SK284710B6

SK284710B6 - Dermatologická a/alebo kozmetická kompozícia a jej použitie

Info

Publication number: SK284710B6
Application number: SK270-2000A
Authority: SK
Inventors: Alain E. Fructus; Carine Bobier-Rival
Original assignee: The Boots Company Plc
Priority date: 1997-09-01
Filing date: 1998-08-28
Publication date: 2005-09-08
Also published as: WO1999011237A1; CA2301616A1; AU9623798A; CN1272783A; RU2195926C2; ES2221207T5; SK2702000A3; DE69823830D1; HUP0003424A2; NZ502645A; CZ299379B6; PL341686A1; CZ2000732A3; JP4116243B2; ATE266383T1; JP2001514205A; ID25508A; EP0996418A1; ZA987902B; FR2767697B1

Abstract

Dermatologická a/alebo kozmetická kompozícia obsahuje účinnú kombináciu inihibítorov mikrobiálnej proliferácie obsahujúcu: a) prvý inhibítor mikrobiálnej proliferácie, ktorý obsahuje vodnú zmes polyakrylátu sodného, aspoň jeden polyol a aspoň jednu glykolovú zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (I) R1-O-(R2-O)nR3, a b) druhý inhibítor mikrobiálnej proliferácie, ktorý obsahuje aspoň jeden éter monoalkylglycerínu alebo jeho ester podľa všeobecného vzorca (II) R4OCH2CH(OH)CH2OR5. Opisuje sa tiež lokálna alebo topická aplikácia kompozície a jej použitie na prípravu liečiva, najmä na liečenie symptómov precitlivenosti a intolerancie kože, psoriázy, atopie, akné a starnutia kože a na prevenciu symptómov benígnych sezónnych vyrážok spôsobených svetlom.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka dermatologickej kompozície, ktorá neobsahuje žiadne chemické konzervačné látky a žiadny parfum ani farbivo, a ktorá umožňuje zabrániť výskytu symptómov precitlivenosti (hypersenzitivity) a/alebo kožnej neznášanlivosti pri topickej aplikácii kompozície.

Doterajší stav techniky

Citlivé alebo reaktívne pokožky sú také pokožky, ktoré ľahko reagujú na alergény alebo dráždivé látky potom, ako dôjde k porušeniu kožnej permeability v spojení so zmenami bariérovej funkcie rohovitej vrstvy a s nerovnováhou v tvorbe epidermálnych cytokínov.

Zmeny kožnej permeability vedú k vzniku subjektívnych a objektívnych príznakov.

Výskyt objektívnych príznakov je zvlášť pozorovaný vtedy, keď sa používajú bežné kozmetické alebo hygienické prostriedky. K príznakom patria svrbiace, hryzavé, prchavé, hrejivé, pŕhlivé a pálčivé pocity.

Objektívne príznaky sa objavujú nepravidelne, a ide o xerózu (suchosť kože), seboroickú dermatitídu, teleangiektáziu (rozšírenie kapilár), šupinatosť, sčervenanie, pľuzgieriky alebo aj edém.

Podľa špecialistov sa môžu subjektívne aj objektívne príznaky objavovať na krátky čas bezprostredne po aplikácii kozmetického prostriedku alebo sa prejavia prechodným spôsobom, alebo pretrvávajú dlhý čas, a to buď po celý deň, alebo intermitentným spôsobom v priebehu dňa. Tieto príznaky sú buď nenápadné, alebo silné a môžu vyžadovať lekárske posúdenie.

Osoby, u ktorých sa prejavujú symptómy precitlivenosti a kožnej intolerancie môžu byť:

- nositelia dermatózy (atopickej, seboroickej dermatitídy),

- osoby vystavené traumám (spáleniny od slnka, popáleniny),

- subjekty bez predchádzajúcej dermatologickej anamnézy, ale napriek tomu s výskytom objektívnych aj subjektívnych príznakov,

- subjekty po predchádzajúcom liečení.

V súčasnosti sa ukázalo, že okrem kozmetických alebo hygienických prostriedkov na denné používanie, celý rad faktorov ako jc vek, pohlavie, životný štýl a povolanie pacienta spolu so životným prostredím zjavne vplývajú na kožnú citlivosť alebo dráždivosť.

Medzi týmito faktormi je významný vek pacienta. Deti majú významnejšiu kožnú citlivosť ako dospelí. Ženy majú významnejšie problémy s precitlivenosťou a kožnou intoleranciou ako muži. Hormonálne cyklické zmeny výrazne ovplyvňujú reaktivitu pokožky žien. Takisto emócie, stres denného života, spotreba alkoholu a koreneného jedla, používanie vody a detergentov v priebehu dňa, rozdiely v teplote a znečistení vzduchu majú značný vplyv na kožnú citlivosť.

Ale špecialisti stále skúmajú krátkodobé a dlhodobé dôsledky fenoménu precitlivenosti a kožnej intolerancie. Nedávne štúdie ukázali, žc neexistuje žiadna súvislosť medzi intolerantnou pokožkou a výskytom skôr existujúceho ochorenia. Naopak, určité štúdie viedli k domnienke, že citlivá alebo reaktívna pokožka je faktor, ktorý stimuluje kontaktnú alergiu. Okrem toho, in vivo vyhodnotenie fenoménu kožných podráždení meraním nepatrných strát vody z epidermis ukázalo, že kožné podráždenie môže viesť k porušeniu hydrolipidového filmu na povrchu pokožky a tým spôsobiť zvýšenie strát vody z epidermis a tak starnutie pokožky.

Je známe, že určité zložky kozmetických alebo hygienických produktov, ako sú chemické konzervačné látky, parfumy, farbivá, chemické protislnečné faktory a etanol, môžu spôsobovať podráždenie a/alebo prejavy kožnej intolerancie a dokonca kontaktnú alergiu.

Preto prihlasovateľ hľadal riešenie problému precitlivenosti a kožnej intolerancie prípravou kozmetickej alebo dermatologickej kompozície, ktorá neobsahuje aktívne látky alebo suroviny typu konzervačných látok, ktoré by mohli pôsobiť ako potenciálne dráždivé alebo alergénne činidlá.

Dermatologické alebo kozmetické produkty na nesterilnú topickú aplikáciu sú vystavené nebezpečiu mikrobiologickej kontaminácie počas výroby, počas balenia a hlavne v priebehu užívania pacientom alebo spotrebiteľom.

Z tohto dôvodu je na zlepšenie konzervácie produktu doteraz bežné:

- pridávanie chemických konzervačných látok ako sú parabény alebo donory formalínu,

- pridávanie prírodných konzervačných látok ako sú extrakty esenciálnych olejov,

- formulácie s minimálnym obsahom vody,

- zmena určitých fyzikálnych faktorov v prostriedku, ako je pH, aktivita vody (aw) alebo redoxný potenciál,

- pridávanie katiónových surfaktantov, ktoré majú antimikrobiálne vlastnosti,

- použitie biologických systémov ako sú určité proteíny a/alebo enzýmy,

- použitie etanolu.

Ale chemické a/alebo prírodné konzervačné činidlá a katiónové povrchovo aktívne látky (surfactanty), bez ohľadu na ich antimikrobiálnu účinnosť, často spôsobujú reakcie intolerancie, ako sú napríklad podráždenie a/alebo alergie.

Navyše, vývoj kozmetických produktov s extrémnym pH alebo prostredníctvom redukcie obsahu vody v prostriedku a/alebo aktivity vody (aw) zvýšením obsahu cukru a soli, aby sa zabránilo mikrobiálnej proliferácii, nespĺňa požiadavky ani vedcov ani spotrebiteľov.

Navrhlo sa použitie určitých zahusťovacích činidiel, ako sú polyakryláty a polymetakryláty a ich deriváty (patent FR 2 282 296 a prihláška patentu WO 97/05856), ako antimikrobiálnych činidiel v kozmetických prostriedkoch. Polymetakrylát interferuje s aktivitou vody (aw) a prejavuje silný osmotický účinok na prostredie, čo umožňuje inaktiváciu mikroorganizmov, ktoré sa dostali do kozmetického alebo dermatologického prostriedku, a to tým, že im odoberie vodu. Ale ich použitie je veľmi obmedzené, hlavne pre relatívne vysoké koncentrácie, ktoré sú potrebné na dosiahnutie antimikrobiálneho účinku. V týchto koncentráciách nemôžu byť získané prostriedky používané spotrebiteľom účinným spôsobom, lebo je ťažké ich aplikovať pre ich veľmi lepkavú konzistenciu. Navyše ich zlý estetický vzhľad odpudzuje spotrebiteľa od ich opakovaného použitia.

Navrhlo sa použitie hygroskopických činidiel, napríklad ako sú polyoly glycerínu, propylénglykolu alebo PEG, ako antimikrobiálnych činidiel. Ale ich použitie je tiež obmedzené, nakoľko vysoké koncentrácie zlúčenín tohto typu, potrebné na dosiahnutie antimikrobiálneho účinku, podporujú prenikanie účinných látok a spôsobujú, že prenikajú veľmi hlboko. Účinné látky potom prenikajú do systémového obehu jedinca a môžu spôsobovať nežiaduce vedľajšie účinky, pričom sa ich pôvodné topické vlastnosti zle využijú alebo zhoršia.

Podstata vynálezu

Hlavným predmetom predloženého vynálezu je dermatologická alebo kozmetická kompozícia, ktorá neobsahuje žiadne chemické konzervačné látky a žiadny parfum ani farbivo a ktorá umožňuje vyhnúť sa výskytu symptómov precitlivenosti a/alebo kožnej intolerancie počas topickej aplikácie kompozície. Hlavným znakom kompozície je to, že obsahuje synergická zmes dvoch inhibítorov mikrobiálnej proliferácie.

Pôvodcovia objavili, že súčasná prítomnosť týchto dvoch inhibítorov mikrobiálnej proliferácie dovoľuje, vďaka synergickému efektu, ktorého mechanizmus nie je celkom objasnený, podstatné zníženie ich koncentrácie. Tieto znížené koncentrácie umožňujú, aby sa dosiahol požadovaný antimikrobiálny účinok bez nevýhod pozorovaných pri použití každého z inhibítorov jednotlivo.

Predložený vynález poskytuje dermatologickú a/alebo kozmetickú kompozíciu, ktorá umožňuje vyhnúť sa výskytu symptómov precitlivenosti a/alebo kožnej intolerancie, pričom táto kompozícia obsahuje účinnú kombináciu inhibítorov mikrobiálnej proliferácie obsahujúcu

a) prvý inhibítor mikrobiálnej proliferácie, ktorý obsahuje vodnú zmes polyakrylátu sodného, aspoň jeden polyol a aspoň jednu glykolovú zlúčeninu vzorca (I)

R'-O-(R²-O)_nR³ (I), kde R¹ a R³ sú nezávisle H alebo priama, alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, R² je priama alebo rozvetvená alkylénová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka a n je 1 až 400 000, a

b) druhý inhibítor mikrobiálnej proliferácie, ktorý obsahuje aspoň jeden monoalkylglycerínéter alebo jeho ester vzorca (Π)

R⁴OCH₂CH(OH)CH₂OR⁵ (II), kde R⁴ je priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 6 až 24 atómov uhlíka a R⁵ je H alebo priama, alebo rozvetvená alkanoylová skupina obsahujúca 8 až 24 atómov uhlíka.

Predložený vynález sa týka tiež dermatologickej alebo kozmetickej kompozície, ktorá obsahuje aspoň jednu polysacharidovú živicu, ako je modifikovaná celulóza a/alebo aspoň jednu polysacharidovú živicu získanú fermentáciou xantánovej živice a/alebo sklerociovej živice, výhodne zmes dvoch naposledy uvedených.

Kozmetické alebo dermatologické kompozície na topickú aplikáciu sú často formulované v podobe emulzii. Emulzie sa vytvoria dispergovaním dvoch nemiešateľných kvapalín pomocou povrchovo aktívnej látky (surfactantu). Emulzie sú termodynamicky nestabilné systémy a stabilita emulzie sa môže zlepšiť zvýšením viskozity dispergovanej a dispergujúcej fázy. Zo stavu techniky je však známe, že niektoré gélotvomé činidlá môžu stabilizovať emulziu bez použitia povrchovo aktívnej látky (surfaktantu), pozri patent WO 96/37180.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie imunomodulačných molekúl, výhodne syntetických peptidov na moduláciu sekrécie mediátorov zápalu a cytokínov v dôsledku kožného podráždenia.

Alergény sú látky, ktoré sú rozpoznávané ako cudzie obranným systémom kože a vyvolávajú hypersenzitívnu reakciu alebo alergiu. Sú súčasťou nášho životného prostredia. Sú prítomné v ovzduší ako napríklad peľ, zvieracia srsť, vo vode ako napríklad soli vápnika, a v mnohých bež ne používaných kozmetických a hygienických prostriedkoch v podobe parfumov, chemických konzervačných látok, farbív a chemických protislnečných filtrov.

V priebehu alergickej alebo hypersenzitívnej reakcie určité prvky imunitného systému reagujú prudko proti alergénu. Preto vnesenie alergénu do kože spustí akútnu reakciu, ktorá sa sama prejaví opuchom, začervenaním a ďalšími symptómami, ktoré sa samotné prejavia neskôr v predĺženej fáze. Zápal sa prejaví zvýšením priepustnosti ciev, orientovaným prísunom imunokompetentných buniek (ako sú lymfocyty, monocyty a makrofágy) a tvorbou zápalových modulátorov (ako je histamín), cytokínov (ako sú lymfokíny, monokíny, interleukíny a inteferóny) a neurohormónov (ako sú propiomelanokortín, melanotropín a adrenokortikotropný hormón).

Všetky bunky epidermis, to znamená keratinocyty, Langerhansove bunky, melanocyty a Merkelove bunky môžu vylučovať mediátory zápalu, cytokíny a niektoré neurohormóny, ak dôjde k podráždeniu kože. Pri normálnych podmienkach je tvorba citokínov v epidermálnych bunkách nízka, ale sa zvyšuje pri akomkoľvek poškodení epidermis. Hypersekrécia a kolonizácia tkaniva imunokompetentnými bunkami sú pre organizmus škodlivé a musia byť nejakým spôsobom modulované, inak by došlo k poškodeniu tkaniva.

Preto sa predložený vynález týka tiež dermatologickej a kozmetickej kompozície opísanej skôr, ktorá navyše obsahuje imunoregulačné molekuly, výhodne syntetické peptidy. .

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie dermatologickej a kozmetickej kompozície na liečenie symptómov atopie.

Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie tejto dermatologickej a kozmetickej kompozície na liečenie symptómov akné.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie dermatologickej a kozmetickej kompozície na liečenie symptómov starnutia kože.

Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie dermatologickej a kozmetickej kompozície na prípravu krémov na ochranu proti slnečným lúčom a zvlášť na prevenciu benígnych sezónnych vyrážok spôsobených svetlom.

Predložený vynález je zamýšľaný predovšetkým na kozmetické a dermatologické použitie. Dermatologická alebo kozmetická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa aplikuje topickou cestou.

Predložený vynález sa týka tiež použitia dermatologickej a kozmetickej kompozície ako liečiva a tiež použitia jej zložiek na prípravu liečiva určeného na liečenie už opísaných symptómov.

Podrobný opis predloženého vynálezu

Prvý inhibítor mikrobiálnej proliferácie obsahujúci polyakrylát sodný

Prvým inhibítorom mikrobiálnej proliferácie je vodná zmes polyakrylátu sodného, aspoň jedného polyolu a aspoň jednej glykolovej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I)

R*-O-(R²-O)_nR³ (I), kde R¹ a R³ sú nezávisle H alebo priama, alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, R² je priama alebo rozvetvená alkylénová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka a n je 1 až 400 000.

SK 284710 Β6

Polyol je diol alebo triol s 3 až 8 atómami uhlíka (napríklad propylénglykol, 1,3-butylénglykol, 1,2-pentándiol, 1,2-oktándiol (názov podľa INCI: kaprylylglykol), 1,8-oktándiol, 2-etyl-l,3-hexándiol, glycerín (1,2,3-propántríol), manitol, sorbitol alebo ich zmesi). Výhodne je polyol zmesou glycerínu a kaprylylglykolu.

Glykolová zlúčenina podľa vzorca (I) je monoéter alebo dietylénglykol, alebo trietylénglykol, alebo je to polyalkylénglykol. K výhodným glykolovým zlúčeninám podľa vzorca (I) patri metoxydiglykol, etoxydiglykol, propoxydiglykol, butoxydiglykol a trietylénglykolmonopropyléter. K výhodným esterom glykolových zlúčenín podľa vzorca (I) patrí etoxyetanolacetát a etoxydiglykolacetát. K výhodným polyalkenylglykolom patria polyetylénglykoly (napríklad PEG-8) a polypropylénglykoly.

Množstvá jednotlivých zložiek prvého inhibítora mikrobiálnej proliferácie v hmotnostných percentách sú nasledujúce:

polyakrylát sodný - 0,2 až 1 % (výhodne 0,5 až 0,8 %, najvýhodnejšie 0,6 až 0,7 %), polyol - 40 až 70 % (výhodne približne 50 až 60 %), glykolová zlúčenina podľa vzorca (I) - 0 až 35 % (výhodne 10 až 30 %, najvýhodnejšie 15 až 25 %).

Príkladom vhodného prvého inhibítora mikrobiálnej proliferácie je „polyakrylát sodný/glycerín/etoxydiglykol/kaprylylglykol/voda“ a „polyakrylát sodný/glycerín/PEG-8/kaprylylglykol/voda“, ktoré sú komerčne dostupné od firmy Sederma pod názvami Osmocide^R, Osmocide2^R a Osmocide3^R. Koncentrácie týchto komerčne dostupných materiálov obsahujúcich polyakrylát sodný sú obvykle 5 až 25 % (hmotnostných), výhodné koncentrácie sú obvykle 10 až 20 % (hmotnostných) celkovej hmotnosti kompozície.

Druhý inhibítor mikrobiálnej proliferácie obsahujúci alkylétery glycerínu a/alebo alkylestery glycerínu

Vhodným alkyléterom glycerínu je monoalkyléter glycerínu a alkylestery glycerínu podľa všeobecného vzorca (Π)

R⁴OCH₂CH(OH)CH₂OR⁵ (TI), kde R⁴ je priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 6 až 24 atómov uhlíka, R⁵ je priama alebo rozvetvená alkanoylová skupina obsahujúca 8 až 24 atómov uhlíka. Ako príklad je možné uviesť, medzi inými, oktoxyglycerín (Sensiva SC50R, Phagogene), oktoxyglycerylbehenát, oktoxyglycerylpalmitát, batylalkohol (Nikkol Batyl Alcohol 100R, Nikko a Nikkol Batyl Alcohol EXR, Nikko), batylizostearát (Nikkol GM-181SR, Nikko) a batylstearát (Nikkol GM-18SR).

Voliteľne je možné použiť polysacharidové živice ako gélotvomé činidlo v kompozíciách podľa predloženého vynálezu.

K vhodným polysacharidovým živiciam patria:

- deriváty modifikovanej celulózy, karboxymetylcelulóza (Blanose 7H3SFR, Aqualon), karboxymetylhydroxyetylcelulóza (Aqualon), hydroxypropylcelulóza (Klucel HR, Klucel MR, Klucel ER, Aqualon), hydroxyetylcelulóza (Natrosol 250HR, Natrosol 250HRR, Natrosol 250MRR, Aqualon), cetylhydroxyetylcelulóza (Natrosol 330CSR, Aqualon), hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel ER, Methocel FR, Methocel JR, Methocel KR, Dow Chemicals),

- deriváty karagénanov, kopolyméry sulfoesterov galaktózy a 3,6-anhydrogalaktózy (Genugel RLVR, Aqualon), deriváty alginátov, glycerylalginát (Karajel^R, Chimulix), alginát sodný (Manucol^R, SPCI),

- deriváty guaru, guarová živica (Jaguar CR,Rhone-Poulenc), hydroxypropylguar (Jaguar HP-8R, Jaguar HP-60R, Jaguar HP-79R, Jaguar HP-120R a Jaguar HP-200R, Rhone-Poulenc) a hydroxypropylguarhydroxypropyltrimóniumchlorid (Jaguar C-162R, Rhone-Poulenc), a/alebo polysacharidové živice získané bakteriálnou fermentáciou ako sú napríklad:

- xantánové živice pochádzajúce z fermentácie sacharidov baktérií Xanthomonas campestris (Rhone-Poulenc),

- sklerociové živice pochádzajúce z fermentácie sacharidov baktérii Sclerotium mlfssii (Amigel^R, Alban Muller),

- gelánové živice pochádzajúce z fermentácie sacharidov baktérií Pseudomonas elodea (Kelcogel^R, Kelco).

Koncentrácia gélotvomých činidiel, výhodne xantánovej živice, sklerociovej živice a cetylhydroxyetylcelulózy, všeobecne kolíše od 0,05 do 5 % (hmotnostných) vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície, pričom výhodné koncentrácie sú od 0, 1 do 2,5 % (hmotnostných).

Imunomodulačné molekuly

Na prípravu kompozície podľa predloženého vynálezu je možné použiť niekoľko rôznych imunomodulačných molekúl. Ich výber je pre odborníka ľahký. Medzi inými je možné uviesť syntetické peptidy, biotechnologické makromolekuly, glycylretínovú kyselinu a jej stearové estery (Grhetinol-OR a SGSR, Maruzen, rastlinné extrakty a extrakty z rybacích ikier ako sú teleosty z lososa (Gamma Nucleotides Marines^R, Seporga).

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sú použité imunomodulátory, ktoré majú najmenší počet aminokyselín situovaných do okolia, 3 a viac, výhodne 3 až 8, a ktoré udeľujú molekule jej imunomodulačné vlastnosti. Tento typ peptidového reťazca je kondenzovaný s alkylovým reťazcom, obvykle lipidovým, ktorého funkciou je stabilizovať molekulu a brániť rýchlej enzymatickej degradácii peptidového reťazca. Zvlášť je výhodné použiť imunomodulátory, ktoré nemajú antimikrobiálne vlastnosti. Konkrétne napríklad použitie lipoaminokyselín alebo antibakteriálnych lipidov, ako je opísané v patente FR 2 734 158, je nežiaduce z hľadiska predloženého vynálezu.

K výhodným syntetickým peptidom podľa predloženého vynálezu patria napríklad:

- alkylpeptidy (ako je Modulene^R, Seporga, kde peptidová sekvencia je biomimetikom terminálneho úseku ľudského melanotropínu). Lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahuje 5 až 22, výhodne 8 až 17 atómov uhlíka,

- peptid aktivujúci melanín (MAPR, Seporga), kde peptidová sekvencia je odvodená z ľudského melanotropínu,

- epidermálny tymozínový faktor (ETFR, Seporga), ktorého peptidová sekvencia je odvodená z tymulínu,

- cytokínový inhibujúci faktor (Melipren^R, Seporga).

K výhodným biotechnologickým makromolekulám vhodným na uskutočnenie predloženého vynálezu patria napríklad:

- glykoproteíny z kvasiniek (Immucell^R, Pentapharm),

- glykoproteíny bunkových stien z Enterobacteriae hafnia,

- glykoproteíny bunkových stien z Klebsiella pneumonie,

- betaglukán a jeho kopolyméry (Polyglucadyne^R, Brooks),

- polysacharidy z kvasiniek ako napr. glukopyranóza (Irialin^R, Iris, Drielione^R, Alban Muller a Glucanne^R, Sederma),

- mikrobiologický ferment z Corynebacterium granulosum (Langherine^R, Sederma).

Výhodné rastlinné extrakty podľa predloženého vynálezu sú napríklad:

- extrakty z tropických rastlín, ako sú kola, maté a guarana (Quench TR, Pentapharm),

- extrakty z listov Perilla frutescens (Shiso^R, Jan Dekker),

- extakt z Harpagophyton (Flachmann),

- extrakt z Coralline (Coralline^R, Codif/ADF),

- extrakt z koreňa Echhinacea (Echinacea^R, Indena).

Koncentrácia účinného imunomodulátora je všeobecne od 0,5 do 10 % (hmotnostných) z celkovej hmotnosti kompozície, výhodné koncentrácie sú od 1 do 5 % (hmotnostných).

Dermatologická a/alebo kozmetické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu navyše obsahovať štandardné kozmetické a farmaceutické (dermatologické) excipienty, ako sú minerálne a rastlinné oleje, kvapalné silikóny, mastné kyseliny a alkoholy, vosky, hydratačné činidlá, vitamíny, maskovacie činidlá alebo akékoľvek iné prísady obvykle používané v kozmetike alebo dermatológii.

Uvedené kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu vniesť do emulzie typu „olej vo vode“ alebo „voda v oleji“ alebo tiež „voda v tekutom silikónc“ alebo aj zložené emulzie „voda v oleji vo vode“. Emulzie obsahujú olejovú fázu a vodnú fázu a emulgátor, ktorý vytvára a stabilizuje emulziu. Alternatívne môžu byť kompozície podľa predloženého vynálezu súčasťou gélu alebo pseudoemulzie (to znamená disperzia dvoch nemiešateľných fáz, pripravená pomocou gélotvomého činidla).

Olejová fáza emulzie podľa predloženého vynálezu môže napríklad obsahovať:

1. uhľovodíkové oleje ako je parafín alebo minerálne oleje ako izohexadekán alebo izododekán,

2. prírodné oleje ako je slnečnicový olej, pupalkový olej, jojobový olej, hydrogenovaný ricínový olej, avokádový olej a hydrogenovaný palmový olej,

3. prírodné triglyceridy ako triglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej, triglyceridy kyseliny linoleovej a kaprylovej/kaprinovej, triglyceridy kaprylovej/kaprínovej a jantárovej,

4. silikónové kvapaliny ako Cyklomethicon, Dimethicon a Dimethiconol,

5. mastné alkoholy ako stearylalkohol, cetylalkohol, hexadecylalkohol,

6. mastné kyseliny ako kyselina stearová, kyselina palmitová,

7. estery mastných kyselín ako dioktylsukcinát, glyceryldioleát, myristylmiristát a izopropylmyristát,

8. vosky ako včelí vosk, parafín, kamaubský vosk, ozokerit,

9. lanolín a jeho deriváty (olej, alkohol, vosky),

10. ich zmesi.

Olejová fáza výhodne tvorí približne 5 až 30 % a výhodnejšie 10 až 20 % hmotnostných z kompozície.

Emulgátory, ktoré je možné použiť v emulziách podľa predloženého vynálezu sa môžu vybrať z emulgátorov známych zo stavu techniky vhodných pre typy emulzií uvedených v predchádzajúcom odseku. K vhodným emulgátorom patria:

1. estery sacharózy ako sacharozokokoát a sacharozodistearát,

2. estery sorbitanu a estery etoxylovaného sorbitanu ako je sorbitanstearát alebo polysorbát,

3. estery glycerolov, estery etoxylovaných glycerolov a polyglycerolov ako je glyceryloleát alebo PEG-20-glycerylstearát, alebo polyglyceryl-10-stearát,

4. etoxylované mastné alkoholy ako je ceteth-12 alebo stearcth-6,

5. seskvioleáty ako je sorbitanseskvioleát,

6. emulgátory založené na silikónovej kvapaline ako sú silikónové polyoly,

7. etoxylované steroly zo sóje alebo zmes jedného alebo viacerých emulgátorov uvedených skôr.

Množstvo emulgátorov pripadne prítomné v kompozícii typu olej vo vode alebo voda v oleji podľa predloženého vynálezu je výhodne od 0,5 do 15 % (hmotnostných) kompozície. Množstvo emulgátorov prítomné v kompozícii typu zloženej emulzie voda v oleji vo vode je výhodne približne 7 až 20 % hmotnostných.

Olejová fáza pseudoemulzii podľa predloženého vynálezu obsahuje akúkoľvek z látok uvedených skôr ako olejovú fázu emulzie.

Gély alebo pseudoemulzie je možné pripraviť pomocou jedného alebo niekoľkých gélotvomých činidiel prijateľných pre kozmetické a dermatologické produkty. Tieto gélotvomé činidlá môžu byť, ak je to potrebné, tiež súčasťou emulzií podľa vynálezu. Ako príklady vhodných gélotvorných činidiel sú:

1. polysacharidové živice ako sú deriváty modifikovanej celulózy, deriváty karagénanov, deriváty alginátov a deriváty guaru,

2. polysacharidové živice získané bakteriálnou fermentáciou ako je xantánová živica, sklerociová živica a gelanová živica,

3. akrylové polyméry ako karboméry, polyakryláty, polymetakryláty a ich deriváty,

4. kvatemáme polyméry,

5. PVP a polyméry odvodené z PVP a

6. ich zmesi.

Vo výhodných pseudoemulziách alebo zgélovateľných emulziách podľa predloženého vynálezu, gélotvomé činidlo alebo kombinácia gélotvomých činidiel predstavuje 0,1 až 30 % a výhodne 0,25 až 25 % (hmotnostných) z kompozície.

Okrem toho kompozície podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať jednu alebo niekoľko ďalších zlúčenín, ktoré sú odborníkovi známe, ako napríklad:

1. elektrolyty na stabilizáciu emulzie typu voda v oleji ako je chlorid sodný alebo síran horečnatý, výhodne v množstve predstavujúcom 0,2 až 4 % (hmotnostné) kompozície,

2. zvlhčovacie činidlá ako je glycerín alebo propylénglykol, alebo PEG, alebo sorbitol, výhodne v množstve predstavujúcom 1 až 10 % (hmotnostných) kompozície,

3. maskovacie činidlá ako je sodná soľ EDTA, výhodne v množstve 0,01 až 0,5 % (hmotnostných) kompozície,

4. zmäkčovacie činidlá ako étery mastných kyselín alebo estery mastných kyselín, výhodne v množstve od 0,5 do 10 % (hmotnostných) kompozície,

5. hydratačné činidlá ako hyalurónová kyselina, NaPCA, výhodne v množstve 0,01 až 5 % (hmotnostných) kompozície,

6. filmotvomé činidlá, ktoré uľahčujú rozotieranie po povrchu kože, ako hydrolyzáty proteínov z ovsa alebo pšenice, kolagénu a mandlí, výhodne v množstve predstavujúcom 0,1 až 5 % (hmotnostných) kompozície,

7. nerozpustné pigmenty ako je oxid titaničitý, rutilový oxid titaničitý, oktahedritový oxid titaničitý, pyrogénový oxid titaničitý, mikronizovaný oxid titaničitý, oxid titaničitý povrchovo ošetrený silikónom alebo aminokyselinami, alebo lecitínmi, alebo stearátmi kovov, oxid železitý, oxid železitý povrchovo ošetrený silikónmi alebo aminokyselinami, alebo lecitínmi, alebo stearátmi kovov, oxid zinočnatý, mikronizovaný oxid zinočnatý, sľuda potiahnutá oxidom titaničitým, výhodne v množstve predstavujúcom 0,5 až 5 % (hmotnostných) kompozície,

8. ich zmesi.

Všetky predchádzajúce aj nasledujúce údaje v % sú uvádzané v hmotnostných percentách, ak nie je výslovne uvedené inak.

Ďalšie vlastnosti a výhody predloženého vynálezu sú zrejmé z nasledujúcich príkladov, ktoré sú uvedené na ilustráciu a v žiadnom prípade vynález neobmedzujú. V príkladoch je prvý inhibítor mikrobiálnej proliferácie vodná zmes polyakrylátu sodného (0,65 %), glycerínu (52 %), kaprylylglykol (6 %) a etoxydiglykol (20 %), ktorá je komerčne dostupná pod obchodným názvom Osmocide od firmy Sederma. Alkylpeptidová/dextránová zložka je alkylpeptid dodávaný firmou Seporga pod obchodným menom Modulene.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Denný krém (pseudoemulzia typu olej vo vode)

Tabuľka 4

Zloženie vodnej fázy

INCI názov	koncentrácia (fc hmotnostné)
sklerociová živica	0,35 fc
xantánová živica	0,35 fc
cetylhydroxyetylcelulóza	0,35 fc
glycerín	5 fc
oktoxyglycerín	1 fc
nylon-12	2 fc
alkylpeptíd/dextrán	3 fc
voda	do 100 fc

Použil sa taký istý postup prípravy ako v príklade 1.

Príklad 3

Denný krém (emulzia typu olej vo vode obsahujúca fázu tekutých kryštálov)

Tabuľka 5

Zloženie olejovej fázy

Tabuľka 1

Zloženie olejovej fázy

INCI názov	koncentrácia (fc hmotnostné)
včelí vosk	2 *
izohexadekánizododekán	4 fc
dioktyleukcinát	2 %
izododekán	3,5 %
glyceryldioleát	3 %
cetylalkohol	2 %
kyselina stearová	1 *

INCI názov	koncentrácia (% hmotnostné)
Cyklomethicon	5 fc
dioktyleukcinát	3 %
polyakrylamid/CL3-14 izoparafín/Laureth-7	3 fc
kyselina palmitová	1 fc
axkoholy C12-16	1 fc

Tabuľka 6

Zloženie vodnej fázy

Tabuľka 2

Zloženie vodnej fázy

INCI názov	koncentrácia (4 hmotnostné]
sklerociová živica	0,35 %
xantánová živica	0,35 %
cetylhydroxyetylcelulóza	0, 35 %
glycerín	5 V
oktoxyglycerín	1 %
nylon-12	2 %
prvý Inhibítor mikrobiálnej proliferácie	15 %
alkylpeptid/dextrán	3 %
voda	do 100 %

Gélotvomé činidlá (sklerociová živica, xantánová živica a cetylhydroxyetylcelulóza) sa zohrejú na 40 °C v 30 ml vody za stáleho mierneho miešania, čim sa získa priesvitný gél. Druhá polovica vodnej fázy obsahujúca glycerín a tiež olejová fáza sa zohrejú na 80 °C.

Vodná fáza a olejová fáza sa potom zmiešajú v 80 °C za silného miešania. Teplota je udržiavaná 15 minút na 80 °C a emulzia sa potom ochladí na 60 °C. Prvý inhibítor mikrobiálnej proliferácie sa vnesie do emulzie pri tejto teplote. Ďalšie zlúčeniny, ktorými sú oktoxyglycerín, alkylpeptid a nylon-12, sa pridajú pri 30 °C. Emulgácia pokračuje, pokiaľ krém nie je celkom homogénny.

Príklad 2

Denný krém (pseudoemulzia typu olej vo vode)

Tabuľka 3

Zloženie olejovej fázy

INCI názov	koncentrácia (fc hmotnostné)
sklerociová živica	0,3 fc
hydrogenovaný lecicín	2 fc
glycerín	5 fc
oktoxyglycerín	1 fc
nylon-12	2 fc
prvý inhibítor mikrobiálnej	15 fc
proliferácie alkylpeptid/dextrán	3 fc
voda	do 100 fc

Hydrogenovaný lecitin, 2 % glycerín a 30 ml vody sa zohrialo na 70 °C pri pomalom mechanickom miešaní 30 minút, pokiaľ celkom neprebehla hydrogenácia lecitínu. Potom sa druhá polovica vodnej fázy obsahujúca 3 % glycerín použila na vytvorenie gélu sklerociovej živice. Na tento cieľ sa živica a glycerín zohrejú na 70 °C za pomalého mechanického miešania.

Pred emulgáciou sa vodné fázy zmiešajú pri 70 °C za pomalého miešania, pokiaľ sa nezíska homogénna fáza. Emulgácia sa uskutočňuje vnesením olejovej fázy, ktorá sa tiež zohreje na 70 °C, do vodnej fázy za silného miešania. Emulzia sa nechá vychladnúť za mierneho miešania. Ďalej sa použije taký istý postup ako v príklade 1 na vnesenie prvého inhibítora mikrobiálnej proliferácie, oktoxyglycerínu, alkylpeptidu a nylonu-12.

Príklad 4

Telové mlieko (emulzia typu olej vo vode)

Tabuľka 7

Zloženie olejovej fázy

INCI názov	koncentrácia (fc hmotnostné)
včelí vosk	2 fc
iaohexadekán	4 fc
dioktyleukcinát	2 fc
izododekán	3,5 fc
glyceryldioleát	3 fc
cetylalkohol	2 fc
kyselina stearová	1 fc

INCI názov	koncentrácia (fc hmotnostné)
izohexadekán	6 fc
minerálny olej	5 fc
fenyldimethicon	0,5 fc
cetylalkohol	0,5 fc
Ceteth-20	2 fc
sorbitanstearát	2 fc

Tabuľka 8

Zloženie vodnej fázy

INCI názov	koncentrácia (% hmotnostné)
karbomér sodný	0,35 %
glycerín	5 *
oktoxyglycerín	1 %
prvý inhibítor mikrobiálnej	15 %
proliferácie
alkylpeptid/dextrán	3 *
voda	do 100 *

Použil sa taký istý spôsob prípravy ako je opísaný v príklade 1.

Príklad 5

Telový krém (emulzia voda v oleji)

Tabuľka 9

Zloženie olejovej fázy

INCI názov	koncentrácia (V hmotnostné)
izohexadekán	S V
PEG-30 dipólyhydroxystearát	1 *
Cyklomethicon/PPG-15	3 *
etearyléter

Aby sa získal výsledný produkt, zmiešala sa spolu fáza A, fáza B a prvý inhibítor mikrobiálnej proliferácie za mierneho mechanického miešania. Keď teplota gélu dosiahla teplotu miestnosti, pridala sa fáza C. Hodnota pH sa nastavila pomocou hydroxidu sodného.

Príklad 7

Denný krém (emulzia voda v oleji vo vode)

Tabuľka 12

Zloženie primárnej emulzie

INCX názov \| koncentrácia hmotnostné)
olejová fáza
glycerylizostearát PEG-7 hydrogenovaný ricínový olej minerálny olej/Quatemiumíehectorite/propylénkarbonát trigLyceríd kyseliny kaprylovej/kaprínovej Cyclomethicon	2 * 0,5 * 0,2 % 2 * 1,6 %
vnútorná vodná fáza
glycerín síran horečnatý voda	0,8 % 0,28 % do 40 t

Tabuľka 10

Zloženie vodnej fázy

Tabuľka 13

Zloženie vonkajšej vodnej fázy

INCI názov	koncentrácia (% hmotnostné)
síran horečnatý	0,8 %
glycerín	5 t
oktoxyglycerín	1 %
prvý inhibítor mikrobiálnej	15 t
proliferácie
alkylpeptid/dextrán	3 %
voda	do íoo t

INCI názov	koncentrácia {% hmotnostné)
Karbomér 980	0.10 %
krížové polyméry akryláty/-	0,60 V
Ci0-30/alkylakryláty
oktoxyglycerín	1 *
prvý inhibítor mikrobiálnej	10 %
proliferácie
alkylpept id/dextrán	3 *
sodná soľ EDTA	0,05 %
hydroxid sodný	0,15 %
voda	do 60 %

Použil sa taký istý spôsob prípravy ako je opísaný v príklade 1.

Príklad 6

Upokojujúci očný kontúrovací gél

Tabuľka 11

Zloženie vodného gélu

INCI názov	koncentrácia (1 hmotnostné)
Karbomér 980	0,50 *
xantánová Živica	0,20 %
PEG-β	4 *
oktoxyglycerín	1 %
prvý inhibítor mikrobiálnej	1S %
proliferácie
alkylpeptid/dextrán	3 t
extrakt B.hafnia	0,03 %
hyaluronát aodný	0,12 *
metylsilanolaspartáthydroxy-	5 *
prollnác
tokoferolacetát	0,05 %
sodná soľ EDTA	0,05 t
hydroxid sodný	0,15 »
voda	do 100 %

Gélotvomé činidlá (Karbomér 980 a xantánová živica) sa zohriali na 60 °C v 30 ml vody za mierneho mechanického miešania, aby sa získal výsledný gél (fáza A).

Potom sa rozpustil hyaluronát sodný pri 40 °C v 20 ml vody na magnetickom miešadle (fáza B).

Zvyšok vodnej fázy sa použil na rozpustenie (pri teplote miestnosti) PEG-8, EDTA, tokoferolacetátu, metylsilanolaspartáthydroxyprolinátu, extraktu z Hafnia, alkylpeptidu a oktoxyglycerínu (fáza C).

Zložená emulzia sa pripravila dvojstupňovým spôsobom prípravy.

V prvom stupni sa pripravila olejová súvislá fáza primárnej emulzie. Uskutočnilo sa to tak, že sa vnútorná vodná fáza zohriata na 80 °C, vniesla do olejovej fázy, zohriatej tiež na 80 °C za silného miešania. Miešanie sa udržiavalo až do vychladnutia na teplotu okolia.

V druhom stupni sa vniesla vonkajšia vodná fáza obsahujúca gélotvomé činidlá a aktívne zložky do primárnej emulzie za mierneho miešania pri teplote miestnosti. Miešanie sa udržiavalo, pokiaľ sa nevytvorila zložená emulzia. Na prípravu vonkajšej vodnej fázy sa použil taký istý spôsob prípravy ako v príklade 1. Na konci emulgácie sa pH nastavilo pomocou hydroxidu sodného.

Príklad 8

Krém proti slnečným lúčom (emulzia voda v oleji)

Tabuľka 14

Zloženie olejovej fázy

INCI názov	koncentrácia (V hmotnostné)
Cyclomethicone/Dimethicone	6 %
kopolyol
PEG-7 hydrogenovaný ricínový	2 %
olej
Cyclomethícone	2 %
izocetylstearát	3 %
PEG-45 dodecylglykolkopolymér	2 %
PPG-3 myristyléter	2 %
hydrogenovaný polyizobutén/-	21 %
oxid titaničitý
Benzoát C12-15 alkoholov	2 %
tokoferol	0,05 *

SK 284710 Β6

Tabuľka 15

Zloženie vodnej fázy

INCI názov	koncentrácia (% hmotnostné)
síran horečnatý	0,25 k
sodná soľ EDTA	0,05 t
extrakt Rafnia	0,02 %
PEG* β	4 t
oktoxyglycerín	1 %
prvý inhibítor mikrobiálnej	15 %
proliferácie alkylpeptid/dextrán	3 t
voda	do 100 %

Použil sa taký istý spôsob prípravy ako v príklade 1.

Príklad 9

Inhibícia mikrobiálnej proliferácie pomocou kombinácie prvého a druhého inhibítora mikrobiálnej proliferácie

Inhibičný účinok na mikrobiálnu proliferáciu (bakteriostatická a/alebo fungistatická aktivita) základného materiálu sa môže stanoviť meraním minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC). Tá zodpovedá najmenšiemu množstvu základného materiálu, ktoré je potrebné na úplnú inhibíciu rastu testovaných baktérií alebo kvasiniek.

Spôsob stanovenia minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC)

Baktérie čistého kmeňa Staphylococcus epidermidis (Grampozitívne koky) IP8155T sa inokulovali do tekutého média trypcase-sója, aby sa obnovila životaschopnosť na prípravu materského roztoku. Inokulum sa pripravilo tak, že sa po 24 hodinovej inkubácii v aeróbnej atmosfére pri 37 °C získalo 106 baktérií/ml. Kvantita baktérií v suspenzii sa stanovila spektrofotometricky.

Na stanovenie mikrobiostatickej aktivity sa pripravilo do Petriho misiek tuhé Mueller-Hintonovo médium.

Vzorky testovaného základného materiálu sa pripravili bezprostredne pred testom. V závislosti od základného materiálu sa z materského roztoku pripravil riediaci rad. Potrebné množstvá zo zriedených roztokov sa odobrali a rozotreli na tuhé médium.

Počítanie inokula sa uskutočňovalo tiež metódou decimálneho riedenia a potrebné množstvá sa naniesli na tuhé médium obsahujúce základný testovaný materiál. Petriho misky sa inkubovali 24 hodín v 37 °C.

Po 24 hodinovej inkubácii sa Petriho misky preskúmali, aby sa stanovila koncentrácia základného materiálu, pri ktorej nie je vidieť voľným okom žiadna kultúra. Najnižšia koncentrácia, pri ktorej nebola viditeľná žiadna kultúra, je MIC.

Tabuľka 16

Výsledky MIC prvého a druhého inhibítora mikrobiálnej proliferácie

testovaný základný materiál	koncentrácia (*)	aktivita
prvý inhibítor mikrobiálnej	5	+
proliferácie	10	t
	15	+
	20	+
	25,40	+
	25,26	-
	30	-
	35	-
	40	-
oktoxyglycerín	0,01
	0,5 1	+
kombinácia prvého inhibítora mikrobiálnej proliferácie a oktoxyglycerínu	15 + 0,5

Výsledky stanovení MIC ukazujú, že prvý inhibítor mikrobiálnej proliferácie účinne inhibuje mikrobiálnu proliferáciu začínajúc koncentráciou 26,26 % a alkylglyceryléter má takúto aktivitu od 1 %. Použitie kombinácie týchto dvoch základných materiálov ukazuje synergické pôsobenie.

Dermatologické a kozmetické kompozície podľa predloženého vynálezu sú vystavené riziku mikrobiálnej kontaminácie v priebehu ich výroby, balenia a potom v priebehu používania. Z tohto dôvodu je potrebné zabezpečiť účinnosť mikrobiálnej ochrany kompozícií proti vonkajšej kontaminácii s cieľom získať trvalú mikrobiologickú kvalitu.

Provokačný test umožňuje stanoviť rezistenciu kozmetického produktu proti mikrobiálnej kontaminácii. Test nazývaný tiež superinfekčný test spočíva v tom, že sa vnesie stanovený počet známych mikroorganizmov a v danom čase nasleduje vyšetrenie, aby sa zistilo, či mikroorganizmy prežívajú a množia sa. Predpokladá sa, že sa takto simuluje kontaminácia, ku ktorej môže dôjsť pri výrobe, balení alebo používaní produktu. Takýto kvantitatívny a kvalitatívny test umožňuje výber vo vhodnom množstve najúčinnejších a najvhodnejších konzervačných činidiel na každý testovaný kozmetický produkt.

Postup provokačného testu

V tomto teste sa používajú nasledujúce baktérie, kvasinky a plesne:

- baktérie: Staphylococcus epidermidids (Grampozitívne koky) IP 8155 T,

Escherichia coli (Gramnegatívne bacily) IP 52167, Pseudomonas aeruginosa (Gramnegatívne bacily) IP 5842, Pseudomonas cepacia (Gramnegatívne bacily) IP 8024 T,

- kvasinky: Saccharomyces cerrevisiae IP 118179 (ATCC 2601),

- plesne: Aspergillus niger IP 143183 (ATCC16404).

Materské roztoky mikroorganizmov sa pripravia podobne ako sa uviedlo pri metóde na stanovenie MIC. Stručne povedané, kolónie baktérií, kvasiniek a plesní sa inokulujú do vhodného živného média (trypcase-sója tekuté médium pre baktérie a tekuté médium Sabourauda pre kvasinky a plesne). Kultivujú sa tak, aby sa po inkubácii získalo 106 mikroorganizmov/ml. Každá skúmavka s inokulom sa umiestni na 24 hodín do 37 °C v prípade baktérií a na 72 hodín do 30 °C pre kvasinky a plesne. Testované kozmetické produkty sa umiestnia do sterilných baniek a kontaminujú sa materským roztokom mikroorganizmov (v čase TO). Pre každý mikroorganizmus sa použije samostatná banka a uloží sa pri teplote miestnosti. Na konci siedmeho dňa sa kontaminácia takým istým spôsobom opakuje. Takto kontaminovaný produkt sa potom uchováva po celý čas testu.

Na konci testu sa obsah každej banky homogenizuje a zriedi sa 1/10 Eugonovým médiom LT100. Skúmavky sa potom umiestnia do 37 °C na 24 hodín a potom sa stanoví bioluminiscenčnou metódou množstvo živých mikroorganizmov.

Výsledky provokačného testu kompozícií podľa predloženého vynálezu potvrdili výsledky MIC. Pozorovalo sa také isté synergické pôsobenie pri všetkých mikroorganizmoch v teste, keď bol v kompozícii prítomný prvý a druhý inhibítor mikrobiálnej proliferácie. Ako príklad sú uvedené výsledky získané pre Staphylococcus epidermidis v tabuľkách 17 a 18. Na druhej strane také isté testy uskutočnené s kompozíciou z príkladu 2 ukázali, žc táto kompozícia sa ihneď kontaminovala pred týmto uvedenými kmeňmi mikroorganizmov.

SK 284710 Β6

Tabuľka 17

Výsledky provokačného testu kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujúceho 15 % prvého inhibítora mikrobiálnej kontaminácie

Čas	Relatívne svetelné jednotky
^T1	24100
^T2	6444
T₇	66
^T'l	25399
T'₂	101
T'₇	8$

Tabuľka 18

Výsledky provokačného testu kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujúceho 15 % prvého inhibítora mikrobiálnej kontaminácie a 1 % oktoxyglycerínu

Čas	Relatívne svetelné jednotky
^T1	13151
^T2	4114
^T7	60
^T'l	255
^T’2	86
T'7	95

Príklad 10

Detekcia ochranného účinku kompozície podľa vynálezu na precitlivenú a intolerantnú pokožku: test pálčivosti

V dnešnom čase je nevyhnutné zabezpečiť, aby sa výrobok určený na topickú aplikáciu dobre znášal, bez toho aby vyvolal nejakú reakciu ako napríklad pálčivú bolesť, keď by sa aplikoval na citlivú časť tela. Na tento cieľ Frosch a Klingman zdokonalili v roku 1977 test pálčivosti na stanovenie intenzity reaktivity kože.

Test spočíva v tom, že sa aplikuje vodný roztok kyseliny mliečnej v koncentrácii od 2 % do 10 % a fyziologický roztok do nosných záhybov. Je známe, že táto oblasť je zvlášť reaktívna, lebo má priepustnejšiu zrohovateľnú vrstvu. Okrem toho je bohatá na vlasové folikuly a potné žľazy, ktoré podporujú penetráciu produktu aplikovaného na povrch kože, a má zvlášť rozvinutú sieť senzorických nervov. U človeka každý vlasový folikul je spojený so špecializovaným nervovým zakončením, ktoré umožňuje zvláštne vnímanie dotyku a bolesti.

Pálčivá bolesť je typ bolesti, ktorá je pacientmi dobre tolerovaná. Vyvíja sa rýchlo po vhodnej stimulácii senzorických nervov. V teste je vnímanie pálčivosti hodnotené v priebehu prvých 30 sekúnd, a potom v čase 2 minúty a 5 minút známkami v rozsahu od 0 do 3. Skóre sa vypočíta ako rozdiel medzi súčtami celkových skóre pre každý záhyb, to znamená pre stranu, kde sa aplikuje kyseliny mliečna a pre stranu, kde sa aplikuje fyziologický roztok. Test sa opakuje niekoľkokrát s modifikovaným postupom v závislosti od prípadu.

Aby sa vyhodnotil ochranný účinok kompozícií podľa predloženého vynálezu u pacientov s citlivou a intolerantnou pokožkou, použil sa test pálčivosti nasledujúcim spôsobom. Test sa uskutočnil s 20 ženami vo veku 20 až 50 rokov. Vybrali sa subjekty - pacientky s pozitívnym testom pálčivosti, ktoré v uplynulom týždni neprekonali žiadne lokálne ošetrenie.

Na stanovenie pozitivity v teste pálčivosti sa aplikoval roztok 10 % kyseliny mliečnej pomocou vatového štetca do ľavého nosového záhybu každého subjektu. Do pravého nosového záhybu každého subjektu sa aplikoval fyziologický roztok ako placebo. Vnímanie pálčivej bolesti sa hodnotilo v 10 sekundách, 2,5 minúte a v 5 minútach. Pálčivosť sa kvantifikovala numerickou škálou od 0 do 3, jednotlivé bodové hodnotenie zodpovedalo:

= absencia pálčivej bolesti, = slabé vnímanie, = mierne vnímanie, = silné vnímanie.

Po tomto vyhodnotení sa vypočítalo celkové skóre vnímania pálčivej bolesti pre meranie v každom zo sledovaných časov:

celkové skóre = ( hodnotenia pre kyselinu mliečnu) - ( hodnotenia pre fyziologický roztok).

Aby sa zhodnotil ochranný účinok produktu podľa predloženého vynálezu, skúmaný produkt sa aplikoval do ľavého nosného záhybu a na ľavú tvár každého subjektu ráno a večer počas 24 dní a symetricky za takých istých podmienok sa aplikoval fyziologický roztok. 23. deň sa uskutočnila znova celá procedúra ako pre kvalifikáciu subjektov, opísaná skôr.

Používanie kompozície podľa predloženého vynálezu počas 24 dni viedlo k zníženiu kutánnej aktivity o 43 % u subjektov s precitlivenou alebo intolerantnou pokožkou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Dermatologická a/alebo kozmetická kompozícia, ktorá umožňuje vyhnúť sa výskytu symptómov precitlivenosti a/alebo kožnej intolerancie, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje účinnú kombináciu inhibítorov mikrobiálnej proliferácie obsahujúcu

a) prvý inhibítor mikrobiálnej proliferácie, ktorý obsahuje vodnú zmes polyakrylátu sodného, aspoň jeden polyol a aspoň jednu glykolovú zlúčeninu vzorca (I)

R'-O-(R²-O)„R³ (I), kde R¹ a R³ sú nezávisle H alebo priama, alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, R² je priama alebo rozvetvená alkylénová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka a n jc 1 až 400 000, a

b) druhý inhibítor mikrobiálnej proliferácie, ktorý obsahuje aspoň jeden éter monoalkylglycerínu alebo jeho ester vzorca (II)

R⁴OCH₂CH(OH)CH₂OR⁵ (II), kde R⁴ je priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 6 až 24 atómov uhlíka a R⁵ je H alebo priama, alebo rozvetvená alkanoylová skupina obsahujúca 8 až 24 atómov uhlíka.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že polyol je diol alebo triol obsahujúci 3 až 8 atómov uhlíka.
3. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že polyol je vybraný zo skupiny obsahujúcej propylénglykol, 1,3-butylénglykol, 1,2-pentándiol, 1,2-oktándiol, 1,8-oktándiol, 2-etyl-l,3-hexándiol, glycerín (1,2,3-propántriol), manitol, sorbitol alebo ich zmesi.
4. Kompozícia podľa nároku 3,vyznačuj úca sa t ý m , že polyol je zmesou glycerínu a kaprylylglykolu.
5. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že glykolová zlúčenina podľa vzorca (I) je

SK 284710 Β6 monoéter dietylénglykolu alebo trietylénglykolu, alebo jc to polyalkylénglykol.
6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že glykolová zlúčenina podľa vzorca (I) je vybraná zo skupiny obsahujúcej metoxydiglykol, etoxydiglykol, propoxydiglykol, butoxydiglykol a trietylénglykolmonopropyléter, etoxyetanolacetát, etoxydiglykolacetát, polyetylénglykoly a polypropylénglykoly.
7. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že prvý inhibítor mikrobiálnej proliferácie je zmes polyakrylátu sodného, glycerínu, kaprylylglykolu, vody a etoxydiglykolu alebo PEG-8.
8. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úca sa t ý m , že alkylglycerín podľa vzorca (II) je vybraný zo skupiny obsahujúcej oktoxyglycerín, oktoxyglycerylbehenát, oktoxyglycerylpalmitát, batylalkohol, batylizostearát a batylstearát.
9. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m , že alkylglycerín je oktoxyglycerín.
10. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje aspoň jednu polysacharidovú živicu.
11. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa t ý m , že polysacharidová živica je cetylhydroxyetyl celulóza.
12. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že polysacharidová živica je získaná fermentáciou a výhodne je to sklerociová alebo xantánová živica.
13. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje imunomodulačnú molekulu.
14. Kompozícia podľa nároku 13,vyznačujúca sa tým, že imunomodulačná molekula je alkylpeptid, ktorého peptidová sekvencia je biomimetikom koncového úseku ľudského melanotropínu a alkylová časť je priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 5 až 22 atómov uhlíka.
15. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že kombinácia inhibítorov mikrobiálnej proliferácie je prítomná v množstve približne 0,25 až 30 % hmotnostných z kompozície.
16. Kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa t ý m , že zmes polyakrylátu sodného, glycerínu, kaprylglykolu, vody a etoxydiglykolu alebo PEG-8 je prítomná v množstve približne 10 až 20% hmotnostných, výhodne približne 15 % hmotnostných z celkovej kompozície.
17. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že alkylglycerín a/alebo jeho alkylester je prítomný v množstve približne 0,25 až 1,25 % hmotnostných, výhodne približne 0,5 % hmotnostných z celkovej kompozície.
18. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, vyznačujúca sa tým, že polysacharidová živica je prítomná v množstve približne 0,05 až 5 % hmotnostných z celkovej kompozície.
19. Kompozícia podľa nároku 13 alebo 14, v y z n a čujúca sa tým, že imunomodulačná molekula je prítomná v množstve približne 1 až 5 % hmotnostných z celkovej kompozície.
20. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že jc vo forme pseudoemulzie, emulzie typu olej vo vode alebo voda v oleji, alebo emulzie typu voda v silikónovej kvapaline alebo vo forme gélu, alebo vo forme zloženej emulzie typu voda v oleji vo vode.
21. Kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa t ý m , že je výhodne vo forme pseudoemulzie alebo vo forme emulzie olej vo vode.
22. Lokálne alebo topické použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14.
23. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 21 na použitie ako liek.
24. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 21 na prípravu liečiku určeného na liečenie symptómov precitlivenosti a kožnej intolerancie, na liečenie symptómov psoriázy, na liečenie symptómov atopie, na liečenie symptómov akné, na liečenie symptómov starnutia kože alebo na prevenciu symptómov benígnych sezónnych vyrážok spôsobených svetlom.