ES2221070T3 - Composicion adhesiva con una base macromolecular de un polialdehido y procedimiento para la reticulacion del colageno. - Google Patents
Composicion adhesiva con una base macromolecular de un polialdehido y procedimiento para la reticulacion del colageno.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION ADHESIVA BIOCOMPATIBLE, BIORREABSORBIBLE Y ATOXICA, DE USO QUIRURGICO Y/O TERAPEUTICO, EN PARTICULAR PARA LA UNION DE TEJIDOS BIOLOGICOS ENTRE ELLOS O CON UN BIOMATERIAL IMPLANTADO, CARACTERIZADA PORQUE COMPRENDE AL MENOS UN POLIALDEHIDO MACROMOLECULAR BIODEGRADABLE DE ORIGEN NATURAL, EN SOLUCION ACUOSA, TAL COMO ALMIDON OXIDADO O UN POLIALDEHIDO CON SIMILARES PROPIEDADES DE ESTABILIDAD. ESTA COMPOSICION PUEDE COMPRENDER ADEMAS UN COMPONENTE COLAGENICO ELEGIDO ENTRE COLAGENO QUE HAYA PERDIDO AL MENOS PARCIALMENTE SU ESTRUCTURA HELICOIDAL, NO HIDROLIZADO, CONSTITUIDO EN SU MAYOR PARTE POR CADENAS AL , SOLUBILIZADO EN MEDIO ACUOSO, EL COLAGENO NATIVO CON UNA CONCENTRACION INFERIOR AL 5 %. LA INVENCION SE REFIERE IGUALMENTE A UN PROCEDIMIENTO DE UNION DE TEJIDOS BIOLOGICOS ENTRE ELLOS O CON UN BIOMATERIAL IMPLANTADO, QUE COMPRENDE LA UTILIZACION DE ESTA COMPOSICION ADHESIVA. LA INVENCION SE APLICA A LA PREVENCION DE ADHERENCIAS POSTOPERATORIAS.
Description
Composición adhesiva con una base macromolecular
de un polialdehido y procedimiento para la reticulación del
colágeno.
La presente invención se sitúa en el dominio de
las colas biológicas biodegradables y no tóxicas destinadas a un uso
quirúrgico o terapéutico.
En concreto, la presente invención se refiere a
una composición adhesiva biocompatible, bioabsorbible y no tóxica, a
base de al menos un polialhehído macromolecular.
También hace referencia a dicha composición
adhesiva que comprende además un compuesto colagénico.
También hace referencia a un procedimiento de
reticulación de colágeno solubilizado que permite obtener un
material adhesivo destinado a ser aplicado rápidamente sobre tejidos
y/o un biomaterial.
La reticulación del colágeno puede realizarse por
vía química, con la ayuda de agentes curtientes tales como el
glutaraldehído o el formaldehído o incluso el diisocianato u otros
reactivos, o mediante agentes físicos tales como las radiaciones
gamma, beta o ultravioletas.
Sin embargo, este último procedimiento es pesado
y a veces difícil de poner en práctica y, además de las
reticulaciones, también provoca cortes.
En cuanto a la vía química, el tratamiento
mediante glutaraldehído (o el formaldehído) es el tratamiento más
utilizado para reticular el colágeno y consiste en sumergir en una
solución de glutaraldehído polvos, películas, geles o soluciones más
o menos concentradas de colágeno. También presenta un determinado
número de inconvenientes según las aplicaciones. La introducción de
glutaraldehído en una estructura colagénica acuosa puede comportar
especialmente una extracción rápida del glutaraldehído en exceso,
mediante difusión a través del gel formado.
En cirugía o terapia, esto es el origen de
reacciones tóxicas, que comportan necrosis tisulares, o de
reacciones menos graves, que comportan una mala cicatrización o su
ralentización. Es el caso del adhesivo colagénico disponible
actualmente en el mercado.
En esta cola, denominada GRF, la reticulación de
la gelatina se realiza mediante el formaldehído en presencia de
resorcinol, el cual sirve esencialmente para reducir la disolución
de la masa adhesiva. Esta cola se ha utilizado entre los años 60 y
los 80 pero de hecho su empleo en cirugía está actualmente
restringido a algunas aplicaciones raras en las que las ventajas
prevalecen sobre los riesgos (disección aórtica) debido a la
posibilidad de extracción del formaldehído y de su toxicidad. Una
cantidad excesiva de formaldehído es necesaria para obtener una
reticulación rápida del gel colagénico y una buena adhesión a los
tejidos circundantes. Este exceso de formaldehído es responsable de
la mala biocompatibilidad de la cola GRF. En consecuencia,
actualmente no se puede generalizar el empleo de esta cola a la
cicatrización de heridas quirúrgicas o crónicas, a la protección o
la estanqueidad de suturas o incluso a la administración de
medicamentos. Recientemente se ha propuesto una mejora basada en el
aumento de la viscosidad del medio que contiene el formaldehído, el
glutaraldehído u otro dialdehído, mediante la adición de un
gelificante como la agarosa (solicitud de patente IZORET G., WO
96/14368). Sin embargo, esta propuesta no elimina el riesgo de
difusión del agente reticulante aunque se ralentice la difusión.
Por otro lado, la biocompatibilidad del colágeno
reticulado por agentes químicos tóxicos puede ser mejorada
reduciendo al mínimo la cantidad de agentes reticulantes empleados.
Es lo que se realiza en los materiales preformados destinados a ser
implantados, en los que el tiempo de reacción puede prolongarse
tanto como sea necesario por el fabricante del material. En este
caso, se emplean pequeñas cantidades de agente reticulante y el
material reticulado se lava concienzudamente al final de su
preparación para eliminar todo exceso de reactivo.
El material reticulado final utilizado por el
cirujano es en este caso un sólido o una suspensión de fibras
colagénicas, pero estos materiales están desprovistos de adhesividad
a los tejidos circundantes.
La obtención de una cola biológica requiere a
menudo la mezcla, por el propio cirujano, en la zona de contacto de
los tejidos biológicos a tratar, de dos soluciones diferentes que
permiten una reticulación rápida del colágeno, de la gelatina o de
cualquier otra macromolécula o molécula reactiva.
Se conoce, por ejemplo, la cola comercializada
por la empresa IMMUNO con el nombre de TISSUCOL (TISSEEL) y
posteriormente por BEHRINGWERKE con el nombre de BERIPLAST y por
BIOTRANSFUSION con el nombre de BIOCOL. Se trata de una solución
concentrada de fibrinógeno (70-140 mg/ml) que
contiene factor XIII y fibronectina cuya polimerización es inducida
por una solución de trombina (4 a 400 unidades internacionales) en
una mezcla extemporánea. El fibrinógeno polimeriza a continuación en
fibrina para formar un coágulo que garantiza la adhesión de los
tejidos puestos en contacto.
Las dificultades y los problemas mayores
producidos por este producto y sus componentes son, por un lado, la
ausencia de caracterización completa y de reproductibilidad de la
cantidad de cada uno de los componentes de la solución de
fibrinógeno (factor XIII, fibronectina, aprotinina); y, por otro
lado, la dificultad de inactivación vírica de dicho producto
considerando los virus denominados Agentes Transmisibles No
Convencionales. Esto a llevado a una limitación de la posibilidad de
utilizar dichos productos a gran escala.
TARDY et al. (solicitud de patente
francesa 9400715) han descrito un adhesivo biológico colagénico que
puede prepararse gracias a un kit constituido, por ejemplo, por dos
jeringuillas separadas que contienen, respectivamente, una solución
de colágeno (o gelatina) oxidado por el peryodato de sodio y
conservado a pH ácido en forma congelada a una temperatura inferior
a 0ºC, preferiblemente del orden de -20ºC, y una solución alcalina
acuosa. La mezcla de los contenidos respectivos se realiza mediante
un mezclador conectado a dos jeringuillas, después del calentamiento
del gel de colágeno (o gelatina) oxidado a aproximadamente 40ºC, a
fin de obtener un adhesivo biocompatible cuya reticulación se lleva
a cabo en un periodo de 2 a 3 minutos.
Las propiedades de este adhesivo son interesantes
en algunas aplicaciones, pero el problema principal de esta
tecnología es la necesidad de una cadena de frío compleja para la
distribución de este producto, lo que aumenta su coste y dificulta
su uso en los locales no equipados con congelador.
También se ha propuesto utilizar derivados
reactivos del polietilenglicol para formar colas biológicas a base
de albúmina o de colágeno (solicitud de BARROWS et al. - nº
WO 96 031-59 A1; SIERRA D. - Tissue Sealants Meeting
La Jolla, 1996). Sin embargo, estos reactivos son poco estables en
el agua y pueden necesitar modos de conservación particulares. Su pH
óptimo de actividad es alcalino, no fisiológico. Por otro lado, el
tiempo de absorción de estos productos es muy prolongado, superior a
3 ó 4 semanas, lo que, en determinadas aplicaciones, es un
inconveniente mayor.
La necesidad imperiosa de obtener rápidamente y a
veces casi instantáneamente la solidificación de una solución fluida
para obtener una adhesión fuerte, puede hacer necesario el uso de un
exceso de reactivos químicos de reticulación que provoca la
toxicidad y la biocompatibilidad tisular mediocre.
Recientemente también se han propuesto colas
tisulares a base de gelatina comercial y de glutaraldehído o de
almidón oxidado en el documento WO 97/29715 (Fusion Medical
Technologies, Inc.).
Estas colas forman geles muy viscosos que deben
calentarse a temperatura elevada, del orden de
50-80ºC, para su aplicación con jeringuilla.
Además del riesgo de toxicidad potencial según el
aldehído utilizado, estas colas pueden perjudicar los tejidos
tratados especialmente debido a su temperatura de aplicación.
La invención tiene como objetivo proporcionar una
composición adhesiva que no presente los grandes inconvenientes
mencionados anteriormente.
Otro objetivo de la invención es proporcionar una
composición adhesiva biocompatible, bioabsorbible y no tóxica,
adaptada a un uso quirúrgico y/o terapéutico, que sea estable a lo
largo del tiempo y que pueda ser conservada en condiciones
relativamente simples, siendo fácil de utilizar, especialmente
inyectable mediante jeringuillas o catéteres.
Un objetivo más es proporcionar una composición
adhesiva que presente propiedades de adhesión y de resistencia
mecánica mejoradas.
Otro objetivo de la invención es en particular
proporcionar una composición adhesiva con la que la reticulación del
colágeno o de la gelatina se efectúa muy rápidamente y cuya
velocidad pueda ser modulada con facilidad.
Otro objetivo más es proporcionar una composición
adhesiva que no presente riesgo de toxicidad en particular por
difusión del agente reticulante.
Un objetivo de la invención también es
proporcionar una composición adhesiva para la unión de tejidos
biológicos, incluidos los tejidos vivos, entre ellos o a un
biomaterial implantado que puede ser el propio adhesivo (utilizado
por separado).
Por otro lado, la invención tiene como objetivo
proporcionar un procedimiento de reticulación del colágeno (o la
gelatina) que permita la obtención especialmente de dicha
composición adhesiva, que sea fácil de poner en práctica y sin
perjudicar el organismo receptor.
Un objetivo más de la invención es proporcionar
kits que comprendan una composición adhesiva como se ha mencionado,
para uso quirúrgico y/o terapéutico, de utilización sencilla y
práctica.
Con este fin, la invención tiene como objetivo
una composición adhesiva biocompatible, bioabsorbible y no tóxica,
de uso quirúrgico y/o terapéutico, especialmente para la unión de
tejidos biológicos entre ellos o a un biomaterial implantado,
caracterizada por el hecho de que comprende al menos un polialdehído
macromolecular biodegradable de origen natural, que puede ser
almidón oxidado o un polialdehído que tenga propiedades similares de
estabilidad, a saber, un polisacárido o un mucopolisacárido oxidado
polialdehídico macromolecular, en solución acuosa.
Se considera que la estabilidad de dichas
soluciones acuosas se obtiene, de forma natural, por el hecho de que
la solución pasa a ser ácida de forma espontánea.
En consecuencia, la invención tiene especialmente
como objetivo las composiciones que comprenden un polialdehído, en
solución acuosa al pH obtenido de forma natural o en forma
liofilizada ácida.
Otro objetivo de la invención es una composición
adhesiva, caracterizada por el hecho de que comprende, por un lado,
un componente colagénico solubilizado en medio acuoso, elegido
entre
- el colágeno que ha perdido al menos
parcialmente su estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido
mayoritariamente por cadenas \alpha,
- el colágeno nativo según una concentración
inferior a 5%, y
por otro lado, al menos un
polialdehído macromolecular biodegradable de origen natural, en
solución acuosa, tal como se ha definido
anteriormente.
La invención proporciona también un procedimiento
de preparación de una cola biocompatible, bioabsorbible y no tóxica,
de uso quirúrgico y/o terapéutico, destinada a ser aplicada sobre
tejidos y/o biomateriales, caracterizado por el hecho de que
comprende una etapa que consiste en mezclar un componente colagénico
solubilizado en medio acuoso, elegido entre
- el colágeno que ha perdido al menos
parcialmente su estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido
mayoritariamente por cadenas \alpha,
- el colágeno nativo según una concentración
inferior a 5%,
antes de su reticulación, al menos un
polialdehído macromolecular biodegradable de origen natural, en
solución acuosa, al pH definido anteriormente.
La invención también tiene como objetivo la
utilización de un polialdehído macromolecular biodegradable de
origen natural, en solución acuosa, tal como se ha definido
anteriormente, para la obtención de una composición adhesiva
biocompatible, bioabsorbible y no tóxica, de uso quirúrgico y/o
terapéutico especialmente para la unión de tejidos biológicos entre
ellos o a un biomaterial implantado que presente funciones reactivas
aminadas en relación con dicho polialdehído.
La invención también tiene como objetivo la
utilización de dicho polialdehído en combinación con un componente
colagénico tal como se ha definido anteriormente, en solución
acuosa.
Finalmente, la invención tiene como objetivo kits
para una composición adhesiva biocompatible, bioabsorbible y no
tóxica, destinados a uso quirúrgico y/o terapéutico, caracterizados
por el hecho de que comprenden:
- una solución acuosa que contiene al menos un
polialdehído macromolecular biodegradable de origen natural, tal
como se ha definido anteriormente.
La invención también tiene como objetivo kits
para una composición adhesiva que comprende:
- una solución acuosa de un componente colagénico
elegido entre
- \bullet
- el colágeno que ha perdido al menos parcialmente su estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido mayoritariamente por cadenas \alpha,
- \bullet
- el colágeno nativo según una concentración inferior a 5%;
- una solución acuosa que contiene al menos un
polialdehído macromolecular biodegradable de origen natural, tal
como se ha definido anteriormente,
- un sistema de mezclado para mezclar
extemporáneamente dichas soluciones.
La invención también tiene como objetivo la
utilización en un procedimiento de unión de un biomaterial a tejidos
biológicos, caracterizado por el hecho de que se aplica, a una
temperatura comprendida entre 20 y 45ºC sobre dichos tejidos y/o
sobre dicho biomaterial, una solución acuosa que contiene al menos
un polialdehído macromolecular biodegradable de origen natural, tal
como se ha definido anteriormente, presentando dicho biomaterial
funciones, especialmente aminadas, reactivas en relación con dicho
polialdehído.
La invención también tiene como objetivo la
utilización en un procedimiento de unión de tejidos biológicos entre
ellos o a un biomaterial implantado, caracterizado por el hecho de
que:
- se mezcla a pH neutro, fisiológico, una
solución acuosa de un componente colagénico elegido entre:
- \bullet
- el colágeno que ha perdido al menos parcialmente su estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido mayoritariamente por cadenas \alpha;
- \bullet
- el colágeno nativo según una concentración inferior a 5%;
y una solución acuosa que contiene al menos un
polialdehído macromolecular biodegradable de origen natural, tal
como se ha definido anteriormente;
- se aplica rápidamente el gel obtenido sobre
dichos tejidos y/o dicho biomaterial, presentando éste funciones,
especialmente aminadas, reactivas en relación con dichos
polialdehídos macromoleculares, a una temperatura comprendida entre
20 y 45ºC; y
- se deja polimerizar dicha mezcla.
Los inventores han descubierto, de forma
totalmente inesperada, las propiedades potencialmente adhesivas de
los polialdehídos macromoleculares biodegradables de origen natural
sobre los tejidos vivos y la aptitud de los adhesivos que se derivan
a ser extremadamente bien tolerados por el organismo receptor
conservando al mismo tiempo sus propiedades adhesivas durante su
permanencia en el organismo.
También han descubierto que se podían unir
tejidos biológicos, incluidos los tejidos vivos, entre ellos o a un
biomaterial implantado, el cual presenta funciones reactivas en
relación con los polialdehídos macromoleculares, especialmente
funciones aminadas.
Los inventores han descubierto de forma
sorprendente que se podía obtener una cola biológica aportando el
exceso de reactivos químicos necesario para la reticulación de
determinados colágenos o gelatinas en forma de un polialdehído
macromolecular biodegradable y que esta cola puede aplicarse
eficazmente sobre los tejidos vivos a una temperatura cercana a la
temperatura fisiológica, sin que ello conlleve una lesión tisular, y
presenta propiedades mejoradas, especialmente en cuanto a la calidad
de la adhesión y de la resistencia mecánica.
Según la invención, por "polialdehído
macromolecular biodegradable de origen natural" se entiende todo
compuesto que presente varias funciones aldehídicas, derivado de un
polímero natural biodegradable.
El término "biodegradable" designa un
polialdehído macromolecular susceptible de desaparecer por
degradación progresiva (metabolización).
El polialdehído macromolecular puede prepararse
fácilmente por oxidación de polisacáridos o de mucopolisacáridos con
especialmente el ácido peryódico o sus sales, según un procedimiento
conocido de por sí desde hace mucho tiempo. Estas preparaciones de
polisacárido oxidado ya han sido propuestas para reticular y
estabilizar materiales colagénicos sólidos en documentos anteriores
(solicitud US-A-3.093.439, de
Johnson & Johnson, y
GB-A-l.109.509 de Unilever) o
gelatina solubilizada en medio tamponado.
Además, los inventores han descubierto que al
utilizar dicho agente reticulante no se observaba el fenómeno de su
difusión, fenómeno muy problemático en las colas biológicas
conocidas, especialmente la cola GRF, en particular debido a la
toxicidad y la biocompatibilidad tisular.
En particular han descubierto que el polialdehído
macromolecular, al aportar la cantidad necesaria de aldehído en la
solución de colágeno o de gelatina, se encontrará cautivo en el
interior del gel adhesivo cuya formación habrá permitido.
El polialdehído macromolecular puesto en práctica
según la invención consiste ventajosamente en un polisacárido o un
mucopolisacárido oxidado.
El polisacárido posee ventajosamente un peso
molecular comprendido entre 10.000 y 2 millones de Daltons.
Entre los polisacáridos o los mucopolisacáridos
adecuados para la realización de la invención se puede citar el
almidón, el dextrano, la agarosa, la celulosa, la quitina, el
chitosán, el ácido algínico, los glicosaminoglicanos, el ácido
hialurónico y el sulfato de condroitina o sus derivados.
Según la invención, el almidón y el dextrano son
preferibles, siendo el almidón especialmente preferible.
Los polialdehídos pueden utilizarse solos o en
mezclas.
El término "polialdehído" utilizado según la
invención designa indiferentemente un polialdehído solo o una mezcla
de varios polialdehídos.
De acuerdo con la invención, el polialdehído
puede derivar de la oxidación de uno de los compuestos citados
anteriormente por acción del ácido peryódico o una de sus sales,
preferiblemente el peryodato de sodio, según los procedimientos
conocidos en la técnica.
Para ello, se añade a la solución de polisacárido
o mucopolisacárido una solución de ácido peryódico o de una de sus
sales hasta la obtención de una concentración comprendida entre 0,01
y 1 M, preferiblemente entre 0,25 y
0,5 M.
0,5 M.
La etapa de oxidación puede llevarse a cabo sobre
soluciones, geles o suspensiones de polisacáridos.
La preparación del polisacárido oxidado puede ser
sometida a continuación a diálisis, diafiltraciones, filtraciones,
ultrafiltraciones con el fin de eliminar los productos de la
reacción de oxidación y los reactivos, así como los derivados
yodados formados durante la reacción, o en exceso.
También se puede considerar una liofilización,
pudiéndose hacer la redisolución del liofilizante en agua o con el
tampón fisiológico necesario.
La composición adhesiva según la invención
comprende al menos un polialdehído macromolecular biodegradable de
origen natural, tal como se ha definido anteriormente.
Puede tratarse de una solución acuosa que
comprenda preferiblemente de 0,5 a 5% en peso de
polialdehído(s).
Se ha constatado que la solución acuosa de
polialdehído pasa a ser ácida de forma espontánea, lo que favorece
su estabilidad. En presencia de tampones que modifiquen este pH, se
observa una pérdida de reactividad progresiva con el paso del
tiempo. Así pues, ventajosamente, se conserva el polialdehído al pH
ácido que adquiere de forma natural en solución acuosa, hasta el
momento de su uso o incluso en forma liofilizada.
La solución es estable al abrigo del aire y se
conserva preferiblemente entre +1ºC y +25ºC.
Esta composición adhesiva se utiliza
ventajosamente, después de neutralización con un tampón adecuado
antes de su uso, para la unión de tejidos biológicos entre ellos o a
un biomaterial implantado.
En estas condiciones, la solución de polialdehído
neutralizado es estable durante al menos un día a temperatura
ambiente.
La temperatura de aplicación de la solución de
polialdehído está comprendida entre 20 y 45ºC.
En el caso de un biomaterial implantado, éste
presenta funciones reactivas en relación con los polialdehídos
contenidos en la composición que se forman especialmente mediante
funciones aminadas.
El material puede comprender colágeno o gelatina
como se describe a continuación.
Se prevé ventajosamente un tiempo de contacto
entre el biomaterial y la composición adhesiva del orden de 10
segundos a 3 minutos antes de la aplicación in situ de dicho
material.
La unión se produce progresivamente en general
entre 10 segundos y 3 minutos a pH fisiológico, a una temperatura
del orden de 37-40ºC.
Se puede controlar este tiempo de unión y el
tiempo dedegradación in vivo del adhesivo formado en función
de la concentración de la solución de polialdehído macromolecular
así como según el ritmo de oxidación del polisacárido como se indica
a continuación.
Según un segundo modo de realización de la
invención, la composición adhesiva comprende una solución que
contiene al menos un polialdehído macromolecular biodegradable de
origen natural, tal y como se define anteriormente así como una
solución de un componente colagénico.
Según la invención, el término "componente
colagénico" designa un colágeno que ha perdido al menos
parcialmente su estructura helicoidal por una operación de
calentamiento o cualquier otro procedimiento, o incluso un colágeno
nativo.
En el caso de un calentamiento para
desnaturalizar la estructura helicoidal del colágeno, el
calentamiento debe ser moderado y efectuado en condiciones suaves,
con el fin de evitar la degradación por corte hidrolítico de la
gelatina así formada.
El colágeno no está hidrolizado y constituye
principalmente cadenas \alpha.
Por cadenas \alpha en el sentido de la
invención se entienden cadenas \alpha enteras o fragmentos
diferentes de cadenas \alpha enteras por la pérdida de un pequeño
número de ácidos aminados.
El peso molecular de las cadenas \alpha enteras
es generalmente de aproximadamente 100 kDa, es decir, de 95 a 130
kDa según los casos.
El término "no hidrolizado" tal como se
utiliza en la invención significa que menos del 10% de las cadenas
colagénicas tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 100
kDa.
Por "colágeno nativo" se entiende el
colágeno que ha conservado su estructura helicoidal originaria pero
que puede haber sido modificado químicamente o incluso tratado
paraeliminar los telopéptidos, como se indica a continuación.
El colágeno utilizado según la invención puede
ser de origen humano o animal, de tipo I, III o IV o derivado de la
mezcla de los mismos.
El colágeno de partida también puede ser
modificado químicamente por metilación, por succinilación o por
cualquier otro procedimiento conocido.
El colágeno está preferiblemente exento de
telopéptidos, eliminados especialmente por tratamiento con pepsina
de manera que sea filtrable sobre filtros de porosidad adaptada a la
esterilación (eliminación de microbios).
Las gelatinas comerciales no pueden utilizarse de
acuerdo con los objetivos de la invención. Las colas que comprenden
dichas gelatinas dan geles que solo son fluidos y utilizables,
especialmente en jeringuillas, a temperaturas elevadas superiores a
45-50ºC, temperaturas que pueden generar reacciones
de quemadura y de necrosis de los tejidos (cerebro, nervio,
intestino, córnea) cuando el objetivo es precisamente proteger estos
órganos.
De acuerdo con la invención, el colágeno se pone
en práctica en forma de solución acuosa.
Para ello, el colágeno se solubiliza en agua en
condiciones estériles, calentando ventajosamente a una temperatura
apropiada comprendida entre 40 y 70ºC.
Las condiciones de solubilización se adaptarán en
función del colágeno utilizado.
La preparación de la gelatina así obtenida puede
someterse seguidamente a una filtración en condiciones estériles,
manteniendo la temperatura entre 40 y 70ºC.
La solución colagénica está ventajosamente a pH
fisiológico, en presencia o no de un tampón, especialmente un
tampón fosfato.
Según la invención, la solución de gelatina puede
ser una solución de 10 a 20%, preferiblemente de 15% a 18%.
Según una variante de la invención, especialmente
para preparaciones de gelatina de concentración elevada próxima al
20%, difícilmente filtrables, la solución puede prepararse en
condiciones estériles y utilizarse para obtener directamente una
composición adhesiva según la invención.
Según esta variante, para estas concentraciones
elevadas, la preparación puede obtenerse por liofilización de una
solución diluida estéril seguida de redisolución del polvo estéril
mediante agua estéril en un recipiente estéril, lo que permite
realizar la operación sin riesgo de contaminación.
De forma general, el colágeno se calienta por
encima de 37ºC y pierde así la mayor parte de su estructura
helicoidal en triple hélice. Se puede asimilar la preparación final
a la gelatina pero cuyo peso molecular de las cadenas elementales es
superior o igual a 100.000 Daltons, con menos del 10% de las cadenas
de peso molecular inferior. De este modo, esta gelatina no se
hidroliza y se distingue de las gelatinas habitualmente disponibles
en el mercado.
Según la invención, cuando se utiliza el término
"gelatina", se designa una preparación de este tipo.
Si se desea conservar la estructura helicoidal
del colágeno, especialmente para aumentar el tiempo de degradación
in vivo, la solución no se calienta. Se prefiere entonces
preparar soluciones menos concentradas, inferiores a 5%,
preferiblemente entre 0,2 y 5% aproximadamente, especialmente entre
1 y 3%, partiendo de colágeno nativo eventualmente pepsinado.
El procedimiento de reticulación según la
invención comprende el hecho de mezclar las dos soluciones
mencionadas. Se realiza ventajosamente una mezcla homogénea.
El polialdehído se mezcla en el colágeno o la
gelatina según proporciones de 0,5 a 10% en peso, preferiblemente de
3 a 10% en peso.
La mezcla de las soluciones mencionadas se lleva
a cabo preferiblemente a pH neutro, fisiológico, y a una temperatura
comprendida entre 20 y 45ºC, preferiblemente del orden de 37 a 42ºC
aproximadamente.
En el caso del colágeno nativo utilizado según
una concentración inferior a 5%, se prefiere poner en práctica la
solución colagénica a temperatura ambiente, por ejemplo
aproximadamente entre 20ºC y 30ºC.
La composición adhesiva y el procedimiento de
reticulación según la invención pueden ponerse en práctica
especialmente para parar la sangría de heridas tisulares, para unir
tejidos biológicos entre ellos o a un biomaterial implantado, para
la cicatrización de heridas quirúrgicas o crónicas, para la
protección o estanqueidad de suturas, para la inhibición de la
formación de adherencias postoperatorias o incluso la administración
de medicamentos según un sistema de liberación prolongada, así como
en cirugía refractaria ocular, en particular la
epiqueratoplastia.
Según las aplicaciones, el biomaterial implantado
consiste en el adhesivo propiamente dicho que se utiliza por sí
solo.
La invención presenta una aplicación
especialmente ventajosa en la prevención de la formación de
adherencias postoperatorias.
También permite la unión de lentillas,
especialmente lentillas de colágeno, sobre la córnea en el campo de
la cirugía refractaria ocular.
La invención, por lo tanto, proporciona un
procedimiento de unión de un biomaterial a tejidos biológicos,
caracterizado por el hecho de que se aplica, a una temperatura
comprendida entre 20 y 45º, un polialdehído macromolecular
biodegradable de origen natural, tal como se ha definido
anteriormente, en forma de una solución acuosa a pH ácido obtenido
de forma natural o neutralizado antes de su uso, sobre dichos
tejidos y/o sobre dicho biomaterial, presentando éste funciones,
especialmente aminadas, reactivas en relación con dicho
polialdehído.
Según otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento de unión de tejidos biológicos entre ellos o a un
biomaterial implantado, que comprende el hecho de mezclar a pH
neutro, fisiológico, una solución acuosa de polialdehído
macromolecular biodegradable de origen natural, tal como se ha
descrito anteriormente, con una solución acuosa de componente
colagénico como se ha definido anteriormente.
Se aplica a continuación rápidamente, es decir,
preferiblemente en menos de un minuto, el gel así obtenido sobre
dichos tejidos y/o dicho biomaterial, presentando éste funciones,
especialmente aminadas, reactivas en relación con el polialdehído
macromolecular, a una temperatura comprendida entre 20º y 45ºC,
preferiblemente entre 37º y 42ºC, dejando a continuación que el
conjunto polimerice.
Cuando el componente colagénico es colágeno
nativo, no es necesario calentar la composición adhesiva que
entonces puede aplicarse a temperatura ambiente.
Las soluciones del componente colagénico y de
polialdehído pueden ser resultado de la redisolución en medio acuoso
tamponado o no de dichos componentes conservados respectivamente en
forma liofilizada.
Para la mezcla de la solución de componente
colagénico y de la solución de polialdehído macromolecular, el gel
homogéneo y viscoso obtenido consolida su masa progresivamente y
endurece rápidamente adhiriéndose vigorosamente por ejemplo a los
tejidos biológicos en los que se aplica.
Según la invención, se puede controlar el tiempo
de reticulación y aumentarlo más allá de 30 segundos disminuyendo la
concentración de la solución de polialdehído especialmente por
debajo de 3% para una misma proporción de colágeno.
Por ejemplo, las concentraciones de polialdehído
macromolecular comprendidas entre 3 y 0,5% permiten modular el
tiempo de polimerización de una solución de gelatina del 15%,
respectivamente de 15 segundos a 5 minutos.
La polimerización se produce progresivamente en
general a pH fisiológico a una temperatura del orden de 37 a
40ºC.
Según una variante de la invención, también se
puede ajustar el tiempo de absorción in vivo del adhesivo
formado modificando el ritmo de oxidación del polisacárido utilizado
para la obtención del polialdehído macromolecular utilizado. Éste,
por lo tanto, puede ajustarse entre 1 y 2 días y 30 y 60 días.
Con este fin, se puede ventajosamente hacer
variar las concentraciones finales de peryodato de sodio entre 0,05
M y 0,1 M.
De forma general, cuanto mayor es la
concentración de polialdehído, mayor es el tiempo de absorción.
La invención también proporciona kits destinados
a un uso quirúrgico o terapéutico especialmente para las
aplicaciones anteriormente mencionadas.
Según una primera forma de realización, el kit
comprende una solución que contiene al menos un polialdehído
macromolecular bioabsorbible situado en una jeringuilla.
Se emplea preferiblemente una solución acuosa
ácida que contiene de 0,5 a 5% en peso de
polialdehído(s).
Según otra forma de realización de la invención,
el kit puede presentarse ventajosamente en forma de dos jeringuillas
cada una de las cuales comprende respectivamente la solución de
componente colagénico y la solución de polialdehído macromolecular.
La solución de colágeno tiene, en su propia jeringuilla, un pH
fisiológico, con o sin tampón (especialmente un tampón fosfato).
Las jeringuillas se fijan a un dispositivo de
sujeción provisto de un sistema de mezclado diseñado para poder
mezclar extemporáneamente su contenido de forma homogénea, después
de haberlas calentado a la temperatura apropiada comprendida entre
37 y 45ºC, según la fluidez deseada.
El kit puede comprender una solución de 10 a 20%
de colágeno no hidrolizado, constituido mayoritariamente de cadenas
\alpha, y una solución de polialdehído de 0,5 a 5%.
Según una realización preferida, se prevé un kit
que comprende, por un lado, colágeno en solución a 18% y, por otro
lado, almidón oxidado a 3%, en una relación de 1/24.
Si se utiliza colágeno nativo, el kit comprende
una solución acuosa al 5% o menos, preferiblemente según una
concentración de 0,2 a 5%, más preferiblemente de 1 a 3%.
La composición adhesiva según la invención,
especialmente el kit descrito anteriormente, presenta la ventaja de
poder ser almacenado entre +1 y +25ºC, preferiblemente entre +2 y
+8ºC.
Por otro lado, según la invención el tiempo de
reticulación puede reducirse por debajo de 3 minutos y controlarse
según los requisitos necesarios.
Paralelamente, la fuerza de unión producida por
el producto según la invención es superior a la obtenida con las
colas conocidas, y especialmente las colas de fibrina, conservando
al mismo tiempo una excelente biocompatibilidad.
Además, la invención ofrece ventajosamente la
seguridad de uso vinculada a los procedimientos de preparación del
colágeno eficaces para la eliminación de virus y priones (agentes
transmisibles no convencionales) especialmente mediante el uso de un
tratamiento alcalino. Ello despeja uno de los principales problemas
derivados de las colas de fibrina.
Además, en relación con las colas de fibrina, la
viscosidad de la composición adhesiva según la invención es
superior, permaneciendo por debajo de 1000 centipoises, y facilita
su adhesión inmediata.
La invención se describirá detalladamente con la
ayuda de los ejemplos siguientes a título indicativo y no
limitativo.
Se añade una solución de almidón soluble
purificado o de Dextrano que tenga o no cargas positivas (grupos
aminados) o negativas (grupos carboxílicos o sulfónicos) o cualquier
otro grupo funcional, cuyo peso molecular puede variar de 10.000 a 2
millones de Daltons, a una concentración de 5% en agua, una solución
de ácido peryódico o de peryodato de sodio hasta la obtención de una
concentración comprendida entre 0,01 y 1 M, preferiblemente 0,25
M.
Al cabo de 2 horas de contacto a la temperatura
del laboratorio, la solución se dializa (o se somete a diafiltración
con la ayuda de un ultrafiltro) con una membrana de umbral de corte
de 5000 Daltons, contra agua destilada. La diálisis continúa hasta
la eliminación total de los productos dializables de la reacción de
oxidación y de los reactivos, así como de los derivados yodados
formados durante la reacción, o en exceso.
Se ha constatado que la solución de polialdehído
obtenida pasa a ser ácida de forma espontánea, lo que favorece su
estabilidad, y se prefiere, por lo tanto, la no adición de un tampón
neutro.
La solución final concentrada de polímero
polialdehídico derivado del polisacárido inicial se satura a
continuación en nitrógeno por burbujeado y se acondiciona de forma
estéril por filtración sobre membrana de porosidad 0,2 \mu.
El producto es estable durante al menos un año
entre +4ºC y 25ºC, al abrigo del aire.
Para la realización de un kit según la invención,
se acondiciona la solución preparada en jeringuillas.
Se prepara una solución ácida de colágeno al 15%
por disolución de un polvo de colágeno ácido en agua, a una
temperatura comprendida entre 40ºC y 70ºC durante 30 minutos.
La solución se neutraliza a pH 7,5 por adición de
sosa normal a partir del momento en que la fluidez lo permite.
En el caso del colágeno bovino de tipo I, éste
puede ser soluble en ácido (extraído de la dermis y de tendones de
pH ácido), o solubilizado por digestión con pepsina, lo que hace que
su posterior filtración sea más fácil.
En el caso de los colágenos humanos de origen
placentario, pueden prepararse por extracción con pepsina según el
procedimiento descrito en la solicitud
EP-A-0 214 035.
Se da por entendido que pueden utilizarse otras
fuentes de colágeno entre las conocidas por el experto en la
materia.
A continuación, la solución de colágeno
calentada, fluidizada y neutralizada se filtra estérilmente sobre
una membrana de porosidad 0,2 \mu a continuación de filtraciones
previas en filtros de porosidad progresivamente decreciente, a una
temperatura adecuada entre 40ºC y 70ºC.
Si la filtración a una concentración de colágeno
de 20% (o más) no puede realizarse, se diluye la solución
colagénica antes de su filtración.
Según una variante, se liofiliza la solución
diluida estéril y a continuación se redisuelve el polvo estéril con
agua estéril en un recipiente estéril a la concentración
deseada.
El producto es estable durante al menos un año a
temperatura ambiente.
Para la realización de un kit según la invención,
la solución de colágeno obtenida puede repartirse fácilmente en
jeringuillas a una temperatura de 40ºC.
Se prepara una jeringuilla de 0,5 ml de
polialdehído macromolecular al 5% según el ejemplo 1, y una
jeringuilla de 2 ml de colágeno al 15%, según el ejemplo 2. Las
jeringuillas se fijan a un dispositivo de sujeción provisto de un
mezclador diseñado para poder mezclar su contenido respectivo de
forma homogénea, después de haberlas calentado a una temperatura de
40ºC a 42ºC, incluso 45ºC en caso de que se desee mayor fluidez.
El gel homogéneo y viscoso obtenido en la salida
consolida su masa a esta misma temperatura, progresivamente a partir
de 15 a 30 segundos a pH fisiológico y endurece rápidamente
adhiriéndose con firmeza a los tejidos biológicos sobre los que se
aplica.
Si la mezcla se aplica a una superficie tisular o
a una herida cuya temperatura sea inferior a 37ºC, la polimerización
inducida por la reacción química entre las funciones aldehído y las
funciones amina del colágeno se completa mediante una solidificación
resultante de la gelificación del colágeno por debajo de 37ºC.
El tiempo de polimerización puede aumentar por
encima de 15 segundos por dilución del polialdehído macromolecular
por debajo de 5% o utilizando una cantidad por jeringuilla inferior
a 0,5 ml para 2 ml de colágeno.
Las concentraciones de polialdehído
macromolecular comprendidas entre 5 y 0,5% permiten modular el
tiempo de polimerización, respectivamente de 15 segundos a 5
minutos.
También se puede utilizar una solución al 5% de
polisacárido menos oxidado, preparado por ejemplo con una
concentración final de peryodato de sodio comprendida entre 0,05 M y
0,1 M, como variante del ejemplo 1.
Se mide la fuerza generada por el adhesivo
tisular preparado aplicando la mezcla descrita anteriormente entre
dos colgajos de piel de cerdo de 6,25 cm^{2}, a su vez unidos por
separado mediante una cola acrílica por el lado epidérmico sobre dos
platos de un dinamómetro.
Después de haber aplicado el producto mezclado y
fluido a 40ºC sobre ambos colgajos en el lado dérmico, se aproximan
los dos platos inmediatamente para comprimir el conjunto con una
fuerza de 4 Newtons durante 1 minuto y a continuación se incuba a
37ºC durante 30 minutos.
Cuando los platos se separan progresivamente, se
mide la resistencia a la rotura de ambos colgajos.
La fuerza medida es de 7,26 Newtons. El trabajo
necesario para luchar contra la resistencia al estiramiento es de
10,96 milijulios.
En las mismas condiciones, la cola de fibrina
"TISSUCOL" da una fuerza de 6,30 Newtons y de 11,25
milijulios.
La fuerza o el trabajo del ejemplo 3 puede
duplicarse o triplicarse aumentando la concentración del colágeno o
del polialdehído macromolecular, como se muestra a continuación:
Se prepara una jeringuilla de 0,5 ml de una
solución de polialdehído macromolecular al 5% según el ejemplo 1, y
una jeringuilla de 2 ml de colágeno al 20%, según una variante del
ejemplo 2.
Se procede como en el ejemplo 3.
En la prueba de adhesividad, la fuerza medida es
de 12,15 Newtons y el trabajo proporcionado para combatir la
resistencia al estiramiento es de 27,72 milijulios.
Para realizar la unión de una lentilla de
colágeno, se mantienen los párpados abiertos con un blefarostato, se
desepitelializa la córnea en una zona mayor que el diámetro de la
lentilla y se lava cuidadosamente la zona desepitelializada para
eliminar los restos de células.
Se aplica la solución de polialdehído a 2,5% o 5%
preparada según el procedimiento del ejemplo 1, en el lado cóncavo
de la lentilla hasta ocupar completamente la concavidad de ésta con
la solución de polialdehído.
Después de 30 segundos a 2 minutos de contacto,
se seca la superficie de la córnea, se elimina el excedente de
solución de polialdehído por aspiración y a continuación se coloca
el lado cóncavo de la lentilla sobre la córnea, vigilando para
centrar la lentilla en relación con el eje óptico.
El borde de la lentilla se pega correctamente a
la córnea con la ayuda de una espátula.
Después de 5 minutos de contacto, es posible
movilizar el globo ocular mediante una espátula colocada sobre la
lentilla.
En estas condiciones, la utilización de
polialdehído macromolecular a una concentración comprendida entre
2,5 y 5% no provoca reacción inflamatoria clínica en las estructuras
anteriores del globo ocular: córnea, conjuntivo, iris, párpados, ni
en el ratón albino (Nueva Zelanda) ni en el primate no humano
(Macaccus cynomolgus).
Esta ausencia de reacciones tóxicas o de
irritación locales destaca la ventaja de la composición adhesiva
según la invención en relación con la utilización de los agentes
reticulantes tradicionales de la técnica anterior, para la
realización de adhesivos tisulares.
El modelo experimental utilizado para mostrar las
propiedades del adhesivo según la invención para la prevención de
adherencias postoperatorias ha sido publicado por Elisabeth HARRIS y
el equipo de George RODEHEAVER (Surgery, 117, 6,
663-669, 1995).
El protocolo descrito en esta publicación se ha
aplicado a grupos de 10 ratas.
Los ensayos se basan en crear una abrasión y una
deshidratación en superficies de 2 cm^{2} de pared peritoneal y de
intestino ciego, en el contacto del uno con el otro.
El grupo de ratas de control no recibe ningún
producto de protección de las heridas creadas y se compara con el
grupo de ratas que recibe de 1 ml a 2 ml del adhesivo tisular de la
invención según el ejemplo 3, utilizando un kit que comprende dos
jeringuillas tal y como se describe en este ejemplo, aplicándose el
adhesivo en ambas heridas encaradas entre sí.
Después de 7 días de espera, de acuerdo con el
protocolo publicado, los resultados son claros:
No se observa ninguna adherencia entre las dos
superficies lesionadas en el grupo de ratas tratadas con el adhesivo
tisular según la invención.
El grupo de ratas de control, no tratado por el
adhesivo tisular de la invención, presenta adherencias en cada una
de las 10 ratas, cuyas características son idénticas a los
resultados publicados en Surgery 117, 6, 663-669,
1995 mencionado más arriba.
Se deduce de esta misma publicación (tabla II,
página 667), que la cola de fibrina (sellante de fibrina) no es
eficaz para inhibir completamente la formación de adherencias
postoperatorias.
Las propiedades antiadherentes mostradas por el
adhesivo tisular de la presente invención son especialmente
sorprendentes si se comparan con las de las colas de fibrina que no
tienen estas propiedades.
Según la invención, se puede aplicar la
composición adhesiva formando una barrera antiadherente en un punto
preciso, incluido por inyección mediante un catéter, sin riesgo de
que esta barrera se desplace, lo que aumenta la seguridad y la
eficacia para el paciente tratado.
Se prepara una composición adhesiva a base de,
por un lado, colágeno al 16,5% y, por otro lado, almidón oxidado en
forma líquida a pH 3,3, a 3,3% (concentración media determinada por
medición del índice de refracción (3,1%) y por control de la materia
seca (3,5%)).
En este estudio se procede a diluciones del
almidón oxidado, en el agua, a 1%, 0,75% y 0,5%,
respectivamente.
Además, se parte de soluciones de colágeno con pH
diferentes, en presencia de tampón fosfato.
Los resultados obtenidos se indican en la tabla 1
siguiente:
Estos resultados muestran que la mezcla adhesiva
endurece a medida que aumenta la concentración de almidón oxidado y
el pH de la mezcla.
Las concentraciones de almidón oxidado de 1% y
0,75% llevan a resultados similares, con una diferencia de 30
segundos. Sin embargo, se observa una diferencia considerable entre
las concentraciones a 0,75% y 0,5%.
El conjunto de los geles presenta una buena
cohesión y tienen un aspecto elástico que aumenta a medida que la
concentración de almidón oxidado disminuye, siendo esta diferencia
perdurable con el paso del tiempo.
El gel con el almidón oxidado al 0,5% presenta
una gran elasticidad.
La concentración estándar de almidón oxidado al
3% lleva, de por sí, a un gel muy resistente y de elasticidad más
débil. El gel aumenta su elasticidad con concentraciones de almidón
oxidado del orden del 1% o menos. Esta propiedad puede ser
interesante en numerosas aplicaciones.
Se prepara una composición adhesiva a base de,
por un lado, colágeno al 17% aproximadamente y, por otro lado,
almidón oxidado en forma líquida a pH 3,3, al 3,3%, como en el
ejemplo 7.
Se añade un tampón fosfato al colágeno según
concentraciones que varían de 0,0l M a 0,l M y se prevé un control
de colágeno sin fosfato ajustado a los mismos pH.
Se estudia paralelamente la influencia del pH del
colágeno preparando soluciones a un pH que varía de 6,9 a 7,45.
Los resultados obtenidos se indican en la tabla 2
siguiente:
Se constata que la reactividad de la mezcla
aumenta con el pH del colágeno y su poder de tampón.
Se utiliza colágeno solubilizado por digestión
con pepsina y purificado, en solución acuosa que contiene 9 g/l de
cloruro de sodio ajustado a pH 7, según una concentración de 2%.
El colágeno no modificado químicamente o
modificado por succinilación o metilación puede utilizarse
indiferentemente en este ejemplo. En todos los casos, conserva su
estructura helicoidal.
El producto se reparte de forma estéril en una
jeringuilla de 2 ml almacenada a +4ºC.
Se prepara una solución de almidón oxidado al 1%
disolviendo el polvo ácido de almidón oxidado liofilizado con un
tampón fosfato 0,2 M con pH 7,50. Se prepara una jeringuilla de 0,5
ml.
Las dos jeringuillas de colágeno y de almidón se
reúnen en un kit parecido al del ejemplo 3, calentado a temperatura
ambiente (próxima a 20ºC).
Para evaluar la fuerza de adhesión de la mezcla
obtenida a partir de este kit, se lleva a cabo la prueba de
adhesividad según el ejemplo 3 con colgajos de piel de cerdo de 6,25
cm^{2}.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
La fuerza medida es de 4,5 Newtons. El trabajo
proporcionado para resistir el estiramiento es de 3,15
milijulios.
Claims (45)
1. Composición adhesiva biocompatible,
bioabsorbible y no tóxica, de uso quirúrgico y/o terapéutico,
especialmente para la unión de tejidos biológicos entre sí o a un
biomaterial implantado, caracterizada por el hecho de que
comprende al menos un polisacárido o mucopolisacárido oxidado
polialdehídico macromolecular biodegradable de origen natural, en
solución acuosa.
2. Composición adhesiva biocompatible,
bioabsorbible y no tóxica, de uso quirúrgico y/o terapéutico,
especialmente para la unión de tejidos biológicos entre sí o a un
biomaterial implantado, caracterizada por el hecho de que
comprende:
al menos un polisacárido o mucopolisacárido
oxidado polialdehídico macromolecular biodegradable de origen
natural,
y un componente colagénico, solubilizado en medio
acuoso, elegido entre
- el colágeno que ha perdido al menos
parcialmente su estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido
principalmente de cadena \alpha, requiriendo dicha composición
únicamente, en el momento de su utilización final, un calentamiento
que permita la preparación de la composición adhesiva por mezclado,
seguido de su aplicación sobre los tejidos a una temperatura
comprendida entre 20ºC y 45ºC,
- el colágeno nativo según una concentración
inferior a 5%, permitiendo entonces dicha composición la utilización
final a la temperatura ambiente.
3. Composición adhesiva según la reivindicación 1
ó 2, caracterizada por el hecho de que comprende al menos un
polialdehído macromolecular biodegradable de origen natural en
solución acuosa al pH ácido obtenido de forma natural.
4. Composición adhesiva según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que el polisacárido o mucopolisacárido se elige entre el grupo que
comprende el almidón, el dextrano, la agarosa, la celulosa, la
quitina, el chitosán, el ácido algínico, los glicosaminoglicanos, el
ácido hialurónico y el sulfato de condroitina o sus derivados.
5. Composición adhesiva según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que el polisacárido se elige entre el almidón y el dextrano y es
preferiblemente el almidón.
6. Composición adhesiva según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que el polialdehído consiste en un polisacárido o mucopolisacárido
oxidado por el ácido peryódico o una de sus sales.
7. Composición adhesiva según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que el polisacárido presenta un peso molecular comprendido entre
aproximadamente 10.000 y 2 millones de Daltons.
8. Composición adhesiva según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que comprende una solución acuosa de polialdehído(s) según
una concentración de 0,5 a 5% en peso.
9. Composición adhesiva según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que la solución acuosa se obtiene por disolución en el agua o con un
tampón fisiológico, de un polialdehído en forma liofilizada
ácida.
10. Composición adhesiva según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 9, caracterizada por el hecho de que
comprende una solución de colágeno que ha perdido al menos
parcialmente su estructura helicoidal, no hidrolizado, según una
concentración del 10 al 20%, preferiblemente del 15 al 18%.
11. Composición adhesiva según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 9, caracterizada por el hecho de que
comprende una solución acuosa de colágeno nativo según una
concentración de 0,2 a 5%, preferiblemente de 1 a 3%.
12. Composición adhesiva según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 11, caracterizada por el hecho de que,
para la mezcla, la proporción de polialdehído en relación con el
colágeno es de 0,5 a 10% en peso, preferiblemente de 3 a 10%.
13. Composición adhesiva según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que es absorbible en el organismo entre 1 a 2 días y 30 a 60
días.
14. Procedimiento de preparación de una cola
biocompatible, bioabsorbible y no tóxica, de uso quirúrgico y/o
terapéutico, destinada a ser aplicada sobre tejidos y/o un
biomaterial, caracterizado por el hecho de que comprende la
etapa que consiste en mezclar un componente colagénico solubilizado
en medio acuoso, elegido entre
- el colágeno que ha perdido al menos
parcialmente su estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido
mayoritariamente por cadenas \alpha,
- el colágeno nativo según una concentración
inferior al 5%, antes de su reticulación, al menos un polisacárido o
mucopolisacárido oxidado polialdehídico macromolecular biodegradable
de origen natural, en solución acuosa.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
caracterizado por el hecho de que la solución de componente
colagénico y la solución de polialdehído macromolecular son tal como
se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 y 15, caracterizado por el hecho de que
se lleva a cabo la mezcla a una temperatura comprendida entre 20 y
45ºC.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo la mezcla a
una temperatura del orden de 37 a 42ºC.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, caracterizado por el hecho de que
se lleva a cabo la mezcla a un pH neutro, fisiológico.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 18, caracterizado por el hecho de que
la reticulación se lleva a cabo en menos de 5 minutos.
20. Utilización de un polisacárido o
mucopolisacárido oxidado polialdehídico macromolecular biodegradable
de origen natural, en solución acuosa, para la obtención de una
composición adhesiva biocompatible, bioabsorbible y no tóxica, de
uso quirúrgico y/o terapéutico especialmente para la unión de
tejidos biológicos entre ellos o a un biomaterial implantado que
presente funciones reactivas aminadas en relación con dicho
polialdehído.
21. Utilización según la reivindicación 20, en
combinación con un componente colagénico, solubilizado en medio
acuoso, elegido entre
- el colágeno que ha perdido al menos
parcialmente su estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido
mayoritariamente por cadenas \alpha,
- el colágeno nativo según una concentración
inferior a 5%.
22. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 20 y 21, para la obtención de una composición
adhesiva tal como se ha definido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13.
23. Kit que comprende una composición adhesiva
biocompatible, bioabsorbible y no tóxica, destinado a uso
quirúrgico y/o terapéutico, caracterizado por el hecho de
que comprende:
- una solución acuosa que contiene al menos un
polisacárido o mucopolisacárido oxidado polialdehídico
macromolecular biodegradable de origen natural, en solución
acuosa.
24. Kit según la reivindicación 23,
caracterizado por el hecho de que se presenta en forma de
jeringuilla.
25. Kit según la reivindicación 23 ó 24,
caracterizado por el hecho de que comprende una solución
acuosa de polialdehído(s) según una concentración
comprendida entre 0,5 y 5% en peso.
26. Kit según la reivindicación 23,
caracterizado por el hecho de que comprende además:
- una solución acuosa de un componente colagénico
elegido entre
- \bullet
- el colágeno que ha perdido al menos parcialmente su estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido mayoritariamente por cadenas \alpha,
- \bullet
- el colágeno nativo según una concentración inferior a 5%,
- una solución acuosa que contiene al menos un
polialdehído macromolecular biodegradable de origen natural,
- un sistema de mezclado para mezclar
extemporáneamente dichas soluciones.
27. Kit según la reivindicación 26,
caracterizado por el hecho de que se presenta en forma de dos
jeringuillas provistas de un sistema de mezclado en el que una de
las jeringuillas contiene la solución de componente colagénico y la
otra contiene la solución de polialdehído macromolecular.
28. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
23 a 27, caracterizado por el hecho de que comprende una
solución acuosa que contiene al menos un polialdehído macromolecular
biodegradable de origen natural al pH ácido obtenido de forma
natural.
29. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
26 y 28, caracterizado por el hecho de que comprende una
solución de polialdehído de 0,5 a 5%.
30. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
23 a 29, caracterizado por el hecho de que la solución de
polialdehído se obtiene por disolución en el agua o con un tampón
fisiológico, de un polialdehído en forma liofilizada ácida.
31. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
26 a 30, caracterizado por el hecho de que comprende una
solución de colágeno que ha perdido al menos parcialmente su
estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido mayoritariamente
de cadenas \alpha, del 10 al 20%, preferiblemente del 15 al
18%.
32. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
26 a 31, caracterizado por el hecho de que comprende, por un
lado, colágeno que ha perdido al menos parcialmente su estructura
helicoidal, no hidrolizado, constituido mayoritariamente de cadenas
\alpha, en solución acuosa al 18% y, por otro lado, almidón
oxidado en solución acuosa al 3%, según una relación de 1/24.
33. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
26 a 30, caracterizado por el hecho de que comprende una
solución acuosa de colágeno nativo según una concentración de 0,2 a
5%, preferiblemente de 1 a 3%.
34. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
26 a 33, caracterizado por el hecho de que la o las
soluciones se mantienen a una temperatura comprendida entre +1 y
25ºC, preferiblemente entre +2ºC y +8ºC.
35. Kit según cualquiera de las reivindicaciones
23 a 34, caracterizado por el hecho de que comprende una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
36. Utilización según la reivindicación 20 para
una composición destinada a ser aplicada a una temperatura
comprendida entre 20 y 45ºC, sobre dichos tejidos y/o dicho
biomaterial, el cual que presenta funciones, especialmente aminadas,
reactivas en relación con dicho polialdehído.
37. Utilización según la reivindicación 36, para
la unión de una lentilla de colágeno.
38. Utilización según la reivindicación 21 para
una composición que:
- se mezcla a pH neutro, fisiológico, una
solución acuosa de un componente colagénico elegido entre
- \bullet
- el colágeno que ha perdido al menos parcialmente su estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido mayoritariamente por cadenas \alpha,
- \bullet
- el colágeno nativo según una concentración inferior a 5%;
y una solución acuosa que contiene al menos un
polialdehído macromolecular biodegradable de origen natural;
- aplicándose rápidamente el gel obtenido sobre
dichos tejidos y/o dicho biomaterial, presentando éste funciones,
especialmente aminadas, reactivas en relación con dichos
polialdehídos macromoleculares, a una temperatura comprendida entre
20 y 45ºC; y
- se deja polimerizar dicha mezcla.
39. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 38, caracterizada por el hecho de que
se utiliza una solución acuosa de polialdehído al pH ácido obtenido
de forma natural.
40. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 38, caracterizada por el hecho de que
se utiliza una solución acuosa de polialdehído al pH previamente
neutralizado.
41. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 38 a 40, caracterizada por el hecho de que,
en el caso del colágeno que ha perdido al menos parcialmente su
estructura helicoidal, no hidrolizado, constituido mayoritariamente
de cadenas \alpha, se procede a una aplicación a una temperatura
comprendida entre 37 y 42ºC.
42. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 38 a 40, caracterizada por el hecho de que,
en el caso del colágeno nativo, se procede a una aplicación a la
temperatura ambiente.
43. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 42, caracterizada por el hecho de que
se utiliza una composición según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 13.
44. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 43, caracterizada por el hecho de que
se utiliza un kit según cualquiera de las reivindicaciones 23 a
35.
45. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 44, para la prevención de las adherencias
postoperatorias.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2784296B1 (fr) | 1998-09-18 | 2001-01-05 | Imedex Biomateriaux | Dispositif pour la formulation et la delivrance d'un melange, notamment pour l'application chirurgicale de ce melange |
| ES2242631T3 (es) * | 1999-07-21 | 2005-11-16 | Imedex Biomateriaux | Espuma de una proteina adhesiva para usos quirurgicos y/o terapeuticos. |
| FR2796558B1 (fr) * | 1999-07-21 | 2001-10-19 | Imedex Biomateriaux | Mousse adhesive a usage chirurgical et/ou therapeutique, et procede et kit pour son obtention |
| US6623963B1 (en) | 1999-12-20 | 2003-09-23 | Verigen Ag | Cellular matrix |
| US6309454B1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-10-30 | Johnson & Johnson Medical Limited | Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof |
| DE10152407A1 (de) * | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Aesculap Ag & Co Kg | Zusammensetzung aus mindestens zwei biokompatiblen chemisch vernetzbaren Komponenten |
| US7569634B2 (en) * | 2002-02-14 | 2009-08-04 | The Glidden Company | Curable adhesive composition, adhesive kit and method of adhering substrates |
| CA2476653C (en) | 2002-02-21 | 2009-01-27 | Encelle, Inc. | Cross-linked bioactive hydrogel matrices |
| US20080086792A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Thomas Charles Kuracina | Method and apparatus for diverting sweat, liquid, moisture or the like from an eye |
| US6812211B2 (en) * | 2002-03-19 | 2004-11-02 | Michael Andrew Slivka | Method for nonsurgical treatment of the intervertebral disc and kit therefor |
| US20050209699A1 (en) * | 2002-03-19 | 2005-09-22 | Slivka Michael A | Method for nonsurgical treatment of the nucleus pulposus of the intervertebral disc using genipin or proanthrocyanidin, and kit therefor |
| AU2003270593A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-04-30 | Ocular Sciences, Inc. | Devices and methods for improving vision |
| JP4585743B2 (ja) | 2003-02-13 | 2010-11-24 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | 生体内分解吸収性粘着性医用材料 |
| JP4709479B2 (ja) * | 2003-07-03 | 2011-06-22 | 博 西田 | 高分子ミセルを有効成分とする組織接着剤 |
| CA2566961A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-08 | Coopervision, Inc. | Corneal onlays and wavefront aberration correction to enhance vision |
| US20050281866A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-22 | Genzyme Corporation | Adherent polymeric compositions |
| US8137450B2 (en) * | 2004-07-08 | 2012-03-20 | Symatese | Collagen-based lyophilised glue and the use thereof for producing an adhesive prosthesis |
| FR2872821B1 (fr) * | 2004-07-08 | 2006-09-29 | Symatese Soc Par Actions Simpl | Colle lyophilisee a base de collagene et son utilisation pour la fabrication de protheses collantes |
| CN101035572B (zh) | 2004-10-07 | 2010-12-08 | 纳幕尔杜邦公司 | 用于医疗用途的多糖基聚合物组织粘合剂 |
| US7834065B2 (en) | 2005-01-31 | 2010-11-16 | Bmg Incorporated | Medical-use two part reactive adhesive and medical-use resin having self-degradation property |
| KR101201056B1 (ko) | 2005-01-31 | 2012-11-14 | 가부시끼가이샤 비엠지 | 자기 분해성을 갖는 의료용 2액 반응형 접착제 및 의료용수지 |
| DE102005030011A1 (de) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Aesculap Ag & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von sterilen Polysaccharidlösungen |
| US20070031467A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Abrahams John M | Composition and method for vascular embolization |
| US20070031468A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Endomedix, Inc. | Modified chitosan for vascular embolization |
| CA2518298A1 (fr) * | 2005-09-06 | 2007-03-06 | Chaimed Technologies Inc. | Polymeres biodegradables, leur preparation et leur usage pour la fabrication de pansements |
| US7883520B2 (en) | 2006-04-10 | 2011-02-08 | Forsight Labs, Llc | Corneal epithelial pocket formation systems, components and methods |
| US20070243130A1 (en) * | 2006-04-18 | 2007-10-18 | Weiliam Chen | Biopolymer system for tissue sealing |
| US7854923B2 (en) * | 2006-04-18 | 2010-12-21 | Endomedix, Inc. | Biopolymer system for tissue sealing |
| US20080075657A1 (en) * | 2006-04-18 | 2008-03-27 | Abrahams John M | Biopolymer system for tissue sealing |
| EP2099845B1 (en) * | 2006-11-27 | 2020-12-23 | Actamax Surgical Materials LLC | Multi-functional polyalkylene oxides, hydrogels and tissue adhesives |
| CN101583383B (zh) | 2006-11-30 | 2013-12-25 | Bmg株式会社 | 具有自分解性的粉末-液体及粉末-粉末的2反应剂型的医疗用粘接剂 |
| WO2008124500A1 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Aeris Therapeutics, Inc. | Lung volume reduction therapy using crosslinked biopolymers |
| US8932619B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-01-13 | Sofradim Production | Dural repair material |
| US20100112063A1 (en) * | 2007-06-28 | 2010-05-06 | Figuly Garret D | Method for preparing a hydrogel adhesive having extended gelation time and decreased degradation time |
| US20090035249A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Bhatia Sujata K | Method of inhibiting proliferation of Escherichia coli |
| US20090068250A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Philippe Gravagna | Bioresorbable and biocompatible compounds for surgical use |
| WO2009064963A2 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Oxidized cationic polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use |
| US9308068B2 (en) | 2007-12-03 | 2016-04-12 | Sofradim Production | Implant for parastomal hernia |
| ES2544962T3 (es) | 2007-12-03 | 2015-09-07 | Tenaxis Medical, Inc. | Composiciones proteicas biocompatibles de fase invertible |
| EP2231134A4 (en) * | 2007-12-07 | 2013-01-09 | Indo French Ct For The Promotion Of Advanced Res | BIOCOMPATIBLE AND BIODEGRADABLE BIOPOLYMER MATRIX |
| US8932622B2 (en) * | 2008-06-03 | 2015-01-13 | Actamax Surgical Materials, Llc | Tissue coating for preventing undesired tissue-to-tissue adhesions |
| US9242026B2 (en) | 2008-06-27 | 2016-01-26 | Sofradim Production | Biosynthetic implant for soft tissue repair |
| US8551136B2 (en) | 2008-07-17 | 2013-10-08 | Actamax Surgical Materials, Llc | High swell, long-lived hydrogel sealant |
| EP2349357B1 (en) * | 2008-11-19 | 2012-10-03 | Actamax Surgical Materials LLC | Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether |
| US8466327B2 (en) | 2008-11-19 | 2013-06-18 | Actamax Surgical Materials, Llc | Aldehyde-functionalized polyethers and method of making same |
| US8512728B2 (en) * | 2009-02-21 | 2013-08-20 | Sofradim Production | Method of forming a medical device on biological tissue |
| JP2012523289A (ja) | 2009-04-09 | 2012-10-04 | アクタマックス サージカル マテリアルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 減少した分解時間を有するハイドロゲル組織接着剤 |
| US8377136B2 (en) | 2009-04-20 | 2013-02-19 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Method for stabilizing an intervertebral disc device |
| US9259507B2 (en) | 2009-04-21 | 2016-02-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Tissue augmentation with active agent for wound healing |
| FR2944706B1 (fr) | 2009-04-28 | 2012-08-24 | Biom Up | Nouveaux materiaux en collagene et procedes d'obtention. |
| US8796242B2 (en) | 2009-07-02 | 2014-08-05 | Actamax Surgical Materials, Llc | Hydrogel tissue adhesive for medical use |
| US8580950B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-11-12 | Actamax Surgical Materials, Llc | Aldehyde-functionalized polysaccharides |
| WO2011002956A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aldehyde-functionalized polysaccharides |
| WO2011002888A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Hydrogel tissue adhesive for medical use |
| FR2949688B1 (fr) | 2009-09-04 | 2012-08-24 | Sofradim Production | Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable |
| FR2954706B1 (fr) | 2009-12-31 | 2013-01-18 | Biom Up | Matrice composite |
| FR2962883B1 (fr) * | 2010-07-26 | 2014-10-10 | Sec Snc | Procede de fractionnement de sous-produit animal issu des procedes utilises dans la filiere de la charcuterie industrielle |
| FR2972626B1 (fr) | 2011-03-16 | 2014-04-11 | Sofradim Production | Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure |
| FR2977790B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
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| CA2849052C (en) | 2011-09-30 | 2019-11-05 | Sofradim Production | Reversible stiffening of light weight mesh |
| US9867909B2 (en) | 2011-09-30 | 2018-01-16 | Sofradim Production | Multilayer implants for delivery of therapeutic agents |
| EP2776052B1 (en) | 2011-11-02 | 2017-06-14 | Halscion, Inc. | Methods and compositions for wound treatment |
| FR2985170B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie inguinale |
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| FR2994185B1 (fr) | 2012-08-02 | 2015-07-31 | Sofradim Production | Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane |
| FR2995778B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-06-26 | Sofradim Production | Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication |
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| CA2880380C (en) | 2012-09-28 | 2020-09-15 | Sofradim Production | Packaging for a hernia repair device |
| US8859705B2 (en) | 2012-11-19 | 2014-10-14 | Actamax Surgical Materials Llc | Hydrogel tissue adhesive having decreased gelation time and decreased degradation time |
| CN103223190B (zh) * | 2013-04-26 | 2014-05-28 | 天津大学 | ε-聚赖氨酸-DOHA原位凝胶粘合材料及其制备方法 |
| FR3006578B1 (fr) | 2013-06-07 | 2015-05-29 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
| FR3006581B1 (fr) | 2013-06-07 | 2016-07-22 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
| EP3027659B1 (en) | 2013-07-29 | 2020-12-09 | Actamax Surgical Materials LLC | Low swell tissue adhesive and sealant formulations |
| EP3000489B1 (en) | 2014-09-24 | 2017-04-05 | Sofradim Production | Method for preparing an anti-adhesion barrier film |
| EP3000432B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-05-04 | Sofradim Production | Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia |
| EP3000433B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-09-21 | Sofradim Production | Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis |
| EP3029189B1 (en) | 2014-12-05 | 2021-08-11 | Sofradim Production | Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis |
| EP3059255B1 (en) | 2015-02-17 | 2020-05-13 | Sofradim Production | Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member |
| PL411849A1 (pl) * | 2015-04-01 | 2016-10-10 | Rs Pet Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposób otrzymywania kleju z odpadów białkowych |
| EP3085337B1 (en) | 2015-04-24 | 2022-09-14 | Sofradim Production | Prosthesis for supporting a breast structure |
| ES2676072T3 (es) | 2015-06-19 | 2018-07-16 | Sofradim Production | Prótesis sintética que comprende un tejido de punto y una película no porosa y método para formarla |
| EP3195830B1 (en) | 2016-01-25 | 2020-11-18 | Sofradim Production | Prosthesis for hernia repair |
| EP3312325B1 (en) | 2016-10-21 | 2021-09-22 | Sofradim Production | Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained |
| EP3398554A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-07 | Sofradim Production | Prosthesis for inguinal hernia repair |
| EP3653171B1 (en) | 2018-11-16 | 2024-08-21 | Sofradim Production | Implants suitable for soft tissue repair |
| EP4403194A3 (en) | 2018-11-19 | 2024-10-16 | Endomedix, Inc. | Methods and compositions for achieving hemostasis and stable blood clot formation |
| US10517988B1 (en) | 2018-11-19 | 2019-12-31 | Endomedix, Inc. | Methods and compositions for achieving hemostasis and stable blood clot formation |
| US12064330B2 (en) | 2020-04-28 | 2024-08-20 | Covidien Lp | Implantable prothesis for minimally invasive hernia repair |
| CN114634792B (zh) * | 2022-04-18 | 2023-09-22 | 北京纳威光合科技有限公司 | 一种以水解胶原蛋白为基础原料的软包装粘合剂及其制备方法 |
| CN118022042B (zh) * | 2024-04-11 | 2024-06-25 | 上海汇禾医疗器械有限公司 | 一种血管粘合剂 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3057723A (en) * | 1959-06-24 | 1962-10-09 | Eastman Kodak Co | Hardening of gelatin with oxystarch |
| JPS55130909A (en) † | 1979-03-31 | 1980-10-11 | Agency Of Ind Science & Technol | Granular material containing active substance and having inactive surface-protecting layer, and its preparation |
| MX163953B (es) * | 1984-03-27 | 1992-07-03 | Univ New Jersey Med | Procedimiento para preparar una matriz biodegradable a base de colageno |
| JP2912661B2 (ja) * | 1990-02-17 | 1999-06-28 | 新田ゼラチン株式会社 | 製本用硬化型接着剤および製本方法 |
| US5292362A (en) † | 1990-07-27 | 1994-03-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
| US5385606A (en) † | 1992-07-06 | 1995-01-31 | Kowanko; Nicholas | Adhesive composition and method |
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