ES2214649T3 - Preparado farmaceutico plano para la administracion o liberacion, en la cavidad bucal, de buprenorfina o una sustancia comparable farmacologicamente, y metodo para la produccion del mismo. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA PREPARACION DE MEDICAMENTO SOLIDO, QUE PUEDE DESCOMPONERSE EN MEDIOS ACUOSOS, Y QUE TIENE UNA PRESENTACION EN FORMA PLANA, DE LAMINA, PAPEL O DISCO, PARA LA APLICACION Y LIBERACION DE SUSTANCIAS ACTIVAS EN LA CAVIDAD BUCAL. LA INVENCION SE CARACTERIZA PORQUE CONTIENE BUPRENORFINA, UNA SUSTANCIA ACTIVA QUE SEA FARMACOLOGICAMENTE SIMILAR A LA MISMA, O UNA SAL TERAPEUTICAMENTE ACEPTABLE DE BUPRENORFINA O DE LA SUSTANCIA ACTIVA FARMACOLOGICAMENTE SIMILAR.

Description

Preparado farmacéutico plano para la administración o liberación, en la cavidad bucal, de buprenorfina o una sustancia comparable farmacológicamente, y método para la producción del mismo.

La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico para la administración de buprenorfina o principios interior de la cavidad bucal o en la mucosa bucal. La invención se refiere particularmente a un preparado, que está configurado como forma de presentación plana tipo lámina plástica, lámina de papel o tipo oblea.

Se han desarrollado y fabricado substratos planos de principio activo para diversas aplicaciones. Como base de esta forma de presentación puede considerarse la patente DE-OS 27 46 414, la cual describe una cinta de principio activo, aglomerante y otros excipientes, en la que, debido a la homogeneidad del grosor, la densidad y la anchura de la cinta, existe una relación directa entre una unidad de longitud de la cinta y la dosis de principio activo que contiene ésta. Las ventajas que presenta la posibilidad de dosificación continua también han sido reconocidas por otros solicitantes de patentes y descritas en variantes individuales especiales. Así, la DE-PS 36 30 603 describe un material soporte plano, Vg. en forma de papel antiadherente con un revestimiento que contiene principio activo, pudiendo despegarse este revestimiento dosis a dosis del material soporte antes de la división en unidades de dosificación.

En el estado de la técnica se ha reconocido el carácter práctico del formato plano en general, así como las ventajas durante la fabricación de la forma de presentación y durante la dosificación en la aplicación. Además, estas formas de presentación tienen otras ventajas, Vg. la capacidad de estampación de una superficie relativamente esténsa de la forma terapéutica en comparación con su peso, con lo cual puede aumentarse la seguridad de la toma, así como la posibilidad de una toma discreta sin necesidad de disponer de líquidos.

A pesar de las evidentes ventajas, estas formas de presentación apenas han prosperado hasta el momento. Aparentemente, para muchas empresas farmacéuticas no es suficiente su utilidad, en comparación con las formas convencionales de presentación, como para desarrollar este tipo de productos con los principios activos habituales y para gestionar su autorización legal como medicamento. Por otra parte, no es posible aprovechar los conocimientos ni las máquinas de fabricación existentes para estos novedosos productos; serían necesarias fuertes inversiones. A pesar de las ventajas de las formas de presentación planas tipo lámina plástica o lámina de papel anteriormente descritas, las ventajas terapéuticas y/o económicas de la administración de principios activos corrientes, incluidos los principios activos de aplicación oral, no parecen ser tantas en comparación con los comprimidos convencionales, como para justificar los costes de adaptación a dichas formas de presentación.

Entre los principios activos poco apropiados para una administración oral se encuentra el opiáceo buprenorfina, utilizado con éxito desde hace años en la terapia paliativa del dolor. Este producto apenas presenta disponibilidad biológica después de su aplicación oral, es decir que pasa muy poco porcentaje de la dosis ingerida al sistema circulatorio sanguíneo (McQuay & Moore, en Buprenorphine, Hrsg. Cowan & Lewis, New York 1995). Parece ser que la baja disponibilidad biológica del producto se debe a la intensa degradación de la sustancia durante el primer paso a través del hígado tras la resorción gastrointestinal (efecto de primer paso). Una posibilidad de soslayar el efecto de primer paso en la administración oral es la resorción directa del principio activo en la mucosa bucal. El principio activo, que penetra de este modo al sistema circulatorio central de la sangre, no tiene que pasar primero por el sistema de la vena porta, ni atravesar en estado concentrado Sin embargo, para una aplicación bucal o sublingual es preciso que la mucosa bucal del principio activo a la dosis necesaria. Por su parte, la permeabilidad depende en gran medida de las características fisicoquímicas del principio activo. La aplicación bucal o sublingual resulta muy atrayente, ya que la buprenorfina es efectiva a dosis muy bajas y además posee las características fisicoquímicas necesarias.

En la publicación "Journal of Controlled Release", tomo 25, n° 1/2, 1993, no se describen sistemas poliméricos degradables para la aplicación bucal de buprenorfina, cubiertos con una capa impermeable al principio activo, que pudieran permitir una liberación controlada de principio activo y la reducción de la pérdida del mismo por ingestión. La capa impermeable al principio activo se mantenía en posición dentro de la cavidad bucal con ayuda de un adhesivo aplicado a los bordes y el sistema se retiraba de la cavidad bucal pasadas unas horas.

La patente norteamericana US 4 673 679 divulga un preparado farmacéutico para la administración bucal y sublingual de opiáceos y antagonistas de opiáceos en forma de apósitos degradables en el medio acuoso de la cavidad bucal. Los apósitos de aplicación en la cavidad bucal divulgados contienen entre otros el excipiente mucoadhesivo Carbopol 934P, así como derivados de esterificación de nalbufina como profármacos.

Lo cierto es que, al menos en Alemania, aparte de las formas de presentación inyectables solo se encuentran en el mercado los denominados comprimidos sublinguales de buprenorfina (Temgesic® sublingual). Hay que destacar el hecho de la preferencia que existe hacia la administración sublingual del principio activo sobre la toma oral, estando esta preferencia relacionada no con los propios comprimidos sino con la forma de administración típica sublingual. No obstante, este tipo de administración se realiza a través de un vehículo que presenta considerables desventajas para el uso al que están destinados. Entre ellas se cuenta en primer lugar el considerable tiempo de disgregación, el cual es de varios minutos para los comprimidos en las condiciones ideales, y de unos 5 a 10 minutos para los comprimidos comerciales de buprenorfina. Estos tiempos de disgregación representan un retraso indeseado de la entrada del principio activo al torrente sanguíneo para los pacientes que sufren dolores fuertes y, en el caso de una terapia de sustitución o de deshabituación, son una carga para el personal médico, el cual tiene que controlar la correcta utilización de los comprimidos y asegurarse de que los pacientes no se los saquen de la boca. Otros inconvenientes de los comprimidos son la sensación de cuerpo extraño en la boca durante la disgregación y la gran variabilidad de la absorción sublingual, la cual se debe a que el principio activo no está básicamente en contacto directo con la mucosa bucal durante la disgregación del comprimido o después de ella, sino que se libera en la saliva; la saliva puede permanecer ocasionalmente en la cavidad bucal durante un tiempo muy variable antes de tragarse.

Por tanto, el objetivo de la presente invención es la creación de preparados farmacéuticos a base de substratos de principio activo planos de tipo lámina plástica o papel y con las ventajas generales de dichos substratos, presentando además dichos preparados ventajas terapéuticas y/o de rentabilidad adicionales por combinación con un principio activo especial en comparación con los preparados farmacéuticos del mismo principio activo basados en formas de presentación convencionales como los comprimidos. Es, asimismo, objeto de la invención la puesta a punto de una forma de administración para la buprenorfina, que libere el principio activo en el interior de la cavidad bucal sin presentar los inconvenientes del estado actual de la técnica descritos.

El objetivo se consigue de acuerdo con las características de la reivindicación 1 mediante la puesta a punto de un preparado farmacéutico en forma de oblea, disgregable en el medio acuoso de la cavidad bucal dotado de una capa mucoadhesiva a base de polímeros filmógenos hidrosolubles que contiene buprenorfina o una sustancia activa terapéuticamente similar como principio activo, presentando dicho preparado en la cara opuesta a la superficie mucoadhesiva una capa superior no mucoadhesiva de baja permeabilidad para el principio activo.

Como se expondrá más adelante, un preparado farmacéutico según la reivindicación 1 es muy superior a una forma de presentación convencional para la administración de buprenorfina, tanto desde el punto de vista de la rentabilidad como desde el punto de vista terapéutico, y sirve particularmente para calmar estados de dolor intenso y para la terapia de la dependencia a los opiáceos y la cocaína mediante una terapia de sustitución o un programa de deshabituación.

El preparado farmacéutico según la reivindicación 1 puede ponerse directamente en contacto con la mucosa bucal durante la administración. Gracias a la configuración plana de la forma de presentación, aproximadamente la mitad de la gran superficie de esta se encuentra directamente sobre la mucosa justo después de la aplicación. La entrada al organismo de la buprenorfina liberada cuenta con dos factores particularmente favorables, que son: un recorrido de difusión corto y una superficie de difusión grande. De este modo se reduce la cantidad de buprenorfina que se ingiere. Esto no representaría especialmente un problema en otros muchos principios activos, pero en el caso de la buprenorfina es importante evitar o reducir en lo posible la ingestión del principio activo, puesto que la buprenorfina ingerida permanece inactiva por los motivos expuestos. En la configuración más sencilla según la invención, y con unos pocos minutos de disgregación después de la aplicación o después de entra en contacto con medios acuosos, se comprueba la superioridad de una película que contiene buprenorfina sobre un comprimido que contiene buprenorfina.

Mediante selección de los excipientes puede mejorarse el contacto con la mucosa bucal del preparado farmacéutico según la invención. Se sabe que determinados excipientes de administración oral, habituales en el sector farmacéutico, poseen propiedades adhesivas a la mucosa bucal. Ejemplos de estas sustancias mucoadhesivas son los ácidos poliacrílicos, la carboximetilcelulosa, el tragacanto, el ácido algínico, las gelatinas, la hidroximetilcelulosa, la metilcelulosa y la goma arábiga. Por otra parte, se sabe que determinadas sustancias no mucoadhesivas pueden
desarrollar propiedades mucoadhesivas en determinadas relaciones de mezcla. Un ejemplo de una mezcla de este tipo es monooleato de glicerina/agua en relación 84:16 (Engström et al., Pharm. Tech. Eur. 7[1995], n° 2, págs. 14-17).

Mediante la construcción en dos o más capas de la forma de presentación del preparado farmacéutico según la invención puede evitarse que el preparado pegue entre si distintas partes de la mucosa, lo cual produciría sensaciones extrañas. Aparte de esto, en una construcción de este tipo, en la cual la capa no mucoadhesiva tiene una permeabilidad relativamente pequeña para el principio activo en comparación con la capa mucoadhesiva, es posible evitar pérdidas de principio activo debidas a la liberación de este a la saliva en lugar de a la mucosa bucal.

Otros preparados farmacéuticos según la invención son aquellos, que contienen uno o varios principios activos además de buprenorfina o un principio farmacológico similar a ella. Un preparado de este tipo puede presentar ventajas en muchos aspectos. Por una parte, la administración de una combinación fija de principios activos mediante un medicamento es un método reconocido para el tratamiento de varios síntomas o cuadros médicos de aparición simultánea. A tal fin es posible incorporar al preparado según la invención los principios activos deseados más convenientes desde el punto de vista terapéutico. Por otra parte resulta particularmente conveniente y útil según la invención la combinación de una sustancia opiácea con otra sustancia, capaz de limitar los riesgos inherentes a la administración de opiáceos. Así, Vg., en caso necesario es posible combinar con el principio activo opiáceo antagonistas parciales de opiáceos como nalbufina, naloxona o naltrexona, lo cual tiene como consecuencia la reducción del peligro de adicción o habituación por administración repetida, puesto que no puede aumentarse la dosis de opiáceo sin aumentar al mismo tiempo el efecto antagonista. El éxito de esta estrategia dependerá de la elección de un antagonista apropiado y de su proporción en el preparado.

Si bien el principio activo de mayor preferencia es la buprenorfina, según el caso en forma de sus sales aceptables desde el punto de vista terapéutico, la invención se refiere también a principios activos parecidos o comparables desde el punto de vista farmacológico, ya que las ventajas descritas también son aplicables a ellos en mayor o menor medida. Otros principios activos particularmente idóneos, que designamos aquí como "similares o comparables desde el punto de vista farmacológico", son los opiáceos u opioides, puesto que muchos de ellos presentan similitudes farmacodinámicas y farmacocinéticas con la buprenorfina, es decir una dosis relativamente baja, una buena capacidad de paso a través de membranas y un efecto de primer paso elevado. Se prefiere particularmente los derivados de la morfina o de la dihidromorfina, así como sustancias derivadas de la metadona y del grupo de los fentanilos.

Para no favorecer la utilización abusiva o impropia del preparado farmacéutico según la invención, éste se encontrará por regla general previamente dividido en dosis e introducido separadamente en envases adecuados, de forma que para obtener una unidad de dosificación siempre haya solo una por envase, como por ejemplo en el caso de un envase blister, en el cual se encuentra cada unidad de dosificación aislada en un receptáculo sellado moldeado al vacío. Sin embargo, en el marco de los programas de tratamiento de la dependencia a los opiáceos o a la cocaína, también puede ser conveniente ofrecer el preparado a los médicos responsables de la terapia en forma de unidades de envase, en las cuales se encuentra el preparado como material no dividido en forma de lámina o de cinta, del cual se pueden separar las unidades de dosificación necesarias para la aplicación. Esto facilita una aplicación masiva y permite a los médicos responsables separar unidades de dosificación variables según necesidad partiendo de un único material.

La dosificación tiene que adaptarse correspondientemente según el caso, ya que cabe esperar una mayor disponibilidad biológica del preparado farmacéutico según la invención en comparación con los preparados conocidos. En el caso de la buprenorfina la dosis analgésica unitaria será de 0,1 a 1 mg, siendo en la terapia de adicción o de sustitución posiblemente muy superior.

La fabricación del preparado farmacéutico según la invención tiene lugar en varios pasos. Para la fabricación del material de cinta continua de partida, a partir del cual se obtienen mediante corte o corte por troquelado las dosis unitarias o las unidades de envase completas, hay básicamente dos variantes de procedimiento. El primer grupo de procedimientos comprende aquellos, en los que una cinta o una lámina de proceso se recubre uniformemente con líquidos de viscosidad parcialmente superior, acuosos o bien conteniendo disolventes, y después se somete a un proceso de secado. A tal fin se fabrica en primer lugar la masa de recubrimiento, para lo cual se mezclan íntimamente un polímero filmógeno adecuado hidrosoluble, el principio o principios activos y un líquido vaporizable apropiado. En caso de necesidad pueden incorporarse otros excipientes como polímeros modificadores de la disgregación, plastificantes, sustancias de relleno, excipientes de texturización, pigmentos, colorantes, correctores de sabor, promotores de dilución, sustancias reguladoras de pH, igualadores, mateantes, acelerantes de disgregación, etc. Como alternativa es posible fabricar el material de cinta continua de partida mediante moldeado termoplástico, es decir sin ayuda de líquidos. Todos los procedimientos de recubrimiento hotmelt y de extrusión pertenecen al moldeado termoplástico. En este caso es imprescindible que el polímero o mezcla de polímeros adecuados para la formación de la película puedan moldearse en un proceso termoplástico. Los ingredientes necesarios se mezclan y se moldean por presión y/o temperatura mediante extrusión, soplado o por recubrimiento de cintas u láminas, y se conducen a la transformación ulterior una vez que han solidificado. Para la fabricación de preparados según la invención con estructura multicapa sirven los procedimientos correspondientemente modificados, careciendo de importancia que se fabriquen varios materiales de cinta continua simultáneamente o uno a continuación del otro y que se unan después.

Claims (5)

1. Preparado farmacéutico bucal para combatir estados de que contiene como principio activo buprenorfina, derivados de morfina, dihidromorfina, sustancias del grupo de la metadona o del fentanilo como tales o en forma de sal terapéuticamente apropiada, caracterizado por una forma de presentación en forma de oblea disgregable en el medio acuoso de la cavidad bucal con una capa mucoadhesiva a base de polímeros filmógenos hidrosolubles que contiene principio activo para la transferencia rápida de principio activo a través de trayectos de difusión cortos en una gran superficie en proporción con la dosis activa, contando la forma de presentación con una capa superior no mucoadhesiva de escasa permeabilidad para el principio activo opuesta a la superficie mucoadhesiva.

2. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1, caracterizado por una estructura de dos o más capas dotada de una capa mucoadhesiva que contiene principio activo constituida por polímeros filmógenos hidrosolubles para la absorción rápida de principio activo a través de trayectos de difusión cortos.

3. Preparado farmacéutico según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por un contenido en buprenorfina de la dosis unitaria de 0,1 - 1 mg.

4. Preparado farmacéutico según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por presentar propiedades bioadhesivas o mucoadhesivas por adición de un excipiente o mezcla de excipientes adhesivos.

5. Preparado farmacéutico según la reivindicación 4, caracterizado por contener como principio activo adicional un antagonista o antagonista parcial de los opiáceos.