行刺痛试验。此研究对年龄25-50岁的20名女性进行。试验对象是由刺痛试验呈阳性的对象中选出的，并且在试验之前的一周内未作过局部治疗。
为考核刺痛试验阳性的对象，用棉球在每名试验对象的左鼻翼沟上施加10％乳酸水溶液。每名对象的右鼻翼沟则用于施加无效剂生理盐水。评定在10秒、2.5分钟和5分钟时的刺痛感觉。刺痛感觉的量化被确定为从0到3的数字等级。相应的分数0至3表示：
0＝不存在刺痛       1＝轻微感觉
2＝中等感觉         3＝强烈感觉
评定后，对于各时刻的测定计算出刺痛感觉的总分。
总分＝(∑乳酸总分)-(∑生理食盐水总分)
为了评价本发明的保护作用，将所研究的产品于早晨和夜里涂在每名试验对象的左鼻翼沟上和左颊上共24天，右面则在相同条件下施用生理盐水。在第23天时，重复考核试验对象时使用的相同步骤。得到的结果列在图1中。
使用本发明组合物24天可以检测出具有过敏性或不耐性皮肤的试验对象的皮肤活性降低43％。

Claims (24)

1.可以避免出现过敏反应和皮肤不耐性症状的皮肤用和/或化妆用组合物，该组合物的特征在于，它含有有效组合的以下微生物繁殖抑制剂，其中包括(a)第一种微生物繁殖抑制剂，该抑制剂含有聚丙烯酸钠、至少一种多元醇和至少一种式1的二醇化合物的含水混合物
           R1-O-(R2-O)nR3                 1其中R1和R3独立地为H或是直链或支链的C1-C5烷基；R2是直链或支链的C1-C5亚烷基，n为1-400,000，和(b)第二种微生物繁殖抑制剂，该抑制剂含有至少一种式II的单烷基甘油醚或其酯
         R4OCH2CH(OH)CH2OR5                II其中R4是含6-24个碳原子的直链或支链烷基，R5是H或是含8-24个碳原子的直链或支链烷酰基。
2.权利要求1的组合物，其中多元醇是含3-8个碳原子的二醇或三醇。
3.权利要求2的组合物，其中多元醇是选自丙二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，2-辛二醇、1，8-辛二醇、2-乙基-1，3-己二醇、甘油(1，2，3-丙三醇)、甘露糖醇、山梨糖醇或它们的混合物。
4.权利要求3的组合物，其中多元醇是甘油和1，2-辛二醇的混合物。
5.权利要求1的组合物，其中式1的二醇化合物是二甘醇或三甘醇的单醚，或是聚亚烷基二醇。
6.权利要求5的组合物，其中式1的二醇化合物是选自甲氧基二甘醇、乙氧基二甘醇、丙氧基二甘醇、丁氧基二甘醇、三甘醇单丙醚、乙氧基乙醇乙酸酯、乙氧基二甘醇乙酸酯、聚乙二醇和聚丙二醇。
7.前述任何权利要求的组合物，其中第一种微生物繁殖抑制剂是聚丙烯酸钠、甘油、1，2-辛二醇、水和乙氧基二甘醇或PEG-8的混合物。
8.权利要求1的组合物，其中式II的烷基甘油选自辛氧基甘油、辛氧基甘油山萮酸酯、辛氧基甘油棕榈酸酯、鲨肝醇、鲨肝醇异硬脂酸酯和鲨肝醇硬脂酸酯。
9.权利要求8的组合物，其中烷基甘油是辛氧基甘油。
10.前述任何权利要求的组合物，其中还含有至少一种多糖胶。
11.权利要求10的组合物，其中多糖胶是十六烷基羟乙基纤维素。
12.权利要求10的组合物，其中多糖胶由发酵得到，优选是菌核胶或黄原胶。
13.前述任一项权利要求的组合物，该组合物另外还含有一种免疫调节分子。
14.权利要求13的组合物，其中的免疫调节分子是烷基肽，其中肽序列是人促黑素末端部分的生物模拟，烷基部分是含5-22个碳原子的直链或支链烷基链。
15.前述任一项权利要求的组合物，其中微生物繁殖抑制剂的组合物的含量约为组合物重量的0.25-30％。
16.权利要求7的组合物，其中聚丙烯酸钠、甘油、1，2-辛二醇、水和乙氧基二甘醇或PEG-8的混合物的含量为组合物总重量的约10-20％，优选约15％。
17.权利要求15的组合物，其中烷基甘油和/或其烷基酯的含量为组合物总重量的约0.25-1.25％，优选约0.5％。
18.权利要求10-12中任一项的组合物，其中多糖胶的含量为组合物总重量的约0.05-5％。
19.权利要求13或14的组合物，其中免疫调节分子的含量为组合物总重量的约1-5％。
20.前述任何权利要求的组合物，其特征在于，该组合物的形式为假乳状液、或油/水乳状液、或水/油乳状液、或水/硅流体乳状液、或凝胶、或水/油/水多重乳状液。
21.权利要求20的组合物，其特征在于，该组合物优选为假乳状液或油/水乳状液形式。
22.权利要求1-14中任一项的组合物的局部或表面施用。
23.权利要求1-21中任一项的组合物作为药物的应用。
24.权利要求1-21中任一项的组合物在用于制备药物方面的应用，所述药物预定用于治疗过敏反应和皮肤不耐性症状，治疗牛皮癣症状，治疗特应性症状，治疗痤疮症状，治疗皮肤老化症状，或预防良性夏令光照发疹症状。
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