MXPA02009104A

MXPA02009104A - Forma de presentacion transdermales o transmucosales que contienen una combinacion de principios activos destinada a la deshabituacion de fumadores.

Info

Publication number: MXPA02009104A
Application number: MXPA02009104A
Authority: MX
Inventors: Frank Theobald
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 2000-04-15
Filing date: 2001-04-02
Publication date: 2003-03-12
Also published as: AR028327A1; JP2004501090A; HUP0300048A3; WO2001080837A3; DE50102481D1; WO2001080837A2; EP1274405B1; AU2001256246B2; CN1423556A; PL358212A1; ES2220772T3; RU2002123887A; RU2301671C2; HK1051495A1; KR100601901B1; DK1274405T3; ATE268168T1; CA2404581A1; AU5624601A; EP1274405A2

Abstract

Una forma de presentacion farmaceutica transdermal o transmucosal para el tratamiento de la dependencia de la nicotina o para la deshabituacion de fumadores, que contiene nicotina, una sal de nicotina, un derivado nicotinico o una sustancia de accion nicotinergica en combinacion con al menos otro principio activo, caracterizada por contener como principio(s) activo(s) adicional(es) al menos una sustancia que actua sobre el sistema nervioso central.

Description

Formas de presentación transdermales o transmucosales que contienen una combinación de principios activos destinada a la deshabituación de fumadores.

La invención se refiere a formas de presentación farmacéuticas transdermales o transmucosales para el tratamiento de la dependencia de la nicotina o para la deshabituación de fumadores, que contienen nicotina, una sal de nicotina, un derivado nicotínico o una sustancia de acción nicotinérgica en combinación con otro principio activo. La invención se refiere también a la utilización de dichas formas de presentación para el tratamiento de la dependencia de la nicotina, la sustitución de esta o la deshabituación de fumadores, así como a la utilización de nicotina o sus sales o derivados para la fabricación de formas terapéuticas transdermales o transmucosales en el tratamiento de la dependencia de la nicotina. Aunque los efectos perniciosos de la inhalación de tabaco son bien conocidos, la deshabituación completa de la nicotina resulta difícil para la mayoría de los fumadores. El motivo fundamental reside en la aparición de fenómenos de abstinencia al dejar de fumar. Liberarse de esta dependencia resulta más fácil cuando la demanda de nicotina se satisface de otro modo, al menos durante la fase de deshabituación, por ejemplo mediante una terapia sustitutiva de la nicotina. Esto puede hacerse, por ejempio, con sistemas terapéuticos transdermaies que contienen nicotina, los denominados parches de nicotina, los cuales son capaces de ceder nicotina al organismo a través de la piel, de modo que se genera un nivel en plasma que permite paliar los fenómenos de privación de la nicotina. De este modo se favorece la deshabituación del fumador. No obstante, se ha comprobado en muchos fumadores que además de la dependencia física del principio activo, es decir, de la nicotina, se da también una dependencia psíquica, la cual no puede tratarse únicamente sustituyendo la nicotina. La dependencia psíquica es en gran medida la responsable de las recaídas. En este sentido cabe mencionar que la combinación de nicotina con un antidepresivo puede mejorar especialmente el grado de éxito de la deshabituación, lo cual se ha demostrado en múltiples estudios clínicos. Se supone que el éxito de una terapia de deshabituación de fumadores depende, al menos en parte, de la terapia de la dependencia psíquica. No obstante, la administración concomitante de psicofármacos no deja de ser problemática debido al riesgo de efectos secundarios y al peligro de administración de sobredosis o infradosis. Por la patente WO 96/00072 se conocen composiciones de medicamentos transdermales y transmucosales que contienen nicotina en combinación con cafeína o sus derivados, las cuales pueden utilizarse para la deshabituación de fumadores. Se supone que una combinación de este tipo tiene una mejor aceptación entre los fumadores dispuestos a abandonar el hábito de fumar. Además, la mencionada combinación impide al parecer el aumento de peso que suele acompañar a la deshabituación. No obstante, la cafeína no ayuda a superar la dependencia psíquica. Antes bien cabe temer que los efectos secundarios provocados por la cafeína, como la irritabilidad, el nerviosismo o los temblores musculares, aumenten el riesgo de recaída. Por todo ello, la presente invención tenía por objeto preparar formas de presentación farmacéuticas que permitan la administración simultánea de un principio activo adicional, preferentemente un antidepresivo, para combatir la dependencia psíquica en una terapia de deshabituación de fumadores. En la administración de este principio activo adicional deberían quedar descartados en gran medida los efectos secundarios, y la utilización debería resultar sencilla y segura para el paciente. Este propósito se logra sorprendentemente mediante una forma de presentación farmacéutica transdermai o transmucosal que contiene nicotina, una sal de nicotina o una sustancia de acción nicotinérgica en combinación con otro(s) principio(s) activo(s), consistente(s) en una sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central. Por tanto, las formas de presentación transdermales o transmucosales concebidas con arreglo a la invención contienen una combinación del principio activo nicotina, o de una sal de nicotina o una sustancia nicotinérgica, con al menos otra sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central. Con ayuda de las formas de presentación de la invención es posible, por un lado, administrar regularmente al paciente, durante un determinado periodo de tiempo, la dosis de nicotina necesaria para la sustitución de la nicotina y, al mismo tiempo, administrarte una sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central, por ejemplo un antidepresivo u otros psicofármacos, para suprimir o combatir la dependencia psíquica. Resulta especialmente ventajoso que la administración se Heve a cabo a través de un preparado combinado y que se realice por vía transdermal o a través de las mucosas. De este modo se evita que el paciente tenga que tomar otros medicamentos por vía oral para combatir su dependencia psíquica. Por tanto, es de suponer que la aplicación de un único medicamento que contiene una combinación de principios activos mejora la aceptación por parte del paciente. La administración de un principio que actúa sobre el sistema nervioso central por vía transdermal (o a través de las mucosas) permite además ajustar un nivel eficaz en plasma sanguíneo, el cual puede mantenerse a lo largo de todo el periodo de aplicación. Esto es importante, ya que el éxito de una terapia depende en gran medida de la presencia de un nivel en plasma constante, particularmente en el caso de sustancias que actúan sobre el sistema nervioso central. Mediante la administración transdermal o transmucosal conforme a la invención puede evitarse en gran medida la aparición de efectos secundarios indeseables, consecuencia de la administración por encima o por debajo de la dosis terapéuticamente eficaz. Por otra parte, con este tipo de administración se excluye el abuso de los principios activos presentes, por ejemplo los psicofármacos. Las formas de presentación transdermales según la invención permiten, además, la administración transdermal o transmucosal continua de nicotina o derivados de esta, de modo que es posible crear y mantener un nivel de nicotina en plasma sanguíneo que resulte idóneo para la sustitución de la nicotina en una terapia de deshabituación de fumadores. Este nivel deseable de nicotina en plasma sanguíneo se sitúa en el intervalo de 1 ng/ml a aprox. 100 ng/ml, preferentemente entre 10 ng/mi y 70 ng/ml, y con especial preferencia entre 10 y 30 ng/ml. Téngase en cuenta que estos valores pueden ser distintos para cada paciente. Los medios de control del mecanismo de liberación de las formas de presentación transdermales o transmucosales necesarios para alcanzar los niveles deseados en plasma sanguíneo son conocidos por el experto. Es preferible que se alcance el nivel deseado en plasma en 1 h como máximo, preferentemente en 30 min. como máximo, después de la aplicación. La sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central, contenida junto con la nicotina en las formas de presentación concebidas con arreglo a la invención, es un principio activo, preferentemente del grupo de los psicofármacos del tipo de los antidepresivos, tranquilizantes, nootrópicos, neuro-lépticos, psicotónicos o psicomiméticos. Los principios activos especialmente preferidos pertenecen al grupo de los antidepresivos, ya que han demostrado ser muy apropiados para la superación de la dependencia psíquica. Por otra parte, la invención también comprende formas de presentación nicotínicas del tipo mencionado que contienen como principio activo adicional dos o más psicofármacos de los grupos de principios activos mencionados.

En particular, la sustancia adicional que actúa sobre el sistema nervioso central puede seleccionarse del grupo que comprende los grupos de principios activos fenotiazinas, azafenotiazinas, tioxantenos, butirfenonas, difenilbutilpipe-ridinas, derivados iminodibencílicos, derivados iminoestilbé-nicos, derivados dibenzocicloheptadiénicos, derivados diben-zodiazepínicos, derivados dibenzoxepínicos, benzodiazepinas, derivados indólicos, derivados feniletilamínicos y derivados hipericínicos. Por otra parte, la invención incluye en particular formas de presentación transdermales o transmucosales nicotínicas que contienen como principio activo adicional una sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central seleccionada del grupo de principios activos que comprende la cloropromazina, perfenazina, sulpirida, clozapina, clomipramina, trimipra-mina, desipramina, imipramina, doxepina, risperidona, reserpina, maprotilina, mianserina, lofepramina, tranilcipromina, moclobemida, amitriptilina, paroxetina, prometazina, flupen-tixol, oxitriptano, viloxazina, meprobamato, hidroxizina, buspirona, fenetilina, metilfenidato, prolintano, fenflu-ramina, fluvoxamina, meclofenoxato, nicergolina, piracetam, piritinol, amfebutamona y sales y derivados de estos compuestos. Como sales de nicotina o derivados nicotínicos en las formas de presentación según la invención pueden utilizarse preferentemente hidrocloruro de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, sulfato de nicotina, bitartrato de nicotina, cloruro de nicotina y cinc y salicilato de nicotina, independientemente o combinados, o también en combinación con nicotina. Como sustancias de acción nicotinérgica, es decir, sustancias que actúan sobre el receptor de la nicotina, se utilizan preferentemente, además de la propia nicotina, lobelina, succinilcolina y otros relajantes de la musculatura peri-férica. Las dosis de principio activo y niveles plasmáticos idóneos para el tratamiento de la dependencia psíquica son conocidos por el experto. Preferentemente, la dosis de la sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central se ajusta a la dosis de nicotina presente en la forma de presentación, de tal modo que ambos principios activos generen a ser posible el nivel plasmático terapéutico favorable adecuado y garanticen una liberación de principio activo uniformemente constante a lo largo de un periodo de aplicación previamente especificado. Un grupo de formas de realización de la invención prevé que las formas de presentación transdermales estén configuradas como sistemas terapéuticos transdermales (STT), los cuales pueden pegarse sobre la piel del paciente a modo de aposito de principio activo y liberar después los principios activos a través de la piel. La estructura de un sistema de este tipo presenta en general una capa superior impermeable al principio activo, una reserva preferentemente adhesiva por contacto que contiene principio activo unido a dicha capa y una capa protectora amovible. La reserva contiene una combinación de al menos dos principios activos, a saber, nicotina, una sal de nicotina, un derivado de nicotina o una sustancia de acción nicotinérgica, y adicionalmente al menos una sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central, la cual puede seleccionarse entre las sustancias o grupos de sustancias antes mencionados. La reserva de principio activo del STT, que contiene ios principios activos en forma disuelta o dispersa, está formado fundamentalmente a base de polímeros, que conforman una matriz de principio activo. Estos polímeros también se denominan polímeros de base. La reserva de principio activo posee, preferentemente, propiedades adhesivas por contacto, que dependen del tipo de polímeros de base utilizados o de sustancias adhesivas añadidas. Por otra parte, también se puede dotar a la reserva de principio activo de una capa adhesiva de contacto por el lado de la piel. La reserva de principio activo de los STT según la invención, en su versión más sencilla, es una matriz polimérica de una capa. Aparte de la forma sencilla, el STT puede presentar una estructura laminar de la reserva de principio activo con al menos dos capas matrices poliméricas. En este caso puede ser ventajoso que el principio activo contenido en cada una de las dos capas poliméricas sea distinto. Por ejemplo, una de las capas matrices de la reserva, portadora de principio activo, puede contener el principio activo nicotina, y la otra un antidepresivo como segundo principio activo previsto según la invención. Como polímeros de base de los STT según la invención se utilizan sobre todo copolímeros que contienen esteres de ácido acrílico, y también mezclas de cauchos y resinas, cauchos de síntesis, acetato de polivinilo, polivinil-pirrolidona, polímeros de silicona, derivados celulósicos, adhesivos termofusibles y muchos otros materiales, cuya utilización sobre la piel humana sea inocua. También pueden utilizarse mezclas de diversos polímeros de base. La matriz poiimérica portadora de principio activo puede contener adicionalmente sustancias auxiliares y aditivos, especialmente aditivos promotores de la permeación cutánea, conocidos por el experto. La estructura de los STT según la invención comprende, además de la reserva de principio activo ya mencionado, una capa superior impermeable al principio activo y una hoja protectora amovible. Para la capa superior pueden utilizarse todo tipo de hojas de plástico compatibles con la piel, por ejemplo hojas de policloruro de vinilo, vinilacetato de etileno, acetato de vinilo, polietileno, polipropileno o derivados celulósicos. Los poliésteres, caracterizados por su especial resistencia, constituyen un material particularmente adecuado para la capa superior. En determinados casos también puede ser útil dotar la capa superior, formada de material laminar, de un revestimiento adicional, por ejemplo, por vaporización con metales u otros aditivos que impidan la difusión, como el dióxido de silicio, óxido de aluminio o sustancias similares conocidas por el experto. Para la capa protectora amovible de los STT pueden utilizarse en principio los mismos materiales que en el caso de la capa superior, siempre y cuando se haga un tratamiento adecuado de la superficie de dicha capa amovible, por ejemplo mediante fluorosiliconado, de modo que pueda despegarse de la capa adhesiva que cubre y retirarse antes de la aplicación del STT. Como capas protectoras amovibles pueden utilizarse además otros materiales, por ejemplo papel tratado con politetrafluoretileno, celofán, cloruro de polivinilo o pro-ductos similares. La fabricación de los STT anteriormente descritos puede hacerse mediante procesos conocidos por el experto. En general se prepara una solución o masa fundida de los polímeros de base de la matriz, en la cual se disuelven o se dispersan de modo homogéneo los principios activos. A continuación se reviste un sustrato laminar con la masa que contiene el principio activo, se seca y se reviste con otra capa laminar. A partir del laminado formado se obtienen apositos mediante corte por troquelado. La superficie de los apositos se mide preferentemente de tal modo que un aposito equivalga a media dosis diaria o una dosis diaria o una dosis para 2 días o para 3 días, referido en cada caso a la nicotina o al principio activo adicional (por ejemplo, un antidepresivo). En otro grupo de versiones de la invención está previsto que las formas de presentación que contienen la nicotina y al menos una sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central estén concebidas como formas de presentación transmucosal. Este tipo de formas de presentación transmucosal pueden utilizarse, por ejemplo, en la cavidad bucal para su aplicación bucal o sublingual. En estos casos ia absorción del principio activo tiene lugar a través de la mucosa evitando el tracto digestivo. Una forma de presentación transmucosal según la invención que contiene una combinación de nicotina con otro de los principios activos antes mencionados, está configurada preferentemente a modo de un sustrato plano de principio activo en forma de película, de lámina o de oblea y dotado de propiedades mucoadhesivas. De este modo se garantiza la fijación de la forma medicamentosa a la superficie durante el tiempo de aplicación. Las propiedades mucoadhesivas pueden conseguirse mediante la adición de sustancias auxiliares poliméricas apropiadas, las cuales tienen preferentemente propiedades hidroabsorbentes, como por ejemplo almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ácido poliacrí-lico, polivinilpirrolidona, polímeros de polioxietileno, celulosa de etilo o de propilo, alginatos, pectinas o cauchos naturales. Las formas de presentación según la invención reúnen las ventajas de una terapia combinada que comprende nicotina o una sal de esta, un derivado nicotínico o una sustancia de acción nicotinérgica para la terapia de sustitución y una sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central para el tratamiento de la dependencia psíquica, con las ventajas de la administración transdermal o transmucosal. Por estos motivos pueden utilizarse con ventaja en el tratamiento de la dependencia de la nicotina, en la deshabituación de fumadores o en la sustitución de nicotina. Al contrario que los apositos conocidos que contienen nicotina, las formas de presentación según la invención no solo permiten sustituir la nicotina, sino también un tratamiento simultáneo del componente psíquico de la dependencia de la nicotina.

Las formas de presentación según la invención se utilizan preferentemente para la administración de nicotina, o bien una sustancia emparentada con la nicotina en combinación con un antidepresivo adecuado u otra sustancia adecuada para el tratamiento de la dependencia psíquica, que actúa sobre el sistema nervioso central, por vía transdermal o transmucosal, a pacientes en el marco de un tratamiento de deshabituación de fumadores.

Claims

Reivindicaciones

1. Formas de presentación farmacéutica transdermales o transmucosales para el tratamiento de la dependencia de la nicotina o para la deshabituación de fumadores, que contienen nicotina, una sal de nicotina, un derivado nicotínico o una sustancia de acción nicotinérgica, en combinación con al menos otro principio activo, caracterizadas por contener como princi?io(s) activo(s) adicional(es) al menos una sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central.

2. Forma de presentación según la reivindicación 1 , caracterizada por contener un derivado nicotínico o una sal de nicotina, seleccionada preferentemente del grupo que comprende el hidrocloruro de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, sulfato de nicotina, bitartrato de nicotina, cloruro de nicotina y cinc y salicilato de nicotina.

3. Forma de presentación según la reivindicación 1 , caracterizada por contener un principio activo de acción nicotinérgica, seleccionado preferentemente del grupo que comprende la nicotina, lobelina, succinilcolina y otros relajantes de la musculatura periférica.

4. Forma de presentación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por pertenecer la sustancia adicional que actúa sobre el sistema nervioso central al grupo de los psicofármacos, que comprende los grupos de principios activos antidepresivos, tranquilizantes, nootrópicos, neurolépticos, psicotónicos o psicomiméticos.

5. Forma de presentación según la reivindicación 4, caracterizada por pertenecer la sustancia adicional que actúa sobre el sistema nervioso central al grupo que comprende los grupos de principios activos de las fenotiazinas, azafenotiazinas, tioxantenos, butirfenonas, difenil-butilpiperidinas, derivados iminodibencíiicos, derivados iminoestilbénicos, derivados dibenzocicioheptadiénicos, derivados dibenzodiazepínicos, derivados dibenzoxepínicos, benzodiazepinas, derivados indólicos, derivados feniletila-mínicos y derivados hipericínicos.

6. Forma de presentación según la reivindicación 4, caracterizada por pertenecer la sustancia adicional que actúa sobre el sistema nervioso central seleccionada ai grupo que contiene los principios activos cloropromazina, perfenazina, sulpirida, clozapina, clomipramina, trimipramina, desipramina, imipramina, doxepina, risperidona, reserpina, maprotilina, mianserina, lofepramina, tranilcipromina, moclobemida, amitriptilína, paroxetina, prometazina, flupentixol, oxitriptano, viloxazina, meprobamato, hidro-xizina, buspirona, fenetilina, metilfenidato, prolintano, fenfluramina, fluvoxamina, meclofenoxato, nicergolina, piracetam, piritinol, amfebutamona y sales y derivados de estos compuestos.

7. Forma de presentación según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por permitir la administración transdermal de los principios activos, estando configurada la forma de presentación preferentemente como sistema terapéutico transdermal que presenta una capa superior impermeable al principio activo, una reserva preferentemente adhesiva por contacto, que contiene como principio activo nicotina, una sal de nicotina, un derivado nicotínico o una sustancia de acción nicotinérgica y al menos una sustancia adicional que actúa sobre el sistema nervioso central, y una capa protectora amovible.

8. Forma de presentación según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por permitir la administración transmucosal de los principios activos, estando configurada la forma de presentación preferentemente como substrato plano en forma de película, lamina o de oblea y dotado de propiedades mucoadhesivas, consiguiéndose las propiedades mucoadhesivas por adición de una sustancia auxiliar polimérica, preferentemente del grupo que comprende el almidón, carboximetilcelulosa o ácido poliacrílico.

9. Utilización de una forma de presentación transdermal o transmucosal para la administración transdermal o transmucosal de nicotina, una sal de nicotina, un derivado nicotínico o una sustancia de acción nicotinérgica, en combinación con al menos una sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central, para el tratamiento de la dependencia de ia nicotina, con el propósito de sustituir la nicotina o de deshabituar a los fumadores.

10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada por pertenecer la sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central al grupo de los psicofármacos, los cuales comprenden los grupos de principios activos antidepresivos, tranquilizantes, nootrópicos, neurolépticos, psicotónicos o psicomiméticos.

11. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada por pertenecer la sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central al grupo que comprende los grupos de principios activos de las fenotiazinas, azafenotiazinas, tioxantenos, butirfenonas, difenilbutilpiperidinas, derivados iminodibencílicos, derivados iminoestilbénicos, derivados dibenzocicloheptadiénicos, derivados dibenzodiazepínicos, derivados dibenzoxepínicos, benzodiazepinas, derivados indó-licos, derivados feniletilamínicos y derivados hipericínicos.

12. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada por pertenecer la sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central seleccionada al grupo que comprende los principios activos cloropromazina, perfenazina, sulpirida, clozapina, clomipramina, trimipramina, desipramina, imipramina, doxe-pina, risperidona, reserpina, maprotilina, mianserina, lofepramina, tranilcipromina, moclobemida, amitriptilina, paroxetina, prometazina, flupentixol, oxitriptano, viloxazina, meprobamato, hidroxizina, buspirona, fenetilina, metil-fenidato, prolintano, fenfluramina, fluvoxamina, meclo-fenoxato, nicergolina, piracetam, piritinol, amfebutamona y sales y derivados de estos compuestos.

13. Utilización de nicotina, una sal de nicotina, un derivado nicotínico o una sustancia de acción nicotinérgica, en combinación con al menos una sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central, para la fabricación de un sistema terapéutico transdermal o de una forma de presentación transmucosal para el tratamiento de la dependencia de la nicotina, para la deshabituación de fumadores o para la sustitución de la nicotina.

14. Utilización según la reivindicación 13, caracterizada por pertenecer la sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central seleccionada al grupo de los psicofármacos, los cuales comprenden los grupos de principios activos de los antidepresivos, tranquilizantes, nootrópicos, neurolépticos, psicotónicos o psicomiméticos.

15. Utilización según la reivindicación 13, caracterizada por pertenecer la sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central seleccionada al grupo que comprende los grupos de principios activos de las fenotiazinas, azafenotiazinas, tioxantenos, butirfenonas, difenilbutilpiperidinas, derivados iminodibencílicos, derivados iminoestilbénicos, derivados dibenzocicloheptadiénicos, derivados dibenzodiazepínicos, derivados dibenzoxepínicos, benzodiazepinas, derivados indó-licos, derivados feniletilamínicos y derivados hipericínicos.

16. Utilización según la reivindicación 13, caracterizada por pertenecer ia sustancia que actúa sobre el sistema nervioso central seleccionada al grupo que comprende los principios activos cloropromazina, perfenazina, sulpirida, clozapina, clomipramina, trimipramina, desipramina, imipramina, doxe-pina, risperidona, reserpina, maprotilina, mianserina, lofe-pramina, tranilcipromina, moclobemida, amitriptilina, paroxetina, prometazina, flupentixol, oxitriptano, viloxa-zina, meprobamato, hidroxizina, buspirona, fenetilina, metil-fenidato, prolintano, fenfluramina, fluvoxamina, meclofe-noxato, nicergolina, piracetam, piritinol, amfebutamona y sales y derivados de estos compuestos.