MXPA02005319A - Formulaciones farmaceuticas que contienen zolmitriptan. - Google Patents

Abstract

Una formulacion farmaceutica del agonista 5HT1, zolmitriptan, para utilizarse en administracion intranasal. La formulacion es util para tratar la migrana y trastornos relacionados.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN ZOLMITRIPTAN Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas novedosas, su preparación y su uso en el tratamiento de enfermedades. En particular la presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas del fármaco antimigrañas zolmitriptan para aplicación nasal. El zolmitriptan tiene el nombre quimico (S)-4-{{3- [2-dimetilalminoetil] -lH-indol-5-il] metil] -2-oxazolidinona .

El zolmitriptan es un agonista receptor de 5HT1 selectivo. El receptor de 5HT1 media la vasoconstricción y de este modo modifica el flujo sanguíneo hacia el lecho vascular carótido. Los agonistas del receptor de 5HT1 son benéficos en el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de condiciones de enfermedad donde la vasoconstricción en el lecho vascular carótido esta indicado, por ejemplo migraña, cefalea en racimos y cefalea asociada con desordenes vasculares, aqui posteriormente referidos colectivamente como "migraña". El zolmitriptan ha sido desarrollado para el tratamiento agudo de la migraña en forma de una tableta de 2.5 mg y 5 mg que se pretende sea tomada al máximo de 15 mg por dia. Aunque el zolmitriptan es un fármaco exitoso de beneficio considerable para quienes sufren de migraña, existe una necesidad continua de métodos alternativos para el REF: 138877 tratamiento directo de la migraña y el tratamiento profiláctico de la migraña. En particular, pacientes que padecen de migraña o principios de migraña necesitan un alivio rápido de su sufrimiento. El zolmitriptan es un miembro de una clase de fármacos conocidos como triptanos, por ejemplo el sumatriptan, naratriptan y rizatriptan, los cuales son prescritos para el tratamiento de la migraña. El lider en términos de ventas es el zolmitriptan el cual ha sido comercializado como una formulación oral. También se desarrollo una formulación subcutánea; esta fue más eficaz (P Tfelt-Hansen, Cephalalgia 1998, Vol 18(8), página 532-8) y dio un inicio más rápido de la acción pero no fue tan aceptable para los pacientes. También se desarrolló un roció intranasal. Este fue más amable con el usuario que la inyección subcutánea pero se reportó que era menos efectivo en la reducción de los síntomas de ataques de migraña (C Dahlof, Cephalalgia 1998; 18 (5) : 278-282) . También, muchos pacientes reportaron un sabor amargo desagradable después de utilizar el roció nasal. Los inventores de la presente inventaron una formulación de zolmitriptan que lograra una liberación rápida que mantuviera al mismo tiempo una alta eficacia. Ellos también buscaron una formulación que, para una amplia variedad de pacientes que sufren de migraña, tuviera una ruta de administración más aceptable que una inyección subcutánea. Claramente, pensar en una inyección subcutánea puede disuadir a muchos pacientes de tomar el tratamiento apropiado -y necesario. Además, los inventores buscaban una formulación que fuera conveniente, efectiva y aceptable al paciente que no causara ninguna irritación innecesaria o efectos laterales . La USP5466699 describe una clase de compuestos químicos para el tratamiento y profilaxis de la migraña. La USP5466699 describe que esta clase de compuestos puede ser formulada para administración oral, sublingual, bucal, parenteral, (por ejemplo subcutánea, intramuscular o intravenosa) , rectal, tópica e intranasal y se describe en ejemplos de tales posibles formulaciones, incluyendo un ejemplo de una formulación intranasal. La formulación intranasal consiste de un ingrediente activo, hidroxibenzoato de metilo (0.2%), hidroxibenzoato de propilo (0.02%), amortiguador de citrato y suficiente ácido clorhídrico para alcanzar un pH de 7. Los inventores de la presente idearon una formulación intranasal de zolmitriptan que proporciona alivio rápido efectivo y mejorado de quienes sufren migraña. Aunque, los inventores no desean unirse a ninguna teoría, se piensa que esto ultimo se debe parcialmente a la absorción directa por la mucosa de una proporción significativa del zolmitriptan administrado por la ruta intranasal. Además, estudios con una formulación intranasal de zolmitriptan que tiene un pH superior a 7.0, a un pH de 7.4, mostraron la estabilidad de esa formulación no seria aceptable durante periodos de tiempo prolongados. Los inventores de la presente proporcionaron una aparición rápida y mejorada de la acción con una formulación intranasal estable de zolmitriptan que tiene un pH inferior a 7.0. Además, esta formulación fue aceptable a la población general de pacientes y no causó irritación innecesaria o efectos laterales. En consecuencia los inventores de la presente proporcionan una formulación farmacéutica adecuada para la administración intranasal, la cual comprende zolmitriptan y un portador farmacéuticamente aceptable donde el pH de la formulación es menor de 7.0. La formulación de zolmitriptan para la administración intranasal se prepara generalmente como una formulación acuosa y tipicamente está amortiguada. Los agentes amortiguadores adecuados incluyen ácido cítrico, fosfatos tales como el fosfato disódico (por ejemplo formas de dodecahidrato, heptahidrato, dihidrato y anhidras) o fosfato de sodio y mezclas de los mismos (por ejemplo el amortiguador de Mcllvaine el cual es una mezcla de ácido cítrico y fosfato disódico) . En un aspecto particular el pH de la formulación farmacéutica de zolmitriptan es inferior a 6.0, por ejemplo en el intervalo de 3.5 a 5.5, y en particular en el intervalo de 4.5 a 5.5. En un aspecto particular el pH de la formulación es aproximadamente 5.0. Además del amortiguador, la formulación de zolmitriptan puede contener otros ingredientes tipicamente encontrados en formulaciones intranasales, tales como antioxidantes, por ejemplo metabisulfito de sodio, agentes enmascarantes del sabor, tales como el mentol y agentes edulcorantes, por ejemplo la dextrosa, glicerol, sacarina y sorbitol . En otro aspecto, la presente invención proporciona una solución acuosa de zolmitriptan en un amortiguador a un pH menor de 7.0, en particular a un pH menor de 6.0, por ejemplo, en el intervalo de 3.5 a 5.5, y en particular en el intervalo de 4.5 a 5.5, por ejemplo, de aproximadamente 5.0. En particular, la presente invención proporciona una solución acuosa de zolmitriptan en un amortiguador de ácido cítrico y fosfato a un pH de menos de 7.0, en particular a un pH inferior a 6.0, por ejemplo en el intervalo de 3.5 a 5.5 y en particular en el intervalo de 4.5 a 5.5, por ejemplo, a aproximadamente 5.0.

/ Y La formulación farmacéutica de la presente invención puede ser coadministrada (de manera simultánea o secuencial) con uno o más agentes farmacéuticos de valor en el tratamiento de la migraña o condiciones de enfermedad relacionadas . Las formulaciones farmacéuticas de la invención normalmente serán administradas a humanos, de modo que, por ejemplo, sea proporcionada una dosis de aproximadamente 0.5 mg a 15 mg (por ejemplo 0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg y 10 10 mg) de zolmitriptan al paciente que necesite de la misma. La concentración y volumen de la formulación puede variar como es sabido en la técnica intranasal, tipicamente se administra un volumen de 50 a 250 µl, por ejemplo de 50 µl ó 100 µl (en un roció o en dos roclos de 50 µl - uno por cada ventana 15 nasal) . La dosis precisa proporcionada depende de varios factores conocidos en la técnica, incluyendo el peso, la edad y sexo del paciente que este siendo tratado, y de la condición de la enfermedad migrañosa particular que este siendo tratada. Tal dosis unitaria puede ser tomada en 20 cualquier etapa al inicio de, o durante el curso de un ataque de migraña. Tal dosis unitaria puede ser tomada cuando sea necesario, tipicamente de 1 a 3 veces al dia. Las formulaciones farmacéuticas de esta invención pueden ser preparadas disolviendo zolmitriptan en un medio ácido, por ejemplo, ácido cítrico acuoso, formando por lo tanto la sal de citrato de zolmitriptan, y llevando el pH al valor deseado, agregando un agente adecuado, por ejemplo un fosfato. La solución amortiguada resultante es manufacturada tipicamente para asegurar que contenga una biocarga baja o para asegurar que sea estéril. Tipicamente la solución es esterilizada por ejemplo, haciéndola pasar a través de un filtro estéril (por ejemplo 0.2 µm) o en un autoclave. De manera preferible, la solución es purgada con nitrógeno, y sobrecargada con nitrógeno en el paquete primario, para reducir al minimo la posibilidad de degradación. De manera alternativa, puede ser utilizado otro gas inerte, tal como el argón. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica estéril adecuada para la administración intranasal que comprende zolmitriptan y un portador farmacéuticamente aceptable, donde el pH de la formulación es menor de 7.0. Las formulaciones farmacéuticas de la invención son tipicamente llenadas en un dispositivo de administración adecuado capaz de proporcionar una cantidad de dosis unitaria de zolmitriptan al paciente que necesite de la misma. Tales dispositivos de administración incluyen a aquellos comercialmente disponibles y el dispositivo descrito en el Diseño Británico Registrado 2071555. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo de administración intranasal que contiene zolmitriptan y un portador farmacéuticamente aceptable, donde el pH de la formulación es menor de 7.0. El dispositivo de administración intranasal llenado puede ser empaquetado para proporcionar protección contra la luz. En consecuencia, en otro aspecto más, la presente invención proporciona un dispositivo de administración intranasal que contiene zolmitriptan y un portador farmacéuticamente aceptable en un paquete que protege contra la luz, por ejemplo, en bolsas de hojas delgadas de metal. En un aspecto alternativo, el dispositivo en si es de color oscuro para proporcionar protección contra la luz, por ejemplo, de un color azul oscuro. Por lo tanto, en un aspecto más, la presente invención proporciona una formulación adecuada para la administración intranasal que comprende zolmitriptan y un portador farmacéuticamente aceptable, donde el pH de la formulación es menor de 7.0 para utilizarse en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal. En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para tratar una condición de enfermedad donde el agonismo de los receptores de 5HT1 es benéfico, que comprende administrar una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica adecuada para la administración intranasal que comprende zolmitriptan y un portador farmacéuticamente aceptable, donde el pH de la formulación es menor de 7.0. La presente invención también proporciona el uso de zolmitriptan y un portador farmacéuticamente aceptable en la manufactura de una formulación farmacéutica adecuada para la administración intranasal, donde el pH de la formulación es menor de 7.0. El zolmitriptan utilizado en las formulaciones de la presente invención puede ser preparado de acuerdo a las descripciones de la WO 91/18897 y WO 97/06162.

Ejemplos 1-4 El zolmitriptan es disuelto en una solución acuosa de ácido cítrico, se le agrega dodecahidrato de fosfato disódico 0.4 M a pH 5.0 y se agrega agua de inyección en el volumen deseado. De esta manera, se preparan soluciones con concentraciones de zolmitriptan de 5 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL y 50 mg/mL. La solución es filtrada a través de un filtro grado esterilizante (0.2 µm) , y es llenada en frascos de vidrio USP/Ph Eur Tipo 1 (con un volumen de roció nominal de 100 µL) , los cuales son cerrados con tapones de clorobutilo.

Tabla 1 Fuerza Nominal del Roció 0.5 mg 1 mg 2.5 mg 5 mg Nasal Concentración de la 5 mg/ml 10 mg/ml 25 mg/ml 50 mg/ml Solución Zolmitriptan 0.5 1.0 2.5 5.0 Acido Cítrico, anhidro 1.11 1.29 1.79 2.60 USP/Ph Eur Dodecahidrato de fosfato cs para cs para cs para cs para disódico USP/Ph Eur* pH 5.0 pH 5.0 pH 5.0 pH 5.0 Agua para Inyecciones para 0.1 para 0.1 para 0.1 para 0.1 USP/Ph Eur ml ml ml ml * Agregado como una solución 0.4 M de Dodecahidrato de Fosfato Disódico Ph Eur/USP diluido con agua purificada USP/Ph Eur.

Los frascos son montados en el dispositivo de roció nasal de dosis unitaria descrito en el Diseño Británico Registrado 2071555. El dispositivo comprende un portafráseos, un dispositivo de accionamiento y una tapa de protección. El dispositivo moldado puede ser utilizado para proporcionar dosis unitarias de zolmitriptan de 0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg o 5.0 mg en una sola administración. El dispositivo de roció nasal lleno es empaquetado en una bandeja de plástico y colocado dentro de una caja de cartón para proporcionar protección contra la luz.

Ejemplos 5-8 El zolmitriptan es disuelto en una solución acuosa de ácido cítrico, se le agrega fosfato disódico 0.4 M a pH 5.0 y se le agrega agua para inyección hasta el volumen deseado. En esta forma se preparan soluciones con concentraciones de zolmitriptan de 5 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL y 50 mg/mL. La solución es filtrada y llenada en frascos de vidrio USP/Ph Eur Tipo I (volumen de roció nominal de 100 µL) los cuales son cerrados con tapones de clorobutilo .

Tabla 1 Fuerza Nominal del Roció 0.5 mg 1 mg 2.5 mg 5 mg Nasal Concentración de la 5 mg/ml 10 mg/ml 25 mg/ml 50 mg/ml Solución Zolmitriptan 0.5 1.0 2.5 5.0 Acido Cítrico, anhidro 1.11 1.29 1.79 2.60 USP/Ph Eur Dodecahidrato de fosfato cs para cs para cs para cs para disódico USP/Ph Eur* PH 5.0 pH 5.0 pH 5.0 pH 5.0 Agua para Inyecciones para 0.1 para 0.1 para 0.1 para 0.1 USP/Ph Eur ml ml ml ml * Agregado como una solución 0.4 M de Fosfato Disódico Ph Eur/USP diluido con agua purificada para inyección. Los frascos son puestos en autoclave a 121°c durante 15 minutos. Ellos son entonces montados en el dispositivo de roció nasal de dosis unitaria descrito en el Diseño Británico Registrado 2071555. Este dispositivo comprende un portafráseos, un dispositivo de accionamiento y una tapa de protección. El dispositivo montado puede ser utilizado para proporcionar dosis unitarias de zolmitriptan de 0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg o 5.0 mg en una sola administración. El dispositivo de roció nasal es empaquetado en una bandeja de plástico y colocado dentro de una caja de cartón para proporcionar protección contra la luz.

Ejemplo 9 El paciente remueve el paquete de dispositivo de roció nasal, y entonces remueve la tapa de protección. El paciente inserta entonces la boquilla del dispositivo en una ventanilla nasal y acciona este para administrar una sola dosis .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención co o antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una formulación farmacéutica adecuada para la administración intranasal, caracterizada porque comprende zolmitriptan y un portador farmacéuticamente aceptable, donde el pH de la formulación es menor de 7.0. 2. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el pH de la formulación está en el intervalo de 4.5 a 5.5.
3. 3. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación está amortiguada.
4. 4. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el amortiguador es una mezcla de ácido cítrico y fosfato disódico.
5. 5. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está estéril.
6. 6. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica estéril de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende poner un autoclave.
7. 7 . Un método para tratar una condición de enfermedad donde el agonismo de los receptores de 5HT1 es benéfico, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. 8. El uso de zolmitriptan en la manufactura de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. 9. Un dispositivo de administración intranasal, caracterizado porque contiene una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
10. 10. Un dispositivo de administración intranasal, caracterizado porque comprende una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuando se empaqueta para proporcionar protección contra la luz .
11. 11. Una solución acuosa de zolmitriptan, caracterizada porque está en un amortiguador a. un pH de menos de 7.0
12. 12. Una solución acuosa de zolmitriptan, caracterizada porque está en un amortiguador o un pH en el intervalo de 4.5 al 5.5.
13. 13. Una sal de citrato de zolmitriptan.
14. 14. Una sal de citrato de zolmitriptan, caracterizada porque está en solución acuosa.