ES2236001T3 - Formulaciones farmaceuticas que contienen zolmitriptan. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas que contienen zolmitriptan.

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Abstract

Una formulación farmacéutica para administración intranasal, que comprende zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el pH de la formulación está por debajo de 6,0.

Description

Formulaciones farmacéuticas que contienen zolmitriptán.
La presente invención se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas, a su preparación y a su uso en el tratamiento de la enfermedad. En particular, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas del fármaco contra la migraña zolmitriptán, para aplicación nasal.
El zolmitriptán tiene el nombre químico (S)-4-[[3-[2-(dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona. El zolmitriptán es un agonista selectivo del receptor de 5HT1. El receptor de 5HT1 media la vasoconstricción y de este modo modifica el flujo sanguíneo al lecho vascular de la carótida. Los agonistas del receptor de 5HT1 son beneficiosos en el tratamiento (que incluye la profilaxis) de patologías en las que está indicada la vasoconstricción en el lecho vascular de la carótida, por ejemplo la migraña, la cefalea en brotes y la cefalea asociada con trastornos vasculares, denominados en lo sucesivo colectivamente como "migraña". El zolmitriptán se ha desarrollado para el tratamiento agudo de la migraña, en forma de un comprimido de 2,5 mg y 5 mg destinado para ser tomado hasta una cantidad máxima de 15 mg por día.
Aunque el zolmitriptán es un fármaco exitoso de beneficio considerable para las personas que sufren migrañas, existe una necesidad continua de métodos alternativos para el tratamiento directo de la migraña, y el tratamiento profiláctico de la migraña. En particular, los pacientes que sufren migraña o el comienzo de migraña necesitan un alivio rápido de su sufrimiento.
El zolmitriptán es un miembro de una clase de fármacos conocida como triptanos, por ejemplo sumatriptán, naratriptán y rizatriptán, que se prescriben para el tratamiento de la migraña. El líder en términos de ventas es el sumitriptán, que se ha comercializado como una formulación oral. También se desarrolló una formulación subcutánea; ésta fue más eficaz (P Tfelt-Hansen, Cephalalgia 1998, vol 18(8), página 532-8), y dio un comienzo de acción más rápido pero no fue tan aceptable para el paciente. También se desarrolló una pulverización intranasal. Ésta era más agradable para el usuario que la inyección subcutánea, pero se informó que era menos eficaz reduciendo los síntomas de los ataques de migraña (C Dahlof, Cephalalgia 1998; 18(5): 278-282). También, muchos pacientes describieron un sabor amargo desagradable después de usar la pulverización nasal.
Se ha buscado una formulación de zolmitriptán que lograse un alivio rápido a la vez que mantuviese una eficacia elevada. También se ha buscado una formulación que, para la amplia variedad de pacientes que sufren migrañas, tenga una vía más aceptable de administración que una inyección subcutánea. Claramente, la idea de una inyección subcutánea puede disuadir a muchos pacientes de realizar un tratamiento apropiado y necesario. Además, se ha buscado una formulación que fuera conveniente, eficaz y aceptable para el paciente, y que no provocara ninguna irritación innecesaria o efectos secundarios.
El documento USP 5466699 describe una clase de compuestos químicos para el tratamiento y profilaxis de la migraña. El documento USP 5466699 describe que esta clase de compuestos se puede formular para la administración oral, sublingual, bucal, parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular o intravenosa), rectal, tópica e intranasal, y se describen ejemplos de tales posibles formulaciones, que incluyen un ejemplo de una formulación intranasal. La formulación intranasal consiste en un ingrediente activo, hidroxibenzoato de metilo (0,2%), hidroxibenzoato de propilo (0,02%), tampón de citrato y ácido clorhídrico suficiente para llevar el pH hasta 7.
Se ha inventado una formulación intranasal de zolmitriptán que proporciona un alivio rápido, eficaz y mejorado para las personas que sufren migraña. Aunque no se desea estar atado por la teoría, se piensa que esto es debido, al menos parcialmente, a la absorción directa por la mucosa de una proporción significativa de zolmitriptán administrado mediante la vía intranasal.
Además, los estudios con una formulación intranasal de zolmitriptán que tiene un pH por encima de 7,0, a un pH de 7,4, mostraron que la estabilidad de esa formulación no sería aceptable durante períodos prolongados de tiempo.
Se ha proporcionado un comienzo rápido mejorado de acción con una formulación intranasal estable de zolmitriptán que tiene un pH por debajo de 6,0. Además, esta formulación era aceptable a la población general de pacientes, y no provocó ninguna irritación innecesaria o efectos secundarios.
En consecuencia, se proporciona una formulación farmacéutica adecuada para la administración intranasal, que comprende zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el pH de la formulación es menor que 6,0.
La formulación de zolmitriptán para la administración intranasal generalmente se prepara como una formulación acuosa, y típicamente está tamponada. Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen ácido cítrico, fosfatos tales como fosfato disódico (por ejemplo, el dodecahidrato, heptahidrato, dihidrato y formas anhidras) o el fosfato de sodio y mezclas de los mismos (por ejemplo, el tampón de McIlvaine, que es una mezcla de ácido cítrico y fosfato
disódico).
En un aspecto particular, el pH de la formulación farmacéutica de zolmitriptán está por debajo de 6,0, por ejemplo en el intervalo 3,5 a 5,5, y en particular en el intervalo 4,5 a 5,5. En un aspecto particular, el pH de la formulación es 5,0.
Además del tampón, la formulación de zolmitriptán puede contener otros ingredientes encontrados típicamente en formulaciones intranasales, tales como antioxidantes, por ejemplo metabisulfito sódico, agentes que enmascaran el sabor tales como mentol, y agentes edulcorantes, por ejemplo dextrosa, glicerol, sacarina y sorbitol.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón a un pH por debajo de 6,0, por ejemplo en el intervalo 3,5 a 5,5, y en particular en el intervalo 4,5 a 5,5, por ejemplo 5,0. En particular, la presente invención proporciona una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón de ácido cítrico y fosfato, a un pH por debajo de 6,0, por ejemplo en el intervalo 3,5 a 5,5, y en particular en el intervalo 4,5 a 5,5, por ejemplo a 5,0.
La formulación farmacéutica de la presente invención se puede coadministrar (simultánea o secuencialmente) con uno o más agentes farmacéuticos de valor en el tratamiento de la migraña o patologías relacionadas.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención normalmente se administrarán a seres humanos de forma que, por ejemplo, se suministre una dosis unitaria de alrededor de 0,5 mg hasta 15 mg (por ejemplo 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg y 10 mg) de zolmitriptán al paciente que lo necesite. La concentración y el volumen de la formulación pueden variar como es conocido en la técnica intranasal; típicamente se administra un volumen de 50 a 250 \mul, por ejemplo 50 \mul o 100 \mul (en una pulverización o en dos pulverizaciones de 50 \mul - una por cada fosa nasal). La dosis precisa suministrada depende de diversos factores conocidos en la técnica, que incluyen el peso, la edad y el sexo del paciente a tratar, y de la patología particular de la migraña a tratar. Tal dosis unitaria se puede tomar en cualquier etapa del comienzo o durante el transcurso de un ataque de migraña. Tal dosis unitaria se puede tomar según se necesite, típicamente de 1 a 3 veces al día.
Las formulaciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar disolviendo zolmitriptán en un medio ácido, por ejemplo ácido cítrico acuoso, formando de ese modo la sal de citrato de zolmitriptán, y llevando el pH hasta el valor deseado añadiendo un agente adecuado, por ejemplo un fosfato. La disolución tamponada resultante se fabrica típicamente para asegurarse de que contiene una baja biocarga, o para asegurarse de que es estéril. Típicamente, la disolución se esteriliza, por ejemplo, haciéndola pasar a través de un filtro estéril (por ejemplo, 0,2 \mum), o sometiéndola a autoclave. Preferiblemente, la disolución se purga con nitrógeno, y se deposita con nitrógeno en el envase principal, para minimizar la posibilidad de degradación. Como alternativa, se podría usar otro gas inerte, tal como argón. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica estéril adecuada para la administración intranasal, que comprende zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el pH de la formulación es menor que 6,0.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se rellenan típicamente en un dispositivo de administración adecuado, capaz de suministrar una cantidad de dosis unitaria de zolmitriptán al paciente que lo necesite. Tales dispositivos de administración incluyen los comercialmente disponibles, y el dispositivo descrito en el Diseño Registrado de UK 2071555. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo para la administración intranasal que contiene zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el pH de la formulación es menor que 7,0.
El dispositivo relleno, para la administración intranasal, se puede envasar de forma que se proteja de la luz. En consecuencia, en aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un dispositivo para la administración intranasal, que contiene zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable en un envase protector de la luz, por ejemplo en bolsitas de papel de aluminio. En un aspecto alternativo, el propio dispositivo es de color oscuro para proporcionar una protección frente a la luz, por ejemplo un color azul oscuro.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adecuada para la administración intranasal, que comprende zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el pH de la formulación es menor que 7,0, para uso en un método de tratamiento terapéutico del organismo humano o animal.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica adecuada para la administración intranasal, que comprende zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el pH de la formulación es menor que 6,0, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología en la que es beneficioso el agonismo de los receptores de 5HT1. La presente invención también proporciona el uso de zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una formulación farmacéutica adecuada para la administración intranasal, en la que el pH de la formulación es menor que 6,0.
El zolmitriptán usado en las formulaciones de la presente invención se puede preparar según las descripciones de los documentos WO 91/18897 y WO 97/06162.
\newpage
Ejemplos 1-4
Se disolvió zolmitriptán en una disolución acuosa de ácido cítrico, se añadió fosfato disódico dodecahidratado 0,4 M hasta pH 5,0, y se añadió agua de inyección hasta el volumen deseado. De esta manera, se prepararon disoluciones con concentraciones de zolmitriptán de 5 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml y 50 mg/ml. La disolución se filtró a través de un filtro de grado esterilizante (0,2 \mum), y se rellenó en viales de vidrio de USP/Ph Eur tipo 1 (volumen nominal de pulverización 100 \mul) que se cerraron con tapones de clorobutilo.
TABLA 1
1
* \begin{minipage}[t]{145mm} Añadido como una disolución 0,4 M de fosfato disódico dodecahidratado Ph Eur/USP diluido con agua pura USP/Ph Eur.\end{minipage}
Los viales se montaron en el dispositivo de pulverización nasal de dosis unitarias descrito en el Diseño Registrado UK 2071555. Este dispositivo comprende un receptáculo para los viales, un dispositivo de accionamiento y una tapa de protección. El dispositivo montado se puede usar para suministrar dosis unitarias de zolmitriptán de 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg o 5,0 mg en una administración individual. El dispositivo de pulverización nasal relleno se envasa en una bandeja de plástico y se coloca en el interior de una caja de cartón para proporcionar protección frente a la luz.
Ejemplos 5-8
Se disolvió zolmitriptán en una disolución acuosa de ácido cítrico, se añadió fosfato disódico 0,4 M hasta pH 5,0, y se añadió agua de inyección hasta el volumen deseado. De esta manera, se prepararon disoluciones con concentraciones de zolmitriptán de 5 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml y 50 mg/ml. La disolución se filtró y se rellenó en viales de vidrio de USP/Ph Eur tipo 1 (volumen nominal de pulverización 100 \mul) que se cierran con tapones de clorobutilo.
TABLA 2
2
* \begin{minipage}[t]{145mm} Añadido como una disolución 0,4 M de fosfato disódico Ph Eur/USP diluido con agua pura para inyección.\end{minipage}
Los viales se sometieron a autoclave a 121ºC durante 15 minutos. Después se montaron en el dispositivo de pulverización nasal de dosis unitarias descrito en el Diseño Registrado UK 2071555. Este dispositivo comprende un receptáculo para los viales, un dispositivo de accionamiento y una tapa de protección. El dispositivo montado se puede usar para suministrar dosis unitarias de zolmitriptán de 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg o 5,0 mg en una administración individual. El dispositivo para pulverización nasal relleno se envasa en una bandeja de plástico y se coloca dentro de una caja de cartón para proporcionar protección frente a la luz.
Ejemplo 9
El paciente retira el envase del dispositivo para pulverización nasal, y después quita la tapa de protección. El paciente inserta entonces la boquilla del dispositivo en una fosa nasal y lo pulsa para administrar una dosis individual.

Claims (15)

1. Una formulación farmacéutica para administración intranasal, que comprende zolmitriptán y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el pH de la formulación está por debajo de 6,0.
2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el pH de la formulación está en el intervalo 3,5 a 5,5.
3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el pH de la formulación está en el intervalo 4,5 a 5,5.
4. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el pH de la formulación es 5,0.
5. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la formulación está tamponada.
6. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el tampón es una mezcla de ácido cítrico y fosfato disódico.
7. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es estéril.
8. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica estéril según la reivindicación 7, que comprende someter a autoclave.
9. El uso de zolmitriptán en la fabricación de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. Un dispositivo para la administración intranasal, que contiene una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
11. Un dispositivo para la administración intranasal, que contiene una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 cuando se envasa para proporcionar protección frente a la luz.
12. Una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón a un pH por debajo de 6,0.
13. Una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón a un pH en el intervalo 3,5 a 5,5.
14. Una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón a un pH en el intervalo 4,5 a 5,5.
15. Una disolución acuosa de zolmitriptán en un tampón a un pH de 5,0.
ES00979765T 1999-12-03 2000-11-28 Formulaciones farmaceuticas que contienen zolmitriptan. Expired - Lifetime ES2236001T3 (es)

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