ES2220772T3 - Formas galenicas transdermicas o transmucosicas que comprenden una combinacion de principios activos de nicotina para la desintoxicacion de los fumadores. - Google Patents

Abstract

Forma de administración farmacéutica transdérmica o transmucosal para el tratamiento de la dependencia a la nicotina o para la deshabituación del hábito de fumar, con un contenido en nicotina, en una sal de nicotina, en un derivado de nicotina o en una sustancia con un efecto nicotínico, en combinación con al menos un principio activo, caracterizada porque como principio(s) activo(s) adicional(es) contiene al menos una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso, donde la sustancia adicional efectiva sobre el sistema central nervioso se escoge del grupo de psicofármacos, que comprende los grupos de principios activos de los antidepresivos, tranquilizantes, nootrópicos, neurolépticos o psicomiméticos.

Description

Formas galénicas transdérmicas o transmucósicas que comprenden una combinación de principios activos de nicotina para la desintoxicación de los fumadores.

La invención se refiere a formas de administración farmacéuticas transdérmicas o transmucosales para el tratamiento de la dependencia a la nicotina o para la deshabituación del hábito de fumar, con un contenido en nicotina, en sal de nicotina, en un derivado de nicotina o en una sustancia con un efecto nicotínico, en combinación con al menos un principio activo.

La invención se refiere además al empleo de nicotina o bien de sus sales o derivados para la producción de formas medicinales para el tratamiento de la dependencia a la nicotina, para lograr la sustitución de la nicotina o para la deshabituación del hábito de fumar.

Aunque las consecuencias perjudiciales para la salud del hábito de fumar tabaco son conocidas en general, es duro el poder terminar con la dependencia para la mayoría de los dependientes a la nicotina. La principal razón de ello yace en la aparición de la privación a la nicotina, la cual se presenta después del terminar el consumo de tabaco para fumar. La salida de esta dependencia es por tanto disminuida, cuando la necesidad de nicotina es cubierta de otro modo al menos durante una fase de deshabituación, por ejemplo dentro del ámbito de una terapia de sustitución de la nicotina. Esto puede suceder por ejemplo mediante sistemas terapéuticos transdérmicos con contenido en nicotina, denominados parches de nicotina. Estos serían el caso de, entregar al organismo humano nicotina sobre la piel, tal que es formado un espejo de plasma, mediante el cual puede ser sometido el comienzo de la aparición de la privación de la nicotina. Con ello es aligerada la deshabituación del hábito de fumar.

Pero ha sido mostrado, que mediante librado el principio activo en muchos fumadores, esto quiere decir librada la nicotina, se presenta una dependencia física suplementaria a una dependencia psíquica, la cual no puede ser tratada sola mediante la sustitución de nicotina. La dependencia psíquica es la causa en muchos casos de la aparición de recaídas.

A propósito de esto es digno de ser mencionado, que se ha mostrado en numerosos estudios clínicos, que en especial la combinación de nicotina con un antidepresivo puede mejorar la probabilidad de éxito en la deshabituación del hábito de fumar. El éxito de una terapia para la deshabituación del hábito de fumar depende probablemente al menos en parte de la terapia de la dependencia psíquica. Aunque resulta problemático el suministro de psicofármacos que protegen debido a los efectos secundarios y al peligro de sobredosificación o bien baja dosificación.

De WO 96/00072 son conocidas formulaciones medicinales transdérmicas y transmucosales, las cuales contienen nicotina en combinación con cafeína o derivados de la cafeína, y las cuales pueden ser introducidas para la deshabituación del hábito de fumar. Es probable que una combinación semejante dé con un nivel de aceptación más alto gracias a la voluntad de recuperación de los fumadores. Mediante la combinación mencionada debe ser evitado el suplementario aumento de peso que se produce de forma común durante la deshabituación del hábito de fumar. Sin embargo la cafeína no puede contribuir a la superación de la dependencia psíquica. Más bien es de temer, que los efectos secundarios, motivados por causa de la cafeína, como excitabilidad, nerviosidad o temblor de músculos, aumenten el riesgo de recaída.

El objetivo de la presente invención era proporcionar una forma de administración farmacéutica que contenga nicotina, la cual al mismo tiempo posibilita el suministro de un principio activo suplementario, preferiblemente un antidepresivo, para la lucha contra la dependencia psíquica dentro del ámbito de una terapia para la deshabituación del hábito de fumar. Mediante el suministro de este principio activo adicional deberían ser excluidos en gran parte los efectos secundarios, y la aplicación debería poder ser efectuada por los pacientes de modo fácil y seguro.

Sorprendentemente se presenta la solución del objetivo mediante una forma de administración farmacéutica transdérmica o transmucosal, la cual presenta un contenido en nicotina, en una sal de nicotina, en un derivado de nicotina o en una sustancia con un efecto nicotínico, en combinación con al menos un principio activo, donde la preparación como principio(s) activo(s) contiene al menos una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso. En consecuencia contienen las formas de administración transdérmicas o transmucosales correspondientes a la invención una combinación del principio activo nicotina, o de una sal de nicotina, de un derivado de nicotina o de una sustancia con efecto nicotínico, con al menos una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso.

Con ayuda de la forma de administración correspondiente a la invención es posible, suministrar a los pacientes por encima de un período de tiempo determinado dosis de nicotina necesarias de forma continua para conseguir la sustitución de la nicotina, y al mismo tiempo suministrar una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso, por ejemplo un antidepresivo u otros psicofármacos, para someter o luchar contra la dependencia psíquica. Especialmente favorable es por tanto, que el suministro se efectúe a través de vías transdérmicas o también transmucosales y por medio de un preparado combinado. Con ello es evitado, que el paciente tenga que tomar de forma oral medicamentos suplementarios para luchar contra su dependencia psíquica. Por tanto se asume, que es mejorada la conformidad del paciente mediante la aplicación de un solo medicamento, el cual contiene una combinación de principios activos.

El suministro de una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso a través de vías transdémicas (o también transmucosales) permite además, ajustar de forma efectiva un espejo de plasma de sangre, el cual puede ser mantenido por encima del periodo completo de aplicación. Por tanto tiene sentido, que especialmente en sustancias efectivas centrales el éxito de una terapia dependa en gran medida de la existencia de un espejo de plasma constante.

Mediante el suministro transdérmico o transmucosal correspondiente a la invención puede ser prevenida tanto como sea posible la aparición de efectos secundarios indeseados - como consecuencia del exceso o bien de la caída de la dosis terapéutica efectiva -. Además es ampliamente excluido de este modo también un abuso del principio activo contenido dentro, por ejemplo psicofármacos.

Adicionalmente posibilitan las formas de administración correspondientes a la invención el suministro de forma continuada, transdérmica o transmucosal de nicotina o derivados de nicotina, tal que puede ser formado y mantenido un espejo de plasma de sangre de nicotina, el cual es apropiado para una sustitución de nicotina dentro del ámbito de una terapia de deshabituación del hábito de fumar.

El espejo de sangre de nicotina deseado está situado en el rango de 1ng/ml hasta cerca 100ng/ml, preferiblemente entre 10ng/ml hasta 70ng/ml, especialmente preferido entre 10ng/ml y 30ng/ml. Por ello es considerado, que estos valores pueden ser altos para pacientes individuales diferentes. Los medios son conocidos por el especialista, con los cuales él puede mandar el comportamiento de la liberación de la forma de administración transdérmica o transmucosal, para posibilitar el valor deseado. Por ello es preferible, que el espejo de plasma deseado sea conseguido a más tardar después de 1 h, preferiblemente después de a más tardar 30 min.

En la forma de administración correspondiente a la invención que contiene nicotina, la sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso consiste en un principio activo del grupo de los psicofármacos, los cuales comprenden los grupos de principios activos de los antidepresivos, los tranquilizantes, los nootrópicos, los neurolépticos o los psicomiméticos. Especialmente preferidos son por ello los principios activos del grupo de los antidepresivos, porque se ha demostrado que ellos son muy apropiados para la superación de la dependencia psíquica. La invención comprende además también formas de administración que contienen nicotina del tipo citado, las cuales contienen como principios activos dos o más psicofármacos de los citados grupos de principios activos.

Especialmente la sustancia adicional eficaz sobre el sistema central nervioso puede ser escogida del grupo que comprende los grupos de principios activos fenotiacinas, azafenotiacinas, tioxantinas, butilfenonas, difenilbutilpiperidinas, derivados de iminodibencil, derivados de imonestilbeno, derivados de dibenzocicloheptadieno, derivados de dibenzodiazepina, derivados de dibenzoxepina, benzodiazepina, derivados indólicos, derivados de feniletilamina y derivados de hipericina.

Además la invención concluye semejante forma de administración transdérmica y transmucosal con contenido en nicotina con un principio activo adicional, el cual contiene una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso, que es escogida del grupo, que contiene los principios activos clorpromacina, perfenacina, sulpirida, clozapina, clomipramina, trimipramina, desipramina, imipramina, doxepina, risperidona, reserpina, maprotilina, mianserina, lofepramina, tranilcipromina, moclobemida, amitriptilina, paroxetina, prometacina, flupentixol, oxitriptan, viloxacina, meprobamato, hidroxicina, buspiron, fenetillina, metilpenidato, prolintano, fenfluramina, fluvoxamina, meclofenoxato, nicergolina, piracetam, piricitinol, amfebutamona así como sales y derivados de sus mezclas.

Como sales de nicotina o bien derivados de nicotina pueden ser introducidos preferiblemente en la forma de administración correspondiente a la invención hidrocloruro de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, sulfato de nicotina, bitartrato de nicotina, cloruro de zinc-nicotina y salicilato de nicotina, sea aislados o sea en combinación, o también en combinación con nicotina.

Como sustancias con efecto nicotínico, esto quiere decir sustancias con efecto en el receptor de la nicotina, son introducidas preferiblemente al lado de la nicotina lobelina, succinilcolina y otros relajantes musculares periféricos.

Las dosis del principio activo apropiadas para un tratamiento de la dependencia psíquica y el espejo de plasma son conocidos por el especialista. Es preferible que la dosis de la sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso sobre la dosis de nicotina existente en la forma de administración sea afinada, de tal forma, que ambos principios activos formen en lo posible siempre el espejo de plasma terapéutico favorable y garanticen una liberación de principio activo continua y proporcionada sobre una duración de la aplicación predeterminada.

Un grupo de formas de realización de la invención prevé, que las formas de administración transdérmicas sean desarrolladas como sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS), los cuales pueden ser pegados sobre la piel de los pacientes como parches de principio activo y después liberar los principios activos sobre la piel. La formación de un sistema semejante presenta en general una capa posterior impermeable al principio activo, un depósito preferiblemente adhesivo de contacto que contiene principio activo unido con éste y una capa de protección separada de la aplicación. El depósito que contiene principio activo contiene una combinación de al menos dos principios activos, o sea nicotina, una sal de nicotina, un derivado de nicotina o una sustancia con efecto nicotínico, así como más componente(s) de principio activo y adicionalmente al menos una sustancia efectiva sobre el sistema nervioso central, el cual puede ser escogido de las sustancias o grupos de sustancias citadas antes.

El depósito de principio activo del TTS, el cual contiene los principios activos en forma disuelta o despegada, se forma en esencia sobre la base de polímeros, los cuales forman una matriz de principio activo; estos polímeros son designados también como polímeros básicos. El depósito de principio activo posee preferiblemente propiedades adhesivas de contacto, las cuales son producidas mediante los polímeros básicos que se utilizan o mediante sustancias añadidas que crean adherencia.

Además es también posible, que el depósito de principio activo dote el lado de la piel con una capa adhesiva de contacto. El depósito de principio activo correspondiente a la invención TTS es una matriz de polímero razonable realizada de la forma más fácil. A diferencia de esto puede presentar el TTS una disposición formada en capas del depósito de principio activo con al menos dos capas de matriz de polímero. Esto puede ser ventajoso, si dos capas de polímero son diferentes respecto su contenido de principio activo. Por ejemplo una de las capas de matriz que contienen el principio activo del depósito de principio activo puede contener como principio activo nicotina, y una segunda capa de matriz un antidepresivo correspondiente a la invención como segundo principio activo previsto.

Como polímeros básicos del TTS correspondiente a la invención son introducidos ante todo copolímeros que contienen ésteres de ácido acrílico, además de también mezclas de cauchos y resinas, cauchos sintéticos, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, polímeros de siliconas, derivados de celulosa, adhesivo de fundición caliente y muchos otros materiales, cuya utilización sobre la piel humana no es peligrosa. Pueden ser introducidas también mezclas de polímeros básicos diferentes.

La matriz de polímero que contiene principio activo puede contener adicionalmente sustancias auxiliares y sustancias adicionales, especialmente sustancias adicionales que favorezcan la permeabilidad de la piel, las cuales son conocidas por el especialista.

La disposición del TTS correspondiente a la invención contiene al lado del depósito de principio activo tratado antes una capa posterior impermeable al principio activo, así como igualmente una hoja de protección separada impermeable al principio activo.

Como material para la capa posterior son apropiados un sinnúmero de hojas plásticas compatibles con la piel, como por ejemplo hojas de cloruro de polivinilo, acetato de etilenvinilo, acetato de vinilo, polietileno, polipropileno o derivados de celulosa. Especialmente apropiados como material para la capa posterior son los poliésteres, los cuales son destacables especialmente por su consistencia. Además puede ser útil en el caso particular, que la capa posterior consista en material de hojas, provisto con un soporte adicional, por ejemplo mediante la metalización en el vacío con metales u otras sustancias adicionales de bloqueo de la difusión como dióxido de silicio, óxido de aluminio o sustancias similares conocidas por el especialista.

Para la capa de protección separada del TTS pueden ser utilizados principalmente los mismos materiales que para la capa posterior, suponiendo, que esta capa sea sometida a un tratamiento de la capa superior, por ejemplo siliconización de flúor, tal que es separada de la capa adhesiva cubierta y puede ser separada de la aplicación del TTS. Además pueden ser utilizados como capas de protección también otros materiales, como por ejemplo papel con contenido en politetrafluoretileno, celofán, cloruro de polivinil u otros similares.

La producción del TTS descrito anteriormente se puede llevar a cabo con procedimientos, que son conocidos por el especialista. Con ello se produce, en general, una disolución o fusión de los polímeros básicos de la matriz, en la que los principios activos son disueltos o bien despegados de forma homogénea. A continuación se recubre la masa que contiene principio activo con una base con forma de hoja, es secada y cubierta con una capa de hoja. Del laminado formado, luego son troquelados parches de principio activo individuales. La superficie de los parches individuales se mide preferentemente de modo que un parche corresponda a media o una dosis diaria total cada vez o a una dosis diaria en 2 ó 3 partes, que contiene nicotina o bien el principio activo de la combinación (por ejemplo un antidepresivo).

Un grupo más amplio de formas de realización de la invención prevé, que la nicotina y al menos formas de administración que contienen una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso sean obtenidas como formas de administración transmucosales. Semejantes formas de administración transmucosales pueden ser dispuestas en la cavidad bucal para aplicaciones sublinguales o bucales. La absorción de principio activo tiene lugar sobre la mucosa bajo el contorno del conducto digestivo.

Una forma de administración transmucosal correspondiente a la invención, la cual contiene una combinación de nicotina con uno de los principios activos citados antes, es formada preferentemente como capa, película-, hoja- o soporte de principio activo en forma de oblea y es dotada con propiedades mucoadhesivas. De este modo la fijación de la forma medicinal en la superficie superior es garantizada durante la duración de la aplicación. Las propiedades mucoadhesivas pueden ser causadas mediante la adición de sustancias auxiliares poliméricas apropiadas, las cuales preferentemente tienen propiedades de expulsión del agua, como por ejemplo almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, polímeros de óxido de polietileno, etil o propilcelulosa, alginatos, pectinas o gomas naturales.

Las formas de administración correspondientes a la invención unen la ventaja de una terapia de combinación, comprendiendo nicotina o una sal de nicotina, un derivado de nicotina o una sustancia con efecto nicotínico para la terapia de sustitución y una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso para el tratamiento de la dependencia psíquica, con las ventajas del suministro transdérmico o bien transmucosal. Por esta razón pueden ser introducidas preferentemente para el tratamiento de la dependencia de la nicotina, para la deshabituación del hábito de fumar o bien para la sustitución de la nicotina. Las formas de administración correspondientes a la invención posibilitan a diferencia de otros parches de principio activo que contienen nicotina conocidos, no sólo una sustitución de nicotina, si no que ellas permiten al mismo tiempo un tratamiento de componentes de dependencia psíquica de la adicción a la nicotina.

De modo preferente las formas de administración correspondientes a la invención se emplean para suministrar nicotina o bien una sustancia transformable en nicotina en combinación con un antidepresivo apropiado, o alguna otra sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso apropiada para el tratamiento de la dependencia psíquica, vía transdérmica o transmucosal en pacientes en el ámbito para el tratamiento para la deshabituación del hábito de fumar.

Claims (10)

1. Forma de administración farmacéutica transdérmica o transmucosal para el tratamiento de la dependencia a la nicotina o para la deshabituación del hábito de fumar, con un contenido en nicotina, en una sal de nicotina, en un derivado de nicotina o en una sustancia con un efecto nicotínico, en combinación con al menos un principio activo, caracterizada porque como principio(s) activo(s) adicional(es) contiene al menos una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso, donde la sustancia adicional efectiva sobre el sistema central nervioso se escoge del grupo de psicofármacos, que comprende los grupos de principios activos de los antidepresivos, tranquilizantes, nootrópicos, neurolépticos o psicomiméticos.

2. Forma de administración según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene un derivado de nicotina o una sal de nicotina, que preferentemente se escoge del grupo, que comprende hidrocloruro de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, sulfato de nicotina, bitartrato de nicotina, cloruro de zinc-nicotina y salicilato de nicotina.

3. Forma de administración según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene una sustancia con efecto nicotínico, preferentemente escogida del grupo, que comprende nicotina, lobelina, succinilcolina y otros relajantes musculares periféricos.

4. Forma de administración según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la sustancia adicional eficaz sobre el sistema central nervioso se escoge del grupo que comprende los grupos de principios activos de fenotiacinas, azafenotiacinas, tioxantinas, butilfenonas, difenilbutilpiperidinas, derivados de iminodibencil, derivados de imonestilbeno, derivados de dibenzocicloheptadieno, derivados de dibenzodiazepina, derivados de dibenzoxepina, benzodiazepina, derivados indólicos, derivados de feniletilamina y derivados de hipericina.

5. Forma de administración según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la sustancia adicional eficaz sobre el sistema central nervioso se escoge del grupo que contiene los principios activos clorpromacina, perfenacina, sulpirida, clozapina, clomipramina, trimipramina, desipramina, imipramina, doxepina, risperidona, reserpina, maprotilina, mianserina, lofrepramina, tranilcipromina, moclobemida, amitriptilina, paroxetina, prometacina, flupentixol, oxitriptan, viloxacina, meprobamato, hidroxicina, buspiron, fenetillina, metilfenidato, prolintano, fenfluramina, fluvoxamina, meclofenoxato, nicergolina, piracetam, piritinol, amfebutamona así como sales y derivados de sus mezclas.

6. Forma de administración según una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque posibilita la aplicación transdérmica de los principios activos, donde la forma de administración es formada preferentemente como un sistema terapéutico transdérmico, el cual presenta una capa posterior impermeable al principio activo, preferentemente un depósito adhesivo de contacto que contiene el principio activo con un contenido en nicotina, en sal de nicotina, en un derivado de nicotina o en una sustancia con un efecto nicotínico, así como también de forma adicional al menos una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso, y una capa de protección separada de la aplicación.

7. Forma de administración según una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque posibilita la aplicación transmucosal de los principios activos, donde la forma de administración es formada preferentemente como soporte del principio activo, el cual es llano, en forma de película, de hojas o con forma de oblea y es equipado con características mucoadhesivas, donde las características mucoadhesivas son producidas mediante un aditivo de una sustancia polimérica auxiliar, preferentemente del grupo que comprende el almidón, la carboximetilcelulosa o el ácido poliacrílico.

8. Uso de nicotina, una sal de nicotina, un derivado de nicotina o una sustancia con un efecto nicotínico, en combinación con al menos una sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso, la cual es escogida del grupo de psicofármacos, que comprende grupos de principios activos de los antidepresivos, los tranquilizantes, los nootrópicos, los neurolépticos o los psicomiméticos, para la producción de un sistema terapéutico transdérmico o de la forma de administración transmucosal para el tratamiento de la dependencia a la nicotina, para la deshabituación del hábito de fumar o para la sustitución de la nicotina.

9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque la sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso se escoge del grupo que contiene los principios activos de fenotiacinas, azafenotiacinas, tioxantinas, butilfenonas, difenilbutilpiperidinas, derivados de iminodibencil, derivados de iminonestilbeno, derivados de dibenzocicloheptadienos, derivados de dibenzodiazepinas, derivados de dibenzoxepinas, benzodiazepinas, derivados indólicos, derivados de feniletilamina y derivados de hipericina.

10. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque la sustancia eficaz sobre el sistema central nervioso se escoge del grupo que contiene los principios activos cloropromacina, perfenacina, sulpirida, clozapina, clomipramina, trimipramina, desipramina, imipramina, doxepina, risperidona, reserpina, maprotilina, mianserina, lofepramina, tranilcipromina, moclobemida, amitriptilina, paroxetina, prometacina, flupentixol, oxitriptan, viloxacina, meprobamato, hidroxicina, buspiron, fenetillina, metilpenidato, prolintano, fenfluramina, fluvoxamina, meclofenoxato, nicergolina, piracetam, piritinol, amfebutamona así como sales y derivados de estos compuestos.