JPH06135936A - 新規なナフタレン誘導体及びその中間体 - Google Patents
新規なナフタレン誘導体及びその中間体Info
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- JPH06135936A JPH06135936A JP30940092A JP30940092A JPH06135936A JP H06135936 A JPH06135936 A JP H06135936A JP 30940092 A JP30940092 A JP 30940092A JP 30940092 A JP30940092 A JP 30940092A JP H06135936 A JPH06135936 A JP H06135936A
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- methyl
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- tetrahydro
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れた抗腫瘍活性を有する新規なナフタレン
誘導体及びその製造に用いられる重要な中間体を提供す
る。 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基又は鎖上に置換
基を有するアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、ニト
ロ基又はアミノ基、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異なってアルコ
キシ基、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ5は、ニトリル基、
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基を表
す。）で表される化合物。
誘導体及びその製造に用いられる重要な中間体を提供す
る。 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基又は鎖上に置換
基を有するアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、ニト
ロ基又はアミノ基、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異なってアルコ
キシ基、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ5は、ニトリル基、
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基を表
す。）で表される化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍効果を有する新
規なナフタレン誘導体及び当該誘導体製造のための中間
体及びその製法に関する。
規なナフタレン誘導体及び当該誘導体製造のための中間
体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来各種抗腫瘍剤が提供されているが未
だ満足し得るものはない。
だ満足し得るものはない。
【０００３】
【発明の目的】本発明は、抗腫瘍効果を有する新規なナ
フタレン誘導体を提供することを目的とする。さらに本
発明は、その化合物を製造するための中間体であり、か
つ、そのもの自体、抗腫瘍効果を有する中間体を提供す
ることも目的とする。
フタレン誘導体を提供することを目的とする。さらに本
発明は、その化合物を製造するための中間体であり、か
つ、そのもの自体、抗腫瘍効果を有する中間体を提供す
ることも目的とする。
【０００４】
【発明の開示】本発明者らは、上記問題点を解決するた
め鋭意研究した結果、本発明の一般式
め鋭意研究した結果、本発明の一般式
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基又
は鎖上に置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ2は、水
素原子、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異
なってアルコキシ基、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ5は、
ニトリル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアル
キル基を表す。）で表される新規なナフタレン誘導体が
優れた抗腫瘍効果を示すことを見出した。
は鎖上に置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ2は、水
素原子、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異
なってアルコキシ基、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ5は、
ニトリル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアル
キル基を表す。）で表される新規なナフタレン誘導体が
優れた抗腫瘍効果を示すことを見出した。
【０００７】アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基等を挙げることができる。
又、鎖上に置換基を有するアルキル基としてはヒドロキ
シル基、アジド基又はアミノ基等が置換したものを挙げ
ることができる。
基、プロピル基、ブチル基等を挙げることができる。
又、鎖上に置換基を有するアルキル基としてはヒドロキ
シル基、アジド基又はアミノ基等が置換したものを挙げ
ることができる。
【０００８】アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基等を挙げることができ
る。
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基等を挙げることができ
る。
【０００９】ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシ
メチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等を挙げることができる。
メチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等を挙げることができる。
【００１０】アルコキシカルボニル基としてはメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げることができ
る。
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げることができ
る。
【００１１】本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合
物中、置換基Ｒ5がニトリル基である一般式
物中、置換基Ｒ5がニトリル基である一般式
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基又
は鎖上に置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ2は、水
素原子、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異
なってアルコキシ基、ニトロ基又はアミノ基を表す。）
で表される化合物は、一般式
は鎖上に置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ2は、水
素原子、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異
なってアルコキシ基、ニトロ基又はアミノ基を表す。）
で表される化合物は、一般式
【００１４】
【化５】
【００１５】（式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基又
は鎖上に置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ2は、水
素原子、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異
なってアルコキシ基、ニトロ基又はアミノ基を表す。）
は鎖上に置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ2は、水
素原子、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異
なってアルコキシ基、ニトロ基又はアミノ基を表す。）
【００１６】で表される化合物をテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）溶液中、濃アンモニア水、シアン化カリウム
又はシアン化ナトリウム及び塩化アンモニウムを水等の
極性溶媒に溶解して加え、反応させることにより得るこ
とができる。
（ＴＨＦ）溶液中、濃アンモニア水、シアン化カリウム
又はシアン化ナトリウム及び塩化アンモニウムを水等の
極性溶媒に溶解して加え、反応させることにより得るこ
とができる。
【００１７】上記反応は密封容器中で行う方が好まし
い。反応時間については、原料の種類、反応温度、塩基
物質の種類、溶媒の種類その他の条件により異なるが、
通常は、数時間から〜約４８時間である。
い。反応時間については、原料の種類、反応温度、塩基
物質の種類、溶媒の種類その他の条件により異なるが、
通常は、数時間から〜約４８時間である。
【００１８】反応温度については、原料の種類、塩基物
質の種類、溶媒の種類その他の条件により異なるが、好
ましくは４０〜６０℃である。
質の種類、溶媒の種類その他の条件により異なるが、好
ましくは４０〜６０℃である。
【００１９】一般式（Ｉ）でＲ5がアルコキシカルボニ
ル基である一般式
ル基である一般式
【００２０】
【化６】
【００２１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、上記に同
じ、Ｒ6はアルキル基を表す。）
じ、Ｒ6はアルキル基を表す。）
【００２２】で表される化合物は、上記一般式（Ｉａ）
で表される化合物を常法により、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール溶媒中で、塩化水素等の酸の存
在下反応させることにより得られる。
で表される化合物を常法により、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール溶媒中で、塩化水素等の酸の存
在下反応させることにより得られる。
【００２３】一般式（Ｉ）で表される化合物でＲ5がヒ
ドロキシアルキル基である一般式
ドロキシアルキル基である一般式
【００２４】
【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、上記に同じ。）
【００２５】で表される化合物は、常法により前記化合
物（Ｉｂ）をＴＨＦ、ジオキサン、エーテル等の溶媒中
で水素化リチウムアルミニウム等で還元することにより
得ることができる。
物（Ｉｂ）をＴＨＦ、ジオキサン、エーテル等の溶媒中
で水素化リチウムアルミニウム等で還元することにより
得ることができる。
【００２６】本発明の一般式（Ｉｃ）で表される化合物
は、一般式（ＩＩ）で表される化合物から、（Ｉａ）、
（Ｉｂ）等の各中間体を特に分離精製することなく製造
することもできる。
は、一般式（ＩＩ）で表される化合物から、（Ｉａ）、
（Ｉｂ）等の各中間体を特に分離精製することなく製造
することもできる。
【００２７】本発明の一般式（Ｉｃ）で表される化合物
でＲ1基がアミノメチル基で表される化合物は、一般式
（Ｉ）で表される化合物でＲ1基がアジドメチル基であ
る化合物を、常法に従って、例えば、ＴＨＦ中、水素化
リチウムアルミニウム等で還元することにより得ること
ができる。
でＲ1基がアミノメチル基で表される化合物は、一般式
（Ｉ）で表される化合物でＲ1基がアジドメチル基であ
る化合物を、常法に従って、例えば、ＴＨＦ中、水素化
リチウムアルミニウム等で還元することにより得ること
ができる。
【００２８】上記、一般式（Ｉｃ）で表されるＲ1基が
アジドメチル基である本発明の化合物は、常法により、
例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキ
シメチル−６，７−ジメトキシイソキノリンと６−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−ホ
ルミルナフタレンとの反応で得られる２−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−６−〔（１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシメチル−
６，７−ジメトキシ−イソキノリン−２−イル）メチ
ル〕ナフタレンのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を
除去後、ヒドロキシメチル基の水酸基を、例えばトリエ
チルアミン等の塩基の存在下メシルクロライド等を用い
て活性化し、次いでシアン化ナトリウムあるいはシアン
化カリウム等を反応させることにより容易に得ることが
できる。
アジドメチル基である本発明の化合物は、常法により、
例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキ
シメチル−６，７−ジメトキシイソキノリンと６−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−ホ
ルミルナフタレンとの反応で得られる２−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−６−〔（１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシメチル−
６，７−ジメトキシ−イソキノリン−２−イル）メチ
ル〕ナフタレンのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を
除去後、ヒドロキシメチル基の水酸基を、例えばトリエ
チルアミン等の塩基の存在下メシルクロライド等を用い
て活性化し、次いでシアン化ナトリウムあるいはシアン
化カリウム等を反応させることにより容易に得ることが
できる。
【００２９】また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
で、Ｒ2、Ｒ3及び／又はＲ4のニトロ基は、常法に従っ
て、例えば、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ等の溶媒中、酸化白金の
存在下、水素気流中で還元することにより容易にアミノ
基にすることができる。
で、Ｒ2、Ｒ3及び／又はＲ4のニトロ基は、常法に従っ
て、例えば、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ等の溶媒中、酸化白金の
存在下、水素気流中で還元することにより容易にアミノ
基にすることができる。
【００３０】本発明により得られた一般式（Ｉａ）、
（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で表される化合物としては、２−
アミノ（シアノ）メチル−６−〔（１−アジドメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイ
ソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン、２−アミ
ノ（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−７
−ニトロイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレ
ン、２−アミノ（エトキシカルボニル）メチル−６−
〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１
−メチル−５−ニトロイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕ナフタレン、２−アミノ（エトキシカルボニル）メ
チル−６−〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕ナフタレン、２−アミノ（エトキシカルボ
ニル）メチル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ
−６−メトキシ−１−メチル−７−メチルアミノイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン、２−アミノ
（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１−アジドメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメト
キシイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン、２
−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−６−〔（７
−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキ
シ−１−メチルイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフ
タレン、２−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−
６−〔（５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−２−イル）メ
チル〕ナフタレン、２−（１−アミノ−２−ヒドロキシ
エチル）−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−メトキシ−１−メチル−７−メチルアミノイソキノリ
ン−２−イル）メチル〕ナフタレン、２−（１−アミノ
−２−ヒドロキシエチル）−６−〔（１−アミノメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
イソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン等を挙げ
ることができる
（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で表される化合物としては、２−
アミノ（シアノ）メチル−６−〔（１−アジドメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイ
ソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン、２−アミ
ノ（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−７
−ニトロイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレ
ン、２−アミノ（エトキシカルボニル）メチル−６−
〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１
−メチル−５−ニトロイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕ナフタレン、２−アミノ（エトキシカルボニル）メ
チル−６−〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕ナフタレン、２−アミノ（エトキシカルボ
ニル）メチル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ
−６−メトキシ−１−メチル−７−メチルアミノイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン、２−アミノ
（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１−アジドメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメト
キシイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン、２
−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−６−〔（７
−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキ
シ−１−メチルイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフ
タレン、２−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−
６−〔（５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−２−イル）メ
チル〕ナフタレン、２−（１−アミノ−２−ヒドロキシ
エチル）−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−メトキシ−１−メチル−７−メチルアミノイソキノリ
ン−２−イル）メチル〕ナフタレン、２−（１−アミノ
−２−ヒドロキシエチル）−６−〔（１−アミノメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
イソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン等を挙げ
ることができる
【００３１】本発明の一般式（Ｉａ）で表される化合物
の製造に用いられる前記一般式（ＩＩ）で表される化合
物も新規化合物であり、以下の製法により製造すること
ができる。すなわち、一般式（ＩＩ）で表される化合物
は、先ず一般式
の製造に用いられる前記一般式（ＩＩ）で表される化合
物も新規化合物であり、以下の製法により製造すること
ができる。すなわち、一般式（ＩＩ）で表される化合物
は、先ず一般式
【００３２】
【化８】
【００３３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は上記に同
じ。）で表される化合物と、公知の化合物２，６−ジホ
ルミルナフタレン等を酢酸−ＴＨＦ混合溶媒中、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）の存在下、
数１０分から５時間反応させることにより得られる。
じ。）で表される化合物と、公知の化合物２，６−ジホ
ルミルナフタレン等を酢酸−ＴＨＦ混合溶媒中、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）の存在下、
数１０分から５時間反応させることにより得られる。
【００３４】また、一般式（ＩＩ）で表される化合物
は、以下の方法によっても製造することができる。即
ち、上記一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式
は、以下の方法によっても製造することができる。即
ち、上記一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式
【００３５】
【化９】
【００３６】（式中、Ｒ6は、−ＣＨ2−ＯＲ8を表し、
ここでＲ8は、水素原子又はｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル基を表す。）
ここでＲ8は、水素原子又はｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル基を表す。）
【００３７】で表される化合物を、酢酸−ＴＨＦ混合溶
媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、数１０
分から５時間反応させ、次いで得られた一般式
媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、数１０
分から５時間反応させ、次いで得られた一般式
【００３８】
【化１０】
【００３９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は上記に同
じ。）
じ。）
【００４０】で表される化合物をクロロホルム等の溶媒
中で二酸化マンガン等を用いて、必要ならば加熱還流
し、酸化することによっても得ることができる。一般式
（Ｖ）で表される化合物としてシリル基が置換した化合
物を用いた場合には、得られた一般式（ＩＩ）のシリル
基を、常法にて除去した後、酸化すればよい。
中で二酸化マンガン等を用いて、必要ならば加熱還流
し、酸化することによっても得ることができる。一般式
（Ｖ）で表される化合物としてシリル基が置換した化合
物を用いた場合には、得られた一般式（ＩＩ）のシリル
基を、常法にて除去した後、酸化すればよい。
【００４１】上記一般式（ＩＶ）で表される化合物は公
知又は公知の方法に準拠して容易に得ることができ、例
えば１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１
−メチル−５−ニトロイソキノリン、１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−７−ニトロ
イソキノリン、５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン、７−ア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−
１−メチルイソキノリン、１−アジドメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリ
ン、５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチ
ルアミノイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロ
−７−メチルアミノイソキノリン、１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキ
シイソキノリン等を挙げることができる。
知又は公知の方法に準拠して容易に得ることができ、例
えば１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１
−メチル−５−ニトロイソキノリン、１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−７−ニトロ
イソキノリン、５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン、７−ア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−
１−メチルイソキノリン、１−アジドメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリ
ン、５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチ
ルアミノイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロ
−７−メチルアミノイソキノリン、１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキ
シイソキノリン等を挙げることができる。
【００４２】本発明により得られる一般式（ＩＩ）で表
される化合物としては、２−ホルミル−６−〔（１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル
−７−ニトロイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタ
レン、２−ホルミル−６−〔（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−５−ニトロイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン、６−〔（１−
アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチル〕−２−
ホルミルナフタレン、２−ホルミル−６−〔（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−ニトロイソキノリン−２−
イル）メチル〕ナフタレン、２−ホルミル−６−
〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン、等を挙げるこ
とができる。
される化合物としては、２−ホルミル−６−〔（１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル
−７−ニトロイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタ
レン、２−ホルミル−６−〔（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−５−ニトロイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン、６−〔（１−
アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチル〕−２−
ホルミルナフタレン、２−ホルミル−６−〔（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−ニトロイソキノリン−２−
イル）メチル〕ナフタレン、２−ホルミル−６−
〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン、等を挙げるこ
とができる。
【００４３】本発明の一般式（ＩＩＩ）で表される化合
物としては、６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−メトキシ−１−メチル−７−ニトロイソキノリン−
２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレ
ン、６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メト
キシ−１−メチル−５−ニトロイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレン、６−
〔（１−アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレン等を挙げること
ができる。
物としては、６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−メトキシ−１−メチル−７−ニトロイソキノリン−
２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレ
ン、６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メト
キシ−１−メチル−５−ニトロイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレン、６−
〔（１−アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレン等を挙げること
ができる。
【００４４】本発明に係わる一般式（ＩＩ）で表される
化合物でＲ6がシリル基で置換された水酸基である化合
物としては、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノ
リン−２−イル）メチル〕ナフタレン、６−〔（１−ア
ジドメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチル〕−２−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ナフ
タレン等を挙げることができる。
化合物でＲ6がシリル基で置換された水酸基である化合
物としては、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノ
リン−２−イル）メチル〕ナフタレン、６−〔（１−ア
ジドメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチル〕−２−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ナフ
タレン等を挙げることができる。
【００４５】一般式（ＩＩ）で表される化合物の水酸基
に置換したシリル基は常法により、例えばＴＨＦ中、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ｎ−Ｂｕ
4ＮＦ）を反応させることにより容易に除去することが
できる。
に置換したシリル基は常法により、例えばＴＨＦ中、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ｎ−Ｂｕ
4ＮＦ）を反応させることにより容易に除去することが
できる。
【００４６】一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合
物で分子骨格中にアミノ基を有するものは、常法により
塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸又はｐ−トルエンスルホン
酸等の有機酸と各種塩類とすることができる。
物で分子骨格中にアミノ基を有するものは、常法により
塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸又はｐ−トルエンスルホン
酸等の有機酸と各種塩類とすることができる。
【００４７】本発明に係わる上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ
Ｉ）で表される新規化合物は、後述する抗腫瘍試験の結
果優れた抗腫瘍効果を示した。
Ｉ）で表される新規化合物は、後述する抗腫瘍試験の結
果優れた抗腫瘍効果を示した。
【００４８】次に実施例を挙げて本発明をより詳細に述
べる。
べる。
（実施例１）１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メト
キシ−１−メチル−７−ニトロイソキノリン２．２０
ｇ、２−ホルミル−６−ヒドロキシメチルナフタレン
２．２１ｇ及び酢酸３．０ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解
し、この溶液に攪拌下シアノ水素化ホウ素ナトリウム７
００ｍｇを加えて１７時間放置した。次いで反応液に炭
酸カリウム水溶液を加え中和し、クロロホルム２００ｍ
ｌで抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）
し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、６−
〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１
−メチル−７−ニトロイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレン１．９４ｇ（収
率５０．０％）を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ＝１：４）：１．３
９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１
Ｈ），７．３−７．９５（ｍ，７Ｈ）
キシ−１−メチル−７−ニトロイソキノリン２．２０
ｇ、２−ホルミル−６−ヒドロキシメチルナフタレン
２．２１ｇ及び酢酸３．０ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解
し、この溶液に攪拌下シアノ水素化ホウ素ナトリウム７
００ｍｇを加えて１７時間放置した。次いで反応液に炭
酸カリウム水溶液を加え中和し、クロロホルム２００ｍ
ｌで抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）
し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、６−
〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１
−メチル−７−ニトロイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレン１．９４ｇ（収
率５０．０％）を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ＝１：４）：１．３
９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１
Ｈ），７．３−７．９５（ｍ，７Ｈ）
【００４９】（実施例２）実施例１と同様にして、１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル
−５−ニトロイソキノリン及び、２−ホルミル−６−ヒ
ドロキシメチルナフタレンを用いて、６−〔（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−５
−ニトロイソキノリン−２−イル）メチル〕−２−ヒド
ロキシメチルナフタレンを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ＝１：１）：１．４
１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，
２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．
１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．６
（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．９（ｍ，４Ｈ）
２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル
−５−ニトロイソキノリン及び、２−ホルミル−６−ヒ
ドロキシメチルナフタレンを用いて、６−〔（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−５
−ニトロイソキノリン−２−イル）メチル〕−２−ヒド
ロキシメチルナフタレンを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ＝１：１）：１．４
１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，
２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．
１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．６
（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．９（ｍ，４Ｈ）
【００５０】（実施例３）実施例１の製法で得られた、
６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ
−１−メチル−７−ニトロイソキノリン−２−イル）メ
チル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレン１５．４ｇを
クロロホルム５００ｍｌに溶解し、攪拌下この溶液に活
性二酸化マンガン２５ｇを加え、次いで２時間加熱還流
した。不溶物をセライトを用いてろ過除去し、ろ液を減
圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製し、２−ホルミル−６−〔（１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル
−７−ニトロイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタ
レン９．５６ｇ（収率６２．４％）を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．５−３．３（ｍ，４Ｈ），３．９３
（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．５−８．１
（ｍ，６Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１０．１５
（ｓ，１Ｈ）
６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ
−１−メチル−７−ニトロイソキノリン−２−イル）メ
チル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレン１５．４ｇを
クロロホルム５００ｍｌに溶解し、攪拌下この溶液に活
性二酸化マンガン２５ｇを加え、次いで２時間加熱還流
した。不溶物をセライトを用いてろ過除去し、ろ液を減
圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製し、２−ホルミル−６−〔（１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル
−７−ニトロイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタ
レン９．５６ｇ（収率６２．４％）を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．５−３．３（ｍ，４Ｈ），３．９３
（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．５−８．１
（ｍ，６Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１０．１５
（ｓ，１Ｈ）
【００５１】（実施例４）実施例３と同様にして、６−
〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１
−メチル−５−ニトロイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレンから、２−ホル
ミル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−１−メチル−５−ニトロイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕ナフタレンを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．２−３．３（ｍ，４Ｈ），３．８３
（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．５−８．０５（ｍ，５Ｈ），８．２
９（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）
〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１
−メチル−５−ニトロイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレンから、２−ホル
ミル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−１−メチル−５−ニトロイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕ナフタレンを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．２−３．３（ｍ，４Ｈ），３．８３
（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．５−８．０５（ｍ，５Ｈ），８．２
９（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）
【００５２】（実施例５）実施例３で得られた、２−ホ
ルミル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
メトキシ−１−メチル−７−ニトロイソキノリン−２−
イル）メチル〕ナフタレン９．５６ｇをＴＨＦ２４０ｍ
ｌに溶解し、この溶液に濃アンモニア水２８０ｍｌ及び
シアン化カリウム１３．０ｇと塩化アンモニウム１０．
０ｇを水１４０ｍｌに溶解して加えた。次いでこの溶液
を密封攪拌下、５０℃で３３時間加熱した後、クロロホ
ルム５００ｍｌを加えて抽出した。有機層を水先後、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、ろ液を減圧下濃
縮した。得られた残分を２５％塩酸−エタノール溶液５
００ｍｌに溶解し、６０℃で２．５時間加温した。次い
でこの溶液を減圧下濃縮し、得られた残分を炭酸水素ナ
トリウム水溶液及びクロロホルムで分配した。有機層を
分取し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、ろ液
を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、２−アミノ（エトキシカ
ルボニル）メチル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−１−メチル−７−ニトロイソキノ
リン−２−イル）メチル〕ナフタレン４．８８ｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），２．５−３．３（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），４．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１
８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７６（ｓ，１
Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．９５
（ｍ，７Ｈ）
ルミル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
メトキシ−１−メチル−７−ニトロイソキノリン−２−
イル）メチル〕ナフタレン９．５６ｇをＴＨＦ２４０ｍ
ｌに溶解し、この溶液に濃アンモニア水２８０ｍｌ及び
シアン化カリウム１３．０ｇと塩化アンモニウム１０．
０ｇを水１４０ｍｌに溶解して加えた。次いでこの溶液
を密封攪拌下、５０℃で３３時間加熱した後、クロロホ
ルム５００ｍｌを加えて抽出した。有機層を水先後、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、ろ液を減圧下濃
縮した。得られた残分を２５％塩酸−エタノール溶液５
００ｍｌに溶解し、６０℃で２．５時間加温した。次い
でこの溶液を減圧下濃縮し、得られた残分を炭酸水素ナ
トリウム水溶液及びクロロホルムで分配した。有機層を
分取し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、ろ液
を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、２−アミノ（エトキシカ
ルボニル）メチル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−１−メチル−７−ニトロイソキノ
リン−２−イル）メチル〕ナフタレン４．８８ｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），２．５−３．３（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），４．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１
８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７６（ｓ，１
Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．９５
（ｍ，７Ｈ）
【００５３】（実施例６）実施例５と同様にして、２−
ホルミル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−メトキシ−１−メチル−５−ニトロイソキノリン−２
−イル）メチル〕ナフタレンを用いて、２−アミノ（エ
トキシカルボニル）メチル−６−〔（１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ
イソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレンを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．２５−３．２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，
３Ｈ），４．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．
２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７１（ｓ，１
Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３−７．９
（ｍ，６Ｈ）
ホルミル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−メトキシ−１−メチル−５−ニトロイソキノリン−２
−イル）メチル〕ナフタレンを用いて、２−アミノ（エ
トキシカルボニル）メチル−６−〔（１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ
イソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレンを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．２５−３．２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，
３Ｈ），４．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．
２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７１（ｓ，１
Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３−７．９
（ｍ，６Ｈ）
【００５４】（実施例７）実施例５で得られた、２−ア
ミノ（エトキシカルボニル）メチル−６−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−７
−ニトロイソキノリン−２−イル）メチルナフタレン塩
酸塩５．０７ｇをＤＭＦ３５０ｍｌに溶解した。この溶
液に酸化白金２２０ｍｇを加えて水素気流下１７時間攪
拌後、不溶物をろ過にて除去し、得られたろ液を減圧下
濃縮し、残分にベンゼン２００ｍｌ、５％炭酸水素ナト
リウム２００ｍｌを加え分配した。次いで有機層を乾燥
（無水硫酸ナトリウム）し、ろ液を減圧下濃縮した。得
られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、６−〔（７−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−２
−イル）メチル〕−２−アミノ（エトキシカルボニル）
メチルナフタレン２．８３ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．４−３．３（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３
Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７
１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．５５
（ｓ，１Ｈ），７．４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６
５−８．０（ｍ，４Ｈ）
ミノ（エトキシカルボニル）メチル−６−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−７
−ニトロイソキノリン−２−イル）メチルナフタレン塩
酸塩５．０７ｇをＤＭＦ３５０ｍｌに溶解した。この溶
液に酸化白金２２０ｍｇを加えて水素気流下１７時間攪
拌後、不溶物をろ過にて除去し、得られたろ液を減圧下
濃縮し、残分にベンゼン２００ｍｌ、５％炭酸水素ナト
リウム２００ｍｌを加え分配した。次いで有機層を乾燥
（無水硫酸ナトリウム）し、ろ液を減圧下濃縮した。得
られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、６−〔（７−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−２
−イル）メチル〕−２−アミノ（エトキシカルボニル）
メチルナフタレン２．８３ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．４−３．３（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３
Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７
１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．５５
（ｓ，１Ｈ），７．４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６
５−８．０（ｍ，４Ｈ）
【００５５】（実施例８）実施例７のシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで実施例７で得た化合物の先に流出
した留分を減圧下濃縮し、２−アミノ（エトキシカルボ
ニル）メチル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ
−６−メトキシ−１−メチル−７−メチルアミノイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン５０ｍｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．７１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．６７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．５
２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．９（ｍ，６Ｈ）
クロマトグラフィーで実施例７で得た化合物の先に流出
した留分を減圧下濃縮し、２−アミノ（エトキシカルボ
ニル）メチル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ
−６−メトキシ−１−メチル−７−メチルアミノイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン５０ｍｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．７１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．６７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．５
２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．９（ｍ，６Ｈ）
【００５６】（実施例９）実施例７で得られた、６−
〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
メトキシ−１−メチルイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−アミノ（エトキシカルボニル）メチル−ナフ
タレン２．８０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶
解した後、氷冷し、この溶液に攪拌下、水素化リチウム
アルミニウム１．２３ｇを加え、さらに１時間攪拌し
た。この溶液に水１．２３ｍｌをＴＨＦに溶解して加
え、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶液３．７ｍｌを
加えた。析出物をセライト上でろ過除去し、ろ液を減圧
下濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製し、２−（１−アミノ−２−ヒド
ロキシエチル）−６−〔（７−アミノ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチルイソキノリ
ン−２−イル）メチル〕ナフタレン８００ｍｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．２−３．２（ｍ，４Ｈ），３．７４
（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，
１Ｈ），７．３−７．９５（ｍ，６Ｈ）
〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
メトキシ−１−メチルイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−アミノ（エトキシカルボニル）メチル−ナフ
タレン２．８０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶
解した後、氷冷し、この溶液に攪拌下、水素化リチウム
アルミニウム１．２３ｇを加え、さらに１時間攪拌し
た。この溶液に水１．２３ｍｌをＴＨＦに溶解して加
え、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶液３．７ｍｌを
加えた。析出物をセライト上でろ過除去し、ろ液を減圧
下濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製し、２−（１−アミノ−２−ヒド
ロキシエチル）−６−〔（７−アミノ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチルイソキノリ
ン−２−イル）メチル〕ナフタレン８００ｍｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．２−３．２（ｍ，４Ｈ），３．７４
（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，
１Ｈ），７．３−７．９５（ｍ，６Ｈ）
【００５７】（実施例１０）実施例７続いて実施例９と
同様にして、実施例６で得られた、２−アミノ（エトキ
シカルボニル）メチル−６−〔（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−５−ニトロイソ
キノリン−２−イル）メチル〕ナフタレンから、２−
（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−６−〔（５−
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ
−１−メチルイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタ
レンを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ＝１：１）：１．４
０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３−８．０（ｍ，６Ｈ）
同様にして、実施例６で得られた、２−アミノ（エトキ
シカルボニル）メチル−６−〔（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−５−ニトロイソ
キノリン−２−イル）メチル〕ナフタレンから、２−
（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−６−〔（５−
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ
−１−メチルイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタ
レンを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ＝１：１）：１．４
０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３−８．０（ｍ，６Ｈ）
【００５８】（実施例１１）実施例８で得た２−アミノ
（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１，２，３，
４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−７−メ
チルアミノイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレ
ン５０ｍｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、以下実施例（実
施例９）と同様に処理し、２−（１−アミノ−２−ヒド
ロキシエチル）−６−〔（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６−メトキシ−１−メチル−７−メチルアミノイソ
キノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン３０ｍｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，
３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１
Ｈ），７．３５−８．０（ｍ，６Ｈ）
（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１，２，３，
４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−７−メ
チルアミノイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレ
ン５０ｍｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、以下実施例（実
施例９）と同様に処理し、２−（１−アミノ−２−ヒド
ロキシエチル）−６−〔（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６−メトキシ−１−メチル−７−メチルアミノイソ
キノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン３０ｍｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，
３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１
Ｈ），７．３５−８．０（ｍ，６Ｈ）
【００５９】（実施例１２）１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソ
キノリン３．７５ｇ、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）メチル−２−ホルミルナフタレン５．０
３ｇ及び酢酸５．０２ｇをＴＨＦに溶解した後この溶液
に攪拌下シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．３６ｇを加
えた。以下、実施例１と同様に処理することにより、２
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキ
シメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕ナフタレン５．２３ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ＝１：５４）：０．
１５（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），２．２−
３．４（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９６
（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，
１Ｈ），６．６７（ｓ１Ｈ），７．３−７．６５（ｍ，
２Ｈ），７．６５−７．９５（ｍ，４Ｈ）
ドロ−１−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソ
キノリン３．７５ｇ、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）メチル−２−ホルミルナフタレン５．０
３ｇ及び酢酸５．０２ｇをＴＨＦに溶解した後この溶液
に攪拌下シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．３６ｇを加
えた。以下、実施例１と同様に処理することにより、２
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキ
シメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕ナフタレン５．２３ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ＝１：５４）：０．
１５（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），２．２−
３．４（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９６
（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，
１Ｈ），６．６７（ｓ１Ｈ），７．３−７．６５（ｍ，
２Ｈ），７．６５−７．９５（ｍ，４Ｈ）
【００６０】（実施例１３）実施例１２で得られた、２
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキ
シメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕ナフタレン５．２０ｇ及びトリエチルアミ
ン４．１４ｇを塩化メチレン２５０ｍｌに溶解し、氷冷
下、この溶液に攪拌下、メシル酸クロリド１．７６ｇを
滴下した。４０分後、反応液に水を加えて、分配し、有
機層を分取し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄後、有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した。ろ
過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残分をＤＭＦ２０
０ｍｌで溶解し、この反応液にアジ化ナトリウム３．３
ｇを水４０ｍｌに溶解して加え、６０℃で１６時間加温
した。次いで、この反応液を減圧下濃縮し、得られた残
分に水３００ｍｌ，ベンゼン４００ｍｌを加えて分配し
た。有機層を分取し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、
ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、６−〔（１−アジドメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シイソキノリン−２−イル）メチル〕−２−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルナフタレン４．
８８ｇを得た。
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキ
シメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕ナフタレン５．２０ｇ及びトリエチルアミ
ン４．１４ｇを塩化メチレン２５０ｍｌに溶解し、氷冷
下、この溶液に攪拌下、メシル酸クロリド１．７６ｇを
滴下した。４０分後、反応液に水を加えて、分配し、有
機層を分取し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄後、有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した。ろ
過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残分をＤＭＦ２０
０ｍｌで溶解し、この反応液にアジ化ナトリウム３．３
ｇを水４０ｍｌに溶解して加え、６０℃で１６時間加温
した。次いで、この反応液を減圧下濃縮し、得られた残
分に水３００ｍｌ，ベンゼン４００ｍｌを加えて分配し
た。有機層を分取し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、
ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、６−〔（１−アジドメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シイソキノリン−２−イル）メチル〕−２−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルナフタレン４．
８８ｇを得た。
【００６１】（実施例１４）実施例１３で得られた、６
−〔（１−アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチルナフタレン４．７７ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解
し、ｎ−Ｂｕ4ＮＦ−ｎ−ヘキサン１モル溶液１１．０
ｍｌを加え、１時間放置した。次いで反応液を減圧下濃
縮し、水２００ｍｌ、クロロホルム３００ｍｌを加え、
分配し、有機層を分取後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）
した。ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残分をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製し、６−〔（１−
アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチル〕−２−
ヒドロキシメチルナフタレン２．９７ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３−３．３５（ｍ，６
Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），
４．６６（ｂｄ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．
６２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５−
７．９５（ｍ，６Ｈ）
−〔（１−アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチルナフタレン４．７７ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶解
し、ｎ−Ｂｕ4ＮＦ−ｎ−ヘキサン１モル溶液１１．０
ｍｌを加え、１時間放置した。次いで反応液を減圧下濃
縮し、水２００ｍｌ、クロロホルム３００ｍｌを加え、
分配し、有機層を分取後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）
した。ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残分をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製し、６−〔（１−
アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチル〕−２−
ヒドロキシメチルナフタレン２．９７ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３−３．３５（ｍ，６
Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），
４．６６（ｂｄ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．
６２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５−
７．９５（ｍ，６Ｈ）
【００６２】（実施例１５）実施例１４で得られた、６
−〔（１−アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレン２．９７ｇを、
クロロホルム２００ｍｌに溶解し、活性二酸化マンガン
４．５ｇを加え、１時間加熱還流した。以下、実施例３
と同様に処理し、６−〔（１−アジドメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリ
ン−２−イル）メチル〕−２−ホルミルナフタレン１．
６５ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３５−３．４（ｍ，６
Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），
４．１５（ｂｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．
７９（ｓ，１Ｈ），７．５５−８．１（ｍ，５Ｈ），
８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）
−〔（１−アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシメチルナフタレン２．９７ｇを、
クロロホルム２００ｍｌに溶解し、活性二酸化マンガン
４．５ｇを加え、１時間加熱還流した。以下、実施例３
と同様に処理し、６−〔（１−アジドメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリ
ン−２−イル）メチル〕−２−ホルミルナフタレン１．
６５ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３５−３．４（ｍ，６
Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），
４．１５（ｂｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．
７９（ｓ，１Ｈ），７．５５−８．１（ｍ，５Ｈ），
８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）
【００６３】（実施例１６）実施例１５で得られた、６
−〔（１−アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−ホルミルナフタレン１．６５ｇをＴＨＦ７０
ｍｌに溶解し、濃アンモニア水６０ｍｌ及びシアン化カ
リウム１．２９ｇと塩化アンモニウム１．０６ｇを水１
０ｍｌに溶解して加えた。密封下５０℃で１８時間攪拌
した後、反応液にベンゼン１００ｍｌを加えて抽出し、
有機層を水で洗浄し、有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）した。ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、２−アミノ
（シアノ）メチル−６−〔（１−アジドメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン１．６７ｇを得
た。
−〔（１−アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチ
ル〕−２−ホルミルナフタレン１．６５ｇをＴＨＦ７０
ｍｌに溶解し、濃アンモニア水６０ｍｌ及びシアン化カ
リウム１．２９ｇと塩化アンモニウム１．０６ｇを水１
０ｍｌに溶解して加えた。密封下５０℃で１８時間攪拌
した後、反応液にベンゼン１００ｍｌを加えて抽出し、
有機層を水で洗浄し、有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）した。ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、２−アミノ
（シアノ）メチル−６−〔（１−アジドメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン１．６７ｇを得
た。
【００６４】（実施例１７）実施例１６で得られた、２
−アミノ（シアノ）メチル−６−〔（１−アジドメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
イソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン１．６５
ｇを２３％塩酸−エタノール溶液１５０ｍｌに溶解し、
室温で３時間攪拌後５０℃で４時間攪拌した。次いで反
応液を減圧下濃縮し、残分にクロロホルム２００ｍｌと
炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え分配した。
有機層を、分取し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、ろ
過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残分をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２−アミノ
（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１−アジドメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメト
キシイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン１．
０２ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），２．３−３．４（ｍ，６Ｈ），３．８７
（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．１６（ｑ，
１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（ｂｄ，１Ｈ），
４．７６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７
９（ｓ，１Ｈ），７．３５−８．０（ｍ，６Ｈ）
−アミノ（シアノ）メチル−６−〔（１−アジドメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
イソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン１．６５
ｇを２３％塩酸−エタノール溶液１５０ｍｌに溶解し、
室温で３時間攪拌後５０℃で４時間攪拌した。次いで反
応液を減圧下濃縮し、残分にクロロホルム２００ｍｌと
炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え分配した。
有機層を、分取し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、ろ
過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残分をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２−アミノ
（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１−アジドメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメト
キシイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン１．
０２ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），２．３−３．４（ｍ，６Ｈ），３．８７
（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．１６（ｑ，
１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（ｂｄ，１Ｈ），
４．７６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７
９（ｓ，１Ｈ），７．３５−８．０（ｍ，６Ｈ）
【００６５】（実施例１８）実施例１７で得られた、２
−アミノ（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１−
アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタ
レン１．０２ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、氷冷下、攪
拌しながら、水素化リチウムアルミニウム２５０ｍｇを
加えた。１時間後その溶液に水０．２５ｍｌをＴＨＦに
溶解して加え、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶液
０．７５ｍｌを加えた。不溶物をセライトを用いて除去
し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残分を分取用シリ
カゲル薄層板で分離精製し、２−（１−アミノ−２−ヒ
ドロキシエチル）−６−〔（１−アミノメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン２５０ｍｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）：２．３−３．２
（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，
３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１
Ｈ），７．３５−７．９５（ｍ，６Ｈ）
−アミノ（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１−
アジドメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタ
レン１．０２ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、氷冷下、攪
拌しながら、水素化リチウムアルミニウム２５０ｍｇを
加えた。１時間後その溶液に水０．２５ｍｌをＴＨＦに
溶解して加え、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶液
０．７５ｍｌを加えた。不溶物をセライトを用いて除去
し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残分を分取用シリ
カゲル薄層板で分離精製し、２−（１−アミノ−２−ヒ
ドロキシエチル）−６−〔（１−アミノメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキ
ノリン−２−イル）メチル〕ナフタレン２５０ｍｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）：２．３−３．２
（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，
３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１
Ｈ），７．３５−７．９５（ｍ，６Ｈ）
【００６６】（実施例１９）実施例１と同様にして、
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メ
チル−７−ニトロイソキノリンと２，６−ジホルミルナ
フタレンから、２−ホルミル−６−〔（１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−７−ニト
ロイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレンを得
た。機器分析の結果は実施例３で得られれたものと同一
であった。
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メ
チル−７−ニトロイソキノリンと２，６−ジホルミルナ
フタレンから、２−ホルミル−６−〔（１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−７−ニト
ロイソキノリン−２−イル）メチル〕ナフタレンを得
た。機器分析の結果は実施例３で得られれたものと同一
であった。
【００６７】（実施例２０）実施例１８で得られた化合
物を２５％塩酸エタノール溶液に溶解し、減圧下濃縮し
た。得られた残分をエタノールに溶解し、再度減圧下濃
縮し、その三塩酸塩を得た。
物を２５％塩酸エタノール溶液に溶解し、減圧下濃縮し
た。得られた残分をエタノールに溶解し、再度減圧下濃
縮し、その三塩酸塩を得た。
【００６８】（実施例２１）実施例７と同様にして、２
−アミノ（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−ニトロイソキノリン−
２−イル）メチル〕ナフタレン２．０ｇをＤＭＦ中、酸
化白金と水素気流下反応させ、６−〔（５−アミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕−２−アミノ（エトキシカルボニル）メチ
ルナフタレンを得た。次いでこの化合物をＴＨＦに溶解
し、以下実施例９と同様に処理し、２−〔（１−アミノ
−２−ヒドロキシエチル）メチル〕−６−〔（５−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）メチル〕ナフタレンを１．２ｇ得た。
−アミノ（エトキシカルボニル）メチル−６−〔（１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−ニトロイソキノリン−
２−イル）メチル〕ナフタレン２．０ｇをＤＭＦ中、酸
化白金と水素気流下反応させ、６−〔（５−アミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）メチル〕−２−アミノ（エトキシカルボニル）メチ
ルナフタレンを得た。次いでこの化合物をＴＨＦに溶解
し、以下実施例９と同様に処理し、２−〔（１−アミノ
−２−ヒドロキシエチル）メチル〕−６−〔（５−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）メチル〕ナフタレンを１．２ｇ得た。
【００６９】以下に本発明の化合物の抗腫瘍活性および
抗腫瘍効果の試験方法及びその結果を述べる。 １．抗腫瘍活性 被験化合物の各種腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性は、Ａ法
またはＢ法により被験化合物の培養液中の各種濃度にお
ける培養後の細胞数からＩＣ50（被験化合物の非共存下
での細胞増殖を５０％阻害する被験化合物の濃度）を算
出し、表に示した。
抗腫瘍効果の試験方法及びその結果を述べる。 １．抗腫瘍活性 被験化合物の各種腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性は、Ａ法
またはＢ法により被験化合物の培養液中の各種濃度にお
ける培養後の細胞数からＩＣ50（被験化合物の非共存下
での細胞増殖を５０％阻害する被験化合物の濃度）を算
出し、表に示した。
【００７０】（Ａ法） マウス白血病細胞Ｌ１２１０を
１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培養液で１０
4細胞数／ｍｌとし、その２ｍｌを培養試験管（Ｆａｌ
ｃｏｎＮｏ．２０５４）に分注し、５％炭酸ガス存在
下、炭酸ガスインキュベ−タ中、３７℃で５時間培養し
た。次いで被験化合物を少量の水またはジメチルスルホ
キシドに溶解して加え、先と同一の条件下で７２時間培
養した後、培養液中の細胞数をコ−ルタ−カウンタ−で
計測した。 （Ｂ法） マウス結腸癌細胞Ｃｏｌｏｎ２６、ヒト結腸
癌細胞ＤＬＤ−１またはヒト非小細胞肺癌細胞Ａ５４９
を１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６培養液又はＭＥ
Ｍ培養液で５ｘ１０3細胞数／ｍｌ又は１０4細胞数／ｍ
ｌとし、その２ｍｌを培養皿（Ｃｏｓｔｅｒ Ｎｏ．３
５１２）に分注し、５％炭酸ガスの存在下、炭酸ガスイ
ンキュベ−タ中、３７℃で２４時間培養した。次いで被
験化合物を少量の水またはジメチルスルホキシドに溶解
して加え、先と同一の条件下で７２時間培養した。培養
後、トリプシンで細胞を培養皿より遊離させ、細胞数を
コ−ルタ−カウンタ−で計測した。 上記の結果は表１に示す通りであった。
１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培養液で１０
4細胞数／ｍｌとし、その２ｍｌを培養試験管（Ｆａｌ
ｃｏｎＮｏ．２０５４）に分注し、５％炭酸ガス存在
下、炭酸ガスインキュベ−タ中、３７℃で５時間培養し
た。次いで被験化合物を少量の水またはジメチルスルホ
キシドに溶解して加え、先と同一の条件下で７２時間培
養した後、培養液中の細胞数をコ−ルタ−カウンタ−で
計測した。 （Ｂ法） マウス結腸癌細胞Ｃｏｌｏｎ２６、ヒト結腸
癌細胞ＤＬＤ−１またはヒト非小細胞肺癌細胞Ａ５４９
を１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６培養液又はＭＥ
Ｍ培養液で５ｘ１０3細胞数／ｍｌ又は１０4細胞数／ｍ
ｌとし、その２ｍｌを培養皿（Ｃｏｓｔｅｒ Ｎｏ．３
５１２）に分注し、５％炭酸ガスの存在下、炭酸ガスイ
ンキュベ−タ中、３７℃で２４時間培養した。次いで被
験化合物を少量の水またはジメチルスルホキシドに溶解
して加え、先と同一の条件下で７２時間培養した。培養
後、トリプシンで細胞を培養皿より遊離させ、細胞数を
コ−ルタ−カウンタ−で計測した。 上記の結果は表１に示す通りであった。
【００７１】
【表１】
【００７２】２．抗腫瘍効果 ＣＤＦ１マウス（８週令、雄性、体重２５−２８ｇ）に
マウス白血病細胞Ｌ１２１０を１０5個腹腔内に移植し
（ｄａｙ０）、実施例９で得られた化合物を少量のＴｗ
ｅｅｎ８０に可溶化させた後、生理食塩水に溶解して、
ｄａｙ１から１日１回、７日間腹腔内に投与した。一群
６匹のマウスを用い、被験化合物投与群（Ｔ）および非
投与群（Ｃ）のマウスの平均生存日数から、下記の式に
より生命延長率（ＩＬＳ）を算出した。 ＩＬＳ（％）＝（Ｔ／Ｃ−１）×１００
マウス白血病細胞Ｌ１２１０を１０5個腹腔内に移植し
（ｄａｙ０）、実施例９で得られた化合物を少量のＴｗ
ｅｅｎ８０に可溶化させた後、生理食塩水に溶解して、
ｄａｙ１から１日１回、７日間腹腔内に投与した。一群
６匹のマウスを用い、被験化合物投与群（Ｔ）および非
投与群（Ｃ）のマウスの平均生存日数から、下記の式に
より生命延長率（ＩＬＳ）を算出した。 ＩＬＳ（％）＝（Ｔ／Ｃ−１）×１００
【００７３】上記試験の結果、実施例９の化合物を投与
した群のＩＬＳは６５％（用量３０ｍｇ／ｋｇ、ｄａｙ
１−７）であった。以上の結果により本発明で得られた
化合物が優れた抗腫瘍効果を有することがわかる。
した群のＩＬＳは６５％（用量３０ｍｇ／ｋｇ、ｄａｙ
１−７）であった。以上の結果により本発明で得られた
化合物が優れた抗腫瘍効果を有することがわかる。
【００７４】
【発明の効果】本発明により優れた抗腫瘍活性を有する
新規なナフタレン誘導体及びその製造に用いられる重要
な中間体を提供することができた。
新規なナフタレン誘導体及びその製造に用いられる重要
な中間体を提供することができた。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基又は鎖上に置換
基を有するアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、ニト
ロ基又はアミノ基、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異なってアルコ
キシ基、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ5は、ニトリル基、
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基を表
す。）で表される化合物。 - 【請求項２】一般式 【化２】 （式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基又は鎖上に置換
基を有するアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、ニト
ロ基又はアミノ基、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異なってアルコ
キシ基、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ6は、ヒドロキシメ
チル基、ホルミル基、あるいは−ＣＨ2−ＯＲ7、ここで
Ｒ7は、水素原子又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基を表す。）で表される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30940092A JPH06135936A (ja) | 1992-10-24 | 1992-10-24 | 新規なナフタレン誘導体及びその中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30940092A JPH06135936A (ja) | 1992-10-24 | 1992-10-24 | 新規なナフタレン誘導体及びその中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06135936A true JPH06135936A (ja) | 1994-05-17 |
Family
ID=17992565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30940092A Pending JPH06135936A (ja) | 1992-10-24 | 1992-10-24 | 新規なナフタレン誘導体及びその中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06135936A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008117061A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Sterix Limited | Tetrahydroisoquinolines as tumour growth inhibitors |
| WO2009023854A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | University Of Virginia Patent Foundation | Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
| US7638637B2 (en) | 2003-11-03 | 2009-12-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists |
| US7786173B2 (en) | 2006-11-21 | 2010-08-31 | University Of Virginia Patent Foundation | Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity |
| US7915315B2 (en) | 2006-11-21 | 2011-03-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity |
| US7964649B2 (en) | 2006-11-21 | 2011-06-21 | University Of Virginia Patent Foundation | Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity |
| US8008286B2 (en) | 2006-01-27 | 2011-08-30 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treatment of neuropathic pain |
| US8173710B2 (en) | 2006-02-09 | 2012-05-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
-
1992
- 1992-10-24 JP JP30940092A patent/JPH06135936A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7638637B2 (en) | 2003-11-03 | 2009-12-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists |
| US8008286B2 (en) | 2006-01-27 | 2011-08-30 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treatment of neuropathic pain |
| US8173710B2 (en) | 2006-02-09 | 2012-05-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
| US7786173B2 (en) | 2006-11-21 | 2010-08-31 | University Of Virginia Patent Foundation | Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity |
| US7915315B2 (en) | 2006-11-21 | 2011-03-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity |
| US7964649B2 (en) | 2006-11-21 | 2011-06-21 | University Of Virginia Patent Foundation | Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity |
| WO2008117061A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Sterix Limited | Tetrahydroisoquinolines as tumour growth inhibitors |
| WO2008117061A3 (en) * | 2007-03-28 | 2009-05-14 | Sterix Ltd | Tetrahydroisoquinolines as tumour growth inhibitors |
| US8394825B2 (en) | 2007-03-28 | 2013-03-12 | Sterix Limited | Compound |
| RU2505532C2 (ru) * | 2007-03-28 | 2014-01-27 | Стерикс Лимитед | Соединение |
| WO2009023854A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | University Of Virginia Patent Foundation | Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
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