ES2220786T3 - Preparacion en forma de emulsion que contiene un vehiculo de oxigeno seleccionado entre hemoglobina o hemoglobina y mioglobina como preparacion cosmetica de uso externo y para la regeneracion natural de la piel en el caso de deficiencia de oxigeno. - Google Patents
Preparacion en forma de emulsion que contiene un vehiculo de oxigeno seleccionado entre hemoglobina o hemoglobina y mioglobina como preparacion cosmetica de uso externo y para la regeneracion natural de la piel en el caso de deficiencia de oxigeno.Info
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Abstract
Preparación para la administración externa que contiene un vehículo de oxígeno seleccionado entre hemoglobina o hemoglobina y mioglobina, caracterizada porque en total están incorporados en forma de dispersión molecular 0, 1-30% de hemoglobina, o hemoglobina y 0, 1-50% de ésta de mioglobina, respecto a la cantidad de hemoglobina de los vehículos de oxígeno, en una emulsión lipoide.
Description
Una preparación en forma de emulsión que contiene
un vehículo de oxígeno, seleccionado entre hemoglobina o
hemoglobina y mioglobina, como preparación cosmética de uso externo
y para la regeneración natural de la piel en el caso de deficiencia
de oxígeno.
La invención se refiere a una emulsión según las
reivindicaciones, en forma de una crema o de una loción que posee
un efecto de cuidado de la piel y, al mismo tiempo, refuerza el
suministro difusivo de oxígeno a la epidermis desde afuera, para su
regeneración y para la supresión de una deficiencia de oxígeno. El
agente es introducido en la piel friccionando. El vehículo de
oxígeno es hemoglobina sola o una mezcla de hemoglobina/mioglobina.
Puede encontrarse de forma estabilizada inactiva o activa, y/o de
forma modificada. Sorprendentemente, ocurre un suministro difusivo
reforzado de oxígeno a la piel desde afuera mediante el uso de uno
o varios componentes oleosos, junto con uno o varios emulsionantes
de aceite en agua, sin que los componentes formadores de la
emulsión deterioren la estabilidad del vehículo de oxígeno y su
difusión. Además, con la preparación puede lograrse una coloración
correspondiente al color normal de piel sana del ser humano,
estando presente un colorante natural, en contraste con tales
cosméticos colorantes tradicionales. Además, la emulsión conduce a
un suministro adicional de humedad a la piel. Por ello, una emulsión
según la invención es apropiada como cosmético y también en
particular, en alteraciones degenerativas de la piel como, por
ejemplo, después de irradiación, sobrecalentamiento (quemadura), en
envejecimiento, no sólo como terapia, sino también para la
prevención, también junto con una terapia de oxígeno intravasal. La
invención además se refiere a un procedimiento para la preparación
de la emulsión caracterizada, así como a su uso, en particular,
también junto con un gel que contiene un vehículo de oxígeno,
correspondiendo el vehículo de oxígeno al anteriormente
nombrado.
Una serie de alteraciones degenerativas de la
piel son ocasionadas por deficiencia crónica de oxígeno. Tal
deficiencia normalmente se produce cuando la piel ya no es irrigada
suficientemente por sangre. Esto ocurre, o bien, en el caso del
estrechamiento de las pequeñas arterias - los vasos de suministro de
sangre - o bien en el caso de una congestión venosa - las venas son
los vasos de descarga del organismo; preferentemente están afectadas
las piernas.
El clínico aquí conoce cuadros patológicos
(dermatológicos) muy especiales, por ejemplo, la enfermedad de
obstrucción periférica crónica, con sus cuatro estados diferentes
según FONTAINE, o la angiopatía diabética, cuya causa es una
arteriosclerosis, o también la insuficiencia venosa crónica, es
decir, el mal funcionamiento de los vasos.
La deficiencia crónica de oxígeno finalmente
conduce a la desintegración de los tejidos de la piel, también en
forma de gangrena, o del ulcus cruris, llamada úlcera de la
pierna, particularmente frecuente en el caso de diabetes mellitus.
Si el suministro de oxígeno está en el límite, lo que con
frecuencia ocurre en personas ancianas, ya las anemias por
compresión, como ocurren durante la postración, aún durante tiempo
relativamente corto, o sólo un leve golpe en la piel, conducen a
una rápida desintegración de la piel primero, y luego también a la
destrucción de los tejidos subyacentes, lo que se denomina
decubitus. Evidentemente, en estos casos se forman cicatrices
cutáneas. Un agente eficaz por tanto también debe ser eficaz contra
tales cicatrices. Sería ventajoso poder usar procedimientos de
prevención de esta manera, para evitar de forma profiláctica las
enfermedades y estados dolorosos nombrados.
Una exposición detallada de clínica dermatológica
para esto se encuentra en Braun-Falco,
"Dermatologie und Venerologie", Editorial Springer, ISBN
3-540-53542-X.
Otros campos importantes de problemas
dermatológicos son daños de la piel después de radiaciones. En este
caso, se hallan alteraciones inflamatorias y degenerativas. De esta
manera, aquí también se puede partir del hecho de que un suministro
difusivo mejorado de oxígeno a la piel podría mantener a la zaga
tales daños; también aquí es posible una terapia profiláctica.
Un tercer campo importante de problemas son los
daños dérmicos después de quemaduras; también aquí podría ayudar un
suministro difusivo reforzado de oxígeno desde afuera, para
regenerar mejor y más rápidamente la piel.
La capa externa visible de la piel está compuesta
por aproximadamente 15 capas de células muy planas que se
cornifican, es decir, que mueren (células córneas), esta capa
(estrato córneo) en la piel normal tiene un grosor de
aproximadamente 12 \mum, lo que aproximadamente equivale al
diámetro de células corporales redondeadas. La células córneas se
descaman constantemente y se forman por división en el llamado
estrato germinativo subyacente. Aproximadamente demora 1 mes hasta
que una célula basal del estrato germinativo es expulsada en la
superficie de la piel como queratinocito. Las dos capas celulares
de la epidermis (estrato córneo y estrato germinativo) juntas tienen
un grosor de 30 \mum. De esta manera, para la difusión de
oxígeno, en cuanto a las condiciones geométricas, existen
condiciones intertisulares; porque el ámbito de suministro de un
capilar - el tipo de vasos más pequeño del organismo - posee una
profundidad de aproximadamente 50 \mum.
Que, desde el punto de vista filogenético,
nuestra piel era un órgano de intercambio de gas, lo demuestran
observaciones fisiológicas comparativas: la lombriz de tierra, de un
grosor de aproximadamente 7 mm, por ejemplo, absorbe su oxígeno
completamente a través de la piel, también la rana que hiberna
debajo del agua. Que la piel humana respira, es decir, que absorbe
oxígeno y expulsa dióxido de carbono, ya lo demuestra el hecho de
que con la ayuda de electrodos epicutáneos puede determinarse tanto
una presión parcial de oxígeno, como una presión parcial de dióxido
de carbono.
Para el desarrollo de un agente para la mejora de
la difusividad de oxígeno por la epidermis, ante todo debe tenerse
en cuenta la estructura del denso estrato córneo. La matriz
intercelular de este estrato está compuesta por capas laminares
lipoides dispuestas paralelamente a la superficie, en las que se
alternan muchas capas acuosas con capas dobles lipoides (véase W.
Umbach, editorial Kosmetik Thieme Verlag, ISBN
3-13-712602-9).
Especialmente las capas acuosas representan una
gran resistencia a la difusión de la corriente de oxígeno
proveniente desde afuera. Pero el agente contemplado debe aumentar
la difusividad del oxígeno en ambos tipos de capa. Desde el punto
de vista técnico de emulsión, el estrato córneo representa una
llamada forma W/O (W/O: agua en aceite) (véase H. Mollet, A.
Grubenmann, Formulierungstechnik, Willey-VCH,
D-Weinheim).
Debajo de la epidermis se encuentra la dermis:
ésta se arquea en forma de muchas papilas hacia adentro de la
epidermis y en cada papila se encuentra un capilar de
abastecimiento con su extremo arterial y venoso. Desde este capilar
se difunde el oxígeno hacia afuera hasta la capa inferior vital de
la epidermis, el llamado estrato germinativo. Pero la epidermis
obtiene el oxígeno necesario no sólo desde adentro, sino, como se
demostró (por ejemplo, GroBmann y col., Adv. Physiol. Sci. 25
(1981): Oxygen Transport to Tissue, 319-320 o L. R.
Fitzgerald, Physiol. Rev. 37 (1957) 325-336), se
abastece en aproximadamente 50% desde afuera de manera difusiva con
oxígeno.
Básicamente, las condiciones para la difusión del
oxígeno desde afuera a través de la epidermis son más favorables que
en el caso del suministro de oxígeno mediante los capilares.
Porque, en contraste con éstos, la presión parcial de oxígeno, como
fuerza propulsora de la difusión, en el aire asciende a 150 y no a
sólo 50 mm de Hg; además, en la piel existe una geometría de
difusión lineal y no centrífuga.
Distinto del caso del transporte preponderante de
oxígeno en el organismo mediante los pulmones, como órgano difusivo
de oxígeno, mediante el transporte convectivo vascular y mediante la
difusión desde los capilares hacia las células, la absorción y la
emisión del oxígeno en la piel están cerca en el espacio, aquí no
hay transporte convectivo de oxígeno, los dos procesos difusivos -
absorción y emisión - están fusionados.
Sin embargo, se conservan las consideraciones
fundamentales acerca de la absorción y la emisión del oxígeno: se
debe fijar oxígeno del aire con afinidad suficiente y, por otro
lado, aún a una baja saturación de la hemoglobina, debe ser
impulsado con una presión parcial de oxígeno lo más alta posible de
forma difusiva hacia las células vitales del estrato germinativo.
Esto lo realiza el enlace de la hemoglobina con el oxígeno en forma
de S, a una afinidad media ajustada apropiadamente (es decir,
presión parcial de oxígeno a semisaturación: valor p50); una medida
para la forma de S del enlace es el índice de Hill (valor n50). Los
parámetros nombrados del enlace de oxígeno (p50 y n50) deberían ser
ajustados de manera óptima para en efecto en la piel, de tal manera
que por un lado el oxígeno del aire sea completamente enlazado por
la hemoglobina, pero por el otro lado, también sea emitido en una
medida suficiente a las células del estrato germinativo.
Como se ha descrito, la matriz del estrato córneo
posee una construcción en capas paralela a la superficie y en total
corresponde a una llamada emulsión de agua en aceite. Es decir, se
alternan capas moleculares hidrófilas y lipófilas. Entonces, la
resistencia a la difusión del oxígeno de esta matriz debe ser
reducida para el abastecimiento externo con oxígeno. Para ello, debe
reducirse la resistencia a la difusión de ambos tipos de capas, es
decir, la de las hidrófilas y la de las lipófilas.
Hasta ahora, no se conocen emulsiones que
contienen grasa como productos cosméticos por un lado y como
proveedores externos de oxígeno, por el otro lado, en los que se
transporte el oxígeno mediante hemoglobina o sustancias naturales
análogas, porque estos vehículos de oxígeno pueden reaccionar de
manera susceptible frente a emulsionantes, grasas y existe una
resistencia a la difusión, también condicionada por mezclas de
emulsionantes de grasas.
Un grupo de patentes cubre ciertas medidas
terapéuticas que se refieren a la regeneración de la piel. Así, el
documento EP 275109 A2 enseña el uso de undulina, una
glucoproteína, en mezcla con pro-colágeno y colágeno
tipo 1, para impedir el envejecimiento de la piel. Se persigue
igual meta en el documento DE 19521828 A1 mediante el uso de
colagenasa. El documento WO 99/26589 A2 enseña el uso de clorofila,
aceite de bacalao y alcanfor como componentes activos de una
preparación farmacéutica para el tratamiento de quemaduras de la
piel, quemadura de sol, escaldaduras, irritación y excoriaciones de
la piel.
En cuanto a los efectos de color sobre la piel,
el documento EP 656920 B1 enseña el uso de un derivado de
benzopírano. El documento WO 99/11718 A1 se refiere a un preparado
estable de uso externo con muchos colorantes naturales vegetales; no
se menciona la hemoglobina. El documento DE 4200349 C2 enseña el uso
de clorofila como colorante natural, que se liga con apohemoglobina
para la estabilización. El documento EP 706788 B1 trata de
colorantes ácidos que tiñen el cabello encanecido, devolviéndole su
color original.
Finalmente, el documento EP 992236 A1 enseña cómo
puede aclararse nuevamente una piel fuertemente pigmentada, mediante
el uso de fosfolípido, antioxidantes, determinadas proteínas y
determinados mucopolisacáridos.
El documento EP-B 0673643
describe composiciones cosméticas que contienen una combinación de
peróxido-dismutasa (POD) y una porfirina como
clorofila o hemoglobina.
\newpage
El documento DE 4236607 se refiere a
preparaciones para la emisión mejorada de oxígeno a la piel, con
compuestos fluorcarbonados como componente esencial.
El documento DE-PS 3990820 (C2)
da a conocer un agente protector de la luz para células dérmicas,
basado en ácidos ribonucleicos.
El documento JP 05310597 A se refiere a un agente
para el tratamiento por contacto de la piel para calmar dolor, que
contiene un compuesto aceptor de electrones, pudiéndose usar como
tales, por ejemplo, clorofila o hemoglobina, que es introducido en
una matriz conductora de la electricidad.
El documento JP 02019311 A se refiere a un
protector solar que contiene hemina o hematina en compuestos de
porfirina.
El documento JP 62111907 A describe humectantes,
protectores solares e inhibidores de eritema que contienen globina,
suspendiéndose componentes de la sangre en la globina.
No se describen emulsiones lipoides para estos
agentes.
Por ello, el objetivo de la presente invención es
el desarrollo de un agente para aumentar el suministro externo de
oxígeno a la piel, con el que puedan tratarse e impedirse las
enfermedades por deficiencia de oxígeno nombradas anteriormente,
siendo posible al mismo tiempo el cuidado de la piel, en
particular, por el suministro suficiente de humedad, además el
vehículo de oxígeno no degenera y adicionalmente es posible una
coloración de la piel según el color de piel biológicamente
original. Además, debe efectuarse una aplicación fácil, mediante
introducción en la piel.
Se alcanza este objetivo según la invención
adicionando en el procesamiento a una emulsión apropiada 0,1 a 30%
de hemoglobina, o hemoglobina y 0,1 a 50% de mioglobina, respecto a
la cantidad de hemoglobina de los vehículos de oxígeno.
La emulsión según la invención es una emulsión de
aceite en agua.
Sorprendentemente, se demostró que con tal
emulsión es posible una penetración del oxígeno en la epidermis. Los
componentes oleosos usados, descritos a continuación y los
emulsionantes no originan ninguna desestabilización del vehículo de
oxígeno y, por el contrario, conducen a un suministro de humedad
(efecto de cuidado) a la piel, confiriéndole simultáneamente un
color natural. Además, sorprendentemente no está impedida la
difusión de oxígeno.
Sorprendentemente, se demostró que la resistencia
a la difusión de las capas lipófilas de la piel puede ser reducida
mediante los componentes oleosos nombrados a continuación. Según la
invención, éstos conducen al aumento del coeficiente de solubilidad
de BUNSEN (\alpha) para el oxígeno y de esta manera reducen la
resistencia a la difusión de las capas lipófilas de la piel, según
la primera ley de FICK y porque siempre una diferencia de presión
parcial del oxígeno representa la fuerza propulsora para la
difusión. Esto conduce a una buena eficacia de la emulsión, porque
estos aceites, después de penetrar la emulsión, se disuelven en las
capas lipófilas de la piel y de esta manera ablandan
estructuralmente estas capas. Aunque este ablandamiento en general
conduce al aumento de resistencia por el aumento del grosor (P.
Vaupel, Pflügers Archiv 361 (1976) 201-204), según
la invención la resistencia a la difusión en total es tan baja que
el vehículo de oxígeno puede penetrar a través de las capas de la
epidermis y puede abastecer las capas dérmicas de oxígeno.
La emulsión según la invención como componente
oleoso preferentemente contiene tales que, según la explicación
anterior, también sirvan para el aumento del coeficiente de
solubilidad del oxígeno y que están seleccionados especialmente
entre (tri)-ésteres de glicerina con ácidos grasos no saturados o
saturados C_{4}-C_{22}-, como ácido butírico,
valérico, caproico, enántico, caprílico, pelargónico, caprínico,
undecanoico, láurico, tridecanoico, mirístico, pentadecanoico,
palmítico, margárico, esteárico, nonadecanoico, aráquico, behénico.
En muchas grasas, especialmente naturales, generalmente existen
mezclas de ácidos grasos individuales en los ésteres de glicerina
como, por ejemplo, de ácido palmítico, esteárico y oleico, en
grasas animales. Además, los productos ramificados de éstos y/o los
no saturados son apropiados, como grasas de ácido erúcico, sórbico,
linoleico, linolénico, eleoesteárico, araquidónico, clupanodoico o
docosahexanoico. Entre éstas son particularmente apropiadas las
grasas de ácidos grasos de cadena corta (C_{4} a C_{8}) y de
cadena mediana (C_{8} a C_{12}, especialmente hasta C_{10}),
saturados, no ramificados o ramificados, como ácido caprílico y
ácido caprínico, isobutírico y valérico, así como mezclas de éstos y
mezclas de grasas de ácidos grasos de cadena corta C_{4} a C_{8}
y/o de cadena mediana C_{8} a C_{12}, en particular, hasta
C_{10}.
Además, según la invención también son apropiados
aceites con la fracción ácida no saturada, como aceite de soja,
aloe, albaricoque, ciruela, macademia, rosas, árnica, aguacate,
ricino, alcaravea, mostaza, seam, shea, girasol, de pepita de uva,
nuez y germen de trigo. Los aceites pueden estar solos o en mezcla,
o en mezcla con las grasas de los ácidos grasos citados. Grasas de
los ácidos grasos de cadena corta o mediana citados o mezclas de
éstos, especialmente ramificados y no ramificados saturados (dado
el caso, no saturados) son particularmente preferidas y muy
especialmente deseada es una mezcla de los aceites nombrados
anteriormente y grasas de ácidos grasos de cadena corta
C_{4}-C_{8} y/o de cadena mediana C_{8} a
C_{12}, en particular, con ácidos grasos C_{10}, o sus mezclas,
como fue descrito. Tal mezcla en la relación 1:1 es muy
especialmente preferida.
Como emulsionantes se tienen en cuenta todos los
tipos de formadores de emulsión según "Apothekenrezeptur und
-defektur" (Karl Thorna, Deutscher Apothekerverlag, Stuttgart).
Un ejemplo es Unguentum emulsificans aquosum [véase la DAB
(Farmacopea Alemana) '97]. Además, como emulsionantes cremóforos
especialmente se tienen en cuenta tales para emulsiones humectantes,
es decir, aniónicos, catiónicos, anfóteros y no iónicos con sus
valores característicos de HLB, a saber, 8-18 (HLB:
balance hidrófilo-lipófilo), preferentemente,
8-15, en particular, 9-13, sin
embargo, en particular, emulsionantes no iónicos como estearatos u
oleatos o lauratos con glicerina o glicol o polietilenglicol o
sorbitol, así como, por ejemplo, emulsionantes polioxietilados y
conocidos por las denominaciones "Macrogol", "Tween",
"Myrj" o "Cremophor" con el valor de HLB nombrado
anteriormente (por ejemplo, 9-estearato de Macrogol,
monoestearato de sorbitan), o mezclas de los emulsionantes
nombrados, véase también K. Schrader, Grundlagen und Rezepturen der
Kosmetika, 2ª edición, Editorial Huthig, Heidelberg, 1989, ISBN
3-7785-1491-1,
páginas 395-398. En la siguiente tabla están
nombrados a manera de ejemplo algunos emulsionantes que pueden
usarse de manera correspondiente al sitio de la bibliografía de
Schrader:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La emulsión además contiene conservantes. Como
sustancias conservantes, por ejemplo, son apropiadas sustancias
como dibromohexamidina, ácido 4-dihidracético,
ácido 4-hidroxibenzoico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido sórbico, formaldehído, paraformaldehído,
o-fenol, sulfitos y bisulfitos inorgánicos, yodato
de sodio, clorobutanol, ácido cítrico y ácido fórmico o mezclas de
éstos. En el caso de los ácidos también se tienen en cuenta sus
ésteres y sales, en particular, sorbato de potasio.
Como agentes humectantes pueden servir sustancias
como lactato de Na, polilenglicol, sorbitol, glicerina o ácido
pirrolidoncarboxílico o mezclas de éstos.
Seleccionados entre conservantes, se prefieren
4-hidroxibenzoato de metilo y
4-hidroxibenzoato de propilo, por ejemplo, al
0,02-0,25%, en particular, al
0,05-0,2%. Humectantes preferidos como lactato de
Na, glicerina, propilenglicol, propanodiol, sorbitol, PCA (ácido
pirrolidoncarboxílico) están contenidos en una cantidad de
5-15%. 4-Hidroxibenzoato de metilo y
4-hidroxibenzoato de propilo y glicerina,
propilenglicol y sorbitol son especialmente preferidos, en
particular, respectivamente mezclas de éstos, por ejemplo, en la
relación 1:1 para los conservantes y 1:1:1 para los humectantes
(los porcentajes son en masa).
Con la preparación según la invención se reduce
la resistencia a la difusión de las capas hidrófilas para el
oxígeno mediante la presencia de la hemoglobina o la mezcla de
hemoglobina/mioglobina, adicionadas en el procesamiento, mediante
el mecanismo de la difusión facilitada. Se produce una llamada
solubilidad aparente aumentada del oxígeno.
Como sustancias facultativas pueden incorporarse
los siguientes componentes o mezclas de éstos, que están
seleccionados entre agentes que promueven la irrigación sanguínea,
perfumes, sustancias para la terapia/la regeneración de cicatrices,
antioxidantes y sustancias anti-infecciosas:
Para sustancias que fomentan la irrigación
sanguínea hay dos posibilidades:
En primer lugar, para esto son apropiados
determinados aceites etéreos que entonces se encuentran en la fase
lipoide de la emulsión. A ellos pertenecen extractos de árnica,
laurel, cassia, alcanfor, lima, mejorana, almizcle, nardo, clavel,
romero, tomillo, enebro, canela, jengibre, incienso, pimienta roja y
negra, eucalipto. Las partes en peso de las sustancias en la
emulsión pueden ascender a 0 hasta 13% de la emulsión, pero en
particular, a entre 2 y 10% en peso.
En segundo lugar, se tienen en cuenta sustancias
fuertemente hiperemizantes, como nicotinamida, nonivamida o
capsicina, como sustancias que promueven la irrigación sanguínea.
Su proporción en peso en la emulsión puede ascender a entre 0 y 3
pero, en particular, a entre 0 y 1,5% en peso.
También pueden combinarse sustancias de cada
grupo o de ambos grupos arriba mencionados como, por ejemplo,
nicotina y romero, ascendiendo entonces la cantidad total a un
máximo de 13%.
Además, la emulsión también puede contener
sustancias anti-infecciosas (antibacterianas,
antivirales y antimicóticas). Para esto también se prevén
nuevamente determinados aceites etéreos, como extractos apropiados
de ajowan, jazmín, manzanilla, pino carrasco, lavanda, magnolia,
nuez moscada, ravensara, sasafrás, tomillo, vetiver, enebro, vid,
limón, bálsamo de Tolú, menta, mirra, orégano, piñonero, mostaza,
cebolla o mezclas de éstos.
La proporción en la emulsión puede ascender a
entre 0 y 13, en particular, a entre 2 y 10% en peso.
Además, la emulsión puede contener sustancias
para tratar y regenerar las cicatrices, principalmente de nuevo
aceites etéreos. Tales, por ejemplo, son de angélica, geranio,
salvia, romero, milenrama, tuya, Juniperus virginiana,
cebolla y Cedrus atlantica, o mezclas de éstos.
La proporción en peso de tales sustancias puede
ascender a entre 0 y 13%, pero en particular, a entre 2 y 10%.
Finalmente, la emulsión puede ser protegida
contra una auto-oxidación mediante los llamados
antioxidantes, en particular, cuando contienen ácidos grasos no
saturados. Tales sustancias son \alpha-tocoferol,
palmitato de ascorbilo, butilhidroxitolueno (BHT) terciario,
butilhidroquinona y butilhidroxianisol, o mezclas de éstos y, a
saber, en cantidad de entre 0,0001 y 0,5, preferentemente, de entre
0,01 y 0,08% en peso.
Muchas de las sustancias nombradas también son
perfumes como, por ejemplo, romero, salvia, jazmín, lavanda,
clavel. Como componente de perfume, también pueden usarse otras
sustancias conocidas como, por ejemplo, almizcle, nerolí, geranio,
mandarina o mezclas de éstos.
Los coadyuvantes facultativos nombrados de la
emulsión pueden estar contenidos individualmente o combinados en la
emulsión; esto también se refiere a las sustancias individuales
dentro de los grupos descritos. Las sustancias facultativas
entonces están contenidas en una cantidad total de
0-20%.
Muy preferentemente, se combinan agentes para el
tratamiento de cicatrices, agentes promotores de la irrigación
sanguínea y agentes anti-infecciosos, en
particular, en la relación 1:1:1 y están entonces en una cantidad
total de 2-20, en particular, de
5-13%.
Como se mencionó, además, si fuera necesario,
preferentemente se adicionan antioxidantes en la cantidad
indicada.
En general, una emulsión apropiada contiene entre
20 y 90% de agua, 10-80%, en particular,
20-60% de un componente oleoso,
2-20%, en particular, 2-10%, muy
especialmente, 2-5% o 3-4,5% de
emulsionante, 5-15%, en particular,
8-12% de humectante y 0,02-0,25,
especialmente, 0,15-0,2% de conservante y
0-20% de uno o varios aditivos facultativos
nombrados anteriormente, así como 0,1-30% de
hemoglobina o hemoglobina/mioglobina, pudiendo encontrarse la
mioglobina en cantidades de 0,1-50%, respecto a la
hemoglobina.
Las indicaciones están en porcentajes en
peso.
La crema siempre tiene un contenido más bajo de
agua que la loción, teniendo la misma composición cualitativa.
Un contenido de agua en la emulsión, en
particular, un contenido de 40-80% en peso de agua
y 5-50% en peso de aceite da por resultado una
crema, un contenido de agua de, en particular
70-90% en peso de agua y 1-20% en
peso de aceite conduce a una loción fluida.
Los intervalos de contenido de agua (crema o
loción) en particular, también dependen del emulsionante usado.
Una preparación especialmente preferida comprende
hemoglobina o hemoglobina/ mioblobina (0,1-30%, en
particular, 0,1-20%, respecto a la masa total),
5-15% de humectante, 0,02-0,25% de
conservante, así como 5-15% de aditivos,
seleccionados entre todos los tipos de aditivos.
Se prefieren muy especialmente preparaciones con
0,02-0,08 de 4-hidroxibenzoato de
propilo, así como 0,07-0,15 partes en masa de
4-hidroxibenzoato de metilo, 8-12%
de glicerina, propilenglicol y/o sorbitol (1:1 ó 1:1:1), así como
las cantidades indicadas de vehículos de oxígeno y aceite,
emulsionante y aditivos.
En especial, la hemoglobina o hemoglobina y
mioglobina en la emulsión se encuentran en la cantidad de
2-8%. Las cantidades indicadas respectivamente
están en porcentajes en peso.
La emulsión según la invención se prepara uniendo
el agua, el (los) componente(s) oleoso(s) y el (los)
emulsionante(s), con agitación, especialmente a temperatura
ambiente como, por ejemplo 22ºC, dado el caso, calentando para
componentes sólidos, por ejemplo, hasta 50º, en particular, a 60
hasta 80ºC y luego, especialmente después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se adicionan los aditivos, si los hubiere.
Finalmente, se adiciona (preferentemente, a temperatura ambiente)
la solución de hemoglobina o hemoglobina/mioglobina, preparada por
separado.
La hemoglobina, muy preferentemente, en la
preparación según la invención, puede ser hemoglobina humana o
bovina, pero preferentemente, hemoglobina porcina, de muy especial
preferencia, estabilizada mediante monóxido de carbono (CO). La
preparación de tal hemoglobina estabilizada está descrita en el
documento DE 1970103.7 (correspondiente a la patente estadounidense
Nº 5,985,332). Por tanto, la hemoglobina/mioglobina, equilibrando
con CO, puede transformarse completamente en
carboxihemoglobina/mioglobina, que es estable en el almacenamiento
y antes del siguiente uso no debe ser desligada. La carbonilación
también es posible con hemoglobina modificada.
Entonces se efectúa la activación del vehículo de
oxígeno por gasificación local con oxígeno de la piel en la que se
ha aplicado la emulsión.
Como se ha mencionado, la hemoglobina puede
encontrarse en una mezcla con mioglobina, en particular, esta
última en cantidades de 0,1 a 50% respecto a la cantidad de
hemoglobina. Preferentemente, se usa la mioglobina con hemoglobina
en cantidades de 50 a 70% de hemoglobina y 50-30% de
mioglobina, en particular, 75 a 90% de hemoglobina y 25 a 10% de
mioglobina. Las indicaciones en % aquí son proporciones en
masa.
La hemoglobina o hemoglobina y mioglobina se
encuentran en la fase acuosa de la emulsión en determinadas
concentraciones, como fueron indicadas, en las formas moleculares
descritas según la invención, en dispersión molecular.
Como hemoglobina, en particular, puede usarse
hemoglobina humana, hemoglobina porcina o hemoglobina bovina.
También puede seleccionarse el tipo de mioglobina, puede obtenerse
a partir de diversas especies animales como, por ejemplo, del
perro, de la oveja, del caballo o de la ballena.
Las hemoglobinas/mioglobinas nombradas
anteriormente son conocidas como tales y están descritas, por
ejemplo, en "Prinzipien der Biochemie" de Lehninger, Nelson,
Cox (Editorial Spectrum).
Como sales apropiadas que pueden estar presentes
en la provisión del vehículo de oxígeno, pueden estar componentes
electrolíticos naturales de la solución de hemoglobina/mioglobina
como NaCl, KCl y NaHCO_{3}, en particular, en las siguientes
cantidades fisiológicas (en mM): NaCl 125; KCl 4,5; NaHCO_{3}
20.
Convenientemente, se usan hemoglobinas
nativas.
Pero las hemoglobinas y mioglobinas usadas
alternativamente también pueden estar enlazadas de forma covalente,
especialmente con poli(óxidos de alquileno) para la estabilización
y mejor tolerabilidad, como está descrito en los documentos US
4179337, US 5478805, US 5386014, EP 0206448, EP 067029. Esto sirve
para la compatibilidad con los tejidos, así como para la
estabilización de los productos.
De los enlaces covalentes de poli(óxidos de
alquileno) con proteínas, en particular, también con hemoglobina
(no reticulada) se conocen unos cuantos y están descritos en la
bibliografía (el estado de la técnica describe ampliamente: Harris
J. M. (editor): Poly(Ethylene Glycol) Chemistry:
Biotechnical and Biomedical Applications, Plenum, Nueva York y
otras 1992). En muchos de estos procedimientos el enlace del
poli(óxido de alquileno) se efectúa mediante un puente molecular
("espaciador") que, por ejemplo, crea un enlazante
bifuncional. Considerado estrictamente, en estos casos entonces se
enlaza con la proteína un producto de enlace de un poli(óxido de
alquileno) con un reactivo enlazante.
Para el enlace covalente de los poli(óxidos de
alquileno) (polialquilenglicoles) preferentemente se usan tales
derivados de los poli(óxidos de alquileno) que ya contienen
enlazado de forma covalente un agente enlazante con un grupo
funcional, que dan por resultado una reacción química directa con
grupos amino, alcohol o sulfhidrilo de las hemoglobinas, formando
enlaces covalentes de los poli(óxidos de alquileno) - por ejemplo,
poli(óxidos de alquileno) con grupos reactivos de ésteres
N-hidroxisuccinimidílicos, epóxido (éteres
glicidílicos), aldehído, isocianato, vinilsulfona, iodoacetamida,
formiato de imidazolilo, tresilato y otros. Muchos de tales óxidos
de polietileno activados de forma monofuncional son obtenibles en
el comercio. Alternativamente, poli(óxidos de alquileno) no activos
en primer término pueden ser activados de cualquier otra manera
apropiada de forma química o dado el caso, después de una
derivatización adicional necesaria, por reactivos químicos de
enlace con bromuro de cianógeno, una carbodiimida como, por ejemplo,
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, cianurilcloruro
(polietilenglicoles,
4,6-dicloro-s-triazin-polietilenglicoles,
activados con éste, también son obtenibles en el comercio) u otros
reactivos enlazantes conocidos como, por ejemplo,
2,2'-diclorobencidina,
p,p'-diflúor-m,m'-dinitrodifenilsulfona,
2,4-dicloronitrobenceno y otros (sinopsis en:
Harris J. M. (editor): Poly (Ethylene Glycol) Chemistry:
Biotechnical and Biomedical Applications, Plenum, Nueva York y
otras 1992).
Como poli(óxidos de alquileno) especialmente son
apropiados polietilenglicoles (poli(óxidos de etileno)),
polipropilenglicoles (poli(óxidos de propileno)), así como
copolímeros de etilenglicol (óxido de etileno) y propilenglicol
(óxido de propileno), en particular, ciertos derivados de éstos.
Como ya se mencionó, el enlace de óxidos de
alquileno con proteínas (por ejemplo, en la patente estadounidense
4,179,337 (1979): "Non-immunogenic
Polypeptides"), en particular, también con hemoglobinas,
especialmente, también con vehículos sintéticos de oxígeno basados
en hemoglobina modificada, es conocido (patentes US 5,478,805
(1995): "Fractionation of Polyalkylene
Oxide-Conjugated Hemoglobin Solution", US
5,386,014 (1995): "Chemically Modified Hemoglobin as an
Effective, Stable, Nonimmunogenic Red Blood Cell Substitute",
EP-A 0206448 (1986): "Hemoglobin Combined with a
Poly (Alkylene Oxide)", EP-A 0607029 (1982):
"Oxygen Carrier"). El contenido de estas patentes por ello es
incorporado en la presente invención. El enlace de poli(óxidos de
alquileno) con vehículos sintéticos de oxígeno basados en
hemoglobinas modificadas, según la bibliografía conocida es
realizado sólo con hemoglobina no reticulada.
Así, el documento EPA 0067029 describe el enlace
de polialquilenglicol, por ejemplo,
polietilenglicol/polipro-
pilenglicol o copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno o un éter de los glicoles citados con un alcohol C_{1}-C_{16}, un éster de los glicoles citados con un ácido carboxílico C_{2}-C_{18} (preferentemente, éster butil/monoestearílico) y una amida de glicol y una amina C_{1}-C_{18} (por ejemplo, propil-estearilamina). Como enlazantes se mencionan, por ejemplo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, p-nitrofenol, pentaclorofenol. Análogamente, pueden usarse derivados reactivos de los productos de polialquilenglicol citados. El peso molecular de los polímeros (por ejemplo, poliéteres) puede ser 300-20000, en particular, 750-10000. Las relaciones cuantitativas molares y la temperatura de reacción se rigen según las respectivas condiciones descritas y conocidas (véanse los ejemplos), por ejemplo, un exceso 1 a 40 veces mayor de derivado de poli(óxido de alquileno), pH de 7 a 10.
pilenglicol o copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno o un éter de los glicoles citados con un alcohol C_{1}-C_{16}, un éster de los glicoles citados con un ácido carboxílico C_{2}-C_{18} (preferentemente, éster butil/monoestearílico) y una amida de glicol y una amina C_{1}-C_{18} (por ejemplo, propil-estearilamina). Como enlazantes se mencionan, por ejemplo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, p-nitrofenol, pentaclorofenol. Análogamente, pueden usarse derivados reactivos de los productos de polialquilenglicol citados. El peso molecular de los polímeros (por ejemplo, poliéteres) puede ser 300-20000, en particular, 750-10000. Las relaciones cuantitativas molares y la temperatura de reacción se rigen según las respectivas condiciones descritas y conocidas (véanse los ejemplos), por ejemplo, un exceso 1 a 40 veces mayor de derivado de poli(óxido de alquileno), pH de 7 a 10.
La hemoglobina también puede estar enlazada con
efectores, como se mencionó, como por ejemplo,
piridoxal-5'-fosfato o
piridoxal-5'-sulfato.
El documento EPA 0206448 también describe el
enlace antes descrito de poli(óxidos de alquileno), que presentan
una función amino y de esta manera se enlazan con la hemoglobina
mediante un enlace de amida. La molécula presenta la fórmula
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{n}-CONHHb
(n > 1, en particular, es 1-10). En los ejemplos
1-5 se describe el enlace, por ejemplo, con
polietilenglicol derivatizado, por ejemplo, también cuando se usa
piridoxal-5'-fosfato-hemoglobina.
Las patentes estadounidenses 5312808 y 5478805
describen la preparación de soluciones que contienen hemoglobina
con hemoglobina conjugada con poli(óxido de alquileno), con un peso
molecular mayor de 85000 dalton, véanse en particular los ejemplos
1-4, en los que se indican las condiciones de
reacción.
Según el documento DE-OS 3026398
se hace reaccionar polietilenglicol no activado con la cantidad
molar doble hasta quíntuple de bromuro de cianógeno (valor de pH:
9-10). Se elimina el bromuro de cianógeno restante
de la mezcla de reacción mediante filtración por gel, diálisis,
etc., y entonces se hace reaccionar el producto con una cantidad
necesaria, por ejemplo, de 0,1 a 0,002 veces la cantidad del
producto, de hemoglobina (pH 7 a 9) en solución acuosa.
Alternativamente, se coloca polietilenglicol en benceno y se hace
reaccionar con una cantidad molar doble hasta quíntuple de cloruro
de ácido ciánico. Se hace reaccionar el producto de reacción,
polietilenglicol-4,5-dicloro-s-triazina
con la cantidad deseada, por ejemplo, 1 a 0,002 mol de hemoglobina
en una solución tampón.
Los procedimientos explicados anteriormente
también pueden aplicarse en el caso de los otros polímeros citados,
así como a la mioglobina.
La hemoglobina/mioglobina, como se mencionó,
puede estar de forma nativa (de forma activada o inactivada). Aquí
la característica sigmoide del enlace de la hemoglobina es positiva
porque de esta manera puede fijarse oxígeno del aire en grandes
cantidades y ser almacenado y a su vez puede ser emitido de forma
difusiva de manera eficaz a las capas de células vitales de la
epidermis, según la ley de FICK. Si adicionalmente se usa
mioglobina, esto tiene otra ventaja que es que su peso molecular es
cuatro veces menor que el de la hemoglobina, de manera que es
posible una penetración más profunda en la piel, de la molécula
transvehículoa de oxígeno.
Con la ayuda de efectores del enlace de oxígeno
puede mejorarse aún más la preparación según la invención. Por esto
pueden optimizarse las características anteriormente explicadas del
enlace de oxígeno (p50 y n50) para el fin deseado. Por ello, se
prefiere adicionar efectores naturales como, por ejemplo,
2,3-difosfoglicerato o efectores sintéticos como
hexafosfato de inositol o ácido melítico en cantidad simple a
triple, en particular en cantidades equivalentes respecto a la
hemoglobina o a la hemoglobina/mioglobina, en la preparación de la
solución del vehículo de oxígeno, que puede ser nativo o modificado,
como se ha descrito. (Bamikol y col. Funkt. Biol. Med. 2
(1983) 245-249). Por ejemplo, en Lehninger y col.,
"Prinzipien der Biochemie", Editorial Spektrum, 1994 se
encuentran descritos efectores naturales que no reaccionan
químicamente, es decir, que están enlazados de manera conformativa
a la hemoglobina/mioglobina.
Además, la hemoglobina o mioglobina, descritas
anteriormente, también pueden estar químicamente modificadas
mediante efectores que se enlazan de forma covalente a la
hemoglobina, preferentemente, de forma adicional a los efectores
citados anteriormente. A los efectores covalentes, por ejemplo,
pertenece el piridoxal-5-fosfato.
La preparación de tales hemoglobinas modificadas está descrita en
Kothe y col., Surgery 161 (1985) 563-569.
Alternativamente, también pude usarse el
2-nor-2-formil-piridoxal-5-fosfato
(van der Plas y col.: Transfusion 27 (1985)
425-430) como efector. Los efectores que se enlazan
de forma covalente pueden usarse tanto para hemoglobina como para
mioglobina.
De muy especial preferencia, para la preparación
según la invención se usa un vehículo de oxígeno preparado de la
siguiente manera:
Se retícula hemoglobina/mioglobina monomérica, en
particular, desoxigenada, en electrolitos acuosos (por ejemplo,
NaHCO_{3}, NaCl, lactato de Na o mezclas de éstos) con un exceso
de poli(óxido de alquileno), por ejemplo,
polietilenglicol/polipropilenglicol (óxido), copolímeros de éstos o
derivados de éstos, en particular, un polietilenglicol activado,
como propionato de
metoxi-polietilenglicol-N-hidroxisuccinimidilo
(mPEG-SPA) con el peso molecular deseado, como fue
indicado. Puede eliminarse el exceso de sustancias reactivas de
manera conocida (lisina). El efector preferentemente puede estar
unido, por ejemplo, de forma covalente o, como se ha descrito - ser
adicionado luego a la solución para un efecto conformativo. Una
hemoglobina/mioglobina preparada como está descrito
precedentemente, por ejemplo, puede ser purificada mediante
cromatografía (por ejemplo, por cromatografía preparativa de
exclusión de volumen), mediante centrifugación, filtración o
ultrafiltración y luego puede seguir procesándose de la manera
descrita en la emulsión según la invención. Dado el caso, se efectúa
una estabilización mediante carbonilación.
Alternativamente, se usa hemoglobina y mioglobina
nativas no modificadas que muy preferentemente pueden estar
protegidas contra la oxidación mediante carbonilación, presentando
la solución del vehículo de oxígeno un efector no reactivo
químicamente, como fue mencionado, en particular,
2,3-difosfoglicerato, en una cantidad simple a
triple, preferentemente equivalente, respecto a la hemoglobina/
hemoglobina/mioglobina. Además, adicionalmente o alternativamente
también puede usarse hemoglobina químicamente modificada mediante
efectores de piridoxal, como está descrito por Kothe y van der
Plas. Para esto, se hace reaccionar la hemoglobina con los
efectores correspondientes citados, dado el caso, se carbonila.
Muy preferentemente, según la invención se usa
hemoglobina humana o, en particular, hemoglobina porcina,
desoxigenada, dado el caso, carbonilada, no modificada, y
mioglobina correspondiente desoxigenada no modificada de perro o de
oveja, o de caballo.
Con la ayuda de la preparación según la
invención, sorprendentemente se optimizan de tal manera las
propiedades de la hemoglobina de dispersión molecular para una
difusión percutánea de oxígeno lo más eficaz posible, que es
posible un suministro externo favorable de oxígeno a la piel.
Tales preparaciones que contienen
hemoglobina/mioglobina, transportadoras de oxígeno con ayuda del
mecanismo de la difusión facilitada, no sólo son de gran interés en
la medicina, sino también desde el punto de vista cosmético. Porque
el proceso de envejecimiento de la piel también está condicionado
decisivamente en parte por una disponibilidad de oxígeno disminuida
para la capa celular vital altamente activa de la epidermis. Así,
un tratamiento cosmético con el agente según la invención al mismo
tiempo es también un tratamiento médico y viceversa.
Por ello, las preparaciones según la invención
que contienen hemoglobina o hemoglobina/mioglobina especialmente
también son apropiadas como agentes para tratar en particular
estados de deficiencia de oxígeno de la piel, condicionados por la
edad, además del tratamiento de los estados de deficiencia de
oxígeno en general o de alteraciones de la piel degenerativas
crónicas y/o condicionadas por radiaciones o por acción térmica - a
éstos también pertenece la formación de cicatrices - tanto de forma
preventiva como terapéutica, en particular, también como
co-terapia con la aplicación intravasal de vehículos
de oxígeno sintéticos.
Si se usa un producto estabilizado mediante CO,
después de penetrar en la piel, la hemoglobina o la hemoglobina y
mioglobina pueden ser reactivadas como fijadoras de oxígeno, con
oxígeno puro mediante una gasificación desde afuera durante corto
tiempo, por ejemplo, durante media hora, pero sin sobrepresión, es
decir, puede eliminarse el estabilizante. Desde entonces, el
vehículo de oxígeno sintético disuelto transporta de forma difusiva
aumentada también el oxígeno del aire, que sólo contiene
aproximadamente 20% en volumen de oxígeno. Es decir, se prefiere
que la hemoglobina o mioglobina usadas, antes del uso propiamente
dicho estén protegidas contra la oxidación, es decir,
estabilizadas.
Alternativamente, también puede usarse la
hemoglobina/mioglobina, que transporta oxígeno, sin estabilización
(protección contra la oxidación). Aunque tal preparado no es tan
durable como uno estabilizado mediante CO, tiene la ventaja de
poder actuar directamente, sin previa activación con oxígeno
puro.
El producto no estabilizado por ello es apropiado
más bien para el uso domiciliario, mientras que el producto
estabilizado especialmente puede usarse para la primera terapia,
ambulante o estacionaria.
El uso de la emulsión según la invención en
particular también es ventajosa en combinación con una terapia de
oxígeno intravasal, pudiéndose administrar las hemoglobinas citadas
como vehículos, por ejemplo, en una solución isotónica de cloruro
de sodio como infusión.
Además, demostró ser ventajoso que la emulsión
según la invención, dado el caso, también en combinación con una
terapia intravasal, como se describió anteriormente, se administre
junto, es decir, antes o después de la administración, con un gel
que también contenga los vehículos de oxígeno antes nombrados. Este
gel contiene una solución del vehículo de oxígeno, en particular,
hemoglobina o hemoglobina y mioglobina, que especialmente está
adicionada en el procesamiento en forma de dispersión molecular en
una solución que contiene agua y, dado el caso, sales, en una
preparación de consistencia de gel, para lo que está presente una
sustancia gelificante (0,1-20, preferentemente,
0,1-8%). En particular, toda la solución está
adicionada en el procesamiento en un gel, como geles inorgánicos
(bentonita, ácido silícico) y sobre base orgánica, como ácido
poliacrílico, goma arábiga, alginatos de pectina, metilcelulosa,
hidroetilcelulosa, almidón, así como carboximetilcelulosa.
Preferentemente, el gel es un hidrogel, seleccionado entre
poliacrilatos aniónicos, en particular Carbopol® de distintos tipos,
como Carbopol 940 ó 940 P. El gel está exento de grasa.
Como sales pueden estar presentes componentes
naturales de electrolitos de la solución de la
hemoglobina/mio-
globina como NaCl, KCl y NaHCO_{3}, especialmente en las siguientes cantidades fisiológicas (en mM): NaCl 125; KCl 4,5; NaHCO_{3} 2,0.
globina como NaCl, KCl y NaHCO_{3}, especialmente en las siguientes cantidades fisiológicas (en mM): NaCl 125; KCl 4,5; NaHCO_{3} 2,0.
El gel usado también contiene conservantes como
dibromohexamidina, ácido dihidracético, ácido
4-hidroxibenzoico, ácido benzoico, ácido propiónico,
ácido salicílico, ácido sórbico, formaldehído, paraformaldehído,
O-fenilfenol, sulfitos y bisulfitos inorgánicos,
iodato de sodio, clorobutanol y ácido fórmico; en el caso de
ácidos también se tienen en cuenta sus ésteres y sales. Los agentes
pueden estar presentes en cantidades de 0,02 a 0,25 o como se indica
más adelante.
Preferentemente, se seleccionan los conservantes
entre 4-hidroxibenzoato de metilo y
4-hidroxibenzoato de propilo, por ejemplo, al
0,02-0,25, en particular, al
0,05-0,2, muy especialmente, al
0,09-0,17%. Además, preferentemente pueden estar
contenidos humectantes como lactato de Na, glicerina,
propilenglicol, propanodiol, sorbitol, PCA (ácido
pirrolidoncarboxílico), en una cantidad de 5-15%.
4-Hidroxibenzoato de metilo y
4-hidroxibenzoato de propilo (al
0,02-0,25%) como conservantes y glicerina,
propilenglicol y sorbitol como humectantes, especialmente
respectivas mezclas de éstos, por ejemplo 1:1 para los conservantes
y 1:1:1 para los humectantes, son de muy especial preferencia. Un
preparado según la invención especialmente preferido, de
consistencia de gel, comprende hemoglobina o hemoglobina/mioglobina
(aproximadamente al 0,1-30%, en particular, al
0,1-20%, respecto a la masa total),
5-15% en peso de humectante,
0,15-0,25% de conservante y 0,1 a 20%, en
particular, 0,1 a 8% de Carbopol®. Preparados basados en
1-5% de Carbopol®, 0,02-0,08 de
4-hidroxibenzoato de propilo, así como
0,07-0,15 partes en masa de
4-hidroxibenzoato de metilo, 8-12%
de glicerina, propilenglicol y/o sorbitol (1:1 ó 1:1:1) son de
muy especial preferencia. Preferentemente, la hemoglobina o
hemoglobina y mioglobina están presentes en una cantidad de
2-8%. Las cantidades indicadas respectivamente
están en porcentajes en peso y las relaciones de mezcla de
hemoglobina/mioglobina corresponden a las nombradas anteriormente
para la emulsión.
La hemoglobina en el gel, análogamente a la
emulsión, es nativa y/o reticulada con poli(óxido de alquileno) y/o
mezclada con efectores conformativos y/o covalentes y/o está
desoxigenada y también puede ser preparada como fue descrito y como
está descrito más adelante en el paso I. Se prepara el gel
adicionando en el procedimiento una solución de vehículo de oxígeno,
descrita anteriormente, en una solución acuosa que contiene el gel
y los aditivos. Tal solución es como está descrita a continuación
en el paso II, incorporándose el gel en lugar del componente oleoso
y del emulsionante. El gel puede prepararse adicionando
0,1-15 g, en particular, 1-10 g de
la sustancia gelificante, especialmente, del hidrogel como, por
ejemplo, Carbopol®, por ejemplo, 1-5 g/litro, a
agua o aqua conservans. A esta mezcla entonces análogamente se
adicionan aditivos y finalmente, como está descrito anteriormente y,
particularmente, a continuación en el paso III, se adiciona la
solución del vehículo de oxígeno.
El gel y la emulsión pueden usarse inmediatamente
uno tras otro y en cualquier orden y también en el transcurso de un
tiempo de 1 a 12 horas entre el uso del uno y del otro.
Para esto, se preparan y confeccionan ambas
preparaciones por separado, como se ha descrito y, por ejemplo,
pueden proporcionarse en un envase común para ambos, para el uso.
Aquí cada producto respectivo está marcado por el nombre y, dado el
caso, adicionalmente, por ejemplo, mediante un color distinto. Por
ejemplo, el gel puede estar marcado en azul o verde y la
crema/loción en rojo o amarillo.
La invención ahora será explicada más
detalladamente mediante la instrucción general de procedimiento
para la preparación de la emulsión, así como mediante los ejemplos
de aplicación subsiguientes. La preparación se efectúa en tres
pasos (I, II y III).
Paso
I
Se prepara una solución concentrada de la
hemoglobina o de la hemoglobina y mioglobina, especialmente
hemoglobina humana, porcina o bovina y mioglobina
bovina/ovina/equina, que no están modificadas o también
preferentemente, químicamente modificadas o provistas de un efector
no reactivo químicamente, así como estabilizadas, en un intervalo
de concentraciones de entre 150 y 450, preferentemente, entre 300 y
400 g/l. Para la aplicación ambulante la hemoglobina y, dado el
caso, la mioglobina son carboniladas completamente por agitación
con monóxido de carbono (CO) puro. La solución aquí se mantiene en
el intervalo de concentraciones indicado anteriormente. Como se
mencionó, a la hemoglobina se le puede mezclar hasta 50% en peso de
mioglobina.
La solución también contiene entre 15 y 80,
preferentemente, entre 40 y 60 mM de NaHCO_{3}, así como entre 80
y 250, preferentemente, entre 100 y 200 mM de NaCl. En el caso de la
preparación de una composición para la terapia posterior
domiciliaria e independiente, así como para el uso cosmético
domiciliario, se prescinde de la carbonilación de la solución de
hemoglobina/mioglobina.
Paso
II
Se parte de aqua conservans. Ésta puede
adquirirse en la farmacia o puede prepararse de forma propia según
NRF (Nuevo Formulario alemán) pág. 6, véase allí la composición del
aqua conservans.
Para la preparación propia se usa agua purificada
y se adicionan los conservantes, en particular, 0,02 a 0,08 partes
en masa de 4-hidroxibenzoato de propilo, pero
preferentemente 0,025, así como 0,07 a 0,15 partes en masa de
4-hidroxibenzoato de metilo, pero preferentemente,
0,075.
Como humectantes, para ablandar la piel, se
adicionan entre 5% y 15% en masa, por ejemplo, de glicerina,
propilenglicol o una solución al 70% de sorbitol según DAB 9,
preferentemente, 8 a 12%. Alternativamente, pueden adicionarse dos o
tres de los humectantes nombrados en la cantidad (total) indicada,
preferentemente, en partes iguales, especialmente en una proporción
de masa total de entre 8 y 12%.
A esta solución se adiciona un emulsionante
apropiado en una proporción en peso de 2 a 20, preferentemente, de
2 a 10, especialmente de 2 a 5 ó 3-4,5%, además,
grasas/ aceites entre 10 y 80, preferentemente, entre 20 y 60% en
peso.
Pueden adicionarse de forma facultativa todos o
algunos de los coadyuvantes nombrados. Primero, una sustancia
hiperemizante, entre 0 y 3, preferentemente, entre 0 y 1,5% en peso;
segundo, aceites etéreos para promover la irrigación sanguínea,
para el efecto anti-infeccioso y para la
regeneración (terapia de cicatrices), todos en proporciones en peso
de entre 0 a 13, especialmente, entre 2 y 10. Finalmente, la
preparación puede contener antioxidantes, como se los enunció a
manera de ejemplo anteriormente y, a saber, entre 0,0001 y 0,5,
preferentemente entre 0,01 y 0,08% en peso.
Introduciendo todo en un mezclador apropiado,
finalmente se prepara la emulsión.
Paso
III
A continuación, se mezclan la emulsión (de II)
con la solución (de I) de tal manera, que la proporción en peso de
hemoglobina (y mioglobina) quede entre 0,1, especialmente, 1 y 30,
preferentemente, 1 y 20 ó 1 y 15 por ciento en peso, especialmente,
entre 2 y 8. La emulsión puede procesarse nuevamente en la máquina
mezcladora. Un alto contenido de agua en la emulsión del paso III
conduce a una loción, un contenido menor conduce a una crema. La
loción y la crema tienen la misma composición cualitativa.
Ejemplo de aplicación
1
La emulsión contiene por 100 partes en peso:
(véase también DAC. - NRF pág. 25)
Partes en masa | |
Monoestearato de sorbitan | 2,00 partes |
9-Estearato de macrogol | 3,00 partes |
Glicerina al 85% | 5,00 partes |
Triglicéridos de cadena mediana | 5,00 partes |
Ácido cítrico anhidro | 0,07 partes |
Sorbato de potasio | 0,14 partes |
Agua purificada | 84,79 partes |
Se realiza la preparación de la siguiente
manera:
En una botella tarada de vidrio con rosca, de
1000 ml, se calientan en baño de agua el monoestearato de sorbitan,
el 9-estearato de macrogol, la glicerina al 85% y
los triglicéridos de cadena mediana, hasta que se hayan fundido los
componentes sólidos. Se adicionan el ácido cítrico anhidro y el
sorbato de potasio. Se completa la preparación hasta 500,0 g con
agua purificada calentada al menos hasta 60ºC. Se cierra la botella,
se sacude vigorosamente y se deja reposar hasta enfriar, sacudiendo
ocasionalmente.
Se adicionan 84,0 g de la base de emulsión
preparada en I a 16,0 g de una solución al 30% (en peso) de
hemoglobina porcina; la solución de hemoglobina contiene 50 mM de
bicarbonato de sodio y 150 mM de cloruro de sodio. Se introduce la
solución de hemoglobina en la base de emulsión mediante
sacudimiento.
Ejemplo de aplicación
2
En un recipiente con mecanismo agitador se
colocan:
Aceite de:
\hskip1cm Huesos de albaricoques | 5,00 g |
\hskip1cm Germen de trigo | 5,00 g |
\hskip1cm Aloe vera | 5,00 g |
\hskip1cm Macadamia | 5,00 g |
\hskip1cm Neguilla | 5,00 g |
\hskip1cm Manteca de shea | 10,00 g |
Aqua conservans | 35,00 g |
(DAC. NRF pág. 6.) |
Unguentum emulsificans \hskip2cm 30,00 g | |
(DAB 1997) | |
D-\alpha-tocoferol \hskip2,5cm 0,05 g |
Sustancias aromáticas: aceites etéreos
naturales
Nerolí | 1 gota | |
Geranio | 1 gota | |
Mandarina | 1 gota |
Se emulsionan los componentes expuestos en
un paso de procedimiento con la ayuda de un dispositivo
agitador mecánico a 1000 rpm durante un minuto.
Ejemplo de aplicación
3
Se disolvieron 1,5 g de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,5 g de 4-
hidroxibenzoato de propilo en agua bidestilada y se completa con
ésta a 1 l (: "DAC").
Se agitan 5,0 g de Carbopol® 940 con 45 ml de
glicerina y 45 ml de 1,2-propanodiol, se adicionan
entonces 850 ml de DAC a la mezcla y además 350 ml de agua
bidestilada, así como 38 ml de NaOH 1 M para la formación del gel.
Al gel pudieron adicionarse homogéneamente mezclando 280 ml de una
solución de hemoglobina porcina en la concentración de 280 g/l. La
hemoglobina había sido ligada previamente en el 99% con monóxido de
carbono.
Como se mencionó, pueden prepararse la
crema/loción y el gel de la manera descrita y luego pueden
confeccionarse juntas, por ejemplo, en un envase común, de manera
que estén a disposición simultáneamente ambas formas farmacéuticas
para la aplicación. Los productos diferentes están distinguidos como
fue mencionado y también pueden marcarse respectivamente de forma
diferente. En particular, también puede haber instrucciones acerca
del orden de aplicación en el transcurso del tiempo.
Claims (19)
1. Preparación para la administración externa que
contiene un vehículo de oxígeno seleccionado entre hemoglobina o
hemoglobina y mioglobina, caracterizada porque en total
están incorporados en forma de dispersión molecular
0,1-30% de hemoglobina, o hemoglobina y
0,1-50% de ésta de mioglobina, respecto a la
cantidad de hemoglobina de los vehículos de oxígeno, en una
emulsión lipoide.
2. Preparación según la reivindicación 1,
caracterizada porque la hemoglobina o mioglobina y
hemoglobina están incorporadas en una emulsión de aceite en
agua.
3. Preparación según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizada porque además del vehículo de oxígeno
están contenidos 20 a 90% de agua, 10 a 80% de componente oleoso, 2
a 20% de emulsionante, 5 a 15% de humectante, 0,02 a 0,25% de
conservantes y 0 a 20% de aditivos, seleccionados entre perfumes,
sustancias para la terapia regeneradora de cicatrices, sustancias
que promueven la irrigación sanguínea, antioxidantes y/o sustancias
anti-infecciosas.
4. Preparación según la reivindicación 3,
caracterizada porque como componente oleoso contiene aceites
con parte no saturada y/o grasas de ácidos grasos de cadena corta o
mediana, saturados, ramificados y/o no ramificados, o mezclas de
éstos.
5. Preparación según una de las reivindicaciones
3 ó 4, caracterizada porque como emulsionante está contenido
un emulsionante no iónico con un valor de HLB de
8-18, particularmente en forma pura, o mezclas de
éstos.
6. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizada porque la hemoglobina o mioglobina y
hemoglobina en total están en una concentración de 0,1 a 20%,
respecto a la cantidad total.
7. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizada porque como hemoglobina está
incorporada hemoglobina humana, porcina o bovina y como mioglobina,
mioglobina de caballo, de perro o de oveja.
8. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizada porque como hemoglobina o mioglobina y
hemoglobina están incorporadas hemoglobina o mioglobina y
hemoglobina nativas, químicamente modificadas y/o protegidas contra
la oxidación.
9. Preparación según las reivindicaciones 7 u 8,
caracterizada porque la hemoglobina o mioglobina y
hemoglobina están enlazadas de forma covalente con un poli(óxido de
alquileno) y/o están provistas de un efector natural y/o sintético
de forma covalente y/o conformativa.
10. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 9, caracterizada porque se encuentra como loción con una
proporción de 70-90% en peso de agua y una
proporción de 1-20% en peso de componente oleoso, o
en forma de una crema con una proporción de 40-80%
en peso de agua y 5-50% en peso de componente
oleoso y los componentes restantes están presentes en las cantidades
indicadas.
11. Procedimiento para preparar una preparación
que contiene un vehículo de oxígeno, según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque a 20 a 90% de
agua se adicionan con agitación 10 a 80% de uno o varios componentes
oleosos, junto con 2 a 5% de emulsionante, luego se adicionan con
agitación los aditivos, si los hubiere y, a continuación, se
adiciona el vehículo de oxígeno en solución acuosa.
12. Procedimiento para preparar una preparación
para uso externo que contiene un vehículo de oxígeno,
caracterizado porque se preparan por separado una
preparación según una de las reivindicaciones 1 a 12, así como un
gel que contiene 5 a 15% de humectante, 0,02 a 0,25% de
conservante, una sustancia gelificante en una cantidad de
0,1-20%, así como en total 0,1 a 30% de hemoglobina
o hemoglobina con hasta 0,1 a 50% de mioglobina, respecto a la
cantidad total, y luego se confeccionan juntándolas para la
administración conjunta.
13. Preparación combinada de administración
externa, preparada mediante el procedimiento según la
reivindicación 12, que comprende una preparación que contiene un
vehículo de oxígeno, en forma de una emulsión y en forma de un
gel.
14. Uso de una preparación según una de las
reivindicaciones 1 a 10, 13 o preparada según una de las
reivindicaciones 11 ó 12, para la preparación de un agente para el
tratamiento/prevención externos de estados de deficiencia de
oxígeno de la piel.
15. Uso según la reivindicación 14,
caracterizado porque la deficiencia de oxígeno está
originada por alteraciones de la piel degenerativas y/o por
radiaciones o es de origen térmico.
16. Uso de una preparación según una de las
reivindicaciones 1 a 10, 13 o preparada según una de las
reivindicaciones 11 ó 12, para la preparación de un agente para el
tratamiento/prevención de estados de deficiencia de oxígeno de la
piel originados por la edad.
17. Uso según una de las reivindicaciones 14 a
16, caracterizado porque se usa una preparación estabilizada
mediante carbonilación y activada mediante la gasificación de la
piel con oxígeno puro, o una preparación no estabilizada para la
terapia domiciliaria.
18. Uso según una de las reivindicaciones 14 a
17, caracterizado porque adicionalmente se efectúa una
terapia de oxígeno intravasal con un vehículo de oxígeno de
hemoglobina.
19. Uso de una preparación según una de las
reivindicaciones 1 a 10 como producto cosmético para obtener un
cutis fresco y una apariencia natural.
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