ES2216927T3 - Proceso para la preparacion de n-(1,1-dimetiletil)-4-((5'-etoxi-4-ci 2-(4-morfolino)etoxi)-2'-oxospiro(ciclohexan-1,3'-(3 h)indol)-1'(2'h)-il)-sulfonil)-3-metoxibenzamida y sus sales. - Google Patents
Proceso para la preparacion de n-(1,1-dimetiletil)-4-((5'-etoxi-4-ci 2-(4-morfolino)etoxi)-2'-oxospiro(ciclohexan-1,3'-(3 h)indol)-1'(2'h)-il)-sulfonil)-3-metoxibenzamida y sus sales.Info
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Abstract
Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I **(fórmula)**y de sus sales reaccionando el compuesto de fórmula II **(fórmula)** con el compuesto de fórmula III **(fórmula)** lo que comprende realizar la reacción en dimetil sulfóxido, a una temperatura entre 10°C y 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente y transformando la base de fórmula I resultante, de preferirse, en su sal mediante un método conocido.
Description
Proceso para la preparación de
N-(1,1-dimetiletil)-4-[[5'-etoxi-4-cis[2-(4-morfolino)etoxi]-2'-oxospiro[ciclohexan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-il]-sulfonil]-3-metoxibenzamida
y sus sales.
El asunto de la presente invención es un proceso
para la preparación de
N-(1,1-dimetiletil)-4-[[5'-etoxi-4-cis[2-(4-morfolino)etoxi]-2'-oxospiro[ciclohexan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-il]-sulfonil]-3-metoxibenzamida
(SR 121463) de
fórmula I
fórmula I
y sus sales, compuestos con un efecto antagonista
del receptor V_{2} de la
vasopresina.
Según la solicitud de patente WO 9715556 el
compuesto de fórmula I se prepara reaccionando el
espiro/cis-4-(beta-morfolino-etiloxi)ciclohexan-1,3'-(5'-etoxi)-[3H]-indol-2'[1'H]ona
de fórmula II
con el cloruro de
2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencensulfonilo
de fórmula
III
usando terc-butilato de potasio
en
tetrahidrofurano.
Debido al disolvente aplicado (tetrahidrofurano)
y a la temperatura de reacción (entre -60°C y 140°C) no es fácil
llevar a cabo el proceso bajo condiciones industriales, el
rendimiento es bajo, el producto está contaminado y su purificación
requiere una cristalización reiterada.
Para nuestra sorpresa, hemos descubierto que al
realizar la agitación en dimetil sulfóxido a temperatura ambiente,
la reacción se desarrolla con un excelente rendimiento
(85-92%). El procedimiento de tratamiento es
simple, mientras que en el proceso original el producto se obtiene
por extracción, en el presente proceso la base se precipita al
diluir la mezcla de reacción con agua y luego puede filtrarse. La
pureza de la base resultante es del 93-96% y la sal
formada es adecuadamente pura.
Según lo anterior, el asunto de la invención es
un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I
y de sus sales, reaccionando los compuestos de la
fórmula
II,
y
III,
lo que comprende realizar la reacción en dimetil
sulfóxido a una temperatura entre 10°C y 40°C, preferiblemente a
temperatura ambiente, y transformando la base de fórmula I
resultante en su sal mediante un método
conocido.
El proceso según la invención se ilustra con los
siguientes ejemplos:
Se disuelven 26,7 gr de
terc-butilato de potasio en 180 ml de dimetil
sulfóxido. Pasados 10 minutos de agitación se añadieron 74,9 gr de
compuesto a la mezcla a 20-25°C y la mezcla se
agitó hasta su completa disolución. Entonces, rápidamente,
manteniendo la temperatura por debajo de 25°C, se añadió el
compuesto de fórmula III a la mezcla. La suspensión marrón claro
resultante se agitó a 25°C durante 1,5 horas, entonces se
descompuso con 700 ml de agua helada. Pasada una hora de agitación
se filtró el precipitado, se suspendió y se lavó con 2 x 500 ml de
agua, se succionó a fondo y se lavó con 2 x 100 ml de etanol al
96%. Se obtuvieron 117 gr del compuesto de fórmula I, ensayo (por
HPLC); 95,2%. Rendimiento: 90,8%.
Se suspendió 1 mol de la base del compuesto I en
una cantidad 3-5 veces de etanol y se añadió a la
mezcla 0,5-1 mol de ácido. Tras la disolución, se
clarificó la solución con carbón activo y se filtró. Al enfriarse
la sal se precipita, se filtra, se lava con una pequeña cantidad de
etanol frío y se seca. El rendimiento oscila entre
87-95%.
| Sal de dihidrogenofosfato monohidrato: | p.f.: | 164,5°C |
| Sal de maleato de hidrógeno: | p.f.: | 184-185°C |
| Sal de fumarato de hidrógeno: | p.f.: | 182-183°C |
Claims (1)
1. Proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula I
y de sus sales reaccionando el compuesto de
fórmula
II
con el compuesto de fórmula
III,
lo que comprende realizar la reacción en dimetil
sulfóxido, a una temperatura entre 10°C y 40°C, preferiblemente a
temperatura ambiente y transformando la base de fórmula I
resultante, de preferirse, en su sal mediante un método
conocido.
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