JP3238711B2 - マクロモレキュラーポリアルデヒドベースの接着剤組成物及びコラーゲンの架橋方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、外科手術用及び治療用に供される生体内
分解性及び無毒性の生体接着剤分野に関する。

更に詳細には、この発明は、生体適合性、生体吸収
性、及び無毒性の、少なくとも１つのマクロモレキュラ
ーポリマーアルデヒドベースの接着剤組成物に関する。

又、この発明は、更にコラーゲンベースの組成分を含
む接着剤組成物に関する。

又、生体組織及び／又は生体材料に速やかに適用する
ための接着剤材料を得ることを可能とする、溶解コラー
ゲンの架橋方法に関する。

コラーゲンの架橋は、グルタルアルデヒド若しくはホ
ルムアルデヒドのごときタンニン化剤、又は、ジイソシ
アネート若しくは他の反応物を別々に利用した化学的手
法によっても、又ガンマ線、ベータ線、あるいは紫外線
照射のごとき物理的手段によっても実施できる。

しかしながら、後者の方法は、実施することがわずら
わしく、時には困難でさえあり、又架橋を進める一方
で、分子分断を起こす。

化学的手法についてみると、グルタルアルデヒド（ホ
ルムアルデヒド）による処理が、コラーゲンを架橋する
ために最も多く利用される処理であって、コラーゲンの
粉末、フィルム、ゲル、又は適当な濃度のコラーゲン溶
液をグルタルアルデヒド溶液に浸漬することにある。そ
の処理は、適用に当たっていくつかの欠点がある。グル
タルアルデヒドを水性のコラーゲンベース構造に導入す
ると、形成されたゲル中に拡散することによって、過剰
のグルタルアルデヒドが特に急速に分離する。

外科手術あるいは治療において、それは毒性反応を生
じ、その結果組織の壊死を起こすか、それほどひどくは
ないが厳しい生体反応を起こすことになり、ひいては傷
の治癒が不充分となるか、又は遅れることとなる。これ
が今日の市場で利用可能なコラーゲンベース接着剤に係
る実情である。

このGRFと呼ばれる接着剤において、ゼラチンの架橋
は、レゾルシノールの存在下でホルムアルデヒドによっ
て形成される。レゾルシノールは、本質的には接着剤の
塊の溶解を減少させるために使用される。この接着剤は
1960年代から1980年代の間に使用されていたが、現在、
事実上その使用は、ホルムアルデヒドの分離が困難なこ
と及びその毒性があることの理由で、利点がリスクを上
回る場合（大動脈切開）のような、稀少な用例に限られ
ている。ホルムアルデヒドを過剰量使用することは、コ
ラーゲンベースゲルの速やかな架橋をする上で、又周辺
組織との接着をよくする上で必要とされる。この過剰量
のホルムアルデヒドが、GRF接着剤の生体適合性の劣る
原因となっている。したがって、今日では、外科手術用
若しくは長期にわたる傷の治癒、傷口の保護若しくは漏
れ防止、又は治療薬のリリースの目的でこの接着剤を使
用することは一般化できない。

かんてんのごときゲル化剤の添加により、ホルムアル
デヒド、グルタルアルデヒド、又はジアルデヒドを含有
する媒体の粘度を増大させる改善が最近提案された｛ジ
ー・イゾレット（Ｇ・Izoret）特許出願、WO96/1436
8｝。しかしながら、この改善によって、架橋剤の拡散
は減速されるけれども、拡散の危険は減少しない。

更に、有毒な化学剤で架橋されたコラーゲンの生体適
合性は、用いられる架橋剤の量を最低限にすることによ
り改善できる。これは、移植用予備形成材料の製造者の
要する反応時間をできるだけ長くすることができる場合
に可能となる。この場合、少量の架橋剤が用いられ、架
橋された材料は、製造工程の終わりに注意深く洗浄され
て、過剰の反応体が除去される。

この場合、外科手術に使用される最終的に架橋された
材料は、コラーゲンベースの繊維の固体又は懸濁液であ
るが、これらの材料は、周囲の生体組織への接着性がな
い。

この生体接着剤を製造するとき、コラーゲン若しくは
ゼラチン、又は他の反応性高分子若しくは分子の架橋を
速やかにするために、しばしば外科医自身が処置される
生体組織に触れながら、二種の液体を混合すること必要
となる。

例えば、イミュノ コンパニィ（Immuno company）
から「テッシュコール（Tissucol）」の名称で、ベーリ
ンベルケ（Behrringwerke）から「ベリプラスト（Berip
last）」の名称で、又バイオトランスフュージョン（Bi
otransfusion）から「バイコール（Bicol）」の名称で
市販されている接着剤が知られている。これはファクタ
ーXIII及びフィブロネクチンを含有するフィブリノーゲ
ン（70〜140mg/ml）の濃縮液である。これらの重合反応
は、その場で混合する混合物中のトロンビン（４〜400
国際単位）溶液によって生起する。フィブリノーゲン
は、重合の結果、フィブリンとなり、凝塊を形成して、
接触する生体組織を確実に接着する。

この製品及びその製品の組成分によって生ずる難点及
び主な問題点は、一方では、フィブリノーゲン溶液の各
組成分（ファクターXIII、フィブロネクチン、アプロチ
ニン）の量の完全な表示と再現性がないことであり、又
他方では、非従来型感染性活性物質のような脱外被ウィ
ルスに関して、その製品は、ウィルスの不活性化が困難
なことである。このことは、その製品を大規模に採用す
る可能性を制約してきた。

タルディ（Tardy）ら（フランス特許出願第9400715
号）は、例えば、過ヨウ素酸ナトリウムによって酸化さ
れ、０℃以下の温度、好ましくは−20℃程度で凍結され
た形態で酸性pHで保管されたコラーゲン（又はゼラチ
ン）溶液と、アルカリ水溶液とを別々に収納した２本の
シリンジからなるキットを利用して製造するコラーゲン
ベースの生体接着剤を開示している。各組成分は、酸化
コラーゲン（またはゼラチン）ゲルが約40℃に再加熱さ
れた後に、２本のシリンジに接続する混合器によって確
実に混合されて、生体適合性接着剤が得られる。接着剤
の架橋は、２、３分で完了する。

この接着剤の特性は、ある用途には有用であるが、こ
の技術の主な問題点は、製品の配給に複雑な冷却システ
ムが必要なことである。それはコストを高くし、急速冷
却設備がない場合に使うのをためらわせる。

また、アルブミン又はコラーゲンベースの生体接着剤
を作るために、反応性のポリエチレングリコール誘導体
を用いることが提案された｛バロウズ（Barrows）ら。
特許WO第96 031 59A1;（ディ．シエラ（D.Sierra）−組
織シーラント会合ラジョラ（LA JOLLA）、1996｝。しか
しながら、これらの反応体は、水にあまり安定でなく、
特別な保管法を必要とする。その最適な反応性pHは、ア
ルカリ性であり、生理的pHでない。更に、これらの製品
の吸収期間は、大変長く、３〜４週間以上になる。この
ことは、ある用途において大きな欠点となる。

強力な接着を得るために、速やかに、時には、事実上
即座に流体溶液を固化することが明らかに必要な場合、
化学的架橋用反応物を過剰に用いることが必要となり、
その結果、毒性が生じ、組織適合性が乏しくなる。

又、ゼラチン、又は酸化でんぷん若しくは酸化グルタ
ルアルデヒドをベースとする組織接着剤が、最近、資料
WO97/29715｛フュージョン メディカル テクノロジー
インコ（Fusion Medical Technology Inc.）｝で
紹介された。

これらの接着剤は、粘度が非常に高くなり、シリンジ
で適用するには、50〜80℃の程度の高温で加熱する必要
がある。

これらの接着剤は、使用されたアルデヒドに基づく強
い毒性の危険の外、特にその適用温度が原因で、処置さ
れた組織を損傷することとなる。

この発明の目的は、上述のごとき主な欠点のない接着
剤組成物を提供することである。

このように、この発明の目的は、ある時間安定で、比
較的簡単な条件下で保管可能な、特に注射針又はカテー
テルで注入可能な生体適合性、生体吸収性及び無毒性
の、外科手術用及び／又は治療用に適した接着剤組成物
を提供することである。

又、この発明の目的は、改善された接着性及び機械特
性を示す接着剤組成物を提供することである。

この発明の他の目的は、特にコラーゲン又はゼラチン
の架橋が非常に速やかに起こり、その割合を簡単に変更
できる接着剤組成物を提供することである。

又、この発明の他の目的は、いかなる毒性危険、特に
架橋剤の拡散による毒性危険、も示さない接着剤組成物
を提供することである。

又、この発明の他の目的は、生物中の組織を含む生体
組織同士、又はその生体組織と、それ自体が接着剤であ
ってもよい（それ自身の上で使用する）、移植された生
体材料とを、接着させる接着剤組成物を提供することで
ある。

更に、この発明の目的は、特に簡単に利用でき、又被
施用者の体になんの危害も与えない接着剤組成物を得る
ことができるコラーゲン（又はゼラチン）の架橋方法を
提供することである。

この発明の他の目的は、利用が簡単で実用的な、外科
手術用及び／又は治療用の、上記接着剤組成物を含有す
るキットを提供することである。

この目的のために、この発明は、生体適用性、生体吸
収性、又無毒性の、外科手術用、及び／又は治療用の、
特に生体組織を互いに接着し、又は生体組織と移植され
た生体材料とを接着させるための接着剤組成物であり、
組成物が、酸化でんぷん又は類似の安定性を有するポリ
アルデヒドのごとき天然物由来の少なくとも１つの生分
解性マクロモレキュラーポリアルデヒドを含有すること
を特徴とする接着剤組成物である。

そのような水性溶液の安定性は、溶液が自然に酸性に
なるという事実に基づいて当然得られると考えられる。

このように、この発明の主題は、特に、自然に得られ
る酸性pHの水性溶液、又は酸性の凍結乾燥した形態のポ
リアルデヒドを含有する組成物である。

この発明のその他の主題は、一方で、 −少なくとも部分的にヘリカル構造消失した、主とし
てα鎖からなる加水分解されてないコラーゲン、及び −濃度５％以下の天然コラーゲン、 から選ばれた、水性媒体に溶解されたコラーゲンベース
の組成分を含有し、 他方で、 上記定義のごとき、少なくとも１つの天然物由来の生
分解性マクロモレキュラーポリアルデヒド水性溶液を含
有することを特徴とする接着剤組成物である。

又、この発明は、組織及び／又は生体材料に適用する
ことを意図した、外科手術用及び／又は治療用の、生体
適合性、生体吸収性、及び無毒性の接着剤の製造方法に
おいて、 −少なくとも部分的にヘリカル構造消失した、本質的
にα鎖からなる加水分解されてないコラーゲン、及び −濃度５％以下の天然コラーゲン、 から選ばれた水性媒体に溶解されたコラーゲンベースの
組成分と、 少なくとも１つの天然の生分解性マクロモレキュラー
ポリアルデヒド水性溶液とを、架橋に先立って、上記定
義のpHで混合することからなる工程を含むことを特徴と
する製法を提供する。

又、この発明は、外科手術用及び／又は治療用の、特
に生体組織同士又は生体組織と前記ポリアルデヒドに対
して反応性のアミン含有反応性基を有する移植生体材料
とを接着する、生体適合性、生体吸収性、及び無毒性の
接着剤組成物を得るために、上記定義の天然物由来の生
分解性マクロモレキュラーポリアルデヒド水性溶液を使
用することを主題とする。

又、この発明は、上記定義のコラーゲンベース組成分
の水溶液とともに、そのポリアルデヒド水性溶液を使用
することを主題とする。

最後に、この発明は、外科手術用及び／又は治療用を
意図した生体適合性、生体吸収性、及び無毒性の接着剤
組成物用のキットであり、 −上記定義の、少なくとも１つの天然物由来の生分解
性のマクロモレキュラーポリアルデヒドを含有する水性
溶液を含むことを特徴とするキットを主題とする。

又、この発明は、 −下記のものから選ばれたコラーゲンベースの組成分
の水溶液、 ・少なくとも部分的にヘリカル構造を消失した、本
質的にα鎖からなる加水分解されてないコラーゲン、及
び ・濃度５％以下の天然コラーゲン、 −上記定義のとおりの、少なくとも１つの天然物由来
の生分解性マクロモレキュラーポリアルデヒドを含有す
る水溶液、 −その場で上記溶液同士を混合する混合手段、 を含む接着剤組成物用のキットを主題とする。

又、この発明は、生体材料を生体組織に接着する方法
において、上記定義の、少なくとも１つの天然物由来の
生分解性マクロモレキュラーポリアルデヒドを含有する
水溶液を、組織及び／又は前記ポリアルデヒドに対する
反応性基、特にアミン含有反応性基、を有する生体材料
に対して、20〜45℃で適用することを特徴とする方法を
主題とする。

又、この発明は、生体組織同士又は生体組織と移植さ
れた生体材料とを接着する方法において、 −下記のものから選ばれたコラーゲンベースの水溶
液： ・少なくとも部分的にヘリカル構造を消失した、主
としてα鎖からなる加水分解されてないコラーゲン、 ・濃度５％以下の天然コラーゲン； 及び上記定義の、天然物由来の少なくとも１つの生分解
性マクロモレキュラーポリアルデヒドを含有する水溶液
を、中性、生理的pHで混合し； −得られたゲルを、前記組織及び／又は前記マクロモ
レキュラーポリアルデヒドに対して反応性のある反応性
基、特にアミン含有反応性基、 を有する生体材料に対して、20〜45℃で速やかに適用
し；そして −前記混合物を重合することを特徴とする接着する方
法を主題とする。

本発明者らは、そのような天然物由来の生分解性マク
ロモレキュラーポリアルデヒドの生体内組織への強力な
接着性、及び体内にとどまる間その接着特性を維持する
一方、被施用者の身体へ極めて具合良くなじむことに基
づく接着剤性能を全く偶然に発見した。

本発明者らは、このようにして、生体内組織を含めた
生体組織同士、及び生体組織とマクロモレキュラーポリ
アルデヒドに対して反応性のある官能基、特にアミン含
有官能基、を有する生体材料とを接着させることが可能
であることを発見した。

本発明者らは、驚くべきことに、生分解性のマクロモ
レキュラーポリアルデヒドの形で、一定のコラーゲン又
はゼラチンの架橋に必要とされる過剰量の化学反応物を
用いて生体接着剤を製造できること、又この接着剤が、
生理的温度に近い温度で生物中の組織に効果的に適用で
きること、その結果、組織障害を起こさないこと、又接
着の品質並びに機械的強度に関して、特に改善された特
性を有することを発見した。

この発明において、「天然物由来の生分解性マクロモ
レキュラーポリアルデヒド」は、天然の生分解ポリマー
から誘導されるいくつかのアルデヒド基を有する全ての
化合物を意味すると解釈される。

「生分解性」の用語は、段階的分解（代謝）により消
失できるマクロモレキュラーポリアルデヒドを意味す
る。

マクロモレキュラーポリアルデヒドは、それ自体、長
い間知られている方法によって、多糖類又はムコ多糖類
の、特に過ヨウ素酸又はその塩による、酸化により容易
に製造することができる。そのような酸化多糖類の製造
方法は、過去において、古い文献｛ジョンソン アンド
ジョンソン（Johnson ＆ Johnson）特許USA3,093,43
9、ユニリバー（Unilever）GB−Ａ−１ 109,509｝に、
固体のコラーゲンベース材料、又は緩衝媒体中に溶解さ
れたゼラチンを架橋して安定化する方法として既に提案
されている。

しかしながら、本発明者らは、そのような架橋剤の使
用に当たって、毒性及び生体組織適合性の観点から、公
知の生体接着剤、特にGRF接着剤において非常に問題と
された架橋剤の拡散現象が観察されないことを発見し
た。

本発明者らは、特に、アルデヒドの必要量をコラーゲ
ン又はゼラチンに導入する際に、マクロモレキュラーポ
リアルデヒドは、そのアルデヒドよって形成される接着
剤ゲル中に捕捉されることを発見した。

本発明において使用されるマクロモレキュラーポリア
ルデヒドは、酸化された多糖類又はムコ多糖類から得る
ことが好ましい。

多糖類は、10,000〜200万ダルトンの分子量を持つも
のが好ましい。

本発明の実施に適した多糖類又はムコ多糖類として、
でんぷん、デキストラン、かんてん、セルローズ、キチ
ン、キトサン、アルギン酸、グルコサミノグリカン、ヒ
アルロン酸及びコンドロイチン硫酸又はその誘導体が挙
げられる。

本発明において、でんぷん、デキストランが好まし
く、特に最も好ましいのはでんぷんである。

ポリアルデヒドは、それ単独で、又はその混合物とし
て使用できる。

本発明において使用される「ポリアルデヒド」の用語
は、単一のポリアルデヒド又は複数のポリアルデヒド混
合物を同等に意味する。

本発明において、ポリアルデヒドは、それ自体公知の
方法に従って、上記の化合物を過ヨウ素酸又は過ヨウ素
酸塩、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムで酸化すること
により得られる。

酸化するため、0.01〜1M、好ましくは、0.25〜0.5Mの
濃度になるまで、過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸塩溶液を多
糖類又はムコ多糖類溶液に添加する。

酸化工程は、１又は複数の多糖類の溶液、ゲル、又は
懸濁液の状態で実施できる。

次いで、酸化された多糖類は、反応の過程で得られた
ヨウ素誘導体、又は過剰の反応体、並びに酸化反応によ
り得られた反応生成物及び反応体を除去するため、透
析、ダイアフィルトレーション、ろ過、又は限外ろ過に
供される。

凍結乾燥も利用可能であり、凍結乾燥されたものの再
溶解は、水により、又は必要な生理的緩衝剤を加えた水
により可能である。

本発明における接着剤組成物は、上記に定義した天然
物由来の少なくとも１つの生体吸収性マクロモレキュラ
ーポリアルデヒドを含む。

好ましくは、0.5〜５重量％の１又は複数のポリアル
デヒド含有水性溶液である。

ポリアルデヒド水性溶液は、自然に酸性となり、安定
性に好ましい。このpHを変える緩衝剤が存在すると、長
い時間にわたり順次反応性の低下が観察される。このよ
うに、ポリアルデヒドは、使用のときまで、水溶液にお
いて自然になる酸性pHで保管するか、又は凍結乾燥の形
態で保管することが有利である。

溶液は、空気がない状態で安定で、又＋１℃〜＋25℃
の温度で保管することが好ましい。

この接着剤組成物は、生体組織同士及び生体組織と移
植された生体材料を接着させるために、使用に際し、適
当な緩衝剤によって中性化した後に使用することが好ま
しい。

これらの条件下で、中性化されたポリアルデヒド溶液
は、室温で少なくとも１日は安定である。

ポリアルデヒド溶液の適用温度は、20〜45℃である。

移植された生体材料の場合、後者は、組成物中に存在
する１又は複数のポリアルデヒドに対する反応性のある
官能基、特にアミン含有官能基によって形成される官能
基を有する。

その材料は、下記に示すコラーゲン又はゼラチンを含
有することができる。

生体材料と接着剤組成物との接触時間は、当該材料を
本来の場所に適用する前に10秒〜３分程度がよいと考え
られる。

接着は、生理的pHで、37〜40℃程度の温度で、一般的
には10秒〜３分かかって徐々に形成される。

この接着時間及び形成された接着剤の生体内での分解
時間は、マクロモレキュラーポリアルデヒド溶液の濃度
の関数として、又下記多糖類の酸化の程度によって調整
できる。

この発明の第二の態様によれば、接着剤組成物は、上
記に定義した天然物由来の少なくとも１つの生分解性マ
クロモレキュラーポリアルデヒドを含有する溶液、及び
コラーゲンベースの組成分の溶液を含む。

この発明において、「コラーゲンベースの組成分」の
用語は、加熱操作又はその他の方法で、ヘリカル構造を
少なくとも部分的に消失したコラーゲン、又はその代わ
りに天然コラーゲンを意味する。

コラーゲンのヘリカル構造を変性するために加熱する
場合、形成されるゼラチンの加水分解による減成を避け
るために、加熱は穏やかにしなければならないし、又温
和な条件下で実施しなければならない。

このコラーゲンは、加水分解されておらず、又主とし
てα鎖で構成されている。

この発明の意味する範囲で、α鎖は、全α鎖、又は少
数のアミノ酸をなくすことによって全α鎖から分離され
た断片を意味するものと解される。

全α鎖の分子量は、一般的には、ほぼ100kDaであり、
換言すれば、場合によって、95〜130kDaである。

この発明において、「加水分解されない」の用語は、
ほぼ100kDaより少ない分子量のコラーゲンベース鎖が、
10％以下であることを意味する。

「天然コラーゲン」は、下記に示すように、化学的修
飾をされたものあってもよく、又はその代わりにテロペ
プチドを除去するために処理されたものでもよいが、本
来のヘリカル構造を保持しているコラーゲンを意味する
ものと解される。

この発明において使用されるコラーゲンは、人又は動
物由来のもので、タイプＩ、III若しくはIV、又はそれ
らの混合物を起源とするものとすることができる。

又、原料となるコラーゲンは、メチル化、スクシニル
化、又は他の公知の方法によって化学的に修飾すること
ができる。

コラーゲンは、無菌（微生物の除去）に適した多孔フ
ィルターでろ過できるようにするために、特にペプシン
により処理して、テロペプチドを除去したものが好まし
い。

市販のゼラチンは、この発明の目的のためには使用で
きない。そのようなゼラチンを含有する接着剤は、本来
生体組織を保護することが目的であるにも拘らず、特に
シリンジ中で、組織（脳、神経、腸、角膜）の壊死及び
バーニングを生ずる45〜50℃より高温にして初めて、液
体になり、使用可能となるようなゲルしか生成しない。

この発明によれば、コラーゲンは、水溶液の形態で使
用することができる。

この目的のため、コラーゲンは、無菌条件下、好まし
くは40〜70℃の適正な温度で加熱することにより、水に
溶解される。

溶解条件は、使用されるコラーゲンに応じて選択され
る。

このようにして得られたゼラチン製剤は、直ちに温度
を40〜70℃に維持しながら、無菌条件下でろ過する。

コラーゲンベース溶液は、緩衝剤、特に、燐酸塩の存
在下又は非存在下で生理的pHであるのが好ましい。

この発明によれば、ゼラチン溶液は、10〜20％、好ま
しくは15〜18％溶液である。

この発明の他の態様において、特に、ろ過が困難な20
％近くの高濃度のゼラチンを製造するために、溶液を無
菌条件下で調整し、それをそのままこの発明に係る接着
剤組成物の製造に直接使用する。

この態様において、無菌の希釈溶液を凍結乾燥し、又
その後、無菌容器中で無菌水により、無菌パウダーを再
溶解することにより、このような高濃度のものを得るこ
とができる。これにより、汚染の危険のない操作が実施
できる。

一般に、コラーゲンは、37℃以上に加熱され、これに
より、３重らせんのヘリカル構造の大部分を消失する。
最終生成物は、ゼラチン様であるが、その中の１次鎖の
分子量は10万ダルトンに等しいかそれ以上であり、又そ
れ以下の分子量鎖が10％以下である。このとおり、この
ゼラチンは加水分解されておらず、又、現在市場で利用
可能なゼラチンとは異なる。

この発明において、「ゼラチン」の用語を使用する場
合、それは上記のような生成物を意味している。

特に、生体中の分解時間を長くするために、コラーゲ
ン中のヘリカル構造を保持したい場合、溶液は加熱しな
い。その場合、選択肢として、ペプシン処理した天然コ
ラーゲンを原料として、５％以下、好ましくは0.2〜ほ
ぼ５％、特に好ましくは１〜３％の低濃度の溶液を調整
することが好ましい。

この発明における架橋方法は、上記の２つの溶液を混
合することを含む。均一な混合物を製造することが好ま
しい。

ポリアルデヒドは、0.5〜10重量％、好ましくは３〜1
0重量％の割合で、コラーゲン又はゼラチンと混合され
る。

上記溶液の混合は、生理的、中性pHで、又温度20〜45
℃、好ましくは、大体37〜42℃程度で行うのが好まし
い。

５％以下の濃度で天然のコラーゲンを使用する場合、
常温、例えば温度20〜30℃のコラーゲンベース溶液を使
用することが好ましい。

この発明による接着剤組成物、及び架橋方法は、特
に、組織の傷からの出血を止めるため、生体組織同士、
若しくは生体組織と移植された生体材料とを接着させる
ため、外科手術若しくは長期の傷を治癒するため、縫合
線の保護若しくは漏れ防止のため、手術後の癒着形成防
止のため、又は延長徐放システムによる薬剤の徐放のた
め、並びに目の屈折性手術において、特に、角膜形成手
術において用いられる。

用途に応じて、移植される生体材料は接着剤自体で構
成され、その場合は、それのみで用いられる。

この発明は、手術後の癒着形成を避ける用途に供する
することが、特に好ましい。

この発明は、又特に目の屈折性手術の分野で、接着剤
によって、レンズ、特にコラーゲンで作られたレンズを
角膜に接着させることを可能にする。

この発明は、以上のとおり、上記定義の天然物由来の
生分解性マクロモレキュラーポリアルデヒドを、温度20
〜45℃、自然に得られた酸性pH水溶液、又は使用に当た
って中性にした水溶液の形態で、前記生体組織及び／又
は前記ポリアルデヒドに対して反応性のある官能基、特
にアミン含有官能基、を有する生体材料に適用すること
を含む、生体材料を生体組織に接着する方法を提供す
る。

他の態様において、この発明は、上記の天然物由来の
生体溶解性マクロモレキュラーポリアルデヒド水性溶液
を、生理的、中性pHで、上記定義のコラーゲンベース水
溶液と混合することを含む、生体組織同士、又は生体組
織と移植された生体材料とを接着する方法を提供する。

このようにして得られたゲルは、その後直ちに、換言
すれば、好ましくは１分以内に、20〜45℃、好ましくは
37〜42℃の温度で、前記生体組織及び／又はマクロモレ
キュラーポリアルデヒドに対して反応性のある官能基、
特にアミン含有官能基を有する生体材料に対して適用さ
れ、その後、その結合部分は重合する。

コラーゲンベースの組成分が天然コラーゲンである場
合、接着剤を加熱する必要はなく、室温で適用できる。

コラーゲンベース成分の溶液とポリアルデヒド溶液
は、別々に凍結乾燥しておいた各組成分を、緩衝する
か、又は緩衝しないで、水性媒体に再溶解することによ
り得ることができる。

コラーゲンベース組成分の溶液と、マクロモレキュラ
ーポリアルデヒド溶液とを混合して得た、均一で粘性の
あるゲルは、次第に固化して、速やかに硬化し、例え
ば、適用された生体組織に強く接着する。

この発明において、架橋時間は調整することができ、
同分量のコラーゲンに対するポリアルデヒド溶液の濃度
を、特に３％以下に減少させることによって30秒以上に
長くできる。

例えば、３〜0.5％濃度のマクロモレキュラーポリア
ルデヒドを用いることによって、15％ゼラチン溶液の重
合時間を、それぞれの濃度に応じて、15秒〜５分の間で
調整できる。

一般に生理的pHで、37〜40℃程度の温度で、重合は次
第に進む。

又、この発明の他の態様において、形成された接着剤
の生体内の吸収時間は、用いられるマクロモレキュラー
ポリアルデヒドを得るために利用される多糖類の酸化度
を変えることによって調整できる。このようにして、そ
の吸収時間は、１〜２日と30〜60日との間で調整でき
る。

この生体内の吸収時間を調整するためには、過ヨウ素
酸ナトリウムの最終濃度を、0.05M〜0.1Mで変えること
も好ましい。

一般には、ポリアルデヒド濃度が増せば増すぼど、吸
収時間も増す。

又、この発明は、外科手術用又は治療用、特に上記用
途を意図したキットを提供する。

第１の態様おいて、そのキットは、シリンジに内蔵さ
れた少なくとも１つの生体吸収性マクロモレキュラーポ
リアルデヒドを含む。

１又は複数のポリアルデヒドの0.5〜５重量％酸性溶
液を用いることが好ましい。

この発明の他の態様において、キットは、２つのシリ
ンジの形態が好ましく、その１つは、コラーゲンベース
成分溶液を内臓し、他の１つは、マクロモレキュラーポ
リアルデヒド溶液を内臓する。そのコラーゲン溶液は、
緩衝剤（特に燐酸塩緩衝剤）を用い又は用いないで、シ
リンジ中で生理的pHである。

各シリンジは、その内容物が必要とする流動性に応じ
て、37〜45℃の適正な温度に過熱された後、直ちに均質
に混合できるように設計された混合器に接合する保持手
段に固着される。

そのキットは、加水分解されてない、主にα鎖からな
る10〜20％のコラーゲン溶液と、0.5〜５％のポリアル
デヒド溶液とを含む。

好ましい態様として、このキットは、一方で18％コラ
ーゲン溶液と、他方で３％酸化でんぷんを、1/24の割合
で含有するように構成されている。

天然コラーゲンを使用する場合、キットは、５％又は
それ以下の水溶液、0.2〜５％、更に好ましくは、１〜
３％濃度の水溶液で構成する。

この発明による接着剤組成物、及び特に上記キット
は、＋１〜＋25℃、好ましくは＋２〜＋８℃で保管でき
る利点を有する。

更に、この発明によれば、架橋時間を、３分以下に短
縮することができ、又必要な条件に応じて、調整するこ
とができる。

同時に、この発明によって得られた接着力は、優れた
生体適合性を維持しながらも、公知の接着剤により得ら
れた接着力、特にフィブリン接着剤の接着力より高い。

更に、この発明は、有利なことに、ビールス及びプリ
オン（非従来型伝染性活性因子）の除去に有効なコラー
ゲンの製法、特にアルカリ処理の使用、によって、使用
上の安全性を提供できる。これにより、フィブリン接着
剤により生ずる主な問題点の１つを除く。

更に、これらフィブリン接着剤に比べると、この発明
に基づく接着剤の粘度は、1000センチポイズより低く
て、フィブリン接着剤粘度より高く、従って、速やかに
接着することを容易にしている。

下記に示す実施例を参照して、更に詳細にこの発明を
説明するが、その内容によって、この発明をなんら限定
するものではない。

実施例1:マクロモレキュラーポリアルデヒド溶液の製造 純粋の可溶性でんぷん溶液、又は分子量が10,000〜20
0万ダルトンの範囲で可変の、プラス電荷の官能基（ア
ミノ基）、マイナス電荷の官能基（カルボキシル基又は
スルホン酸基）、又は他のいかなるものでもよい官能基
を有するデキストラン溶液に、過ヨウ素酸又は過ヨウ素
酸ナトリウムの５％濃度水溶液を、0.01〜1M、好ましく
は、0.25Mの濃度になるまで添加する。

実験室温で２時間接触後、その溶液を、蒸留水を対象
とするカットオフ閾値5,000ダルトンの膜により、透析
（又は限外フィルターによりダイアフィルターレーショ
ン）する。酸化反応の結果生じた透析可能の生成物及び
反応体、並びに反応過程で生成したヨウ素含有誘導体又
は過剰の反応体を完全に除去するまで、この透析を継続
する。

得られたポリアルデヒド溶液は、自然に、安定性に都
合のよい酸性になることが分かった。又、このように中
性化緩衝剤を添加しないことが好ましい。

原料の多糖類から得られた、最終的に収集したポリア
ルデヒドポリマー溶液は、次に起泡により窒素で飽和さ
せ、多孔度0.2μの膜によりろ過して、無菌状態で包装
する。

この製品は、空気のない状態で、＋２〜25℃で少なく
とも１年安定である。

この発明に基づいてキットを作るために、製造した溶
液をシリンジに充填する。

実施例2:コラーゲン溶液の製造 酸性コラーゲンパウダーを温度40℃〜70℃で30分水に
溶解することにより、15％濃度のコラーゲンの酸性溶液
を製造する。

流動性が出て、処理可能になると直ちに、この溶液
に、標準の水酸化ナトリウム溶液を添加して、pH7.5に
中性化する。

タイプＩの牛のコラーゲンの場合、（皮又は腱から酸
性pHで抽出し）酸可溶性であるか、又は後のろ過をより
容易にするように、ペプシンにより消化して溶解する。

人の胎盤由来のコラーゲンの場合、このコラーゲン
は、EP−Ａ−0,214,035出願に記載の方法によって、ペ
プシンを用いて抽出して製造する。

勿論、その技術分野に属する専門家によく知られたコ
ラーゲン中から、その他のコラーゲンを使用することも
できる。

このように、加熱し、流動化し、又中性化したコラー
ゲン溶液を、その後、40℃〜70℃の適性な温度で、無菌
法により、順次多孔度を下げたフィルターで前置ろ過を
行った後、多孔度0.2μの膜でろ過する。

コラーゲン濃度20％（又はそれ以上）でろ過できない
場合、コラーゲン溶液をろ過する前に希釈する。

別の選択的態様において、無菌の希釈溶液は、凍結乾
燥される。その後無菌パウダーは、無菌容器中で、無菌
水により所望の濃度に再溶解される。

この製品は、常温で少なくとも１年は安定である。

この発明に基づいてキットを製造するために、このよ
うにして得たコラーゲン溶液は、40℃で容易にシリンジ
に供給できる。

実施例3:接着剤混合物の製造 実施例１によって得た５％マクロモレキュラーポリア
ルデヒドの0.5mlシリンジと、実施例２によって得た15
％コラーゲンの2mlシリンジとを準備する。各シリンジ
は、各々の内容物が40℃〜42℃の温度に、より高い流動
性が必要なときには、45℃ちょうどの温度に加熱され
て、均質に混合されるように設計された混合器に接合し
た保持具に固着される。

出口で得られた均質で、粘性のあるゲルは、同じ温度
で、生理的pHで、15〜30秒かかって次第に固化し、又急
速に硬化して、適用された生体組織に強く接着する。

37℃以下の組織表面又は傷にその混合物を適用する
と、37℃以下でコラーゲンのゲル化が起こり、そのこと
に基づく固化によって、アルデヒド官能基とコラーゲン
のアミン官能基との間の化学反応によって起こる重合を
補完する。

その重合時間は、マクロモレキュラーポリアルデヒド
を５％以下に希釈することにより、又は、2mlコラーゲ
ンのシリンジ当たり、0.5ml以下の量使用することによ
って、15秒以上にすることができる。

マクロモレキュラーポリアルデヒド濃度を５〜0.5％
とすることによって、重合時間をそれぞれに対応して15
秒〜５分に調整できる。

例えば、実施例１の選択的態様のごとく、0.05M〜0.1
Mの最終濃度の過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、酸化程
度をより低くした多糖類の５％溶液を使用することもで
きる。

接着性試験 このようにして製造した組織接着剤によって開発した
接着力を、豚皮の表皮面上にのせたアクリル接着剤によ
って、張力計の２つのプラテンに対して別々に接着され
た、２本豚皮の6.25cm²細長片間に、上記混合物を適用
することによって測定する。

40℃で混合し、又流体化した製品を、２本の細長片の
各々の真皮面上に適用した後に、２枚のプラテンを、直
ちに全体が４ニュートンの力で、１分間圧縮し、37℃
で、30分間保温する。

プラテンが徐々に離れるとき、２本の細長片の引張り
張力を測定する。測定された力は、7.26ニュートンであ
る。引張りに抵抗する反作用に供給された仕事量は、1
0.96ジュールである。

同じ条件で、「ティッシュコール（Tissucol）」フィ
ブリン接着剤は、6.30ニュートンの力を示し、又11.25
ジュールの仕事量を示す。

実施例4: 実施例３の力と仕事量は、下記に説明するように、コ
ラーゲン又はマクロモレキュラーポリアルデヒドの濃度
を上げることにより、２倍又は３倍に増大させることが
できる。

実施例１に基づいて、５％マクロモレキュラーポリア
ルデヒド溶液の0.5mlシリンジを準備し、又実施例２の
選択的態様に基づいて、20％コラーゲンの2mlシリンジ
を準備する。

手順は、実施例３と同様である。

接着性テストにおいて、測定された力は、12.15ニュ
ートンであり、又引っ張り抵抗に対して供給された仕事
量は、27.72ミリジュールである。

実施例5:コラーゲンで作られたレンズを、マクロモレキ
ュラーポリアルデヒドにより、ウサギ角膜及び人間以外
の霊長類の角膜に接着する接着剤 コラーゲンで作られたレンズの接着をするために、開
瞼器で瞼を開けたままにして、角膜からレンズの径より
大きい範囲で上皮を除去し、上皮が除去された範囲の細
胞破片を注意深く洗浄除去する。

実施例１の手順により得られた2.5％又は５％ポリア
ルデヒド溶液を、レンズの凹面部分を完全に満すまで入
れる。

30秒〜２分接触させた後、角膜表面は乾燥され、過剰
のポリアルデヒド溶液は吸引により除去され、その後、
レンズが光軸中心にくるように留意しながら、レンズの
凹面側を角膜上に置く。

へらを使って、レンズの端が角膜にぴたっと平らにな
るようにする。

５分間接触させた後は、レンズの上に載せたへらによ
って眼球を動かすことができる。

この条件で、2.5〜５％の濃度でマクロモレキュラー
ポリアルデヒドを使用した結果、目の前部にある構成要
素｛アルビーノラビット（ニュージーランド）のみなら
ず、人間以外の霊長類（マカカス−サイノモルガス）の
角膜、結膜、虹彩、瞼｝に対して、治療による炎症反応
は起きない。

組織接着剤の製造の先行技術における従来型の架橋剤
を使用する場合に比較して、毒性反応及び局部的炎症の
ないことから、この発明による接着剤組成物がすぐれて
いることは明らかである。

実施例6:手術後の癒着形成の防止 手術後癒着の防止における、この発明による接着剤の
特性を示すために使用する実験モデルを、エリザベス
ハリス（Elisabeth Harris）とジョージ ロードヒー
バー（George Rodeheaver）のチームが発表した（Surg
ery,117、６、663−669、1995）。

この論文に記載された実験は、10匹のラットグループ
に対してなされた。

実験は、腹膜の内壁及び盲腸を互いに接触させて、そ
の面積2cm²の部分を摩耗及び脱水させることにより行わ
れた。

照査標準のラットグループには、上記のようにして創
られた傷を保護するためのいかなる製品も適用しない。
この照査標準のラットグループと、実施例３に記載した
２つのシリンジと、互いに向かい合う２つの傷の各々に
適用する接着剤とで構成したキットを利用して、同実施
例によって得たこの発明の生体組織接着剤1ml〜2mlを適
用したラットグループとを対比した。

論文に掲載された実験に従って７日待った後、下記結
果が明らかとなった。： この発明により得た生体組織接着剤により処理したラ
ットグループでは、２つの傷害を受けた表面に癒着は観
察されない。

この発明の接着剤で処理しない照査標準グループのラ
ットでは、10匹のラットに対し１匹に癒着が見られる。
この標数は、「Surgery、117、６、663−669、1995」に
掲載された結果と一致している。

同論文によれば（第667頁表II）、フィブリン接着剤
（フィブリンシーラント）は、手術後の癒着形成を完全
に防ぐには有効でないことがわかる。

この発明の生体組織接着剤の場合に明らかにされた抗
癒着特性は、当該特性を有しないフィブリン接着剤の特
性と比較すると特に驚くべきものである。

この発明によれば、処置する患者の安全性と有効性を
高める抗癒着用バリアーを形成する接着剤組成物は、バ
リアーの移動の恐れがないように、カテーテルによる注
入を含めて、所定個所に適用すべきである。

実施例7:この発明による接着剤組成物の反応時間に対す
るマクロモレキュラーポリアルデヒドの濃度の影響 一方において、16.5％コラーゲン溶液と、他方におい
て、3.3％酸化でんぷん溶液をベースとして、pH3.3で接
着剤組成物を調整する｛平均濃度は、屈折率（3.1％）
を測定し、又乾物（3.5％）を調整することによって決
定する。｝。

この調査では、酸化でんぷんは、水で、それぞれ１
％、0.75％、及び0.5％に希釈する。

更に、最初に、燐酸塩緩衝剤を用いて、異なったpH値
のコラーゲン溶液を準備する。

得られた結果を下記表１に示す。

これらの結果により、接着剤混合物は、酸化でんぷん
の濃度及び混合物のpHが増加するに伴って、より速やか
に硬化することが明らかである。

１％濃度と0.75％濃度の酸化でんぷんは、ほぼ30秒以
内の差で同様の結果となる。これに反して、0.75％濃度
と0.5％濃度の酸化でんぷんとでは、実質的な差が認め
られる。

結合されたゲルは、優れた粘着性を示し、又、弾性様
外観を有し、その弾性様外観は、酸化でんぷん濃度が低
くなるにつれてより際立ったものとなり、この違いはず
っと続く。

0.5％酸化でんぷんから得たゲルは、高い弾性を示
す。

３％酸化でんぷんの標準濃度のものは、それに関する
限り、より低い弾性を有する高抵抗性ゲルとなる。酸化
でんぷんの濃度１％又はそれ以下程度で、ゲルは、弾性
を増加する。この性質は、数多くの適用に当たって利点
となる。

実施例8:この発明による接着剤組成物の反応性時間に関
する緩衝液濃度及びコラーゲンpHの影響 実施例７のとおり、一方でほぼ17％のコラーゲン溶液
と、他方で3.3％酸化でんぷん溶液、pH3.3、とに基づい
て接着剤組成物を調整する。

0.01M〜0.1Mの異なる濃度の燐酸塩緩衝剤をコラーゲ
ンに添加する。又、燐酸塩のない照査標準となるコラー
ゲンを準備し、同じpHに調整する。

同時に、コラーゲンのpHによる影響を、pH6.9〜7.45
で変えた溶液を調整して調査した。

得られた結果を下記表２に示す。

混合物の反応性は、コラーゲンのpH及びその緩衝力と
共に増加することがわかる。

実施例9:天然コラーゲンからの接着剤組成物の製造 ペプシンにより消化・溶解し、精製し、9g/l塩化ナト
リウムでpH7に調整した、２％濃度のコラーゲン水溶液
を用いる。

化学的に修飾されてないコラーゲン、又はスクシニル
化若しくはメチル化により修飾したコラーゲンを、この
実施例において区別なく用いることができる。全ての場
合、コラーゲンのヘリカル構造は維持する。

製品を、＋４℃に保管した2mlシリンジに、無菌状態
で供給する。

酸性の凍結乾燥した酸化でんぷんパウダーを、0.2M燐
酸塩緩衝剤を用いて溶解し、pH7.50の１％の酸化でんぷ
ん溶液を調整する。0.5mlシリンジを準備する。

コラーゲンとでんぷんのシリンジを、実施例３と同様
のキットに組み合わせ、常温（20℃近く）に加熱する。

このキットから得られる混合物の接着力を評価するた
めに、実施例３による接着性試験を豚皮の6.25cm²細長
片を用いて行った。

得られた結果は次のとおりである。

測定された力は、4.5ニュートンである。引っ張りに
抵抗するのに必要とされた仕事量は、3.15ジュールであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ティオリエール，ジェローム フランス国，エフ―69005 リヨン，リ ュ デ チェボチエール，18 (72)発明者 グラバーナ，フィリップ フランス国，エフ―69540 イリグニー, グランデ―リュ，23 (72)発明者 タヨ，ジャン―ルイス フランス国，エフ―69890 ラ トゥー ル ド サルバニー，リュ デグリフィ ー，１ (56)参考文献 特開 平６−70972（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−112022（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−108611（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−239781（ＪＰ，Ａ) 米国特許3057723（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61L 24/00 - 24/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (46)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】外科手術用及び／又は治療用の生体適合
   性、生体吸収性、及び無毒性の接着剤組成物であって、
   酸化された多糖類又はムコ多糖類からなる、天然物由来
   の少なくとも１つの生分解性マクロモレキュラーポリア
   ルデヒドの水溶液を含むことを特徴とする接着剤組成
   物。
2. 【請求項２】外科手術用及び／又は治療用の生体組織同
   士又は生体組織と移植された生体材料とを接着するため
   の、生体適合性、生体吸収性、及び無毒性の接着剤組成
   物であって、酸化された多糖類又はムコ多糖類からな
   る、天然物由来の少なくとも１つの生分解性マクロモレ
   キュラーポリアルデヒドの水溶液を含むことを特徴とす
   る接着剤組成物。
3. 【請求項３】更に、水性媒体に溶解した、下記のものか
   ら選ばれたコラーゲンベースの組成分を含有することを
   特徴とする請求項１又は２記載の接着剤組成物。 −少なくとも部分的にヘリカル構造を消失した、主とし
   てα鎖からなる加水分解されてないコラーゲン、 −濃度５％以下の天然コラーゲン。
4. 【請求項４】自然に得られた酸性pHの、天然物由来の少
   なくとも１つの生分解性マクロモレキュラーポリアルデ
   ヒド水性溶液を含有することを特徴とする請求項１〜３
   のいずれかに記載の接着剤組成物。
5. 【請求項５】多糖類又はムコ多糖類が、でんぷん、デキ
   ストラン、かんてん、セルローズ、キチン、キトサン、
   アルギン酸、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸若し
   くはコンドロイチン硫酸、又はそれらの誘導体を含む群
   から選ばれることを特徴とする請求項１〜４のいずれか
   に記載の接着剤組成物。
6. 【請求項６】多糖類がでんぷん及びデキストランから選
   択されたものであることを特徴とする請求項１〜５のい
   ずれかに記載の接着剤組成物。
7. 【請求項７】ポリアルデヒドが、過ヨウ素酸又はその塩
   によって酸化された多糖類又はムコ多糖類からなること
   を特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の接着剤組
   成物。
8. 【請求項８】生分解性モクロモレキュラーポリアルデヒ
   ドが酸化でんぷんであることを特徴とする請求項６又は
   ７に記載の接着性組成物。
9. 【請求項９】多糖類が10,000〜200万ダルトンの分子量
   を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記
   載の接着剤組成物。
10. 【請求項１０】１又は複数のポリアルデヒドの濃度0.5
    〜５重量％水溶液を含有することを特徴とする請求項１
    〜９のいずれかに記載の接着剤組成物。
11. 【請求項１１】酸性の凍結乾燥した形態のポリアルデヒ
    ドを水又は生理的緩衝剤を用いた水に溶解することによ
    り水溶液を得ることを特徴とする請求項１〜10のいずれ
    かに記載の接着剤組成物。
12. 【請求項１２】少なくとも部分的にヘリカル構造を消失
    した、加水分解されてない、濃度10〜20％のコラーゲン
    溶液を含有することを特徴とする請求項３〜11のいずれ
    かに記載の接着剤組成物。
13. 【請求項１３】少なくとも部分的にヘリカル構造を消失
    した、加水分解されてない、濃度15〜18％のコラーゲン
    溶液を含有することを特徴とする請求項３〜11のいずれ
    かに記載の接着剤組成物。
14. 【請求項１４】濃度0.2〜５％の天然コラーゲン水溶液
    を含有することを特徴とする請求項３〜11のいずれかに
    記載の接着剤組成物。
15. 【請求項１５】混合に供する、コラーゲンに対するポリ
    アルデヒドの割合が0.5〜10重量％であることを特徴と
    する請求項３〜14のいずれかに記載の接着剤組成物。
16. 【請求項１６】混合に供する、コラーゲンに対するポリ
    アルデヒドの割合が３〜10重量％であることを特徴とす
    る請求項３〜14のいずれかに記載の接着剤組成物。
17. 【請求項１７】１〜２日と30〜60日との間に身体に吸収
    可能であることを特徴とする請求項１〜16のいずれかに
    記載の接着剤組成物。
18. 【請求項１８】手術後の癒着を回避するための請求項１
    〜17に記載の接着剤組成物。
19. 【請求項１９】組織及び／又は生体材料に用いるため
    の、外科手術用及び／又は治療用の生体適合性、生体吸
    収性、及び無毒性接着剤組成物の製造方法において、架
    橋に先立って、水性媒体に溶解した下記のものから選ば
    れたコラーゲンベースの組成分と、 −少なくとも部分的にヘリカル構造を消失した、本質的
    にα鎖からなる加水分解されてないコラーゲン、 −濃度５％以下の天然コラーゲン、 酸化された多糖類又はムコ多糖類からなる、天然物由来
    の少なくとも一つの生分解性マクロモレキュラーポリア
    ルデヒドの水溶液とを混合する工程を含むことを特徴と
    する製造方法。
20. 【請求項２０】コラーゲンベースの組成分の溶液及びマ
    クロモレキュラーポリアルデヒド溶液が、請求項３〜18
    のいずれかに規定されたものであることを特徴とする請
    求項19に記載の製造方法。
21. 【請求項２１】混合物が20〜45℃の温度で製造されるこ
    とを特徴とする請求項19又は20のいずれかに記載の製造
    方法。
22. 【請求項２２】混合物が37〜42℃の温度で製造されるこ
    とを特徴とする請求項21記載の製造方法。
23. 【請求項２３】混合物が生理的、中性pHで製造されるこ
    とを特徴とする請求項19〜22のいずれかに記載の製造方
    法。
24. 【請求項２４】架橋が５分以内で行われることを特徴と
    する請求項19〜23のいずれかに記載の製造方法。
25. 【請求項２５】外科手術用及び／又は治療用の生体適合
    性、生体吸収性、及び無毒性の接着剤を得るための、酸
    化された多糖類又はムコ多糖類からなる天然物由来の生
    分解性マクロモレキュラーポリアルデヒドの水溶液の使
    用。
26. 【請求項２６】外科手術用及び／又は治療用の生体組織
    同士又は生体組織とポリアルデヒドに対するアミン含有
    反応性官能基を有する移植された生体材料とを接着す
    る、生体適合性、生体吸収性、及び無毒性の接着剤を得
    るための、酸化された多糖類又はムコ多糖類からなる天
    然物由来の生分解性マクロモレキュラーポリアルデヒド
    の水溶液の使用。
27. 【請求項２７】生分解性マクロモレキュラーポリアルデ
    ヒドが酸化でんぷんである請求項25又は26に記載の使
    用。
28. 【請求項２８】水性媒体に溶解した下記のものから選ば
    れたコラーゲンベースの組成分を組み合わせた請求項25
    〜27のいずれかに記載の使用。 −少なくとも部分的にヘリカル構造を消失した、主とし
    てα鎖からなる加水分解されてないコラーゲン、 −濃度５％以下の天然コラーゲン。
29. 【請求項２９】手術後の癒着を回避するための請求項25
    〜28に記載の使用。
30. 【請求項３０】請求項１〜18のいずれかに規定された接
    着剤組成物を得るための請求項25〜29のいずれかに記載
    の使用。
31. 【請求項３１】外科手術用及び／又は治療用の生体適合
    性、生体吸収性、及び無毒性の接着剤組成物を含有する
    キットにおいて、 −酸化された多糖類又はムコ多糖類からなる、天然物由
    来の少なくとも１つの生分解性マクロモレキュラーポリ
    アルデヒド含有の水溶液を含有することを特徴とするキ
    ット。
32. 【請求項３２】シリンジの形態であることを特徴とする
    請求項31記載のキット。
33. 【請求項３３】生分解性マクロモレキュラーポリアルデ
    ヒドが酸化でんぷんである請求項31又は32に記載のキッ
    ト。
34. 【請求項３４】更に下記のものを含有することを特徴と
    する請求項31〜33のいずれかに記載のキット： −下記のものから選ばれたコラーゲンベースの組成分の
    水溶液、 ・少なくとも部分的にヘリカル構造を消失した、主とし
    てα鎖からなる加水分解されてないコラーゲン、 ・濃度５％以下の天然コラーゲン、 −前記各溶液を即座に混合するための混合手段。
35. 【請求項３５】混合手段を接合した、一方のシリンジが
    コラーゲンベースの組成分溶液を内蔵し、又他方のシリ
    ンジがマクロモレキュラーポリアルデヒド溶液を内蔵す
    る２本のシリンジで構成されることを特徴とする請求項
    34に記載のキット。
36. 【請求項３６】自然に得られた酸性pHの天然物由来の少
    なくとも１つの生分解性マクロモレキュラーポリアルデ
    ヒド含有の水溶液を含むことを特徴とする請求項31〜35
    のいずれかに記載のキット。
37. 【請求項３７】濃度0.5〜５重量％である１又は複数の
    ポリアルデヒド水溶液を含有することを特徴とする請求
    項31〜36のいずれかに記載のキット。
38. 【請求項３８】ポリアルデヒド溶液を、酸性の凍結乾燥
    形態のポリアルデヒドを水又は生理的緩衝剤を用いた水
    に溶解して得ることを特徴とする請求項31〜37のいずれ
    かに記載のキット。
39. 【請求項３９】少なくとも部分的にヘリカル構造を消失
    した、主としてα鎖からなる加水分解されてないコラー
    ゲンの10〜20％溶液を含むことを特徴とする請求項34〜
    38のいずれかに記載のキット。
40. 【請求項４０】一方で、少なくとも部分的にヘリカル構
    造を消失した、主としてα鎖からなる加水分解されてな
    いコラーゲンの18％水溶液と、他方で酸化でんぷんの３
    ％溶液とを、1/24の割合で含むことを特徴とする請求項
    34〜39のいずれかに記載のキット。
41. 【請求項４１】濃度0.2〜５％の天然コラーゲン水溶液
    を含むことを特徴とする請求項34〜38のいずれかに記載
    のキット。
42. 【請求項４２】１の溶液又は複数の溶液が＋１〜25℃の
    温度に維持されることを特徴とする請求項34〜41のいず
    れかに記載のキット。
43. 【請求項４３】１の溶液又は複数の溶液が＋２℃〜＋８
    ℃の温度に維持されることを特徴とする請求項34〜41の
    いずれかに記載のキット。
44. 【請求項４４】請求項１〜18のいずれかに記載の組成物
    を含むことを特徴とする請求項31〜43のいずれかに記載
    のキット。
45. 【請求項４５】生体組織同士又は生体組織とポリアルデ
    ヒドに対するアミン含有反応性官能基を有する移植され
    た生体材料とを接着する、生体適合性、生体吸収性、及
    び無毒性の接着剤を得るための請求項31〜44のいずれか
    に記載のキット。
46. 【請求項４６】手術後の癒着を回避するための請求項31
    〜45のいずれかに記載のキット。