ES2215399T3 - Derivados de fenilxantina. - Google Patents
Derivados de fenilxantina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I). Z representa un cicloalquilo, arilo, cicloalquilo sustituido o arilo sustituido de 5 ó 6 miembros, conteniendo opcionalmente dichos cicloalquilo, arilo, cicloalquilo sustituido o arilo sustituido uno o más heteroátomos elegidos entre O, N o S; R1 representa hidrógeno o metilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C12, arilo o aralquilo; k representa 0 ó 1; n representa un número entero de 8 a 20; X representa -O-, -N(H)-, -N(alquilo C1-C6)-, -N(cicloalquilo C3-C8)-, -N(cicloalquilo C3-C8-alquilo C1-C8)-, -N[(CH2CH2O)m(alquilo C1-C12, arilo o aralquilo)], -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(alquilo C1-C6), -CH2N(cicloalquilo C3-C8) o alquilo C1-C12; m representa 0 a 12; Q representa (-CH2)p, (-CH=CH-)p, (-C~C-)p, (-(O)p1CH2-)p ó (-CH2(O)p1)p en donde p y p1 representan independientemente un número entero de 0 a 4; y e y¿ representan independientemente números enteros de 0 a 10; R3 representa H, alquilo C1-C12 lineal o ramificado (opcionalmente sustituido con fenilo, -CO-fenilo, CN, -COalquilo C1-C3, -CO2-alquilo C1-C3, o conteniendo uno o más átomos de O en la cadena de alquilo); alquenilo C2-C6 lineal o ramificado; alquinilo C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquilo C1-C3-NR8R9 en donde R8 y R9 son independientemente H, alquilo C1-C3 o forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente otros heteroátomos elegidos entre O, N ó S; R4 y R5 representan independientemente - cicloalquilo C3-C8 - alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada - hidrógeno - alquenilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada - arilo o arilo sustituido - un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico sustituido, incluyendo grupos heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 y R7 representan independientemente O ó S; con la condición de que cuando - y e y¿ representan ambos 1.
Description
Derivados de fenilxatina.
La presente invención se refiere a derivados de
glicol de xantinas, a procedimientos para su preparación, a
formulaciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en
medicina, en particular en el tratamiento y profilaxis de
condiciones inflamatorias, trastornos inmunitarios, choque séptico,
trastornos de la circulación e inflamación, infección o lesiones
gastrointestinales.
La adhesión de los leucocitos al endotelio
vascular desempeña un papel crítico en la patogénesis de varias
enfermedades. Esta adhesión es un paso primordial en la migración de
los leucocitos a los tejidos circundantes, y es esencial para la
iniciación y la perpetuación de trastornos inflamatorios e
inmunitarios. El proceso de adhesión depende de la inducción de la
regulación por incremento de las moléculas de adhesión en el
endotelio, representando así un importante objetivo para
enfermedades en las que los leucocitos contribuyen
significativamente a las lesiones vasculares y de los tejidos.
El descubrimiento y desarrollo de pequeñas
moléculas que bloquean o inhiben específicamente las interacciones
adhesivas de los leucocitos y el endotelio, es una atractiva área de
intervención terapéutica, en particular para enfermedades
inflamatorias. Los actuales tratamientos antiinflamatorios tienen
una eficacia limitada, viniendo frecuentemente acompañados por
serios efectos secundarios. Se describe en el presente texto el
descubrimiento de una serie de complejos ésteres y amidas de
derivados de fenil-xantina seleccionados que, a
bajas concentraciones, inhiben la expresión de moléculas de adhesión
en células endoteliales cultivadas de la vena umbilical humana.
Estos compuestos están por tanto indicados para el tratamiento de
condiciones inflamatorias, trastornos inmunitarios, enfermedades
infecciosas, trastornos circulatorios y otros diversas condiciones
en las que la adhesión entre leucocitos y endotelio desempeña un
papel principal.
La publicación de solicitud PCT Nº WO 9604280
describe compuestos de fórmula:
en la que m y n son independientemente números
enteros de 0 a
10;
X e Y son independientemente oxígeno o
azufre;
(-Q-) es (-CH_{2}-)_{p} o (-CH=CH-)_{p}, en
donde p es un número entero de 1 a 4; y
A y B son independientemente metilo, alquilo
C_{3}-C_{6} ramificado, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{3}-C_{8};
y sales, solvatos y ésteres y amidas de los
mismos aceptables farmacéuticamente;
y su uso en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias, trastornos inmunitarios, choque séptico, trastornos
circulatorios e inflamación, infección o lesiones
gastrointestinales.
En consecuencia la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (I):
en la
que
Z representa un cicloalquilo, arilo, cicloalquilo
sustituido o arilo sustituido de 5 ó 6 miembros, conteniendo
opcionalmente dichos cicloalquilo, arilo, cicloalquilo sustituido o
arilo sustituido uno o más heteroátomos elegidos entre O, N o S;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo;
k representa 0 ó 1;
n representa un número entero de 8 a 20;
X representa -O-, -N(H)-,
-N(alquilo C_{1}-C_{6})-,
-N(cicloalquilo C_{3}-C_{8})-,
-N(alquilo C_{1}-C_{8})(cicloalquilo
C_{3}-C_{8})-,
-N[(CH_{2}CH_{2}O)_{m}(alquilo, arilo o
aralquilo C_{1}-C_{12})], -CH_{2}O-,
-CH_{2}NH-, -CH_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{6}), -CH_{2}N(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) o alquilo
C_{1}-C_{12};
m representa 0 a 12;
Q representa (-CH_{2})_{p},
(-CH=CH-)_{p}-, (-C\equivC-)_{p},
(-(O)_{p1}CH_{2}-)_{p} ó
(-CH_{2}(O)_{p1})_{p} en donde p y
p^{1} representan independientemente un número entero de 0 a
4;
y e y' representan independientemente números
enteros de 0 a 10;
R^{3} representa H, alquilo
C_{1}-C_{12} lineal o ramificado (opcionalmente
sustituido con fenilo, -CO-fenilo, CN,
-CO-alquilo C_{1}-C_{3},
-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{3}, o
conteniendo uno o más átomos de O en la cadena de alquilo);
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado
(opcionalmente sustituido con fenilo, -CO-fenilo,
CN, -CO-alquilo C_{1}-C_{3},
-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{3}, o
conteniendo uno o más átomos de O en la cadena de alquilo);
alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un
grupo alquilo
C_{1}-C_{3}-NR^{8}R^{9}
en donde R^{8} y R^{9} son independientemente
H, alquilo C_{1}-C_{3} o forman juntos un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente otros
heteroátomos elegidos entre O, N ó S;
R^{4} y R^{5} representan
independientemente
- cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
- alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada;
- hidrógeno
- alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada;
- arilo o arilo sustituido;
- un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico
sustituido, incluyendo grupos heteroarilo y heteroarilo
sustituido;
R^{6} y R^{7} representan independientemente
O ó S;
con la condición de que cuando
- y e y' representan ambos 1,
- k representa 1,
- p^{1} representa cero,
- R^{2} representa H ó Me,
- R^{3} representa H,
- X representa O ó NH, y
- Z representa fenilo,
R^{4} y R^{5} no representan ambos
ciclohexilo;
o un solvato de los mismos.
La presente invención proporciona también un
compuesto de fórmula (Ia)
en la
que:
Z representa un cicloalquilo, arilo, cicloalquilo
sustituido o arilo sustituido de 5 ó 6 miembros, conteniendo
opcionalmente dichos cicloalquilo, arilo, cicloalquilo sustituido o
arilo sustituido uno o más heteroátomos elegidos entre O, N ó S;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo;
k representa 0 ó 1;
n representa un número entero de 8 a 20;
X representa -O-, -N(H)-,
-N(alquilo C_{1}-C_{6})-,
-N(cicloalquilo C_{3}-C_{8})-,
-N[(CH_{2}CH_{2}O)_{m}(alquilo, arilo o
aralquilo C_{1}-C_{12})], -CH_{2}O-
-CH_{2}NH-, -CH_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{6}), -CH_{2}N(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) o alquilo
C_{1}-C_{12};
m representa 0 a 12;
Q representa (-CH_{2})_{p},
(-CH=CH-)_{p}-, (-C\equivC-)_{p},
(-(O)_{p1}CH_{2}-)_{p} ó
(-CH_{2}(O)_{p1})_{p} en donde p y
p^{1} representan independientemente un número entero de 0 a
4;
y e y' representan independientemente números
enteros de 0 a 10;
R^{3} representa H, alquilo
C_{1}-C_{12} lineal o ramificado (opcionalmente
sustituido con fenilo, -CO-fenilo, CN,
-CO-alquilo C_{1}-C_{3},
-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{3}, o
conteniendo uno o más átomos de O en la cadena de alquilo);
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado;
alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un
grupo alquilo
C_{1}-C_{3}-NR^{8}R^{9}
en donde R^{8} y R^{9} son independientemente
H, alquilo C_{1}-C_{3} o forman juntos un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente otros
heteroátomos elegidos entre O, N ó S;
R^{4} y R^{5} representan
independientemente
- cicloalquilo
C_{3}-C_{8}
- alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado
- hidrógeno
- alquenilo C_{2}-C_{6}
lineal o ramificado
- arilo o arilo sustituido
- un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico
sustituido, incluyendo grupos heteroarilo y heteroarilo
sustituido;
R^{6} y R^{7} representan independientemente
O ó S;
con la condición de que cuando
- y e y' representan ambos 1,
- k representa 1,
- p^{1} representa cero,
- R^{3} representa H,
- X representa O ó NH, y
- Z representa fenilo,
R^{4} y R^{5} no representan ambos
ciclohexilo;
o un solvato de los mismos.
Como se usa en el presente texto, el término
"arilo" se refiere a un grupo carbocíclico que tiene de 6 a 14
átomos de carbono con al menos un anillo aromático (p. ej. fenilo o
bifenilo) o anillos múltiples condensados en los que al menos un
anillo es aromático (p. ej.
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o
fenantrilo).
Como se usa en el presente texto, el término
"arilo sustituido" se refiere a arilo opcionalmente sustituido
con uno o más grupos funcionales, p. ej. halógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior, (alquilo inferior)-tio,
trifluorometilo, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi,
heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, nitro, ciano,
alquiltio, tiol, sulfamido y similares.
Como se usa en el presente texto, el término
"aralquilo" se refiere a un alquilo
C_{1}-C_{12} que puede ser un grupo alquilo
lineal o ramificado que está sustituido con un grupo arilo o arilo
sustituido.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquilo sustituido" o "cicloalquilo sustituido" se
refiere a alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o
más grupos funcionales, p. ej. halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, (alquilo inferior)tio, trifluorometilo, amino,
amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, nitro, ciano, alquiltio, tiol,
sulfamido y similares.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"grupo heterocíclico" se refiere a un grupo carbocíclico
saturado, insaturado o aromático, que tiene hasta siete miembros en
un solo anillo (p. ej. imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piranilo, furilo,
tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazililo,
tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo) o múltiples anillos
condensados (p. ej. naftopiridilo, quinoxalilo, indolizinilo o
benzo[b]tienilo) y que tiene de uno a tres
heteroátomos tales como N, O ó S, dentro del anillo. El grupo
heterocíclico puede opcionalmente ser no sustituido o sustituido (es
decir, "un grupo heterocíclico sustituido"), p. ej. con
halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquilo
inferior)-tio, trifluorometilo, amino, amido,
carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, nitro, ciano alquiltio, tiol,
sulfamido y similares.
Como se usa en el presente texto, el término
"heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico en el que al
menos un anillo heterocíclico es aromático.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"heteroarilo sustituido" se refiere a un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, entre lo que
se incluyen halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquilo
inferior)tio, trifluorometilo, amino, amido, carboxilo,
hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, nitro, ciano, alquiltio, tiol, sulfamido y
similares.
La expresión "alquilo
C_{1}-C_{12}" como se usa en el presente
texto representa grupos alquilo lineal o ramificado que contienen el
número indicado de átomos de carbono.
La expresión "alquenilo
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo de
cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono,
por ejemplo propenileno.
La expresión "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" incluye grupos que contienen de
3 a 8 átomos de carbono, tales como ciclopropano, ciclobutano,
ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano, e incluye
grupos cicloalquilo puenteados, por ejemplo norbornilo.
En un aspecto particular, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la que R^{4} y
R^{5} representan independientemente:
- cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
- alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada;
- hidrógeno; o
- alquenilo C_{2}-C_{6}
lineal o ramificado.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la que R^{4} y R^{5}
representan independientemente arilo y arilo sustituido.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la que R^{4} y R^{5}
representan independientemente un grupo heterocíclico o un grupo
heterocíclico sustituido, incluyendo grupos heteroarilo y
heteroarilo sustituido.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la que R^{3} representa
(alquilo
C_{1}-C_{3})-NR^{8}R^{9} y
R^{8} y R^{9} representan independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{3}.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la que R^{3} representa
(alquilo
C_{1}-C_{3})-NR^{8}R^{9} y
R^{8} y R^{9} forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, que contiene opcionalmente otros heteroátomos elegidos
entre O, N ó S.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la que Z representa un
cicloalquilo, arilo, cicloalquilo sustituido o arilo sustituido, de
5 ó 6 miembros, que no contiene heteroátomos.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la que Z representa un
cicloalquilo, arilo, cicloalquilo sustituido o arilo sustituido, de
5 ó 6 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos elegidos
independientemente entre O, N ó S.
En una realización preferida, se definen los
compuestos de fórmula I en donde Z representa un anillo de fenilo,
un anillo de tiofeno o un anillo de piridina, más preferentemente
fenilo.
Preferentemente, la agrupación
puede estar unida a Z en cualquier posición
adecuada. Cuando Z es fenilo, preferentemente este grupo está unido
al anillo de fenilo en posición
para.
En una realización preferida, se definen los
compuestos de fórmula I en la que R^{1} es H.
En otra realización preferida, se definen los
compuestos de fórmula I en la que R^{2} es metilo o etilo.
En una realización preferida, se definen los
compuestos de fórmula I en la que k es 1.
Se define otro conjunto preferido de compuestos
dentro de la fórmula I, en donde n es de 8 a 20, más preferentemente
de 8 a 15. Sin embargo, en ciertas realizaciones de la presente
invención, tales como cuando R^{3} es distinto de H, n puede ser
preferentemente inferior a 8 a 20, tal como 5 a 20. Del mismo modo,
cuando k es 0, n puede ser preferentemente inferior a 8 a 20, tal
como 5 a 20.
Se define otro conjunto más de compuestos
preferidos dentro de la fórmula I en la que X es -O-, -N(H)-
ó -N(CH_{3})-.
En una realización preferida se definen los
compuestos de fórmula I en la que Q es (-CH=CH-)_{p}. Más
preferentemente se definen compuestos en los que Q es
(-CH=CH-)_{p} y p es 1.
Se define un conjunto preferido de compuestos de
fórmula I en la que y e y' son iguales. Más preferentemente, se
definen compuestos de fórmula I en la que y e y' son 1.
En otra realización preferida, se definen los
compuestos de fórmula I en donde R_{3} es metilo.
Se define otro conjunto preferido de compuestos
de fórmula I en el que R^{4} y R^{5} se eligen
independientemente entre el grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y arilo. Más preferentemente,
R^{4} y R^{5} se eligen independientemente entre ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo y
fenilo. Aunque se define un conjunto preferido de compuestos en los
que R^{4} y R^{5} son diferentes, se define otro conjunto
preferido de compuestos en los que R^{4} y R^{5} son
iguales.
En otra realización preferida, R^{6} y R^{7}
son iguales. Más preferentemente, tanto R^{6} como R^{7} son
O.
De acuerdo con otro aspecto más, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia) como se
definen anteriormente, en donde X es -O- y R^{1} es H; de estos,
se prefieren los compuestos en los que n es un número entero de 8 a
20, y se prefieren más aquellos en los que n es un número entero de
8 a 15.
Se ha de entender que la presente invención cubre
todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos
descritos anteriormente.
La invención incluye también mezclas de
compuestos de fórmula (I) o (Ia) en cualquier relación, por ejemplo
donde n varía dentro de la misma muestra.
Los compuestos de la invención particularmente
preferidos incluyen:
Nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclopentilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclopropilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-3-((1-propil-3-bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(cicloheptilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexiletil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(2-metil-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-propil-3-ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(biciclo(2.2.1)hept-2-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-ciclohexilmetil-3-butil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-ciclohexilmetil-3-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-tioxo-6-oxo-9H-purin-8-il)cinámico;
\newpage
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-metil-3-(3-cianobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bis
(3-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bis
(2-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bis
fenetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-ciclohexilmetil-3-metil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-H-3-(2-metil-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(4-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
hexaetilenglicol dodecil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclobutilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-metil-3-ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-metil-3-isobutil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclopentilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-2-tioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(2-metil-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-((1-ciclohexilmetil-3-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)benzoico;
N-metil-nonaetilenglicol
metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-feniletil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-propinil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-metiletil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(3-morfolinopropil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-etil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-metil-2-propenil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(ciano-
metil)-1H-purin-8-il)cinámico;
metil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
4-[(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)fenil]propiónico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)benzoico;
1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-decaoxatriacont-1-il)fenil]-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-
diona;
diona;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-3-[5-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1H-purin-8-il)-2-tienil]-2-propenoico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
6-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)nicotínico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-3-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
hexaetilenglicol bencil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
heptaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-[(3-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-[(3-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-[(3-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1,7-dimetil-1H-purin-8-il)cinámico;
heptaetilenglicol metil éter de
4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]bencilamina;
hidrocloruro de
N-heptaetilenglicol metil éter de
4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]bencilamina;
N-nonaetilenglicol metil éter de
4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]bencilamina;
1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-decaoxatriacont-1-il)fenil]-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-
diona;
diona;
heptaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
pentaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-propil-1H-purin-8-il)cinámico.
Son compuestos preferidos de forma más
particular:
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclopentilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(cicloheptilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexiletil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(2-metil-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-propil-3-ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(biciclo(2.2.1)hept-2-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-ciclohexilmetil-3-butil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-ciclohexilmetil-3-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bis
(3-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bis
(2-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bisfenetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-H-3-(2-metil-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(4-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
hexaetilenglicol dodecil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclobutilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-metil-3-isobutil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-feniletil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-propinil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-metiletil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(3-morfolinopropil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-etil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-metil-2-propenil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(ciano-
metil)-1H-purin-8-il)cinámico;
metil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)benzoico;
1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-decaoxatriacont-1-il)fenil]-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-
diona;
diona;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-3-[5-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1H-purin-8-il)-2-tienil]-2-propenoico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
6-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)-nicotínico;
N-ciclopropilmetil-nonaetilenglicol
metil éter amida del ácido
(E)-3-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-[(3-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
hidrocloruro de
N-heptaetilenglicol metil éter de
4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]bencilamina;
1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-decaoxatriacont-1-il)fenil]-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-
diona;
diona;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclopentilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-2-tioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-propil-1H-purin-8-il)cinámico.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir como isómeros geométricos y ópticos. Todos estos isómeros,
individualmente y como mezclas, están incluidos en el alcance de la
presente invención. Cuando Q contiene un doble enlace, se prefieren
los compuestos en forma de isómeros geométricos E.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de
fórmula (I) o (Ia) y los solvatos de los mismos tienen empleo en la
prevención y el tratamiento de condiciones inflamatorias, trastornos
inmunitarios, lesiones en tejidos, enfermedades infecciosas, cáncer
y cualquier trastorno en el que la alteración de la adhesión de
leucocitos contribuye a la patogénesis de la enfermedad. Esto se
demuestra a continuación en los ensayos biológicos en los que se ha
demostrado que son reactivos los compuestos representativos de la
presente invención.
Ejemplos de condiciones inflamatorias o
trastornos inmunitarios son las de pulmones, articulaciones, ojos,
intestino, piel; en particular, las asociadas con la infiltración de
los leucocitos en el tejido inflamado. Las condiciones del pulmón
incluyen asma, síndrome de distrés respiratorio del adulto,
neumonía, bronquitis y fibrosis quística (que adicionalmente o
alternativamente puede implicar al intestino o a otros tejidos). Las
condiciones en las articulaciones incluyen artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras
condiciones artríticas. Las condiciones inflamatorias de los ojos
incluyen uveítis (incluyendo iritis) y conjuntivitis. Las
condiciones inflamatorias del intestino incluyen la enfermedad de
Crohn, la colitis ulcerosa y la proctitis distal. Otras condiciones
del aparato digestivo incluyen la enfermedad periodontal,
esofagitis, la lesión gastrointestinal inducida por NSAID
(medicamentos antiinflamatorios no esteroides), mucositis inducida
por quimioterapia, diarrea relacionada con el SIDA y diarrea
infecciosa. Las enfermedades de la piel incluyen las asociadas con
la proliferación de las células, como soriasis, eczema y dermatitis
(sean o no de origen alérgico). Las condiciones del corazón incluyen
la lesión por infarto coronario. Otras condiciones inflamatorias y
trastornos inmunitarios incluyen la necrosis de tejidos en la
inflamación crónica, el choque por endotoxinas, trastornos de
proliferación del músculo liso (por ejemplo, reestenosis después de
una angioplastia), y rechazo de tejidos después de cirugía de
trasplante. Ejemplos de trastornos circulatorios son aquellos que
implican los daños en tejidos como resultado de la infiltración de
leucocitos en el tejido, tales como los daños por infarto coronario
y las lesiones de re-perfusión. Otros trastornos
incluyen el cáncer y enfermedades infecciosas tales como la malaria
cerebral, infecciones víricas tales como el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y cualquier otra infección en la
que la alteración de la expresión de moléculas de adhesión
contribuye a la patogenicidad.
En consecuencia, la presente invención
proporciona también un método para la prevención o el tratamiento de
una condición inflamatoria o trastorno inmunitario en un mamífero,
tal como un ser humano, que comprende la administración de una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o
(Ia), o un solvato del mismo aceptable farmacéuticamente. La
presente invención proporciona además un método para la prevención o
el tratamiento del choque séptico en un mamífero, tal como un ser
humano, que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o
un solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
En la alternativa, se proporciona también un
compuesto de fórmula (I) o (Ia), o un solvato del mismo aceptable
farmacéuticamente, para ser usado en terapia médica, en particular
para ser usado en la prevención o el tratamiento de una condición
inflamatoria o un trastorno inmunitario en un mamífero, tal como un
ser humano. La presente invención proporciona además un compuesto de
fórmula (I) o (Ia), o un solvato del mismo aceptable
farmacéuticamente, para ser usado en la prevención o el tratamiento
del choque séptico.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un inhibidor de la molécula de adhesión celular,
preferentemente un inhibidor de la molécula de adhesión de células
endoteliales, para ser usado en el tratamiento de la enfermedad
periodontal, y métodos para tratar enfermedades periodontales usando
un inhibidor de la molécula de adhesión de células, preferentemente
un inhibidor de la molécula de adhesión de células endoteliales.
Se proporcionan también compuestos de fórmula (I)
o (Ia) para ser usados en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad periodontal y métodos para tratar la
enfermedad periodontal usando compuestos de fórmula (I) o (Ia).
También se proporcionan compuestos de fórmula
(Ib)
o un solvato de los mismos, en la
que:
X es -O- ó -NH-;
Q es (-CH_{2}-)_{p}, (-CH=CH-)_{p},
(-C\equivC-)_{p}, en donde p es un número entero de 0 a 4;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} representan independientemente
O ó S.
n es un número entero de 1 a 50; y
R es hidrógeno o metilo
para ser usado en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de la enfermedad periodontal, y
métodos para tratar la enfermedad periodontal mediante la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de fórmula (Ib).
También se proporciona un compuesto que es:
decaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
y
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-3-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-[1,3-bis-(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
o
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)benzoico,
para ser usado en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de la enfermedad periodontal, y
métodos para tratar la enfermedad periodontal mediante la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho
compuesto.
También se proporciona nonaetilenglicol metil
éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico
para ser usado en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad periodontal, y métodos para tratar la
enfermedad periodontal mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de nonaetilenglicol metil éter éster del
ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico.
La expresión "inhibidor de la molécula de
adhesión celular" incluye compuestos que específicamente bloquean
o inhiben proteínas en la superficie de las células animales, que
median la unión de las células. Preferentemente la expresión
"inhibidor de la molécula de adhesión celular" incluye
compuestos que inhiben la expresión de moléculas de adhesión
celular.
La expresión "inhibidor de la molécula de
adhesión de células endoteliales" incluye compuestos que
específicamente bloquean o inhiben las interacciones adhesivas de
leucocitos y endotelio. Estos compuestos pueden identificarse
realizando el ensayo de adhesión de células endoteliales que se
describe más adelante en el presente texto. Preferentemente los
compuestos tienen valores de IC_{50} en este ensayo de 500 nM o
menos, más preferentemente 100 nM o menos e incluso más
preferentemente 50 nM o menos. Preferentemente, la expresión
"inhibidor de la molécula de adhesión de células endoteliales"
incluye compuestos que inhiben la expresión de moléculas de adhesión
de células endoteliales. Más preferentemente, las moléculas de
adhesión de células endoteliales incluyen ICAM-1
(molécula de adhesión intercelular 1), E-selectina,
VCAM-1 y MadCAM.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I) o
(Ia), o de un solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, que se
precisa para conseguir el efecto biológico deseado dependerá de
varios factores tales como el uso al que se destina, el medio de
administración, y el receptor. Cabe esperar que una dosis diaria
típica para el tratamiento de un choque séptico, por ejemplo, esté
en el intervalo de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg, preferentemente de 0,5 a
100 mg/kg y lo más preferentemente de 0,5 a 20 mg/kg. Esta dosis
puede ser administrada como dosis unitaria individual o como varias
dosis unitarias separadas, o en forma de infusión continua. Es de
esperar que una dosis intravenosa esté en el intervalo de 0,0025
mg/kg a 200 mg/kg y típicamente se administraría como infusión.
Dosificaciones similares serían aplicables para
el tratamiento de otros estados patológicos. Para la administración
a los pulmones de un sujeto mediante aerosol, debe usarse una
cantidad de compuesto suficiente para conseguir concentraciones en
el líquido de la superficie de las vías respiratorias del sujeto de
aproximadamente 2 a 1000 \mumol. Para enfermedades cutáneas
inflamatorias, el logro de estas mismas concentraciones (2 a 1000
\mumol) en la superficie de la piel sería deseable para la
administración tópica del compuesto. Cabe esperar que una dosis
diaria administrada oralmente para el tratamiento de condiciones
inflamatorias se encuentre en el intervalo de 0,05 mg/kg a 100
mg/kg, lo más preferentemente de 0,5 a 20 mg/kg, que podría
administrarse en forma de dosis unitaria individual o como diversas
dosis unitarias separadas.
Así, en otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden, como
ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o de un
solvato o una sal del mismo aceptables farmacéuticamente, junto con
al menos un vehículo o receptor farmacéutico. Estas composiciones
farmacéuticas pueden ser usadas en la prevención y tratamiento de
condiciones tales como choque séptico, condiciones inflamatorias y
trastornos inmunitarios. El vehículo ha de ser aceptable
farmacéuticamente para el receptor y ha de ser compatible con los
demás ingredientes de la composición, es decir, no ha de tener un
efecto nocivo sobre los mismos. El vehículo puede ser un sólido o un
líquido y preferentemente se formula como formulación de dosis
unitaria, por ejemplo, un comprimido que puede contener de 0,05 a
95% en peso de los ingredientes activos. Si se desea, también pueden
incorporarse otros ingredientes fisiológicamente activos en las
composiciones farmacéuticas de la inven-
ción.
ción.
Las posibles formulaciones incluyen las adecuadas
para administración oral, sublingual, bucal, parenteral (por ejemplo
subcutánea, intramuscular o intravenosa), rectal, tópica, incluyendo
la administración transdérmica, intranasal y por inhalación. Los
medios de administración más adecuados para un paciente en
particular dependerán de la naturaleza y la gravedad de la condición
que se trata y de la naturaleza del compuesto activo, pero siempre
que sea posible se prefiere la administración iv para el tratamiento
de un choque séptico, por ejemplo. Para el tratamiento de una
condición como el asma, sin embargo, la oral o la inhalación sería
la vía de administración preferida.
Pueden proporcionarse formulaciones adecuadas
para administración oral en forma de unidades discretas tales como
comprimidos, cápsulas, obleas, pastillas, conteniendo cada una de
ellas una cantidad predeterminada de compuesto activo; en forma de
polvos o gránulos; en forma de soluciones o suspensiones en líquidos
acuosos o no acuosos; o en forma de emulsiones de aceite en agua o
de agua en aceite.
Las formulaciones adecuadas para administración
sublingual o bucal incluyen pastillas que comprenden el compuesto
activo y, típicamente, una base saborizada tal como azúcar y acacia
o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto activo en una
base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral comprenden típicamente soluciones acuosas estériles que
contienen una concentración predeterminada de compuesto activo; la
solución es preferentemente isotónica con la sangre del receptor al
que se destina. Otras formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen formulaciones que contienen cosolventes
adecuados fisiológicamente y/o agentes complejantes tales como
agentes tensioactivos y ciclodextrinas. Las emulsiones de aceite en
agua son también formulaciones adecuadas para formulaciones
parenterales. Aunque tales formulaciones se administran
preferentemente por vía intravenosa, también pueden administrarse
mediante inyección subcutánea o intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración
rectal son proporcionadas preferentemente en forma de supositorios
de dosis unitaria, que comprenden el ingrediente activo en uno o más
vehículos sólidos que forman la base del supositorio, por ejemplo
manteca de cacao.
Las formulaciones adecuadas para aplicación
tópica o intranasal incluyen pomadas, cremas, lociones, pastas,
geles, pulverizaciones, aerosoles y aceites. Los vehículos adecuados
para tales formulaciones incluyen jalea de petróleo, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de los mismos. El
ingrediente activo está presente típicamente en tales formulaciones
en una concentración de 0,1 a 15% p/p.
Las formulaciones de la invención pueden
prepararse por cualquier método adecuado, típicamente mezclando
uniforme e íntimamente el compuesto activo con los vehículos
líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones
requeridas y después, si es preciso, dando a la mezcla resultante la
forma deseada.
Por ejemplo, puede prepararse un comprimido
prensando una mezcla íntima que comprende un polvo o gránulos del
ingrediente activo y uno o más ingredientes opcionales tales como un
aglutinante, lubricante, diluyente inerte o agente dispersante
tensioactivo, o moldeando una mezcla íntima de ingrediente activo en
polvo y diluyente líquido inerte.
Las formulaciones adecuadas para administración
por inhalación incluyen polvos o neblinas en partículas finas que
pueden ser generados por medio de varios tipos de aerosoles
presurizados, nebulizadores o insufladores con medición de las
dosis.
Para administración pulmonar a través de la boca,
el tamaño de partícula de los poros o las gotículas está típicamente
en el intervalo de 0,5 a 10 \mum, preferentemente de 1 a 5 \mum,
para asegurar el suministro en el árbol bronquial. Para
administración nasal, se prefiere un tamaño de partícula en el
intervalo de 10 a 500 \mum para asegurar la retención en la
cavidad nasal.
Los inhaladores medidores de dosis son
dispensadores de aerosol presurizados que contienen típicamente una
formulación de suspensión o solución del ingrediente activo en un
propulsor licuado. Durante el uso, estos dispositivos descargan la
formulación a través de una válvula adaptada para proporcionar un
volumen medido, típicamente de 10 a 150 \mul, para producir una
pulverización en partículas finas que contiene el ingrediente
activo. Los propulsores adecuados incluyen ciertos compuestos
clorofluorocarbonados, por ejemplo diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, y mezclas de los
mismos. La formulación puede contener adicionalmente uno o más
cosolventes, por ejemplo agentes tensioactivos de etanol, tales como
ácido oleico o trioleato de sorbitán, antioxidantes y agentes
saborizantes adecuados.
Los nebulizadores son dispositivos disponibles
comercialmente que transforman soluciones o suspensiones del
ingrediente activo en una niebla de aerosol terapéutico, bien sea
por medio de la aceleración de un gas comprimido, típicamente aire u
oxígeno, a través de un orificio venturi estrecho, o bien por medio
de agitación ultrasónica. Las formulaciones adecuadas para ser
usadas en nebulizadores consisten en el ingrediente activo en un
vehículo líquido y comprenden hasta el 40% p/p de la formulación,
preferentemente menos del 20% p/p. El vehículo es típicamente agua o
una solución alcohólica acuosa diluida, que preferentemente se ha
hecho isotónica con los fluidos corporales mediante la adición, por
ejemplo, de cloruro sódico. Los aditivos opcionales incluyen
conservantes si la formulación no se prepara estéril, por ejemplo
hidroxi-benzoato de metilo, antioxidantes, agentes
saborizantes, aceites volátiles, agentes tampón y agentes
tensioactivos.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por insuflación incluyen polvos finamente divididos
que pueden ser suministrados por medio de un insuflador o pueden
tomarse en la cavidad nasal a la manera de un rapé. En el
insuflador, el polvo está contenido en cápsulas o cartuchos, hechos
típicamente de gelatina o de materiales plásticos, que se perforan o
bien se abren in situ y el polvo se suministra por el aire
impulsado a través del dispositivo al inhalar, o por medio de una
bomba accionada manualmente. El polvo empleado en el insuflador
consiste solamente en el ingrediente activo o bien en una mezcla en
polvo que comprende el ingrediente activo, un diluyente en polvo
adecuado, tal como lactosa, y un agente tensioactivo opcional. El
ingrediente activo comprende típicamente de 0,1 a 100% p/p de la
formulación.
Por tanto, de acuerdo con otro aspecto de la
presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula
(I) o (Ia), o un solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, en
la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento
de una condición inflamatoria o un trastorno inmunitario.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
prepararse de acuerdo con cualquier método de química orgánica
adecuado. Por tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula
(I) o (Ia), o solvatos de los mismos, que comprende hacer reaccionar
el compuesto de fórmula (II)
o un derivado activado del mismo, con un
compuesto de fórmula
(III)
en la que Q, X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, y, y' y n son como se definieron
anteriormente;
y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula
(I) o (Ia) así formado en un compuesto diferente de fórmula (I) o
(Ia) o en un solvato correspondiente. Un experto en la técnica puede
determinar fácilmente los "derivados activados" que pueden
emplearse en el presente procedimiento, usando las enseñanzas de
T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Grups in Organic
Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991, p.
227-229.
Cuando X es oxígeno, la esterificación puede
efectuarse por métodos normales, por ejemplo usando un catalizador
ácido y, opcionalmente, un disolvente inerte tal como tolueno,
benceno o xileno. Los catalizadores ácidos adecuados incluyen
aceites minerales por ejemplo ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y
ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido
metanosulfónico o ácido toluenosulfónico. La esterificación se lleva
a cabo típicamente a temperatura elevada, por ejemplo de 50 a 150ºC,
preferentemente con eliminación por destilación del agua
formada.
Cuando X es oxígeno o -NH-, la reacción puede
efectuarse preparando primero un derivado activado del compuesto de
fórmula (II). Los derivados activados adecuados incluyen ésteres
activados o haluros de ácido y pueden ser aislados antes de la
reacción con el compuesto de fórmula (III) o bien pueden ser
preparados in situ. Los reactivos adecuados para este
procedimiento son cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, bromuro de
oxalilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, pentacloruro
de fósforo, o clorofosfato de dietilo. Esteres activados del
compuesto de fórmula (II) particularmente útiles son
acil-imidazoles que se preparan fácilmente por
reacción del compuesto de fórmula (II) con
N,N^{1}-carbonildiimidazol.
La conversión de un derivado activado del
compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I) o (Ia)
puede realizarse en un disolvente inerte, óptimamente en presencia
de una base no nucleofílica. Los disolventes adecuados para la
conversión de un derivado activado del compuesto de fórmula (II) en
un compuesto de fórmula (I) o (Ia) son aquellos que no cambian bajo
las condiciones de reacción. Estos incluyen preferentemente éteres
tales como dietil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil
éter, o hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano,
ciclohexano o fracciones del petróleo, o hidrocarburos halogenados
tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano,
triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, o
clorobenceno, o acetato de etilo, trietilamina, piridina,
dmetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida,
hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También
es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere
la N,N-dimetiformamida.
Las bases que pueden ser empleadas para el
procedimiento son en general bases orgánicas o inorgánicas no
nucleofílicas. Estas incluyen preferentemente carbonatos de metales
alcalinos tales como carbonato sódico o carbonato potásico,
carbonatos de metales alcalinotérreos tales como carbonato cálcico o
alcóxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales
como terc-butóxido sódico o potásico, o aminas
orgánicas (trialquilaminas C_{1}-C_{6} tales
como trietilamina, o heterociclos tales como
1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano (DABCO),
1,8-diazobiciclo[5.40]undec-7-eno
(DBU), piridina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, o
N-metilpiperidina. Es también posible emplear como
bases hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sódico. Se
prefiere el carbonato potásico.
Las sustancias reaccionantes se emplean
generalmente en una cantidad de 0,5 a 3 equivalentes molares,
preferentemente de 1 a 1,5 equivalentes molares, relativos a 1 mol
del correspondiente derivado del compuesto de fórmula (II). En
general, la base se emplea en una cantidad de 0,05 a 10 equivalentes
molares, preferentemente de 1 a 2 equivalentes molares relativos a 1
mol del compuesto de esta invención.
Los procedimientos para elaborar compuestos de
acuerdo con la invención se llevan a cabo generalmente a una
temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 155ºC,
preferentemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 75ºC. Los
procedimientos de elaboración se llevan a cabo generalmente a
presión normal. Sin embargo, también es posible llevar a cabo los
procedimientos a temperatura elevada y presión reducida (p. ej. en
el intervalo de 0,5 a 5 bares).
En la fórmula general (I) o (Ia) en la que W es
oxígeno o -NH-, la introducción de un sustituyente R^{3}, siendo
R^{3} como se definió anteriormente, puede realizarse mediante la
reacción con haluros de alquilo o acilo reactivos, en un disolvente
inerte, óptimamente en presencia de una base no nucleofílica. Los
disolventes adecuados para este procedimiento incluyen
preferentemente éteres tales como dietil-éter, dioxano,
tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o hidrocarburos tales como
benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de
petróleo, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
1,2-dicloroetano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetileno, tricloroetileno, o clorobenceno, o acetato de etilo,
trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetiformamida,
hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También
es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefieren
la dimetilformamida o el 1,2-dicloroetano.
El compuesto de fórmula (II) puede prepararse
como se describe en la publicación de solicitud PCT nº WO 94/18183 y
en la patente de EE.UU. nº 4.981.857, o por métodos análogos
evidentes para un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (III) son disponibles
comercialmente o pueden ser preparados por métodos de la
bibliografía. Por ejemplo, R.A: Bartsch et al., J. Org. Chem. 1989,
54: 857-860 y J.M. Harris, Macromol. J. Sci.
Rev. Polymer Phys. Chem. 1985, C25 (3):325-373, y S.
Zalopsky, Bioconjugate Chem. 1995, 6:
150-165. R.B. Greenwald, A. Pendri, D. Bolikal, J.
Org. Chem. 1995, 60, 331-336; J.M. Harris, Rev.
Macromol. Chem. Phys., 1985, C25(3),
325-373.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de
fórmula (I) o (Ia) por condensación de un compuesto de fórmula (IV)
o un derivado acetal del mismo, o un compuesto de fórmula (V) o un
derivado activado del mismo, o un compuesto de fórmula (VI),
en donde Q, X, Z, R^{1}, R^{2} y n son como
se definieron
anteriormente,
con 5,6-diaminouracilos
1,3-disustituidos (que pueden prepararse como se
describe en los Ejemplos). La condensación se lleva a cabo
adecuadamente en un disolvente polar a una temperatura no extremada,
como se describe en la publicación de solicitud PCT nº WO
94/18183.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (IV)
acoplando un compuesto de fórmula (III) con el ácido carboxílico
apropiado. Los métodos para realizar este acoplamiento y para
preparar el ácido carboxílico se describen en la publicación de
solicitud PCT nº WO 94/18183.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) o
(Ia) en un solvato del mismo puede realizarse por métodos estándar
conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ib) pueden prepararse
y formularse como se describe la publicación de solicitud PCT nº WO
98.35966.
La invención se describirá ahora solamente a
título de ilustración, mediante los ejemplos siguientes.
Todas las reacciones se llevaron a cabo en
material de vidrio seco, bajo una presión positiva de argón o
nitrógeno seco, y se agitaron magnéticamente a menos que se indique
otra cosa. Los líquidos y las soluciones sensibles se transfirieron
mediante una jeringuilla o una cánula, y se introdujeron en los
recipientes de reacción a través de septos de caucho. A menos que se
establezca otra cosa, la expresión "concentrado bajo presión
reducida" o "bajo vacío" se refiere al uso de un evaporador
rotativo Büchi a aproximadamente 2 kPa (15 mm de Hg).
Todas las temperaturas se expresan sin corregir
en grados Celsius (ºC). A menos que se indique otra cosa, todas las
partes y porcentajes son en peso.
Se usaron reactivos y disolventes de calidad
comercial sin purificar. La cromatografía en capa fina (TLC por sus
siglas en inglés) se realizó en placas 60A F-254 de
250 \mum con soporte de vidrio, previamente recubiertas, Merck KGA
(EM Science). La visualización de las placas se realizó por una o
más de las técnicas siguientes: (a) iluminación ultravioleta, (b)
exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una
solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol, seguida por
calentamiento, (d) inmersión de la placa en solución de sulfato de
cerio seguida por calentamiento, (e) inmersión de la placa en
solución acuosa al 10% de permanganato potásico seguida por
calentamiento, y/o (f) inmersión de la placa en solución de
molibdato amónico seguida por calentamiento. La cromatografía en
columna (cromatografía rápida en gel de sílice) se realizó usando
gel de sílice Mallinckrodt SilicAR de malla 230-400
\mum.
Los puntos de fusión se determinaron usando un
aparato de puntos de fusión Mel-Temp y están sin
corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón
(^{1}H) se midieron con un espectrómetro (300 MHz), Varian Unity
400 (400 MHz) o un Varian VXR 300 (300 MHz), con Me_{4}Si
(\delta 0,00) o disolvente protonado residual (CHCl_{3} \delta
7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49) como estándar. Los
espectros de NMR de carbono (^{13}C) se midieron con un
espectrómetro Varian Unity 300 (75 MHz) con disolvente (CDCl_{3}
\delta 77,00; MeOH-d_{3} \delta 49,0;
DMSO-d_{6} \delta 39,5) como estándar. Los
espectros de masas de baja resolución se midieron usando un
espectrómetro Micromass Platform que trabaja en el modo de
electropulverización en modo de iones positivos o bien un
espectrómetro VG 70SQ equipado con una fuente de bombardeo con
átomos rápidos (FAB) (cañón de cesio). El instrumento Micromass fue
calibrado con yoduro sódico en el intervalo de
100-1100 unidades de masa atómica (u.m.a.) dando una
precisión de masa de aproximadamente 0,2 u.m.a.). La resolución del
instrumento VG 70SQ se ajustó en aproximadamente 1000 ppm
(aproximadamente 0,1 u.m.a.) para un voltaje de aceleración de 7 kV.
Se usó yoduro de cesio para calibrar este instrumento en el
intervalo de 100-1500 u.m.a. Los espectros de masas
de FAB se obtuvieron usando alcohol
meta-nitrobencílico como matriz de muestra.
Los análisis elementales fueron realizados por
Atlantic Microlab, Inc. de Norcross, GA. Todos los compuestos
descritos a continuación mostraron espectros de NMR, LRMS y bien
análisis elementales o bien HRMS, consistentes con las estructuras
asignadas.
Preparación del Compuesto
1
Una mezcla de ciclohexanometilamina (Aldrich,
68,66 g) e hidróxido sódico 5 N (Fisher, 200 ml) se agitó
vigorosamente con enfriamiento (-10ºC) mientras se añade rápidamente
una solución de fosgeno (30,0 g) en tolueno (600 ml). Después de
agitar durante 20 minutos, la mezcla resultante se filtró y el
sólido precipitado se lavó con agua y se secó (0,5 Torr) para dar
1,3-bis(ciclohexilmetil)urea en forma
de un polvo blanco (72,72 g, 95%), p. f. 150-152ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
5,74 (br t, J = 5,8 Hz, 2, 2 NH); 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 4, 2
NCH_{2}); 1,62, 1,25 y 0,85 (todos m, 22, 2 ciclohexilo).
Análisis calculado para C_{15}H_{28}N_{2}O:
C, 71,38; H, 11,18; N, 11,10. Encontrado: C, 71,22; H, 11,17; N,
11,15.
Se disolvió ácido cianoacético (Aldrich, 21,0 g)
en anhídrido acético (260 ml). Esta solución se añadió a
1,3-bis(ciclohexilmetil)urea (de la
etapa (a), 54,5 g) y la solución se mantuvo a 80ºC durante 2 h bajo
nitrógeno. Los volátiles se eliminaron bajo vacío y el aceite
residual se secó por evaporación de porciones de 10% de
agua-etanol (3 x 400 ml). Los sólidos residuales se
disolvieron en etanol (600 ml) - agua (300 ml) a 80ºC, con ajuste
del pH en 10 mediante la adición de solución acuosa de carbonato
sódico al 10%. La solución caliente se diluyó con agua (75 ml) y se
enfrió a temperatura ambiente. Los cristales incoloros que se
formaron se separaron por filtración, se lavaron con agua y se
secaron a 0,5 Torr para dar
6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)uracilo
(64,98 g, 94%), p. f. 138-141ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
6,73 (br s, 2, NH_{2}); 4,63 (s, 1, H-5); 3,67 (d,
J = 7,3 Hz, 2, NCH_{2}); 3,57 (d, J = 7,3 Hz, 2, NCH_{2}), 1,55
y 1,09 (los dos m, 22, 2 ciclohexilo).
Análisis calculado para
C_{18}H_{29}N_{3}O_{2}\cdotH_{2}O: C, 64,07; H, 9,26; N,
12,45. Encontrado: C, 63,98; H, 9,27; N, 12,48.
Se disolvió
6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)uracilo
(de la etapa (b), 25,0 g) en ácido acético glacial (440 ml), agua
(440 ml) y etanol (440 ml) a reflujo. A esta solución se añadió
nitrito sódico (5,65 g). La mezcla resultante se agitó a medida que
se enfriaba lentamente a temperatura ambiente. El precipitado de
color lavanda se separó por filtración, se lavó con agua:etanol 1:1
y se secó para dar
6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)-5-nitrosouracilo
en forma de cristales púrpura claro (23,46 g, 86%), p. f.
240-243ºC, desc. con efervescencia;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
13,23 (br s, 1, =NOH); 9,00 (br s, 1, =NH); 3,73 (br t, J = 6,86, 4,
2 NCH_{2}); 2,0-1,6 y 1,7-1,1 (los
dos m, total 22, 2 ciclohexilo).
Análisis calculado para
C_{18}H_{28}N_{4}O_{3}: C, 62,05; H, 8,10; N, 16,08.
Encontrado: C, 62,13; H, 8,12; N, 16,03.
El compuesto del título fue preparado a partir de
1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo
por el método de J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989,
19:3367-3370. Se hizo una preparación reciente de
1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo
agitando una mezcla de
6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)-5-nitrosouracilo
(de la etapa (c), 5,00 g) en metanol (250 ml) - agua (25 ml) con
paladio al 10% sobre carbono (0,50 g) bajo hidrógeno (345 KPa) en un
agitador Parr durante 2 h. El catalizador se separó por filtración
(Celite) y el filtrado incoloro se concentró a 25 ml. Se añadió
ácido 4-formilcinámico (Aldrich, 2,53 g, 14,35
mmoles) a esta solución de
1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo,
y la mezcla amarilla resultante se concentró y el sólido amarillo
residual se secó por evaporación de varias porciones de etanol
absoluto. El polvo amarillo resultante (intermedio de base de
Schiff) se agitó en dimetoxietano (115 ml) con yodo (4,0 g) a 60ºC
(baño de aceite) durante 20 h. Se añadió una solución acuosa
saturada de tiosulfato sódico a la mezcla de reacción caliente hasta
que tuvo lugar la completa decoloración del yodo. El precipitado
amarillo pálido se separó mediante filtración, se lavó con agua y se
secó a 0,5 Torr para dar ácido (E)-4-[1,3
bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico
en forma de un polvo amarillo pálido (6,73 g, 91%), p. f. >300ºC.
Tales muestras se purificaron más disolviéndolas en solución acuosa
de hidróxido sódico 1N, filtrando por Celite la solución opaca
resultante y acidificando el filtrado claro con ácido clorhídrico.
El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar el
compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido, p. f.
>300ºC;^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})
\delta: 13,80 y 12,40 (ambos br m, 1 cada uno, CO_{2}H y NH);
8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2, 2 fenilo CH); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2
fenilo CH); 7,64 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=); 6,64 (d, J = 16,0 Hz, 1,
CH=); 3,93 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N); 3,79 (d, J = 6,8 Hz, 2,
CH_{2}N); 2,0-1,4 y 1,3-0,85
(ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).
Análisis calculado para
C_{28}H_{34}N_{4}O_{4}: C, 68,55; H, 6,99; N, 11,42.
Encontrado: C, 68,45; H, 6,98; N, 11,48.
Los compuestos mencionados en la Tabla 1, a
continuación, fueron preparados por métodos análogos al método usado
anteriormente para preparar el Ejemplo 1 y como se describe en los
documentos WO 96/04280 (15 de febrero de 1996), US 4.981.857 (1 de
enero de 1991) y US 5.017.577 (21 de mayo de 1991).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió hidruro sódico (8,6 g, 344 mmoles como
suspensión al 95%) a una solución de hexaetilenglicol (Aldrich, 100
g) en tetrahidrofurano anhidro (1000 mL) a 15ºC. La mezcla
resultante se agitó mientras alcanza la temperatura ambiente durante
1 h. Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (Aldrich, 59,9 g)
durante 1 h y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua (200 mL) y se
extrajo con dietil-éter. Los extractos en dietil-éter reunidos se
lavaron con agua. Las capas acuosas reunidas se saturaron con
cloruro sódico y se extrajeron con cloruro de metileno. Las capas de
cloruro de metileno reunidas se lavaron con solución acuosa saturada
de cloruro sódico y se secaron (sulfato de magnesio). La eliminación
de los volátiles bajo presión reducida dejó monobencil-éter de
hexaetilenglicol (80,5 g, 64%); ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta: 7,30 (m, 5, 5 CH fenilo); 4,53 (s, 2,
CH_{2} bencilo), 3,69-3,54 (m, 22, 11 OCH_{2});
3,06 (br s, 3, OH y CH_{2}OH). Una solución de
hexaetilenglicol-monobencil-éter (80,0 g) en THF
anhidro (750 mL) se añadió a una suspensión de hidruro sódico (95%,
5,4 g) en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió gota a
gota una solución de
trietilenglicol-metil-tosil-éter
(preparado como se describe en la parte (a) del Ejemplo 1, 68,4 g)
en THF (100 mL). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno
durante la noche. Se añadió más hidruro sódico (2,5 g) y el reflujo
continuó durante 24 horas más. La mezcla se enfrió (baño de hielo),
se apagó con agua (2 L) y se extrajo con dietil-éter. La capa acuosa
se lavó con cloruro de metileno. Las capas orgánicas reunidas se
secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar un aceite
marrón que se filtró a través de un lecho de gel de sílice lavado
con cloruro de metileno. El cloruro de metileno se evaporó para
dejar nonaetilenglicol bencil metil éter en forma de un aceite (63,1
g, 57%). ^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 7,23 (m, 5, 5 CH fenilo);
4,38 (s, 2, CH_{2} bencilo); 3,50-3,30 (m, 36H, 18
CH_{2}O); 3,13 (s, 3H, CH_{3}).
Una solución de nonaetilenglicol bencil metil
éter (10 g, 19,3 mmoles) en etanol (200 mL) se agitó con paladio al
10% sobre carbón activo (Aldrich, 1,0 g) bajo hidrógeno (345 KPa) en
un aparato Parr durante 3 horas. El catalizador se separó por
filtración (Celite), y el filtrado se concentró bajo vacío y se secó
mediante evaporación de tolueno, para proporcionar nonaetilenglicol
monometil éter en forma de un aceite (8,17 g, 99%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 4,56 (t, 1 H OH); 3,60-3,35 (m, 36H, 18
OCH_{2}); 3,22 (s, 3H, CH_{3}).
Análisis calculado para C_{19}H_{40}O_{10}:
C, 53,26; H, 9,41. Encontrado: C, 53,25; H, 9,41.
Una suspensión de ácido
(E)-4-[(1,3-bis(bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico
(Ejemplo 2, 0,50 g, 1,05 mmoles) en
N,N-dimetilformamida anhidra (10 mL) se calentó
brevemente a las proximidades del reflujo bajo nitrógeno. Se añadió
N,N'-carbonildiimidazol (Aldrich, 0,210 g, 1,25
mmoles) a la suspensión de color amarillo pálido, que se aclaró y se
volvió de color naranja a medida que se desprendía un gas. En unos
minutos la suspensión se volvió amarilla brillante y espesó al
formarse un sólido amarillo. La mezcla se agitó durante 18 h, se
diluyó con diclorometano (30 mL) y se filtró. El tapón filtrante de
color amarillo brillante se lavó con diclorometano (30 mL) y se secó
a 40ºC para dar
(E)-[(1,3-bis(bencil)-8-(3-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil-9H-purin-2,6(1H,3H)-diona
en forma de un polvo amarillo (0,415 g). Una mezcla de este
compuesto (0,41 g, 0,77 mmoles), nonaetilenglicol monometil éter
(del Ejemplo 24, parte (a), 0,348 g, 0,81 mmoles) y carbonato
potásico (Aldrich, 0,212 g, 1,54 mmoles) en acetonitrilo (10 ml), se
agitó a reflujo durante 20 horas. Se añadió cloroformo (50 mL) y la
solución se lavó con ácido clorhídrico 1N y solución acuosa saturada
de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró.
Esta solución se concentró bajo presión reducida y el material crudo
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
metanol al 10% en cloroformo. La evaporación de los disolventes dio
el compuesto del título (0,40 g, 59%) en forma de un sólido céreo
amarillo. ^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H,
fenil CH); 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 fenil CH); 7,68 (d, J = 15,9
Hz, 1H, CH=); 7,45-7,20 (m, 10 H, 2 C_{6}H_{5});
6,75 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH-); 5,24 y 5,10 (2s, 4H,
2CH_{2}-fenilo); 4,25 (m, 2H, CH_{2}O); 3,70 (m,
2H, CH_{2}O); 3,60-3,30 (m, 32H, 16CH_{2}); 3,20
(s, 3H, CH_{3}).
Análisis calculado para
C_{47}H_{60}N_{4}O_{13}: C, 63,50; H, 6,80; N, 6,30.
Encontrado: C, 63,41; H, 6,65; N, 6,52).
Los compuestos mencionados en la Tabla 2, a
continuación, fueron preparados por métodos análogos a los métodos
usados anteriormente para preparar el Ejemplo 34. (SM: material de
partida, por sus siglas en inglés Starting Material).
A una solución de nonaetilenglicol monometil éter
del Ejemplo 33, parte (a) (8,0 g, 18,7 mmoles) en diclorometano (75
ml) y trietilamina (5 ml, 3,74 moles) a 25ºC, se añadió cloruro de
metanosulfonilo (2,36 g, 20,5 mmoles). Después de agitar a
temperatura ambiente 2 horas, la mezcla se evaporó hasta un volumen
de 20 ml y se filtró. El lavado del filtrado se evaporó a sequedad y
se suspendió en diclorometano (20 ml) y se filtró de nuevo. El
lavado del filtrado se evaporó para dar un aceite incoloro (9,8 g).
Una solución del producto intermedio anterior (8,50 g) en solución
acuosa concentrada de hidróxido amónico (100 ml) se calentó a
reflujo durante 2,5 horas. Los volátiles se eliminaron bajo vacío y
el aceite residual se secó mediante evaporación con tolueno, para
dar amino nonaetilenglicol metil éter en forma de un aceite incoloro
(8,1 g). ^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta:
3,60-3,40 (m, 36H, 18 CH_{2} y NH_{2}); 3,20 (s,
3H, CH_{3}). MS(Cl) 428 (m+1, 100%).
Una mezcla de ácido
(E)-3-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico,
del
Ejemplo 31 (0,20 g, 0,41 mmoles) en diclorometano (5 ml), y cloruro de tionilo (Aldrich, 0,6 ml, 0,81 mmoles), se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Los volátiles se eliminaron bajo vacío para dar cloruro de ácido (E)-3-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico en forma de un sólido amarillo, que se usó sin más purificación.
Ejemplo 31 (0,20 g, 0,41 mmoles) en diclorometano (5 ml), y cloruro de tionilo (Aldrich, 0,6 ml, 0,81 mmoles), se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Los volátiles se eliminaron bajo vacío para dar cloruro de ácido (E)-3-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico en forma de un sólido amarillo, que se usó sin más purificación.
Al producto intermedio del Ejemplo 67, parte (b),
se añadió diclorometano (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
0ºC. Se añadió una solución de amino nonaetilenglicol metil éter de
la parte (a) de este Ejemplo (0,262 g, 0,49 mmoles) y trietilamina
(0,12 g, 1,22 mmoles) en diclorometano (5 ml), y la solución
resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1,5
horas. La solución se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y solución
acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml). La capa orgánica se secó
con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar un sólido
céreo amarillo. La elución en una columna de gel de sílice con
metanol al 15%-acetato de etilo dio el compuesto del título en forma
de un sólido céreo amarillo, que se disolvió en acetato de etilo (10
ml) y se re-precipitó por adición de hexanos para
dar nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-3-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico
(0,167 g, 45%) en forma de un sólido céreo.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 8,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H, NH); 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H,
fenil CH); 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H, fenil CH); 7,44 (d, J = 16 Hz,
1H, CH=); 6,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H, CH=); 3,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H,
CH2N); 3,87 (d, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}N);
3,60-3,30 (m, 36H, 18CH_{2}); 3,20 (s, 3H,
CH_{3}); 2,55-2,25 (m, 2H, 2CH);
1,80-1,20 (m, 12H, CH_{2} ciclopentilo).
Análisis calculado para
C_{47}H_{73}N_{5}O_{12}\cdot1,06 H_{2}O: C, 61,41; H,
8,24; N, 7,62. Encontrado: C, 61,41; H, 7,93; N, 7,65.
Los compuestos mencionados en la Tabla 3, a
continuación, fueron preparados por métodos análogos al método usado
anteriormente para preparar el Ejemplo 67.
Al nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico
(0,52 g, 0,6 mmoles), del Ejemplo 35,
N,N-dimetilformamida (10 mL), se añadió carbonato
potásico (Aldrich, 0,17 g, 1,2 mmoles) y bromuro de bencilo
(Aldrich, 0,154 g, 0,9 mmoles). Esta mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se extrajo con H_{2}O (3x). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo
presión reducida. El material crudo se purificó mediante
cromatografía en columna rápida de gel de sílice (1% a 5% de
MeOH/CHCl_{3} como eluyente) para dar el compuesto del título
(0,28 g, 87%) en forma de un jarabe espeso.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,68 (m, 3H); 7,23 (m, 3H); 6,97 (d, J =
8,0 Hz, 2H); 6,76 (d, J = 16 Hz, 1H); 5,68 (s, 2H); 4,26 (m, 2H);
3,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 3,73-3,21 (m, 36 H); 3,20
(s, 3H); 1,90 (br m, 1H); 1,55 (m, 11H); 1,07 (m, 10 H);
FAB-MS 991
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Análisis calculado para
C_{54}H_{78}N_{4}O_{13}\cdot0,5 H_{2}O: C, 64,75; H,
7,97; N, 5,59. Encontrado: C, 64,75; H, 7,74; N, 5,81.
Los compuestos mencionados en la Tabla 4, a
continuación, fueron preparados por métodos análogos al método usado
anteriormente para preparar el Ejemplo 77.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Una mezcla de trietilenglicol metil tosil éter
del Ejemplo 33, parte (a) (1,0, 3,14 mmoles), carbonato potásico
(Aldrich, 0,5 g, 10,8 mmoles) y bencilamina (Aldrich, 0,168 g, 1,57
mmoles) se agitó a 100ºC durante 18 horas. Se añadió a esta mezcla
acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Los volátiles se
eliminaron bajo vacío y el residuo se eluyó de una columna de gel de
sílice con 10% de metanol/cloroformo. La concentración de las
muestras recogidas dio
N,N-bis(trietilenglicolmonometil
éter)bencilamina en forma de un aceite incoloro (0,55 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
7,30-7,25 (m, 5H, C_{6}H_{5}); 4,10 m, 2H,
CH_{2}); 3,80-3,40 (m, 20 H, 10-5
CH_{2}); 3,20 (s, 3H, CH_{3}); 2,60 (m, 4H, 2 CH_{2}N). Este
material se recogió en etanol (50 ml) y se añadió una cantidad
catalítica de paladio al 10% sobre carbono (Aldrich, tipo Degussa),
y esta mezcla heterogénea se hizo reaccionar bajo hidrógeno (0,69
KPa) durante 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración
a través de un lecho de Celite y los volátiles se eliminaron bajo
vacío para dar
N,N-bis(trietilenglicolmonometil
éter)amina que se usó sin más purificación.
Al cloruro del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico
(0,25 g, 0,49 mmoles) del Ejemplo 66, parte (b) anterior, en
diclorometano (10 ml) a 0ºC, se añadió una solución de
N,N-bis(trietilenglicolmonometil-éter)amina
del Ejemplo 97, parte (a) anterior, y trietilamina (0,15 g, 1,5
mmoles) en diclorometano (5 ml). La solución resultante se dejó
agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó
con cloroformo (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (20 ml) y solución acuosa saturada de cloruro
sódico (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Los
volátiles se eliminaron bajo vacío y el material crudo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice por elución con 15% de
metanol-acetato de etilo, para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,070 g,
18%).^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H,
fenil CH); 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H, fenilCH); 7,47 (d, J = 15,3 Hz,
1H, CH=); 7,26 (d, J = 15,5 Hz, 1H, CH=); 3,90 (d, J = 7,1 Hz, 2H,
CH_{2}N); 3,71 (d, J = 7,6 Hz, m solapándose a 3,7, total 4H,
CH_{2}N y CH_{2}O); 3,60-3,35 (m, 22H,
11CH_{2}); 3,21 y 3,17 (2 s, 3 cada uno,
2-CH_{3}); 2,05-1,50 y
130-0,95 (m, 22H, grupos ciclopentilo CH_{2}).
Análisis calculado para
C_{42}H_{63}N_{5}O_{9}: C, 64,51; H, 8,12; N, 8,96.
Encontrado: C, 64,25; H, 8,00; N, 8,89.
Una solución de nonaetilenglicol monometil éter
(0,35 g, 0,82 mmoles) del Ejemplo 33, parte (a), ácido
4-bromometilbenzoico (Lancaster, 0,18 g, 0,82
mmoles) y carbonato potásico (Aldrich, 0,23 g, 1,64 mmoles) en
tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a reflujo durante 3 horas. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidruro sódico
(Aldrich, 0,065 g, 1,62 mmoles como dispersión al 60% en aceite). La
mezcla se dejó a reflujo durante 2 horas más y se enfrió a
temperatura ambiente. El pH se ajustó en aprox. 3,0 mediante la
adición de ácido clorhídrico 1 N, y la solución se diluyó con
cloroformo (50 ml) y se lavó con agua (25 ml). La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Los volátiles se
eliminaron bajo vacío para dar
nonaetilenglicol-(4-carboxibencil) metil éter en
forma de un aceite ámbar (0,45 g, 96%). ^{1}H-NMR
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,90 (d, J = 8,1
Hz, 2H, 2 CH arilo); 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H, 2 CH arilo); 4,55 (s,
2H, CH_{2}); 3,60-3,20 (m, grupos CH_{2} glicol,
agua y CH_{3}).
A una solución de
nonaetilenglicol(4-carboxibencil) metil éter
(0,45 g, 0,80 mmoles) del Ejemplo 97 parte (a) anterior, en
diclorometano (15 ml), se añadió cloruro de oxalilo (Fluka, 0,14 ml,
1,6 mmoles) y N,N-dimetilformamida (una gota). Esta
solución se dejó agitando durante 0,5 horas, y los volátiles se
eliminaron bajo vacío para dar un aceite de color tostado. Este
material se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió una
solución de trietilamina (0,5 ml, 3,8 mmoles) y
1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo
del Ejemplo 21, parte (a), (0,270 g, 0,80 mmoles) en diclorometano
(10 ml). Esta solución se dejó agitando a temperatura ambiente
durante 18 horas, y los volátiles se eliminaron bajo vacío. El
residuo se disolvió en etanol (25 ml) y el pH se ajustó en aprox. 13
mediante la adición de hidróxido sódico 2N. La solución se dejó
agitando a reflujo durante 0,5 horas y después se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió cloroformo (100 ml) y la solución se
lavó con ácido clorhídrico 1 N (50 ml) y solución acuosa saturada de
cloruro sódico (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. Los volátiles se eliminaron bajo vacío y el compuesto del
título se eluyó en gel de sílice con 15% de
metanol-acetato de etilo como un sólido céreo de
color tostado después de su solidificación en acetato de
etilo-hexanos (0,098 g, 14%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H, 2 CH fenilo); 7,44 (d, J = 8,1
Hz, 2H, CH fenilo); 4,54 (s, 2H, CH_{2} fenilo); 3,89 (d, J = 7,2
Hz, 2H, CH_{2}N); 3,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH_{2}N);
3,60-3,35 (m, 36H, 18CH_{2}); 3,20 (s, 3H,
CH_{3}); 2,05-1,50 y 1,30-0,95 (m,
22H, grupos CH_{2} ciclohexilo).
Análisis calculado para
C_{45}H_{72}N_{4}O_{12}: C, 62,77; H, 8,43; N, 6,51.
Encontrado: C, 62,43; H, 8,53; N, 6,68.
En la forma del Ejemplo 36, parte (b), el ácido
(E)-4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico
se convirtió en
(E)-1,3-bis(ciclohexiletil)-8-(3-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)-9H-purin-2,6(1H,3H)-diona
en forma de un polvo amarillo. Esta muestra (2,50 g, 4,62 mmoles) se
agitó a reflujo en acetonitrilo (75 ml) con carbonato potásico (1,28
g, 9,25 mmoles) y metanol (10 ml) durante 24 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y el lavado del filtrado
se ajustó a pH aprox. 3 mediante la adición de ácido clorhídrico 6N.
El precipitado resultante se filtró, se lavó con metanol y se secó
para dar metil éster del ácido
(E)-4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico
(1,70 g, 74%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H, CH fenilo); 7,83 (d, J = 8,4 Hz,
2H, 2 CH fenilo); 7,63 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH=); 6,70 (d, J = 15,9
Hz, 1H, CH-); 3,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}N); 3,75 (d, J = 6,8
Hz, 2H, CH_{2}N); 3,70 (s, 3H, CH_{3}); 2,0-1,50
y 1,20-0,80 (m, 22H, 2 C_{6}H_{11}).
A una mezcla de metil éster del ácido
(E)-4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico
(0,25 g, 0,49 mmoles) de la parte (a) anterior, trietilenglicol
metil tosil éter (del Ejemplo 34, parte (a), 0,158 g, 0,49 mmoles) y
carbonato potásico (Aldrich, 0,137 g, 0,99 mmoles) en
N,N,-dimetilformamida (5 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. Se añadió más trietilenglicol metil tosil éter
(0,48 g) y la mezcla se agitó a 70ºC durante tres días. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se filtró. Los volátiles se eliminaron bajo
vacío y el material crudo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice por elución con 10% de metanol-cloroformo
para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite
ámbar (0,100 g, 31%). ^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 7,90 (m, 4H,
C_{6}H_{4}); 7,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H, CH=); 6,80 (d, J = 15,5
Hz, 1H, CH=); 4,45 (m, 2H, CH_{2}O); 4,30 (m, 2H, CH_{2}O); 3,65
(m, 2H, CH_{2}O); 3,60-3,35 (m, solap. H_{2}O,
grupos CH_{2} glicol); 3,21 y 3,17 (2s, 3H cada uno, 2 CH_{3});
2,00-1,50 y 1,30-0,95 (m, 22H,
grupos CH_{2} ciclopentilo).
Análisis calculado para
C_{42}H_{62}N_{4}O_{10}: C, 64,43; H, 7,98; N, 7,15.
Encontrado: C, 64,11; H, 7,90; N, 7,12.
Al ácido
5-formil-2-tiofenocarboxílico
(TCI, 4,0 g, 26,0 mmoles) en diclorometano (100 mL) se añadió
carbometoximetileno trifenilfosforano (Lancaster, 12,8 g, 38,0
mmoles), y esta mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura
ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico al
10%, y se separaron las capas. La capa acuosa se acidificó (pH
aprox. 2) con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato
de etilo (x2). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar ácido
5-(metil
propenoato)-2-tiofenocarboxílico
(4,1 g, 75%), p. f. 154-156ºC;
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 13,34 (br s, 1H); 7,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 7,68 (d, J =
4 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 6,47 (d, J = 15,7 Hz, 1H);
3,71 (s, 3H).
Al ácido 5-(metil
propenoato)-2-tiofenocaboxílico (2,0
g, 9,42 mmoles) procedente de la parte (a) se añadió cloruro de
tionilo (Aldrich, 25 mL) y esta mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar
el producto intermedio cloruro de ácido 5-(metil
propenoato)-2-tiofenocaboxílico en
forma de un sólido de color tostado, que se usó sin más
purificación.
Al
1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo
(1,45 g, 4,33 mmoles) procedente del Ejemplo 1, parte (d), en
diclorometano (25 mL), se añadió el producto intermedio cloruro de
ácido 5-(metil
propenoato)-2-tiofenocaboxílico (1,0
g, 4,33 mmoles) procedente de la parte (a) anterior, y
diisopropiletilamina (Aldrich, 0,84 g, 6,5 mmoles). Esta mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla
de reacción se concentró bajo presión reducida y el material crudo
se recogió en hidróxido sódico 1N y se calentó a reflujo durante 3
horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con ácido acético y el producto se precipitó de la mezcla de
reacción para proporcionar ácido
(E)-3-[5-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1H-purin-8-il]-2-tienil]-2-propenoico
(0,503 g, 23%) en forma de un sólido de color verde claro; p. f.
>300ºC; ^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 7,68 (d, J = 15,7 Hz, 1H);
7,60 (br s, 1H); 7,45 (d, J = 3,7 Hz, 1H); 6,18 (d, J = 15,7 Hz,
1H); 3,78 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 3,73 (d, J = 7,1 Hz, 2H);
1,89-1,40 (m, 12H); 1,20-0,90 (m,
10H).
En la manera del Ejemplo 34, el ácido
(E)-3-[5-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1H-purin-8-il]-2-tienil]-2-propenoico
(0,30 g, 0,6 mmoles) procedente de la parte (c) anterior fue
acoplado con nonaetilenglicol metil éter alcohol (0,26 g, 0,6
mmoles) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido céreo (75 mg, 14%). ^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,03 (d, J = 3,9 Hz, 1H);
7,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 6,39 (d, J =
15,7 Hz, 1H); 3,72 (m, 2H); 4,02 (dd, J = 13,0, 7,4 Hz, 4H);
3,86-3,76 (m, 36H); 3,36 (s, 3H);
2,02-1,66 (m, 12H); 1,14 (m, 10H);
FAB-MS 907 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para
C_{45}H_{70}N_{4}O_{13}\cdot0,19 H_{2}O: C, 59,36; H,
7,78; N, 6,18. Encontrado: C, 59,36; H, 7,78; N, 6,12.
Al ácido
5-(metoxicarbonil)piridina-2-carboxílico
(Maybridge, 1,0 g, 5,52 mmoles) se añadió cloruro de tionilo
(Aldrich, 25 mL) y esta mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar el producto
intermedio cloruro de ácido
5-(metoxicarbonil)piridina-2-carboxílico
en forma de un sólido de color tostado, que se usó sin más
purificación.
A
1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo
(1,45 g, 4,33 mmoles) procedente del Ejemplo 1, parte (d) anterior,
en diclorometano (25 mL), se añadió el producto intermedio ácido
5-(metoxicarbonil)piridina-2-carboxílico
(1,78 g, 5,52 mmoles) y diisopropiletilamina (Aldrich, 0,84, 6,5
mmoles). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y el material crudo se recogió en hidróxido sódico 1N y se
calentó a reflujo durante3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con ácido acético y el producto
precipitó de la mezcla de reacción para proporcionar ácido
6-(bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)nicotínico
(1,44 g, 56%) en forma de un sólido verde.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 9,68 (s, 1H); 9,10 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 8,43 (m, 1H); 8,12
(m, 1H); 6,71 (br s, 1H); 4,12-3,60 (br m, 4H);
1,80-1,40 (m, 11H); 1,35-0,91 (m,
11H).
En la manera del Ejemplo 67, el ácido
6-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)nicotínico
(0,56 g, 1,2 mmoles) procedente de la parte (b) fue acoplado con
aminononaetilenglicol monometil éter (0,512 g, 1,2 mmoles) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un jarabe marrón
(45 mg, 5%). ^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 9,08 (s, 1H); 8,87 (t, J =
5,0 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,91 (d, J = 7,1 Hz, 2H);
3,76 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 3,64-3,14 (m, 41H); 1,93
(br m, 1H); 1,89-1,57 (br m, 11H);
1,19-0,98 (br m, 10H).
Análisis calculado para
C_{44}H_{70}N_{6}O_{12}\cdot0,50 H_{2}O: C, 59,78; H,
8,09; N, 9,51. Encontrado: C, 59,78; H, 8,19; N, 9,45.
Una solución de nonaetilenglicolmonometil-éter
metano sulfonato (ejemplo 67, parte (a) (1,0 g, 1,97 mmoles) en
tetrahidrofurano (15 ml) y trietilamina (4,2 ml, 29,6 mmoles) se
calentó a reflujo con (aminometil)ciclopropano (Aldrich, 2,11
g, 19,7 mmoles) durante 24 horas. Se añadió más
(aminometil)ciclopropano (2,11 g) y prosiguió el reflujo
durante 8 horas más. Los volátiles se eliminaron bajo vacío y el
aceite residual se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y
trietilamina (0,65 ml, 4,9 mmoles). Se añadió cloruro de ácido
(E)-3-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico
(ejemplo 67, parte b, 0,98 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (2x 50 ml) y salmuera (25 ml). Los
volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se cromatografió en
gel de sílice. El compuesto del título se eluyó en 10% de
metanol-cloroformo en forma de un sólido céreo
amarillo (0,260 g). ^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,2 (m, 2H, CH fenilo); 7,80
(m, 2H, CH fenilo); 7,50 (m, 1H, CH=); 7,3 (m, 1H, CH=); 3,85 (m,
2H, CH_{2}N); 3,70 (m, 2H, CH_{2}N); 3,60 (m, 2H, CH_{2}N);
3,55-3,35 (m, 36H, 18CH_{2}); 3,40 (s, 3H,
CH_{3}); 2,0 (m, 1H, CH); 1,80 (m, 1H, CH);
1,80-1,20 (m, 20H, 10 CH_{2}).
Análisis calculado para
C_{51}H_{79}N_{5}O_{12}\cdot1,1 H_{2}O\cdot2,0
C_{4}H_{8}O_{2}: C, 61,62; H, 8,52; N, 6,10. Encontrado: C,
61,52; H, 8,37; N, 6,10.
Se añadieron trietilamina (1,45 mL, 10,74 mmoles)
y cloruro de metanosulfonilo (0,48 mL, 5,9 mmoles) a una solución de
hexaetilenglicol monobencil éter (2,0 g, 5,37 mmoles) en cloruro de
metileno (30 mL) a 0ºC, y la solución se agitó durante 30 minutos a
la temperatura del baño de hielo. La mezcla de reacción se filtró y
se concentró para dar un aceite, que se disolvió en una solución de
hidróxido amónico al 30% (50 mL). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 3 días y se concentró. El agua residual se eliminó
por evaporación en tolueno y el material crudo se suspendió con THF
y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite ámbar
(1,14 g, 57% de rendimiento). ^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (br s, 2H);
7,40-7,10 (m, 5H); 4,48 (s, 2H);
3,61-3,48 (m, 24 H).
Se hicieron reaccionar amino hexaetilenglicol
bencil éter (Ejemplo 101a) y el compuesto del título del Ejemplo 1
usando los procedimientos de los ejemplo 67b y 67c, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido céreo (34
mg, 10% de rendimiento); ^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H);
8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,45 (d, J =
15,8 Hz, 1H); 7,34-7,25 (m, 5H); 6,75 (d, J = 15,8
Hz, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,91 (br d, J = 7,2 Hz, 2H); 3,78 (br d, J =
7,2 Hz, 2H); 3,52-3,42 (m, 24H); 1,92 (m, 1H); 1,74
(m, 1H); 1,65-1,54 (m, 10H);
1,14-0,97 (m, 10H).
Análisis calculado para
C_{47}H_{65}N_{5}O_{9}\cdot0,55 H_{2}O: C, 66,88; H,
7,76; N, 8,30. Encontrado: C, 66,11; H, 7,69; N, 8,19.
En la manera del Ejemplo 1, se sintetizó el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (6,75 g);
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 11,1 (s, 1H, NH); 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H, CH fenilo);
7,79 (d, J = 7,3 Hz, 2H, CH fenilo); 7,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH=);
6,59 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=); 3,82 (d, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}N);
1,90 (m, 1H, CH); 1,80-1,50 y
1,20-0,90 (m, 10H, 5CH_{2}).
Este compuesto fue preparado a partir de
heptaetilenglicol monometil éter (Helmann, U.; Voegtle, F. Liebigs
Ann. Chem. 1980, 6, 858-862) y el compuesto del
título del Ejemplo 102 usando métodos similares a los descritos en
el Ejemplo 34b, y se obtuvo en forma de un sólido céreo (100 mg, 6%
de rendimiento). ^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 11,25 (s, 1H); 8,22 (d, J =
8,4 Hz, 2H); 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,79 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,86
(d, J = 16 Hz, 1H); 4,36 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 3,77 (m, 2H);
3,60-3,40 (m, 24H); 3,30 (s, 3H)); 2,00 (1H, m);
1,70 (m, 5H); 1,24-1,10 (m, 5H). MS (ES-): 715
(M-1).
A una solución del compuesto del título
procedente del Ejemplo 103a (98 mg, 0,137 mmoles) en DMF (2 mL) se
añadió carbonato potásico (38 mg, 0,27 mmoles) y yoduro de metilo
(13 \mul, 0,2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, y a 60ºC durante 2 horas. El
disolvente fue eliminado a presión reducida y el material resultante
se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico 1N. La capa
orgánica se secó, se filtró y se concentró, y el producto crudo fue
purificado mediante cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo
con 10% de metanol-acetato de etilo. El compuesto
del título fue obtenido en forma de un sólido céreo (10 mg, 10% de
rendimiento). ^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 11,17 (s, 1H); 7,95 (d, J =
8,2 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,77 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,31
(m, 2H); 4,02 (s, 2H); 3,83 (m, 2H); 3,71 (m, 2H);
3,58-3,42 (m, 24H); 3,24 (s, 3H)); 1,91 (m, 1H);
1,64 (m, 5H); 1,25-1,04 (m, 5H). MS (ES+): 731
(M+1).
Este compuesto fue preparado a partir de
nonaetilenglicol monometil éter (Ejemplo 34a) y el compuesto del
título del Ejemplo 102 usando métodos similares a los descritos en
el Ejemplo 34b, y se obtuvo en forma de un sólido céreo (1,3 g, 68%
de rendimiento). ^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 13,91 (s, 1H); 11,16 (s,
1H); 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,69 (d, J
= 16 Hz, 1H); 4,27 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,67 (m, 2H);
3,55-3,40 (m, 32H); 3,21 (s, 3H)); 1,92 (1H, m);
1,63 (m, 5H); 1,30-0,98 (m, 5H).
Este compuesto fue preparado a partir del
producto del Ejemplo 104a y yoduro de metilo usando métodos
similares a los descritos en el Ejemplo 103b, y se obtuvo en forma
de un sólido céreo (450 mg, 68% de rendimiento).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 11,16 (s, 1H); 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,83 (d, J = 8,4
Hz, 2H); 7,73 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,28 (m,
2H); 3,99 (s, 3H); 3,79 (m, 2H); 3,68 (m, 2H);
3,56-3,38 (m, 32H); 3,21 (s, 3H)); 1,87 (m, 1H);
1,60 (m, 5H); 1,13-0,98 (m, 5H). MS (ES-): 817
(M-1).
Análisis calculado para
C_{41}H_{62}N_{4}O_{13}\cdot0,5 H_{2}O: C, 59,48; H,
7,67; N, 6,77. Encontrado: C, 59,45; H, 7,51; N, 6,71.
Este compuesto fue preparado a partir del
producto del Ejemplo 104b y yoduro de metilo en DMF a 75ºC usando
métodos similares a los descritos en el Ejemplo 103b, y se obtuvo en
forma de un sólido céreo (62 mg, 46% de rendimiento).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,73
(d, J = 16 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,02 (s,
3H); 3,87 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,56-3,39 (m, 32H);
3,24 (s, 3H)); 3,21 (s, 3H)); 1,97 (m, 1H); 1,60 (m, 5H);
1,17-0,99 (m, 5H). MS (ES+): 833 (M+1).
Análisis calculado para
C_{42}H_{64}N_{4}O_{13}: C, 60,56; H, 7,74; N, 6,73.
Encontrado: C, 60,33; H, 7,64; N, 6,76.
Se preparó
1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo
(143,5 mmoles) fresco como se describe en el Ejemplo 1d, y se
disolvió en etanol absoluto (1 L). Se añadió tereftaldehído
monodietilacetal (Aldrich, 28,54 ml, 143,5 mmoles) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el etanol residual se eliminó por
evaporación en dimetoxietano (400 ml). El sólido amarillo resultante
se disolvió en dimetoxietano (1 L) y se añadieron cristales de yodo
(40,06 g, 157,85 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC
durante 4 h y a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió
solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} (300 ml) y el
dimetoxietano se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se
recogió mediante filtración y se combinó con metanol (300 ml),
H_{2}O (100 ml) y solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico
(3 ml). Después de calentar a reflujo durante diez minutos, se
recogieron los sólidos mediante filtración y se secaron para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
tostado (53,05 g, 82% de rendimiento). ^{1}H-NMR
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 14,13 (s, 1H),
10,05 (s, 1H); 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H);
3,91 (br d, J = 7 Hz, 2H); 3,77 (br d, J = 7 Hz, 2H); 1,93 (m, 1H);
1,74 (m, 1H); 1,60 (m, 10 H); 1,20-0,90 (m, 10H). MS
(ES-): 447 (M-1).
Este compuesto se preparó a partir de
heptaetilenglicol monometil éter (Helmann, U; Voegtle, F. Liebigs
Ann. Chem. 1980, 6, 858-862), cloruro de
metanosulfonilo e hidróxido amónico usando métodos similares a los
descritos en el Ejemplo 101a. El producto crudo se obtuvo en forma
de un sólido blanco y se usó sin más purificación (2,1, 96% de
rendimiento).^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 7,3 (br s, 3H),
3,60-3,35 (m, 28H); 3,21 (s, 3H); 2,31 (s, 3H).
A una mezcla del producto del Ejemplo 106a (908
mg, 2,01 mmoles) y el producto del Ejemplo 106b (1,1 g, 2,53 mmoles)
en N,N-dimetilformamida (20 mL), se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (639 mg, 3,02 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se
concentró a presión reducida, y el material crudo resultante se
repartió entre cloruro de metileno y una solución de NaHCO_{3}.
Después de separar las dos fases, la capa de cloruro de metileno se
secó, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía
rápida en gel de sílice, eluyendo con 5% de
metanol-cloruro de metileno, proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido céreo (95 mg, 6% de
rendimiento). ^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H);
3,90 (m, 4H); 3,76 (br d, J = 7 Hz, 2H); 3,59-3,36
(m, 26H); 3,21 (s, 3H); 2,78 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,73 (m, 1H);
1,64-1,53 (m, 10 H); 1,20-0,95 (m,
10H). MS (ES+): 772 (M+1).
Análisis calculado para
C_{41}H_{65}N_{5}O_{9}\cdot1,2 H_{2}O: C, 62,05; H,
8,56; N, 8,82. Encontrado: C, 61,97; H, 8,47; N, 8,78.
El compuesto del título procedente del Ejemplo
106 (41 mg, 0,053 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (aprox.
1 mL) y se añadió una solución 1M de ácido clorhídrico en
dietil-éter (aprox. 2 ml). La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una
espuma higroscópica (41 mg, 96% de rendimiento).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 13,88 (s, 1H); 9,19 (br s, 2H); 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H);
7,65 (d, J = 8 Hz, 2H); 4,21 (m, 2H); 3,89 (br d, J = 7 Hz, 2H);
3,76 (br d, J = 7 Hz, 2H); 3,69 (m,2H); 3,55-3,37
(m, 24H); 3,20 (s, 3H); 3,08 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,73 (m, 1H);
1,70-1,50 (m, 10 H); 1,20-0,90 (m,
10H). MS (ES+): 772 (M+1).
Análisis calculado para
C_{41}H_{65}N_{5}O_{9}\cdot(2
H_{2}O)\cdot(2 HCl): C, 55,90; H, 8,12; N, 7,65;
Cl, 8,05. Encontrado: C, 56,10; H, 7,74; N, 7,59; Cl, 7,82.
Se preparó el compuesto del título a partir del
producto del Ejemplo 106a y amino nonaetilenglicol metil éter
(Ejemplo 67a) usando métodos similares a los descritos en el Ejemplo
106c, y se aisló en forma de un sólido céreo (50 mg, 4% de
rendimiento). ^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,46
(d, J = 8 Hz, 2H); 3,90 (br d, J = 7,2 Hz, 2H); 3,80 (m, 2H); 3,77
(br d, J = 7,3 Hz, 2H); 3,40 (m, 4H); 3,22 (s, 3H); 2,68 (br t, J =
5,4 Hz, 2H); 3,50-3,40 (m, 26 H); 1,92 (m, 1H); 1,76
(m, 1H); 1,70-1,50 (m, 10 H);
1,20-0,90 (m, 10H). MS (ES+): 860 (M+1).
Análisis calculado para
C_{45}H_{73}N_{5}O_{11}\cdot(1,1 H_{2}O): C,
61,42; H, 8,61; N, 7,96. Encontrado: C, 61,69; H, 8,69; N, 7,57.
Se añadió
[3,3-dimetil-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dioxidato(2)-N5]trifenilfósforo
(Castro, J.L.; Matassa, V.G., J. Org. Chem. 1994, 59,
2289-2291) (1,07 g, 2,61 mmoles) a una solución de
4-hidroxibenzaldehído (214 mg, 1,75 mmoles) en
cloruro de metileno (75 mL) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión
reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía
rápida en gel de sílice eluyendo con 5-10% de
metanol-acetato de etilo, lo que proporcionó el
compuesto del título en forma de un aceite (0,79 g, 85% de
rendimiento). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 9,92 (s, 1H); 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,05 (d, J = 8,7
Hz, 2H); 4,25 (m, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,59 (m,2H);
3,80-3,60 (m, 30H); 3,41 (s, 3H). MS (ES+): 555
(M+Na^{+}).
Se disolvieron
1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diamino-uracilo
(250 mg, 0,75 mmoles), recién preparado como se describe en el
Ejemplo 1d, y el producto del Ejemplo 109a (400 mg, 0,75 mmoles), en
tolueno (2,5 mL), y la solución se calentó a relujo durante la noche
con eliminación azeotrópica de agua. La solución se concentró y el
material crudo se disolvió en dimetoxietano (4 mL) y se trató con
yodo (190 mg, 0,75 mmoles). La mezcla de reacción de color oscuro se
calentó a 50ºC durante la noche y después se apagó con solución
saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y se extrajo con cloruro de
metileno. La capa de cloruro de metileno se concentró y el producto
crudo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice,
eluyendo con 2% de metanol-cloruro de metileno, para
proporcionar el compuesto en forma de un sólido céreo (280 mg, 44%
de rendimiento). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 12,24 (br s, 1H); 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,01 (d, J =
8,8 Hz, 2H); 4,18 (t, J = 5 Hz, 2H); 4,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 3.94
(d, J = 7,4 Hz, 2H); 3,87 (t, J = 5 Hz, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,66 (m,
2H); 3,63-3,58 (m, 26 H); 3,50 (m, 2H); 3,33 (s,
3H); 2,02 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,70-1,55 (m, 10H);
1,25-0,95 (m, 10H). MS (ES+): 847 (M+1).
Análisis calculado para
C_{44}H_{70}N_{4}O_{12}\cdot(0,5 H_{2}O): C,
61,73; H, 8,36; N, 6,54. Encontrado: C, 61,65; H, 8,27; N, 6,61.
Una solución de nonaetilenglicol monometil éter
(0,25 g, 0,58 mmoles) procedente del Ejemplo 33, parte (a), ácido
3-clorometilbenzoico (Aldrich, 0,10 g, 0,58 mmoles)
e hidruro sódico (Aldrich, 0,052 g, 1,28 mmoles como dispersión en
aceite al 60%) con yoduro sódico catalítico (1,0 mg) se dejó a
reflujo 24 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El pH se ajustó
en aprox. 3,0 mediante la adición de ácido clorhídrico 1N, y las
sustancias volátiles se eliminaron bajo vacío. Al residuo se añadió
una solución de cloruro de oxalilo (Fluka, 0,53 ml, 5,8 mmoles) y
N,N-dimetilformamida (una gota) en cloruro de
metileno (20 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas y
las sustancias volátiles se eliminaron bajo vacío para dejar un
semisólido de color tostado. Este material se agitó en diclorometano
(20 ml) y se añadió una solución de trietilamina (0,4 ml, 2,86
mmoles) y
1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo
procedente del Ejemplo 21, parte (a) (0,193 g, 0,58 mmoles) en
diclorometano (10 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y las sustancias volátiles se evaporaron bajo vacío.
El residuo se disolvió en etanol (20 ml) y el pH se ajustó en aprox.
13 mediante la adición de hidróxido sódico 1N. La solución se
calentó a reflujo durante 0,5 horas, se enfrió a temperatura
ambiente y se ajustó el pH en 5,0 mediante la adición de ácido
clorhídrico. La mezcla se repartió entre agua (25 ml) y cloroformo
(100 ml), y la capa acuosa se lavó con más cloroformo (25 ml). Las
capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de
cloruro sódico (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se
filtraron. Las sustancias volátiles se eliminaron bajo vacío y el
residuo se cromatografió en gel de sílice. El compuesto se eluyó con
5% de metanol-cloroformo en forma de un sólido céreo
de color amarillo, después de solidificación con
cloroformo-hexanos (0,090 g, 17%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 8,08-7,98 (m, 2H, CH fenilo);
7,5-7,38 (m, 2H, CH fenilo); 4,5 (s, 2H, CH_{2}
fenilo); 3,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH_{2}N); 3,75 (d, J = 7,2 Hz,
2H, CH_{2}N); 3,60-3,35 (m, 36H, 18CH_{2}); 3,20
(s, 3H, CH_{3}); 2,05-1,50 y
1,30-0,95 (m, 22H, 2 ciclohexilo).
Análisis calculado para
C_{45}H_{72}N_{4}O_{12}\cdot0,86 H_{2}O: C, 61,66; H,
8,48; N, 6,39. Encontrado: C, 61,66; H, 8,37; N, 6,81.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del título del Ejemplo 1 y heptaetilenglicol monometil
éter (Helmann, U.; Voegtle, F. Liebigs Ann. Chem. 1980, 6,
858-862) usando métodos similares a los descritos en
el Ejemplo 1b, y se obtuvo en forma de un sólido céreo (800 mg, 49%
de rendimiento). ^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H);
7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,77 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 16
Hz, 1H); 4,35 (d, J = 5 Hz, 2H); 3,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 3,85 (d,
J = 7,2 Hz, 2H); 3,76 (d, J = 5 Hz, 2H); 3,65-3,45
(m, 24H); 3,29 (s, 3H); 2,00 (m, 1H); 1,82 (m, 1H);
1,75-1,70 (m, 10H); 1,30-1,10 (m,
10H). MS (ES+): 813 (M+1).
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del título del Ejemplo 111a y yoduro de metilo usando
métodos similares a los descritos en el Ejemplo 77, y se obtuvo en
forma de un aceite (35 mg, 10% de rendimiento).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 7,72 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,64
(d, J = 8,2 Hz, 2H); 6,54 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,37 (br t, J = 5 Hz,
2H); 4,06 (s, 3H); 3,97 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 3,88 (d, J = 7,2 Hz,
2H); 3,77 (d, J = 5 Hz, 2H); 3,68-3,60 (m, 22H);
3,52 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,82 (m, 1H);
1,75-1,58 (m, 10H); 1,24-0,98 (m,
10H). MS (ES+): 827 (M+1).
Análisis calculado para
C_{44}H_{66}N_{4}O_{11}: C, 63,90; H, 8,04; N, 6,7.
Encontrado: C, 63,86; H, 8,00; N, 6,81.
Los compuestos citados en la Tabla 5, a
continuación, fueron preparados por métodos similares a los
descritos anteriormente para el Ejemplo 111 (SM (Starting Material):
material de partida).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El compuesto del título fue preparado a partir de
1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo
y
4-(11-metoxi-3,6,9-trioxaundeciloxi)benzaldehído
usando métodos similares a los descritos en el Ejemplo 109b, y se
obtuvo en forma de un sólido amarillo (240 mg, 32% de rendimiento).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,36
(br s, 1H); 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,18
(t, J = 5 Hz, 2H); 4,03 (d, J = 7,4 Hz, 2H); 3,96 (d, J = 7,4 Hz,
2H); 3,88 (t, J = 5 Hz, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,65 (m,
4H); 3,62 (m, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,36 (s, 3H); 2,01 (m, 1H); 1,85
(m, 1H); 1,68-1,59 (m, 10H);
1,22-0,97 (m, 10H). MS (ES+): 627 (m+1).
Análisis calculado para
C_{34}H_{50}N_{4}O_{7}\cdot(0,25 H_{2}O) C,
64,69; H, 8,06; N, 8,88. Encontrado: C, 64,66; H, 7,92; N, 9,24.
Ejemplos de formulación
farmacéutica
En los Ejemplos que siguen, el "ingrediente
activo" puede ser cualquier compuesto de fórmula (I) o (Ia) o una
sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, preferentemente
un compuesto de los Ejemplos 34, 35, 36, 37, 40, 41, 42, 43, 44, 45,
48, 49, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 63, 65, 67, 68, 69, 71, 75, 77,
78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 93, 96, 98,
99, 100, 104, 107, 110.
| mg/comprimido | |||
| A | B | C | |
| Ingrediente activo | 25 | 25 | 25 |
| Avicel | 13 | - | 7 |
| Lactosa | 78 | 47 | - |
| Almidón (maíz) | - | 9 | - |
| Almidón (pregelatinizado, NF 15) | - | - | 32 |
| Glicolato de almidón sódico | 5 | - | - |
| Povidona | 3 | 3 | - |
| Estearato de magnesio | 1 | 1 | 1 |
| \overline{125} | \overline{85} | \overline{65} |
| mg/comprimido | ||
| D | E | |
| Ingrediente activo | 25 | 25 |
| Avicel | 10 | - |
| Lactosa | - | 36 |
| Manitol | 51 | 57 |
| Sacarosa | - | 3 |
| Acacia | - | 3 |
| Povidona | 3 | - |
| Estearato de magnesio | 1 | 1 |
| \overline{90} | \overline{125} |
Las formulaciones A a E pueden prepararse por
granulación húmeda de los seis primeros ingredientes con la
povidona, seguida por la adición del estearato de magnesio y
compresión.
| mg/comprimido | ||
| Ingrediente activo | 25 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) | 25 | |
| Policarbofil | 39 | |
| Estearato de magnesio | 1 | |
| \overline{90} |
La formulación puede ser preparada por compresión
directa de los ingredientes mezclados.
| mg/cápsula | ||
| F | G | |
| Ingrediente activo | 25 | 25 |
| Avicel | 45 | - |
| Lactosa | 153 | - |
| Almidón (1500 NF) | - | 117 |
| Glicolato de almidón sódico | - | 6 |
| Estearato de magnesio | 2 | 2 |
| \overline{225} | \overline{150} |
Las formulaciones F y G pueden ser preparadas
mezclando los ingredientes y rellenando cápsulas de gelatina dura de
dos piezas con la mezcla resultante.
| mg/cápsula | ||
| H | I | |
| Ingrediente activo | 25 | 25 |
| Macrogol 4000 BP | 200 | - |
| Lecitina | - | 100 |
| Aceite de cacahuete | - | 100 |
| \overline{225} | \overline{225} |
La formulación H puede prepararse fundiendo el
Macrogol 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en el material
fundido y rellenando con ello cápsulas de gelatina dura de dos
piezas. La formulación I puede prepararse dispersando el ingrediente
activo en la lecitina y aceite de cacahuete y rellenando cápsulas de
gelatina blanda elástica con la dispersión.
| mg/comprimido | ||
| Ingrediente activo | 25 | |
| Avicel | 123 | |
| Lactosa | 62 | |
| Citrato de trietilo | 3 | |
| Etil celulosa | 12 | |
| \overline{225} |
La formulación puede ser preparada mezclando y
extruyendo los cuatro primero ingredientes y haciendo bolas y
secando el material extruído. Las pellas secadas se recubren con
etil celulosa como membrana de control de la liberación y se
introducen en cápsulas de gelatina dura de dos piezas.
\hskip6cm% en peso
| Ingredientes activos | 2% |
| Hidróxido sódico | c.s. hasta pH 7 |
| Agua para inyección | hasta 100% |
El ingrediente activo se recoge en el tampón de
citrato y se añade ácido clorhídrico suficiente para realizar la
solución y ajustar el pH en 7. La solución resultante se lleva a
volumen y se filtra a través de un filtro micropore a frascos de
vidrio estériles, que se sellan y encapsulan.
\hskip9.5cmmg/mL
| A | B | |
| Ingredientes activos | 2,0% | 25,0 |
| Hidroxipropil beta ciclodextrina | 200,0 | - |
| Aceite de soja | - | 200,0 |
| Fosfolípidos | - | 12,0 |
| Glicerina | - | 22,5 |
| Hidróxido sódico | c.s. hasta pH 7 | |
| Agua para inyección | c.s. a 1 mL | c.s. a 1 mL |
Formulación A: El ingrediente activo se disuelve
en una solución de hidroxipropil beta ciclodextrina y se ajusta a pH
7. La solución resultante se lleva a volumen y se filtra a través de
un filtro micropore a frascos de vidrio estériles, que se sellan y
se encapsulan.
Formulación B: El ingrediente activo se disuelve
en el aceite de soja y los fosfolípidos. Se añaden los restantes
ingredientes y la solución se lleva a volumen. La solución
resultante se homogeneiza después hasta que se alcanza la
consistencia deseada.
| Ingrediente activo (polvo de 0,5-7,0 \mum) | 1,0 mg |
| Lactosa (en polvo de 30-90 \mum) | 49,0 mg |
Los polvos se mezclan hasta homogeneidad y se
introducen en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado (50 mg
por cápsula).
| Ingrediente activo (polvo de 0,5-7,0 \mum) | 50,0 mg |
| Trioleato de sorbitán | 100,00 mg |
| Sacarina sódica (polvo de 0,5-7,0 \mum) | 5,0 mg |
| Metanol | 2,0 mg |
| Triclorofluorometano | 4,2 g |
| Diclorodifluorometano | hasta 10,0 ml |
El trioletato de sorbitán y el metanol se
disolvieron en el triclorofluorometano. La sacarina sódica y el
ingrediente activo se dispersaron en la mezcla, que después se pasó
a un bote de aerosol adecuado, y se inyectó el diclorofluorometano a
través del sistema de válvula. La composición proporciona 0,5 mg de
ingrediente activo en cada dosis de 100 \mul.
| A | B | C | D | |
| Ingrediente activo | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Sacarosa | 200,0 | - | - | - |
| Sorbitol | - | 250,0 | - | - |
| Sacarina sódica | - | 0,4 | 2,0 | 50 |
| Propilenglicol | 20,0 | - | - | - |
| Polietilenglicol | - | 150,0 | - | - |
| Metilparabén | 1,5 | - | - | 1,5 |
| Propilparabén | 0,15 | - | - | 0,18 |
| Benzoato sódico | - | 2,0 | - | - |
| Sabor artif. fresa | 0,8 | - | 3,0 | - |
| Sabor artif.plátano | 0,6 | - | - | - |
| Sabor a menta | - | 5,0 | - | 3,0 |
| HPMC | - | - | - | 4,5 |
| Goma xantano | - | - | 7,5 | - |
| Poloxamer 188 | - | - | 5,0 | - |
| Ácido cítrico | 1 | - | - | 5 |
| Hidróxido sódico | a pH 6,0 | - | - | a pH 4,0 |
| Agua purificada | a 1,0 mL | a 1,0 mL | a 1,0 mL | a 1,0 mL |
Formulación A: Los parabenes se disuelven en
polipropilenglicol. Los restantes ingredientes inactivos se
disuelven en agua y la solución en polipropilenglicol de los
parabenes se añade a la solución. Se añade el ingrediente activo y
la solución resultante se mezcla hasta que se consigue la
consistencia deseada. Se ajusta el pH y la solución se lleva al
volumen final.
Formulación B: El benzoato sódico se disuelve en
el polietilenglicol. Los restantes ingredientes inactivos se
disuelven en agua y la solución en polietilenglicol del benzoato
sódico se añade a esta solución. Se añade el ingrediente activo y la
solución resultante se mezcla hasta que se consigue la consistencia
deseada. La solución se lleva entonces al volumen final.
Formulación C y D: Los ingredientes inactivos se
disuelven en agua. Se añade el ingrediente activo y la solución
resultante se mezcla hasta que se alcanza la consistencia deseada.
Se ajusta el pH y la solución se lleva al volumen final.
La actividad antiadhesión de los compuestos de la
invención se determinó usando una modificación del método
anteriormente descrito, Jurgensen, C.H. et al., J. Immunol.
1990,144: 653-661. La adhesividad de células
endoteliales de la vena umbilical humana estimulada por citocina fue
ensayada cuantificando la adherencia de leucocitos marcados
fluorescentemente (calceína-AM, Molecular Probes,
Eugene, OR) a monocapas de células endoteliales. La actividad fue
determinada calculando la inhibición de la adhesión estimulada por
citocina menos la adhesión basal (no estimulada).
| Ejemplo | IC_{50} (nm) |
| 38 | 150 \pm 83 |
| 61 | 11 \pm 4 |
| 36 | 11 \pm 8 |
| 71 | 240 \pm 200 |
| 35 | 29 \pm 3 |
| 69 | 62 \pm 27 |
| 68 | 72 \pm 19 |
| 100 | 25 \pm 8 |
| 67 | 2000 \pm 820 |
| 40 | 14 \pm 7 |
| 41 | 21 \pm 12 |
| 66 | 230 \pm 100 |
| 45 | 42 \pm 24 |
| 48 | < 0,1 |
| 49 | 13 \pm 9 |
| 74 | 360 \pm 160 |
| 44 | 20 \pm 10 |
| 73 | > 1000 |
| 56 | 160 \pm 70 |
| 62 | 160 \pm 85 |
| 105 | 200 \pm 80 |
| 104 | 86 \pm 54 |
| 103 | 230 \pm 110 |
| 57 | 83 \pm 41 |
| 63 | 55 \pm 34 |
| 43 | 7,1 \pm 2 |
| 72 | > 2000 |
| 37 | 98 \pm 33 |
| 60 | > 1000 |
| 47 | 710 \pm 410 |
| 42 | 12 \pm 12 |
| 39 | 130 \pm 80 |
| 34 | < 0,1 |
| 70 | > 1000 |
| 46 | 890 \pm 420 |
| 58 | < 0,1 |
| 53 | 39 \pm 13 |
| 54 | 76 \pm 28 |
| 51 | > 2000 |
| 52 | 410 \pm 60 |
| 64 | > 1000 |
| 55 | 51 \pm 45 |
| 65 | 48 \pm 19 |
| 75 | 60 \pm 25 |
| 76 | 350 \pm 130 |
| 90 | 240 \pm 140 |
| 98 | 37 \pm 23 |
| 99 | 77 \pm 29 |
| 79 | 3,0 \pm 1,0 |
| 91 | 60 \pm 29 |
| 111 | < 0,1 |
| 83 | 28 \pm 12 |
| 78 | 0,1 \pm 0,09 |
| 77 | 9,6 \pm 5,0 |
| 92 | 23 \pm 12 |
| 80 | 10 \pm 4 |
| 87 | 37 \pm 13 |
| 81 | 16 \pm 18 |
| 86 | 8,0 \pm 3 |
| 84 | 7,0 \pm 4 |
| 82 | 19 \pm 16 |
| 89 | 38 \pm 18 |
| 94 | 220 \pm 87 |
| 88 | 49 \pm 19 |
| 93 | 69 \pm 97 |
| 50 | 270 \pm 150 |
| 96 | 49 \pm 16 |
| 110 | 29 \pm 11 |
| 108 | 300 \pm 82 |
| 106 | 110 \pm 56 |
| 107 | 39 \pm 19 |
| 101 | 340 \pm 94 |
| 59 | 57 \pm 24 |
| 95 | 1700 \pm 690 |
| 97 | > 1000 |
La actividad antiinflamatoria de compuestos de la
invención se determinó por el procedimiento de Vinagar, R., et al.,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1981, 168, 24-32, usando
ratas Lewis macho de 150 \pm 20 gramos. La dosis de carragenano
fue 0,075 mg/rata. El exudado pleural fue recogido cuatro horas
después de la inyección de carragenano. La actividad
antiinflamatoria aguda se determinó por la inhibición del edema
pleural y células inflamatorias (neutrófilos) a partir de un grupo
testigo negativo (vehículo).
| Ejemplo | %Inhibición células | %Inhibición exudado |
| 36 | 47 | 38 |
| 68 | 92 | 80 |
| 49 | 28 | 53 |
| 74 | 85 | 70 |
| 44 | 44 | 24 |
| 73 | 0 | 0 |
| 34 | 20 | 59 |
| 79 | 55 | 7 |
Claims (36)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
Z representa un cicloalquilo, arilo, cicloalquilo
sustituido o arilo sustituido de 5 ó 6 miembros, conteniendo
opcionalmente dichos cicloalquilo, arilo, cicloalquilo sustituido o
arilo sustituido uno o más heteroátomos elegidos entre O, N o S;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo;
k representa 0 ó 1;
n representa un número entero de 8 a 20;
X representa -O-, -N(H)-,
-N(alquilo C_{1}-C_{6})-,
-N(cicloalquilo C_{3}-C_{8})-,
-N(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{8})-,
-N[(CH_{2}CH_{2}O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo)], -CH_{2}O-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6}), -CH_{2}N(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) o alquilo C_{1}-C_{12};
-N[(CH_{2}CH_{2}O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo)], -CH_{2}O-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6}), -CH_{2}N(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) o alquilo C_{1}-C_{12};
m representa 0 a 12;
Q representa (-CH_{2})_{p},
(-CH=CH-)_{p}, (-C\equivC-)_{p},
(-(O)_{p1}CH_{2}-)_{p} ó
(-CH_{2}(O)_{p1})_{p} en donde p y
p^{1} representan independientemente un número entero de 0 a
4;
y e y' representan independientemente números
enteros de 0 a 10;
R^{3} representa H, alquilo
C_{1}-C_{12} lineal o ramificado (opcionalmente
sustituido con fenilo, -CO-fenilo, CN,
-CO-alquilo C_{1}-C_{3},
-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{3}, o
conteniendo uno o más átomos de O en la cadena de alquilo);
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado;
alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un
grupo alquilo
C_{1}-C_{3}-NR^{8}R^{9}
en donde R^{8} y R^{9} son independientemente
H, alquilo C_{1}-C_{3} o forman juntos un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente otros
heteroátomos elegidos entre O, N ó S;
R^{4} y R^{5} representan
independientemente
- cicloalquilo
C_{3}-C_{8}
- alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada
- hidrógeno
- alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada
- arilo o arilo sustituido
- un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico
sustituido, incluyendo grupos heteroarilo y heteroarilo
sustituido;
R^{6} y R^{7} representan independientemente
O ó S;
con la condición de que cuando
- y e y' representan ambos 1,
- k representa 1,
- p^{1} representa cero,
- R^{2} representa H ó Me,
- R^{3} representa H,
- X representa O ó NH, y
- Z representa fenilo,
R^{4} y R^{5} no representan ambos
ciclohexilo;
o un solvato de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª que es
un compuesto de fórmula (Ia):
en la
que:
Z representa un cicloalquilo, arilo, cicloalquilo
sustituido o arilo sustituido de 5 ó 6 miembros, conteniendo
opcionalmente dichos cicloalquilo, arilo, cicloalquilo sustituido o
arilo sustituido uno o más heteroátomos elegidos entre O, N ó S;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo;
k representa 0 ó 1;
n representa un número entero de 8 a 20;
X representa -O-, -N(H)-,
-N(alquilo C_{1}-C_{6})-,
-N(cicloalquilo C_{3}-C_{8})-,
-N[(CH_{2}CH_{2}O)_{m}(alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo)], -CH_{2}O-
-CH_{2}NH-, -CH_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{6}), -CH_{2}N(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) o alquilo
C_{1}-C_{12};
m representa 0 a 12;
Q representa (-CH_{2})_{p},
(-CH=CH-)_{p}-, (-C\equivC-)_{p},
(-(O)_{p1}CH_{2}-)_{p} ó
(-CH_{2}(O)_{p1})_{p} en donde p y
p^{1} representan independientemente un número entero de 0 a
4;
y e y' representan independientemente números
enteros de 0 a 10;
R^{3} representa H, alquilo
C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada
(opcionalmente sustituido con fenilo, -CO-fenilo,
CN, -CO-alquilo C_{1}-C_{3},
-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{3}, o
conteniendo uno o más átomos de O en la cadena de alquilo);
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado;
alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un
grupo alquilo
C_{1}-C_{3}-NR^{8}R^{9}
en donde R^{8} y R^{9} son independientemente
H, alquilo C_{1}-C_{3} o forman juntos un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente otros
heteroátomos elegidos entre O, N ó S;
R^{4} y R^{5} representan
independientemente
- cicloalquilo
C_{3}-C_{8}
- alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada
- hidrógeno
- alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada
- arilo o arilo sustituido, o
- un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico
sustituido, incluyendo grupos heteroarilo y heteroarilo
sustituido;
R^{6} y R^{7} representan independientemente
O ó S;
con la condición de que cuando
- y e y' representan ambos 1,
- k representa 1,
- p^{1} representa cero,
- R^{3} representa H,
- X representa O ó NH, y
- Z representa fenilo,
R^{4} y R^{5} no representan ambos
ciclohexilo;
o un solvato de los mismos.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1ª o
2ª, en el que R^{3} representa alquilo
(C_{1}-C_{3})-NR^{8}R^{9}.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1ª o
2ª, en el que Z representa un anillo de fenilo, un anillo de tiofeno
o un anillo de piridina.
5. Un compuesto según la reivindicación 4ª, en el
que Z representa un anillo de fenilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5ª en el
que la agrupación
está unida al anillo de fenilo en posición
para.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 6ª en el que R^{1} es H.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 7ª en el que R^{2} es metilo o etilo.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 8ª en el que k es 1.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 9ª en el que n es de 8 a 15.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 10ª en el que X es -O-, -N(H)- ó
-N(CH_{3})-.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que Q es
-(CH_{2})_{p}-, (-CH=CH-)_{p} ó
(-C\equivC-)_{p}.
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que Q es (-CH=CH-)_{p}.
14. Un compuesto según la reivindicación 13ª en
el que p representa 1.
15. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que R^{3} es metilo.
16. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que y e y' son iguales.
17. Un compuesto según la reivindicación 16ª en
el que y e y' son 1.
18. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que R^{4} y R^{5} se eligen
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{8} y arilo.
19. Un compuesto según la reivindicación 18ª, en
el que R^{4} y R^{5} se eligen independientemente entre
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, propilo, butilo, isopropilo,
isobutilo y fenilo.
20. Un compuesto según las reivindicaciones 18ª o
19ª, en el que R^{4} y R^{5} son iguales.
21. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{6} y R^{7} son
iguales.
22. Un compuesto según la reivindicación 21ª, en
el que R^{6} y R^{7} son O.
23. Un compuesto según las reivindicaciones 1ª o
2ª, en el que X es -O- y R^{1} es H.
24. Un compuesto que es
nonaetilenglicol metil etil éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclopentilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclopropilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-3-((1-propil-3-bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(cicloheptilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexiletil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(2-metil-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-propil-3-ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(biciclo(2.2.1)hept-2-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-ciclohexilmetil-3-butil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-ciclohexilmetil-3-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-tioxo-6-oxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-metil-3-(3-cianobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bis
(3-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bis
(2-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bis
fenetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-ciclohexilmetil-3-metil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-H-3-(2-metil-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(4-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
hexaetilenglicol dodecil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclobutilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-metil-3-ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-metil-3-isobutil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclopentilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-2-tioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(2-metil-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-((1-ciclohexilmetil-3-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)benzoico;
N-metil-nonaetilenglicol
metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-feniletil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-propinil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-metiletil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(3-morfolinopropil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-etil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-metil-2-propenil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(ciano-
metil)-1H-purin-8-il)cinámico;
metil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
4-[(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)fenil]propiónico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)benzoico;
1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-decaoxatriacont-1-il)fenil]-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-
diona;
diona;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-3-[5-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1H-purin-8-il)-2-tienil]-2-propenoico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
6-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)nicotínico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-3-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
hexaetilenglicol bencil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
heptaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-[(3-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-[(3-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-[(3-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1,7-dimetil-1H-purin-8-il)cinámico;
4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]bencilamina
N-heptaetilenglicol metil éter;
hidrocloruro de
4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]bencilamina
N-heptaetilenglicol metil éter;
4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]bencilamina
N-nonaetilenglicol metil éter;
1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-decaoxatriacont-1-il)fenil]-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-
diona;
diona;
heptaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
pentaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-propil-1H-purin-8-il)cinámico.
\newpage
25. Un compuesto según la reivindicación 24ª, que
es
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclopentilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(cicloheptilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexiletil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(2-metil-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-propil-3-ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(biciclo(2.2.1)hept-2-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-ciclohexilmetil-3-butil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-ciclohexilmetil-3-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bis
(3-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bis
(2-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1,3-bisfenetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-((1-H-3-(2-metil-propil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(4-fluorobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
hexaetilenglicol dodecil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclobutilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1-metil-3-isobutil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-feniletil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-propinil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-metiletil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(3-morfolinopropil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-etil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(2-metil-2-propenil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-(ciano-
metil)-1H-purin-8-il)cinámico;
metil)-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
4-[(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)benzoico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-bencil-1H-purin-8-il)benzoico;
1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-decaoxatriacont-1-il)fenil]-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-
diona;
diona;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-3-[5-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1H-purin-8-il)-2-tienil]-2-propenoico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
6-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)nicotínico;
N-ciclopropilmetil-nonaetilenglicol
metil éter amida del ácido
(E)-3-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-[(3-(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-metil-1H-purin-8-il)cinámico;
hidrocloruro de
N-heptaetilenglicol metil éter de
4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]bencilamina;
1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-decaoxatriacont-1-il)fenil]-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-
diona;
diona;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclopentilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-2-tioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-7-propil-1H-purin-8-il)cinámico.
26. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para ser usado en terapia.
27. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 25ª junto
con un diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.
28. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1ª a 25ª para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de condiciones inflamatorias, trastornos
inmunitarios, lesiones en tejidos, cáncer y cualquier trastorno en
el que la alteración de la adhesión de los leucocitos contribuye a
la patogénesis de la enfermedad.
29. El uso de un inhibidor de la adhesión celular
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
enfermedad periodontal.
30. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1ª a 25ª para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la enfermedad periodontal.
31. El uso de un compuesto de fórmula (Ib)
o un solvato del mismo en el
que:
X es -O- ó -NH-;
Q es (-CH_{2}-)_{p}, (-CH=CH-)_{p},
(-C\equivC-)_{p}, en donde p es un número entero de 0 a 4;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} representan independientemente
O ó S;
n es un número entero de 1 a 50; y
R es hidrógeno o metilo
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad periodontal.
32. El uso de un compuesto según la
reivindicación 31ª que es:
decaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis-(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
y
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-3-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico;
nonaetilenglicol metil éter amida del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;
nonaetilenglicol metil éter éster del ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)benzoico,
para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad periodontal.
\newpage
33. El uso de un compuesto según la
reivindicación 31ª que es nonaetilenglicol metil éter éster del
ácido
(E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad periodontal.
34. Un procedimiento para preparar los compuestos
de fórmula (I) o (Ia), o solvatos de los mismos, que comprende hacer
reaccionar el compuesto de fórmula (II)
o un derivado activado del mismo, con un
compuesto de fórmula
(III)
en donde Q, X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, y, y' y n son como se definen en la reivindicación
1ª;
y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula
(I) así formado en un compuesto diferente de fórmula (I) o en un
solvato correspondiente.
35. El uso de un compuesto según la
reivindicación 28ª en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un estado inflamatorio o un trastorno inmunitario
asociado con la infiltración de leucocitos en un tejido
inflamado.
36. El uso de un compuesto según la
reivindicación 28ª en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una condición inflamatoria o un trastorno
inmunitario, elegido entre el grupo consistente en asma, síndrome de
distrés respiratorio del adulto, neumonía, bronquitis, fibrosis
cística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, artritis gotosa, uveitis, conjuntivitis, estados
intestinales inflamatorios, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
proctitis distal, esofagitis, lesiones intestinales inducidas por
fármacos antiinflamatorios no esteroides, mucositis inducida por
quimioterapia, diarrea relacionada con el síndrome de deficiencia
auto-inmunitaria, diarrea infecciosa, psoriasis,
eczema, dermatitis y lesión por infarto coronario.
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