NO322119B1 - Farmasøytiske formuleringer inneholdende zolmitriptan for intranasal administrering - Google Patents
Farmasøytiske formuleringer inneholdende zolmitriptan for intranasal administrering Download PDFInfo
- Publication number
- NO322119B1 NO322119B1 NO20022525A NO20022525A NO322119B1 NO 322119 B1 NO322119 B1 NO 322119B1 NO 20022525 A NO20022525 A NO 20022525A NO 20022525 A NO20022525 A NO 20022525A NO 322119 B1 NO322119 B1 NO 322119B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- zolmitriptan
- formulation
- intranasal administration
- pharmaceutical formulation
- intranasal
- Prior art date
Links
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 28
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 4
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- -1 chlorobutyl Chemical group 0.000 description 2
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 2
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmaseutiske formuleringer, deres fremstilling og anvendelse i behandling av sykdom. Foreliggende oppfinnelse angår spesielt farmaseutiske formuleringer av antimigrenelegemiddelet zolmitriptan for nasal anvendelse. Oppfinnelsen angår videre anvendelse av zolmitriptan for fremstilling av nevnte formuleringer, og intranasal administreringsanordning samt vandig oppløsning av zolmitriptan.
Zolmitriptan har det kjemiske navnet (S)-4-{{3-[2-(dimetylaminoetyl]-lH-indol-5-yl]metyl]-2-oksazolidinon. Zolmitriptan er en selektiv 5HTl-reseptoragonist. 5HT1-reseptoragonisten formidler vasokonstriksjon, og modifiserer således blodstrøm til det vaskulære karotidornrådet. 5HTl-reseptoragonister er nyttige i behandlingen (inkludert profylakse) av sykdomstilstander, hvor vasokonstriksjon i det vaskulære karotidornrådet er indikert, for eksempel migrene, klusterhodepine og hopepine forbundet med vaskulære forstyrrelser, i det følgende referert til kollektivt som "migrene". Zolmitriptan har blitt utviklet for den akutte behandlingen av migrene i form av en 2,5 og S mg
tablett beregnet for inntak opp til et maksimum på 15 mg per dag.
Selv om zolmitriptan er et vellykket legemiddel av betydelig nyttevirkning for de som lider av migrene, så er det et stadig behov for alternative metoder for den direkte behandlingen av migrene og den profylaktiske behandlingen av migrene. Pasienter, som lider av migrene eller begynnelsen av migrene, trenger spesielt hurtig lindring for deres lidelse.
Zolmitriptan tilhører en klasse av legemidler, som er kjent som triptaner, for eksempel sumatriptan, naratriptan og rizatriptan, som foreskrives forbehandling av migrene. Det ledende produktet hva salg angår er sumitriptan, som har blitt markedsført som en oral formulering. A subkutan formulering ble også utviklet; denne var mer virkningsfull (P Tfelt-Hansen, Cephalalgia 1998, bind 18(8), side 532-8) og ga en hurtigere virkmngs-begynnelse, men var ikke så akseptabel for pasienten. En intranasal spray ble også utviklet. Denne var mer brukervennlig enn den subkutane injeksjonen, men ble rapportert å være mindre effektiv med hensyn til å redusere symptomene på migreneangrep (C. Dahlof, Cephalalgia 1998; 18(5): 278-282). Mange pasienter har også rapportert om en ubehagelig bitter smak etter bruk av nasalsprayen.
I foreliggende sammenheng er det blitt lett etter en formulering av zolmitriptan, som oppnår hurtig lindring, mens høy virkeevne opprettholdes. Det er også lett etter en formulering som for en rekke forskjellige pasienter, som lider av migrene, har en mer akseptabel administrasjonsvei enn en subkutan injeksjon. Det er klart at tanken på en subkutan injeksjon kan gi mange pasienter motforestillinger med hensyn til å starte hensiktsmessig og nødvendig behandling. Videre er det i foreliggende sammenheng blitt lett etter en formulering som var hensiktsmessig, effektiv og akseptabel for pasienten, og ikke forårsaket noen unødvendig irritasjon eller bivirkninger.
US-patent 5,466,699 beskriver en klasse av kjemiske forbindelser for behandling og profylakse av migrene. I US 5,466,699 angis det at denne klassen av forbindelser kan formuleres for oral, sublingval, buccal, parenteral (for eksempel subkutan, intramus-kulær eller intravenøs), rektal, topisk og intranasal administrasjon og eksempler på slike mulige formuleringer, som inkluderer et eksempel på en intranasal formulering, er angitt. Den intranasale formuleringen består av en aktiv bestanddel, metylhydroksy-benzoat (0,2 %), propylhydroksybenzoat (0,2 %), sitratbuffer og tilstrekkelig saltsyre til å bringe pH-verdien til 7.
I foreliggende sammenheng er det funnet opp en intranasal formulering av zolmitriptan, som gir effektiv og forbedret, hurtig lindring for de som lider av migrene. Selv om man ikke ønsker å være bundet av noen teori, så antas det at dette i det minste delvis skyldes den direkte slimhinneabsorpsjon av en signifikant andel av zolmitriptan administrert av den intranasale veien.
Videre viste studier med en intranasal formulering av zolmitriptan med en pH på over 7,0 med en pH på 7,4; at stabiliteten til nevnte formulering ikke ville være akseptabel over lengre tidsperioder.
I foreliggende sammenheng ble det oppnådd en forbedret, hurtig virkningsbegynnelse med en stabil intranasal formulering av zolmitriptan med en pH på mindre enn 6,0.1 tillegg var denne formuleringen akseptabel for den generelle pasientpopulasjonen, og forårsaket ikke unødvendig irritasjon eller bivirkninger.
Ifølge foreligge oppfinnelse er det således tilveiebrakt en farmaseutisk formulering, som er egnet for intranasal administrasjon, som er kjennetegnet ved at den innbefatter zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer, hvor formuleringens pH-verdi er mindre enn 6,0.
Zolmitriptanformuleringen for intranasal administrasjon fremstilles generelt som en vandig formulering, og er typisk bufret. Egnede buffermidler inkluderer sitronsyre, fosfater, slik som dinatriumfosfater (for eksempel dodekahydrat-, heptahydrat-, dihydrat- og vannfrie former) eller natriumfosfat og blandinger derav (for eksempel Mcllvanes buffer, som er en blanding av sitronsyre og dinatriumfosfat).
Ifølge et spesielt aspekt er pH-verdien til den farmaseutiske formuleringen av zolmitriptan i området 3,5-5,5; og spesielt i området 4,5-5,5. Ifølge et annet aspekt er formuleringens pH-verdi på ca. 5,0.
I tillegg til bufferen kan zolmitriptanformuleringen inneholde andre bestanddeler, som typisk finnes i intranasale formuleringer, slik som antioksidasjonsmidler, for eksempel natriummetabisulfit, smaksmaskerende midler, slik som mentol og søtningsmidler, for eksempel dekstrose, glyserol, sakkarin og sorbitol.
Ifølge et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en vandig oppløsning av zolmitriptan, hvor oppløsningen er kjennetegnet ved at den er i en buffer ved en pH-verdi på mindre enn 6,0. pH-verdien kan være i området 3,5-5,5; og spesielt i området 4,5-5,5; for eksempel ved ca. 5,0. Den vandige oppløsningen av zolmitriptan kan være i en buffer av sitronsyre og fosfat ved en pH mindre enn 6,0; for eksempel i området 3,5-5,5; og spesielt i området 4,5-5,5; for eksempel ved ca. 5,0.
Foreliggende farmaseutiske formulering kan koadministreres (samtidig eller sekvensi-elt) med ett eller flere farmaseutiske midler, som har verdi i behandling av migrene eller relaterte sykdomstilstander.
Foreliggende farmaseutiske formuleringer vil normalt bli administrert til mennesker, slik at for eksempel en enhetsdose på ca. 0,5-15 mg (for eksempel 0,5; 1,0; 2,5; 5,0 og 10 mg) av zolmitriptan avleveres til pasienten som har behov for dette. Formuleringens konsentrasjon og volum kan som kjent variere innen den intranasale teknikken, typisk blir et volum på 50-250 (il administrert, for eksempel 50 eller 100 ul (i én spray eller to 50 ul sprayer - én for hvert nesebor). Den nøyaktige dosen som avleveres, avhenger av forskjellige faktorer, som er kjent innen teknikken, inkludert den behandlende pasientens vekt, alder og kjønn, og av den spesielle migrenesykdomstilstanden som behandles. En slik enhetsdose kan tas ved et hvilket som helst trinn i begynnelsen av, eller i løpet av, et migreneangrep. En slik enhetsdose kan tas etter behov, typisk fra 1-3 ganger om dagen.
De farmaseutiske formuleringene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved oppløsning av zolmitriptan i et surt medium, for eksempel vandig sitronsyre, for derved å danne sitratsaltet av zolmitriptan, og ved å bringe pH-verdien til den ønskede verdien ved tilsetning av et egnet middel, for eksempel et fosfat. Den resulterende bufrede oppløsningen fremstilles typisk for å sikre at den inneholder en lav biobyrde eller at den er steril. Oppløsningen blir typisk sterilisert, for eksempel ved passering gjennom et sterilt filter ( for eksempel 0,2 ul) eller autoklavering. Oppløsningen blir fortrinnsvis spylt med nitrogen og lagt over med nitrogen i den primære emballasjen, for å minimalisere muligheten for nedbrytning. En annen inert gass, slik som argon, kan alternativt benyttes. Ifølge et foretrukket trekk ved oppfinnelsen er derfor foreliggende farmasøytiske formulering steril.
Foreliggende farmaseutiske formuleringer fylles typisk i en egnet administrasjons-anordning, som kan avlevere en enhetsdosemengde av zolmitriptan til pasienten som har behov for dette. Slike administrasjonsanordninger inkluderer de som er tilgjengelig kommersielt og anordningen angitt i UK-registrert design 2 071 555.
Ifølge et annet aspekt tilveiebringer derfor foreliggende oppfinnelse en intranasal ad^inistrasjonsanordning, som er kjennetegnet ved at den inneholder zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer, hvor formuleringens pH-verdi er mindre enn 6,0.
Den fylte intranasale administrasjonsanordningen kan emballeres for tilveiebringelse av beskyttelse overfor lys. Det er således et foretrukket trekk ved oppfinnelsen at den intranasale administrasjonsanordningen inneholder zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer i en lysbeskyttende emballasje, for eksempel i folieposer. Selve anordningen kan fortrinnsvis ha en mørk farge for å gi beskyttelse overfor lys, for eksempel en mørkeblå farge.
Foreliggende farmaseutiske formulering, som er egnet for intranasal administrasjon og som innbefatter zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer, hvor formuleringens pH-verdi er mindre enn 6,0; kan benyttes for terapeutisk behandling av en sykdoms-tilstand hos mennesker eller dyr hvor agonisme av 5HT1-reseptorer er nyttig.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer til fremstilling av en farmaseutisk formulering egnet for intranasal administrasjon, hvor formuleringens pH-verdi er mindre enn 6,0. Zolmitripan benyttet i foreliggende formuleringer kan fremstilles ifølge beskrivelsene i WO 91/18897 og WO 97/06162.
Eksempel 1- 4
Zolmitripan løses opp i en vandig oppløsning av en sitronsyre, 0,4-M dinatriumfosfatdodekahydrat tilsettes til pH 5,0 og injeksjonsvann tilsettes til det ønskede volumet. På denne måten fremstilles oppløsninger med konsentrasjoner av zolmitriptan på 5,10,25 og 50 mg/ml. Oppløsningen filtreres gjennom et filter av steriliserende kvalitet (0,2 um), og fylles i USP/Ph Eur-type 1 medisinflasker av glass (nominelt sprayvolum 100 uL), som lukkes med klorbutylkorker.
Medisinflaskene monteres inne i den nasale enhetsdosesprayanordningen beskrevet i UK-registrert design 2 071 555. Denne anordningen innbefatter en medisinflaskeholder, betjeningsanordning og beskyttelseshette. Den sammensatte anordningen kan benyttes for avlevering av enhetsdoser av zolmitriptan på 0,5; 1,0; 2,5 eller 5,0 mg i en enkelt administrasjon. Den fylte, nasale sprayanordningen pakkes inn i en plastskål og anbringes inni en eske for tilveiebringelse av beskyttelse overfor lys.
' Tilsatt som en 0,4 M-oppløsning av dinatriumfosfatdodekahydrat Ph Eur/USP fortynnet med renset vann USP/Ph Eur.
Eksempel 5- 8
Zolmitripan løses opp i en vandig oppløsning av sitronsyre, 0,4M-dinatriumfosfat tilsettes til pH 5,0 og vann for injeksjon tilsettes til det ønskede volumet. På denne måten fremstilles oppløsninger med konsentrasjoner av zolmitriptan på 5 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml og 50 mg/ml. Oppløsningen filtreres og fylles USP/Ph Eur-type 1 medisinflasker av glass (nominelt sprayvolum 100 uL), som lukkes med klorbutylkorker.
Medisinflaskene autoklaveres ved 121°C i 15 minutter. De monteres deretter i den nasale enhetsdosesprayanordningen, som er angitt i UK-registrert design 2 071 555. Denne anordningen innbefatter en medisinflaskeholder, betjeningsanordning og beskyttelseshette. Den sammensatte anordningen kan benyttes for avlevering av enhetsdoser av zolmitriptan på 0,5; 1,0; 2,5 eller 5,0 mg i en enkelt administrasjon. Den fylte, nasale sprayanordningen emballeres inn i en plastskål og anbringes inni en eske for tilveiebringelse av beskyttelse overfor lys.
Eksempel 9
Pasienten fjerner emballasjen fra den nasale sprayanordningen, og fjerner deretter beskyttelseshetten. Pasienten fører anordningens dyse inn i et nesebor, og aktiverer den for å administrere en enkelt dose.
<*> Tilsatt som en 0,4 M-oppløsning av dinatriumfosfatdodekahydrat Ph Eur/USP fortynnet med renset vann USP/Ph Eur.
Claims (10)
1.
Farmaseutisk formulering egnet for intranasal administrering, karakterisert ved at den innbefatter zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer, hvor formuleringens pH-verdi er mindre enn 6,0.
2.
Farmaseutisk formulering ifølge krav 1, karakterisert v e d at formuleringens pH-verdi er i område 4,5-5,5.
3.
Farmaseutisk formulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at formuleringen er bufret.
4.
Farmaseutisk formulering ifølge krav 3, karakterisert v e d at bufferen er en blanding av sitronsyre og dinatriumfosfat.
5.
Farmaseutisk formulering ifølge hvilket som helst kravene 1-4, karakterisert ved at den er steril.
6.
Anvendelse av zolmitriptan til fremstilling av en farmaseutisk formulering som definert i hvilket som helst ett av kravene 1-5.
7.
Intranasal administreringsanordning, karakterisert ved at den inneholder en farmaseutisk formulering som definert i hvilket som helst ett av kravene 1-5.
8.
Intranasal admmistreringsanordning ifølge krav 7, karakterisert ved at den farmaseutiske formuleringen er emballert for tilveiebringelse av beskyttelse overfor lys.
9.
Vandig oppløsning av zolmitriptan, karakterisert ved at den er i en buffer ved en pH på mindre enn 6,0.
10.
Oppløsning ifølge krav 9, karakterisert ved at bufferen har en pH på i området 4,5-5,5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9928578.5A GB9928578D0 (en) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/GB2000/004528 WO2001039772A1 (en) | 1999-12-03 | 2000-11-28 | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022525D0 NO20022525D0 (no) | 2002-05-28 |
| NO20022525L NO20022525L (no) | 2002-05-28 |
| NO322119B1 true NO322119B1 (no) | 2006-08-14 |
Family
ID=10865629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022525A NO322119B1 (no) | 1999-12-03 | 2002-05-28 | Farmasøytiske formuleringer inneholdende zolmitriptan for intranasal administrering |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6750237B1 (no) |
| EP (1) | EP1237551B1 (no) |
| JP (1) | JP2003515559A (no) |
| KR (1) | KR100670092B1 (no) |
| CN (1) | CN1222287C (no) |
| AT (1) | ATE291914T1 (no) |
| AU (1) | AU778092B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0016138B8 (no) |
| CA (1) | CA2392050C (no) |
| CZ (1) | CZ301528B6 (no) |
| DE (1) | DE60019162T2 (no) |
| EE (1) | EE05305B1 (no) |
| ES (1) | ES2236001T3 (no) |
| GB (2) | GB9928578D0 (no) |
| HK (3) | HK1048442B (no) |
| HU (1) | HU229458B1 (no) |
| IL (2) | IL149578A0 (no) |
| IS (1) | IS2135B (no) |
| MX (1) | MXPA02005319A (no) |
| NO (1) | NO322119B1 (no) |
| NZ (1) | NZ518862A (no) |
| PL (1) | PL200679B1 (no) |
| PT (1) | PT1237551E (no) |
| RU (1) | RU2255736C2 (no) |
| SK (1) | SK287228B6 (no) |
| UA (1) | UA75059C2 (no) |
| WO (1) | WO2001039772A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200203704B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8465468B1 (en) | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
| GB9928578D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
| SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| EP1744784A2 (en) * | 2004-05-11 | 2007-01-24 | Becton, Dickinson and Company | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
| US8216610B2 (en) | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| JP2008500288A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-10 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | 経口治療用化合物の供給系 |
| WO2006055964A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolmitriptan crystal forms |
| CN100341504C (zh) * | 2004-12-01 | 2007-10-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 佐米曲普坦速释制剂 |
| EP3449928A1 (en) * | 2005-11-28 | 2019-03-06 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| WO2008016678A2 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical dosage forms for (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| DE602007013440D1 (de) * | 2006-10-19 | 2011-05-05 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Substituierte indole |
| KR101517415B1 (ko) | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
| BR112013009004B1 (pt) | 2010-10-15 | 2022-05-10 | Contera Pharma Aps | Uso de composição farmacêutica ou kit de partes compreendendo combinações de agonistas dereceptor de serotonina |
| JP6121734B2 (ja) * | 2012-02-09 | 2017-04-26 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードル用ゾルミトリプタン含有コーティング組成物及びマイクロニードルデバイス |
| BR112014025907B1 (pt) | 2012-04-18 | 2023-02-14 | Contera Pharma Aps | Formulação farmacêutica disponível para administração por via oral adequada para manejo aprimorado de transtornos do movimento |
| US11554229B2 (en) | 2013-03-26 | 2023-01-17 | OptiNose Inc. | Nasal administration |
| KR101624049B1 (ko) | 2014-10-29 | 2016-05-24 | 연세대학교 산학협력단 | 사카린을 이용한 용해도를 증가시킨 약제학적 조성물 |
| CN108135916B (zh) * | 2015-06-19 | 2022-01-28 | 北京科辉智药生物科技有限责任公司 | 手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用 |
| WO2017122161A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
| WO2018011181A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Contera Pharma Aps | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia |
| CN111432801A (zh) * | 2017-12-21 | 2020-07-17 | 台湾微脂体股份有限公司 | 缓释型曲普坦组合物及通过皮下或类似途径使用其的方法 |
| US20210322343A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0636623A1 (en) * | 1990-06-07 | 1995-02-01 | The Wellcome Foundation Limited | Indole derivatives as 5-HT1- like agonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1024833A1 (en) * | 1996-07-11 | 2000-08-09 | Farmarc Nederland B.V. | Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug |
| GB2315673A (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-11 | Merck & Co Inc | Treatment of migraine |
| AU718967B2 (en) | 1997-02-05 | 2000-05-04 | Jagotec Ag | Medical aerosol formulations |
| GB9928578D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
-
1999
- 1999-12-03 GB GBGB9928578.5A patent/GB9928578D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-28 HU HU0203597A patent/HU229458B1/hu unknown
- 2000-11-28 AT AT00979765T patent/ATE291914T1/de active
- 2000-11-28 CN CNB008163820A patent/CN1222287C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 SK SK753-2002A patent/SK287228B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 EP EP00979765A patent/EP1237551B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 GB GB0214845A patent/GB2373726B/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 PT PT00979765T patent/PT1237551E/pt unknown
- 2000-11-28 PL PL357597A patent/PL200679B1/pl unknown
- 2000-11-28 IL IL14957800A patent/IL149578A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-28 NZ NZ518862A patent/NZ518862A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 KR KR1020027006849A patent/KR100670092B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-28 DE DE60019162T patent/DE60019162T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 RU RU2002117649/15A patent/RU2255736C2/ru active
- 2000-11-28 CZ CZ20021901A patent/CZ301528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 UA UA2002075443A patent/UA75059C2/uk unknown
- 2000-11-28 EE EEP200200283A patent/EE05305B1/xx unknown
- 2000-11-28 BR BRPI0016138A patent/BRPI0016138B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 JP JP2001541504A patent/JP2003515559A/ja active Pending
- 2000-11-28 US US10/129,773 patent/US6750237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 CA CA002392050A patent/CA2392050C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 AU AU17157/01A patent/AU778092B2/en not_active Expired
- 2000-11-28 ES ES00979765T patent/ES2236001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 WO PCT/GB2000/004528 patent/WO2001039772A1/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-05-09 IL IL149578A patent/IL149578A/en unknown
- 2002-05-09 ZA ZA200203704A patent/ZA200203704B/xx unknown
- 2002-05-24 IS IS6394A patent/IS2135B/xx unknown
- 2002-05-28 NO NO20022525A patent/NO322119B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 MX MXPA02005319A patent/MXPA02005319A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-01-21 HK HK03100515.3A patent/HK1048442B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 HK HK03100621.4A patent/HK1048445B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 HK HK03105852A patent/HK1053430A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-27 US US10/854,959 patent/US7220767B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0636623A1 (en) * | 1990-06-07 | 1995-02-01 | The Wellcome Foundation Limited | Indole derivatives as 5-HT1- like agonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO322119B1 (no) | Farmasøytiske formuleringer inneholdende zolmitriptan for intranasal administrering | |
| AU650706B2 (en) | Medicaments | |
| ES2626134T3 (es) | Composiciones de bepotastina | |
| NO334441B1 (no) | Preparat for behandling av vanlig forkjølelse. | |
| CA2666581A1 (en) | Buprenorphine-containing non-pressurised spray composition for transmucosal administration | |
| US20080319087A1 (en) | Use of Ambroxol for the Treatment of Rhinovirus Infections | |
| WO2021221537A1 (ru) | Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир | |
| TW200934533A (en) | Antimicrobial N-halogenated amino acid salts | |
| WO2000000193A1 (en) | Methods and pharmaceutical formulations for preventing and treating motion sickness | |
| RU2492852C2 (ru) | Галеновая форма для трансмукозально-буккального введения триптанов | |
| RU2738885C1 (ru) | Противо-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир | |
| WO2021202332A1 (en) | Aqueous formulations containing povidone iodine for effective treatment and prevention of virus infections | |
| TW200902092A (en) | Aliphatic acid-containing N-halogenated amino acid formulations | |
| EP3368159A1 (en) | Pharmaceutical compositions for rizatriptan | |
| NO179102B (no) | 3-[2-(dimetylamino)etylÅ-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid | |
| ES2882290A1 (es) | Yodo inorgánico administrable por via respiratoria y su uso como antiséptico de la vía aérea | |
| JP2016027022A (ja) | 医薬組成物 | |
| WO1999022730A1 (en) | Use of (+)-6-carboxamido-3-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole for treating hyperalgesia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GRUENENTHAL GMBH, DE |
|
| MK1K | Patent expired |