JP2002522542A - フェニルキサンチン誘導体 - Google Patents
フェニルキサンチン誘導体Info
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Abstract
Description
医薬製剤、ならびに医療、特に炎症、免疫不全、敗血性ショック、循環障害およ
び胃腸管の炎症、感染症または損傷の治療および予防におけるそれらの使用に関
する。
この接着は周辺組織への白血球の移動の初期の必須段階であり、炎症および免疫
不全の開始と持続に不可欠である。接着のプロセスは内皮細胞における接着分子
の誘導またはアップレギュレーションに依存し、それにより白血球が血管および
組織の損傷に著しく帰する疾病の重要な標的となる。
の発見および開発は、特に炎症性疾患については治療介入の魅力ある領域である
。現行の抗炎症治療は効力が限られたものであり、しばしば重大な副作用が伴う
。発明者らは本明細書で低濃度で培養ヒト臍帯静脈内皮細胞で接着分子の発現を
阻害する、選択されたフェニルキサンチン誘導体の一連の複合エステルおよびア
ミドの発見を記載する。従ってこれらの化合物は炎症、免疫不全、感染症、循環
不全、および白血球と内皮の間の接着が主要な役割を果たすその他多くの症状の
治療に必要とされる。
和物および医薬上許容されるエステルおよびアミド、ならびに炎症性疾患、免疫
不全、敗血性ショック、循環障害および胃腸管の炎症、感染症または損傷の治療
におけるそれらの治療が記載されている。
〜4までの整数である)であり; AおよびBは独立にメチル、分枝C3−6アルキル、C3−8シクロアルキル
またはC3−8シクロアルケニルである}。
は置換アリール(該シクロアルキル、アリール、置換シクロアルキルまたは置換
アリールは所望によりO、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含む
)を表し; R1は水素またはメチルを表し; R2は水素、C1−12アルキル、アリールまたはアラルキルを表し; kは0または1を表し; nは1〜50の整数を表し; Xは−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−N(C3−8シ
クロアルキル)−、−N(C1−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−
N[(CH2CH2O)m(C1−12アルキル、アリールまたはアラルキル)
]−、−CH2O−、−CH2NH−、−CH2N(C1−6アルキル)−、−
CH2N(C3−8シクロアルキル)−、または−C1−12アルキル−を表し
; mは0〜12を表し; Qは(−CH2)p、(−CH=CH−)p、(−C≡C−)p、(−(O) p1 CH2−)pまたは(−CH2(O)p1)p(式中、pおよびp1は独立
に0〜4までの整数を表す)を表し; yよおびy’は独立に0〜10までの整数を表し; R3はH、直鎖もしくは分枝C1−12アルキル(所望によりフェニル、−C
O−フェニル、CN、−CO(C1−3)アルキル、−CO2(C1−3)アル
キルで置換されていてもよいし、またはアルキル鎖に1以上のO原子を含んでい
てもよい)、C1−6直鎖もしくは分枝アルケニル(所望によりフェニル、−C
O−フェニル、CN、−CO(C1−3)アルキル、−CO2(C1−3)アル
キルで置換されていてもよいし、あるいはアルキル鎖に1以上のO原子を含んで
いてもよい)、C1−6直鎖もしくは分枝アルキニル、または−C1−3アルキ
ル−NR8R9基(ここで、R8およびR9は独立にH、C1−3アルキルであ
るか、またはともに、所望によりO、NもしくはSから選択される他のヘテロ原
子を含んでもよい5もしくは6員の複素環式基を形成する)を表し; R4およびR5は独立に −C3−8シクロアルキル −直鎖もしくは分枝C1−6アルキル −水素 −直鎖もしくは分枝C2−6アルケニル −アリールまたは置換アリール、 −ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基をはじめとする、複素環式基また
は置換複素環式基を表し; R6およびR7は独立にOまたはSを表す (ただし、 yおよびy’がともに1を表し; kが1を表し; p1が0を表し; R2がHまたはMeを表し; R3がHを表し; XがOまたはNHを表し;かつ、 Zがフェニルを表す場合、 R4およびR5はともにはシクロヘキシルを表さない)}。
は置換アリール(該シクロアルキル、アリール、置換シクロアルキルまたは置換
アリールは所望によりO、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含む
)を表し; R1は水素またはメチルを表し; R2は水素、C1−12アルキル、アリールまたはアラルキルを表し; kは0または1を表し; nは1〜50の整数を表し; Xは−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−N(C3−8シ
クロアルキル)−、−N[(CH2CH2O)m(C1−12アルキル、アリー
ルまたはアラルキル)]−、−CH2O−、−CH2NH−、−CH2N(C1 −6 アルキル)−、−CH2N(C3−8シクロアルキル)−、または−C1− 12 アルキル−を表し; mは0〜12を表し; Qは(−CH2)p、(−CH=CH−)p、(−C≡C−)p、(−(O) p1 CH2−)pまたは(−CH2(O)p1)p(式中、pおよびp1は独立
に0〜4までの整数を表す)を表し; yよおびy’は独立に0〜10までの整数を表し; R3はH、直鎖もしくは分枝C1−12アルキル(所望によりフェニル、−C
O−フェニル、CN、−CO(C1−3)アルキル、−CO2(C1−3)アル
キルで置換されていてもよいし、またはアルキル鎖に1以上のO原子を含んでい
てもよい)、C1−6直鎖もしくは分枝アルケニル、C1−6直鎖もしくは分枝
アルキニル、または−C1−3アルキル−NR8R9基(ここで、R8およびR 9 は独立にH、C1−3アルキルであるか、またはともに、所望によりO、Nも
しくはSから選択される他のヘテロ原子を含んでもよい5もしくは6員の複素環
式基を形成する)を表し; R4およびR5は独立に −C3−8シクロアルキル −直鎖もしくは分枝C1−6アルキル −水素 −直鎖もしくは分枝C2−6アルケニル −アリールまたは置換アリール、 −ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基をはじめとする、複素環式基また
は置換複素環式基を表し; R6およびR7は独立にOまたはSを表す (ただし、 yおよびy’がともに1を表し; kが1を表し; p1が0を表し; R3がHを表し; XがOまたはNHを表し;かつ、 Zがフェニルを表す場合、 R4およびR5はともにはシクロヘキシルを表さない)}。
ニルまたはビフェニル)またはその中の少なくとも一つの環が芳香族である多重
縮合環(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリ
ル、またはフェナントリル)を持つ炭素原子6〜14個を有する炭素環式基をい
う。
、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロ
メチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオ
キシ、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキ
ルチオ、チオール、スルファミドなどで置換されたアリールをいう。 本明細書において「アラルキル」とは、アリールもしくは置換アリール基によ
って置換されている直鎖または分枝アルキル基であってもよいC1−12アルキ
ルをいう。
により1以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロ
キシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
ール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなどで置換され
たアルキルまたはシクロアルキルをいう。
飽和または芳香族カルボン酸基(例えば、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペ
ラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラニル、フリル、チ
エニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジリル、チア
ジアゾリル、トリアゾリルもしくはテトラゾリル)または多重縮合環(例えば、
ナフトピリジル、キノキサリル、インドリジニルもしくはベンゾ[b]チエニル
)環内にN、O、もしくはSなどの1〜3個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和
、または芳香族炭素環式基をいう。複素環基を所望により、例えば、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環
基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チ
オール、スルファミドなどで置換されていなくても、置換されていてもよい(す
なわち、「置換複素環式基」)。
が芳香族である複素環基をいう。 本明細書において「置換ヘテロアリール」とは、所望により、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、
アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール
、スルファミドなどはじめとする1以上の置換基で置換された複素環式基をいう
。
する直鎖または分枝アルキル基をいう。 「C2−6アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子、例えばプロペニレンを含
有する直鎖または分枝鎖アルケニル基をいう。 「C3−8シクロアルキル」には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペ
ンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシクロオクタンのような3〜8
個の炭素原子を含有する環式基が含まれ、また架橋シクロアルキル基、例えばノ
ルボヌニルが含まれる。
、R4およびR5は独立に、C3−8シクロアルキル、直鎖または分枝C1−6 アルキル基、ハロゲン、または、直鎖または分枝C2−6アルケニルを表す)を
提供する。 もう一つの態様において、本発明は、式(I)または(Ia)の化合物(式中、
R4およびR5は独立にアリールまたは置換アリールを表す)を提供する。 もう一つの態様において、本発明は、式(I)または(Ia)の化合物(式中、
R4およびR5は独立にヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基を含む、複
素環基または置換複素環基を表す)を提供する。
R3はC1−3アルキルNR8R9を表し、R8およびR9は独立にHまたはC 1−3 アルキルを表す)を提供する。 もう一つの態様において、本発明は、式(I)または(Ia)の化合物(式中、
R3はC1−3アルキルNR8R9を表し、R8およびR9はともに、所望によ
りO、NまたはSより選択される他のヘテロ原子を含有する5または6員の複素
環式基を形成する)を提供する。
Zは、ヘテロ原子を含有しない5または6員のシクロアルキル、アリール、置換
シクロアルキルまたは置換アリールを表す)を提供する。 もう一つの態様において、本発明は、式(I)または(Ia)の化合物(式中、
Zは、独立にO、NまたはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、
5または6員のシクロアルキル、アリール、置換シクロアルキルまたは置換アリ
ールを表す)を提供する。
たはピリジン環、さらに好ましくはフェニルを表すものと定義される。 好ましくは、下式の群はいずれの好適な位置でZと結合していてもよい。
いる。
。 もう一つの好ましい態様では、式Iの化合物は、R2がメチルまたはエチルで
あるものと定義される。 一つの好ましい態様では、式Iの化合物は、kが1であるものと定義される。 もう一つの好ましい式Iの化合物群は、nが8〜20、さらに好ましくは8〜
15であるものと定義される。しかしながら、R3がH以外のものであるような
本発明の一つの態様では、nは好ましくは、5〜20のように、8〜20より短
くてもよい。同様に、kが0であるときは、nは好ましくは、5〜20のように
、8〜20より短くてもよい。
N(CH3)−であるものと定義される。 一つの好ましい態様では、式Iの化合物は、Qが(−CH=CH−)pである
ものと定義される。さらに好ましくは、化合物は、Qが(−CH=CH−)pで
あり、かつ、pが1であるものと定義される。
る。さらに好ましくは、式Iの化合物は、yおよびy’が1であるものと定義さ
れる。
義される。 もう一つの好ましい式Iの化合物群は、R4およびR5が独立にC1−6アル
キル、C3−8シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択されるものと
定義される。さらに好ましくは、R4およびR5は独立にシクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、お
よびフェニルより選択される。ある好ましい化合物群は、R4およびR5が異な
るものと定義されるが、もう一つの好ましい化合物群は、R4およびR5が同一
であるものと定義される。
は、R6およびR7は双方とも0である。 さらなる態様によれば、本発明は、上記でXが−O−であり、かつ、R1がH
であると定義される式(I)または(Ia)の化合物を提供し、これらの中では、
nが8〜20の整数である化合物が好ましく、nが8〜15の整数であるものが
さらに好ましい。
きである。
例えば、同一サンプル内でnが異なるものも含む。
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロペンチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(プロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロプロピルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−3−((1−プロピル−3−ベンジル)−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘプチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルエチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(2−メチル−プロピル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1−プロピル−3−シクロヘキシルメチル)−1,2,3,
6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(二環式(2.2.1)ヘプト−2−イルメチル
)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イ
ル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−シクロヘキシルメチル−3−ブチル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1−シクロヘキシルメチル−3−プロピル)−1,2,3,
6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル;
2−チオキソ−6−オキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリ
コールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−メチル−3−(3−シアノベンジル))−1,2,3,6
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチ
レングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1,3−ビス(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1,3−ビス(2−フルオロベンジル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1,3−ビスフェネチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−((1−シクロヘキシルメチル−3−メチル)−1,2,3,6
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチ
レングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1−H−3−(2−メチル−プロピル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(4−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ヘキサエチレ
ングリコールドデシルエーテルエステル;
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレング
リコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−メチル−3−シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−メチル−3−イソブチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコー
ルメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシル)−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロペンチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−6−オキソ−2−チオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(2−メチル−プロピル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−((1−シクロヘキシルメチル−3−プロピル)−1,2,3,
6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルアミド;
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルアミド; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)安息香酸−N−メチル−ノナ
エチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1
H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−プロピニル)−1H−プリン−8−
イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ7−(2−オキソ−2−メチルエチル)−1H−
プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(3−モルホリノプロピル)−1H−プリ
ン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−エチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル;
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1
H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−メチル−2−プロペニル)−1H−
プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(シアノメチル)−1H−プリン−8−イ
ル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルエチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; 4−[(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)フェニル]プ
ロピオン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルアミド; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルアミド;
,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)フェニ
ル]3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン; (E)−3−[5−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,
7−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル]−2−チエニ
ル]−2−プロペン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; 6−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)ニコチン酸ノナエチレングリ
コールメチルエーテルアミド; (E)−3−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸N−シクロプ
ロピルメチルノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ヘキサエチレ
ングリコールベンジルエーテルアミド; (E)−4−[(3−シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ヘプタエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−[(3−シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチ
レングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−[(3−シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−1,7−ジメチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ノ
ナエチレングリコールメチルエーテルエステル; 4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンヘプタエチレ
ングリコールメチルエーテル;
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンN−ヘプタエ
チレングリコールメチルエーテル塩酸塩; 4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンN−ノナエチ
レングリコールメチルエーテル; 1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−8[3−(2,5,8,11,14
,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)フェニ
ル]−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ペンタエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−プロピル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル が挙げられる。
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロペンチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(プロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘプチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルエチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(2−メチル−プロピル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1−プロピル−3−シクロヘキシルメチル)−1,2,3,
6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(二環式(2.2.1)ヘプト−2−イルメチル
)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イ
ル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−シクロヘキシルメチル−3−ブチル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1−シクロヘキシルメチル−3−プロピル)−1,2,3,
6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル;
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(2−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1,3−ビスフェネチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ
−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコール
メチルエーテルエステル; (E)−4−(1−H−3−(2−メチル−プロピル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(4−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ヘキサエチレ
ングリコールドデシルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロブチルメチル)−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレング
リコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−メチル−3−イソブチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコー
ルメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルエステル;
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸−N−メチル
ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1
H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−プロピニル)−1H−プリン−8−
イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ7−(2−オキソ−2−メチルエチル)−1H−
プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(3−モルホリノプロピル)−1H−プリ
ン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル;
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−エチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1
H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−メチル−2−プロペニル)−1H−
プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(シアノメチル)−1H−プリン−8−イ
ル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルエチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド;
ロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルアミド; 1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−8[4−(2,5,8,11,14
,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)フェニ
ル]3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン; (E)−3−[5−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,
7−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル]−2−チエニ
ル]−2−プロピオン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; 6−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)ニコチン酸ノナエチレングリ
コールメチルエーテルアミド; (E)−3−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸N−シクロプ
ロピルメチルノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−[(3−シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチ
レングリコールメチルエーテルエステル; 4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンN−ヘプタエ
チレングリコールメチルエーテル塩酸塩; 1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−8[3−(2,5,8,11,14
,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)フェニ
ル]−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン; (E)−4−(1,3−ビス(シクロペンチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−6−オキソ−2−チオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−プロピル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル が挙げられる。
総て個々にまた混合物として、本発明の範囲内に含まれる。Qが二重結合を含む
場合、E幾何学異性体の形態にある化合物が好ましい。
和物は炎症、免疫不全、組織損傷、感染症、癌および白血球の接着性の変化が疾
病の病因となるいずれかの疾患の予防および治療に使用される。このことは以下
、生物学的アッセイで証明されるが、そこでは本発明の代表的な化合物に活性が
あることが示された。
症組織への白血球の浸潤に関するものが挙げられる。肺の症状としては、喘息、
成人性呼吸困難症候群、肺気管支炎、および嚢胞性繊維症(さらに、または別に
内臓またはその他の組織に関わるもの)が挙げられる。関節の症状としては、慢
性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎、およびその他の
関節炎症状が挙げられる。炎症性眼症状としては、ブドウ膜炎(虹彩炎を含む)
および結膜炎が挙げられる。炎症性内臓症状としては、クローン病、潰瘍性大腸
炎、および末端直腸炎が挙げられる。その他の胃腸管症状としては、歯周病、食
道炎、NSAID誘発性胃腸傷害、化学療法誘発性粘膜炎、エイズ関連下痢およ
び感染性下痢が挙げられる。皮膚疾患としては、乾癬、湿疹および皮膚炎(アレ
ルギー性起源のものであるもの、またはそうでないもの)といった細胞増殖に関
連するものが挙げられる。心臓症状としては、冠状動脈閉塞傷害が挙げられる。
その他の炎症および免疫不全としては、慢性炎症、内毒素ショック、平滑筋増殖
不全(例えば、血管形成術後の再狭窄)、および移植術後の組織拒絶における組
織壊死が挙げられる。循環疾患の例としては、冠状動脈閉塞傷害および再灌流傷
害など、組織への白血球の浸潤の結果として起こる組織損傷を含むものが挙げら
れる。その他の疾患としては癌、ならびに大脳マラリアなどの感染症、後天性免
疫不全症候群(AIDS)などのウイルス感染症、および接着分子の発現の変化
が病因となるその他のいずれかの感染症が挙げられる。
または予防のための方法であって、式(I)または(Ia)の化合物、またはその
医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法を提
供する。本発明はさらに、ヒトなどの哺乳類における敗血性ショックの予防また
は治療のための方法であって、式(I)または(Ia)の化合物、またはその医薬
上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法を提供す
る。
不全の予防または治療に用いられる式(I)または(Ia)の化合物、またはその
医薬上許容される溶媒和物が提供される。本発明はさらに、敗血性ショックの予
防または治療に用いられる式(I)または(Ia)の化合物、またはその医薬上許
容される溶媒和物を提供する。
好ましくは内皮細胞接着分子阻害剤、および細胞接着分子阻害剤、好ましくは内
皮細胞接着分子阻害剤を用いる歯周病の治療方法が提供される。 また、歯周病を治療する薬剤の製造に用いられる式(I)または(Ia)の化合
物、および式(I)または(Ia)の化合物を用いて歯周病を治療する方法も提供
される。
の溶媒和物、ならびに治療上有効な量の式(Ib)の化合物を投与することにより
歯周病を治療する方法も提供される。
は0〜4までの整数である)であり; R1は水素またはメチルであり; R2およびR3は独立にOまたはSを表し; nは1〜50までの整数であり;かつ、 Rは水素またはメチルである}。
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸デカエチレン
グリコールメチルエーテルエステル;および (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−3−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]安息香酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル である化合物、および治療上有効な量の該化合物を投与することにより歯周病を
治療する方法も提供される。
(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ
−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエス
テル、および治療上有効な量の(E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメ
チル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8
−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルを投与すること
により歯周病を治療する方法も提供される。
ンパク質を特異的に遮断または阻害する化合物を含む。好ましくは「細胞接着分
子阻害剤」とは、細胞接着分子の発現を阻害する化合物を含む。
に遮断または阻害する化合物を含む。これらの化合物は本明細書の以下に記載さ
れる内皮細胞接着アッセイを行うことにより同定できる。好ましくは、このアッ
セイにおけるこれらの化合物のIC50値は500nM以下であり、より好まし
くは100nM以下であり、いっそうより好ましくは50nM以下である。好ま
しくは「内皮細胞接着分子阻害剤」としては、内皮細胞接着分子の発現を阻害す
る化合物が含まれる。さらに好ましくは、内皮細胞接着分子としては、ICAM
−1(細胞内接着分子−1)、E−セレクチン、VCAM−1およびMadCA
Mが挙げられる。
たはその医薬上許容される溶媒和物の量は、それが意図される使用、投与手段、
および受容者などのいくつかの因子に依存する。例えば敗血性ショックの治療の
ための典型的な一日用量は0.005mg/kg〜100mg/kg、好ましく
は0.5〜100mg/kg、最も好ましくは0.5〜20mg/kgの範囲内
にあると考えられる。この用量は単回単位量として投与してもよいし、あるいは
数回の個別単位用量または連続注入として投与してもよい。静脈用量は0.00
25mg/kg〜200mg/kgの範囲内にあると考えられ、典型的には点滴
として投与される。
の投与には、患者の気道表面液濃度が約2〜1000μmolとなるに十分な化
合物量を用いるべきである。炎症性皮膚病では、皮膚表面における同濃度(2〜
1000μmol)の達成が化合物の局所適用に望ましい。炎症治療のために経
口投与される一日用量は0.05mg/kg〜100mg/kg、最も好ましく
は0.5mg/kg〜20mg/kgの範囲内にあると考えられ、これは単回単
位量または数回の個別単位量として投与できる。
、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、医薬上許容される少なくと
も1種の担体または賦形剤とともに含んでなる医薬組成物が提供される。これら
の医薬組成物は敗血性ショック、炎症および免疫不全などの症状の予防または治
療に使用され得る。担体は受容者にとって医薬上許容されるものでなければなら
ず、かつ、組成物中の他の成分と適合する、すなわちそれに有害な作用がないも
のでなければならない。担体は個体であっても液体であってもよく、好ましくは
単位用量製剤、例えば錠剤として処方され、有効成分の重量の0.05〜95%
まで含有されてよい。本発明の医薬組成物には所望によりその他の生理学的に有
効な成分を配合してもよい。
えば、皮下、筋肉内または静脈投与)、直腸投与、経皮投与をはじめとする局所
投与、鼻腔内投与および吸入投与に適したものが挙げられる。ある患者に最も適
した投与手段は治療される症状の性質および重篤度、ならびに有効化合物の性質
にもよるが、例えば敗血性ショックの治療のためには可能であれば静脈投与が好
ましい。しかしながら喘息などの症状の治療には経口または吸入が好ましい投与
経路であろう。
別単位として提供してもよく、各々所定量の有効化合物を粉末または顆粒として
、水性または非水性液中の溶液または懸濁液として;あるいは水中油または油中
水エマルションとして含有する。
ラビアガムまたはトラガカントガムなどの香味基剤とを含んでなるトローチ剤、
ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはアラビアガムなどの不活性基剤中に有
効化合物を含んでなる香錠が挙げられる。
溶液を含んでなるが、この溶液は意図される受容者の血液と等張であることが好
ましい。非経口投与に好適なさらなる処方としては、生理学的に適した補助溶剤
および/または界面活性剤およびシクロデキストリンなどの複合体形成剤を含有
する製剤が挙げられる。また水中油エマルションも非経口処方に好適な製剤であ
る。かかる溶液は静脈投与するのが好ましいが、皮下または筋肉内注射によって
投与してもよい。
カオバター中に有効成分を含んでなる単位用量坐剤として提供するのが好ましい
。
剤、ペースト剤、ジェル剤、スプレー剤、エアゾル剤および油剤が挙げられる。
かかる製剤に好適な担体としては、石油ジェル、ラノリン、ポリエチレングリコ
ール類、アルコール類、およびそれらの組み合わせが挙げられる。有効成分はか
かかる製剤に0.1〜15重量%の濃度で存在するのが典型である。
化合物と液体とを均一かつ緊密に混合するか、または固形担体を細粉するか、あ
るいは所望の割合で双方を行い、次いで必要であれば得られた混合物を所望の形
に成形することにより製造すればよい。
または界面活性分散剤などの1種以上の付加成分を含んでなる緊密混合物を圧縮
する、または粉末状の有効成分と不活性液体希釈剤の緊密混合物を成形すること
によって製造すればよい。
は種々のタイプの計量与圧エアゾル、噴霧器または吸入器により発生させればよ
い。
の粒子径は典型的には0.5〜10μm、好ましくは1〜5μmの範囲である。
鼻腔内投与においては、鼻腔に確実に留まらせるためにの粒子径は好ましくは1
0〜500μmである。
含有する与圧エアゾルディスペンサーである。使用の際これらの装置は計量、典
型的には10〜150μlを送達するのに適したバルブを通じて製剤を放出し、
有効成分を含有する微粒子スプレーとなる。好適な噴射剤としては、特定のクロ
ロフルオロカーボン化合物、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、およびそれらの混合物が挙げられ
る。この製剤は、特定の1以上の補助溶剤、例えばオレイン酸またはトリオレイ
ン酸ソルビタンなどのエタノール系界面活性剤、酸化防止剤ならびに好適な香味
剤をさらに含んでもよい。
は酸素の加速化、または超音波振盪により、有効成分の溶液または懸濁液を治療
用エアゾルミストへ変換する市販の装置である。噴霧器で用いるのに好適な製剤
は液体担体中に製剤の40重量%まで、好ましくは20重量%未満を含まれる有
効成分からなる。担体は典型的には水または希アルコール水溶液であり、好まし
しくは例えば塩化ナトリウムの添加により体液と等張に作製する。任意の添加剤
としては、その製剤が無菌で製造されない場合には防腐剤、例えばメチルヒドロ
キシ−ベンゾエート、酸化防止剤、香味剤、揮発油、緩衝剤および界面活性剤が
挙げられる。
器によって送達するか、または経鼻的に鼻腔に取り込ませる。吸入器では、粉末
は典型的にはゼラチンまたはプラスチック製のカプセルまたはカートリッジに含
まれており、これらはその場所で穿孔または開裂され、吸入器の装置から引き込
まれた空気によって、または手動操作ポンプによって粉末が送達される。吸入器
で使用される粉末は有効成分単独からなるか、または有効成分、ラクトースのよ
うな好適な粉末希釈剤、および任意の界面活性剤を含んでなる粉末配合物からな
る。有効成分は典型的には製剤の0.1〜100重量部からなる。
のための薬剤の製造における式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはその医薬
上許容される溶媒和物の使用が提供される。
って本発明のさらなる態様によれば、式(I)もしくは(Ia)の化合物、または
その溶媒和物を製造する方法であって、下式(II)の化合物またはその活性型の
誘導体を
に同じ} さらに、所望により式(I)または(Ia)の化合物を変換して式(I)または(
Ia)の別の化合物または対応する溶媒和物を形成させることを含んでなる方法が
提供される。当業者ならば、本方法で使用され得る「活性型の誘導体」をT.W. G
reen & P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" John Will
ey & Sons, Inc., New York, NY, 1991, pp227-229の教示を用いて容易に決定で
きる。
て、所望により、トルエン、ベンセン、またはキシレンのような不活性溶媒を用
いて達成してもよい。好適な酸触媒としては、鉱酸、例えば、硫酸、塩酸、およ
びリン酸、ならびに有機酸、例えば、メタンスルホン酸、またはトルエンスルホ
ン酸が挙げられる。エステル化は、典型的には、高温で、例えば、50〜150
℃で、好ましくは蒸留によって生成した水を除去しながら行われる。
体を製造することにより反応を達成してもよい。好適な活性型誘導体としては活
性エステルまたは酸ハロゲン化物が挙げられ、式(III)の化合物と反応させる
前に単離してもよいし、またはin situで製造してもどちらでもよい。本方法に
好適な試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭化オキサリル、三塩化
リン、三臭化リン、五塩化リン、五塩化リン、またはクロロリン酸ジエチルがあ
る。特に有用な式(II)の化合物の活性エステルとしては、式(II)の化合物と
N,N1−カルボニルジイミダゾールとの反応によって容易に製造されるアシル
イミダゾールがある。
、不活性溶媒中において、所望により非求核塩基の存在下で達成してもよい。式
(II)の化合物の活性型誘導体を式(I)または(Ia)の化合物に変換するのに
好適な溶媒は、反応条件下で変化しないものである。好ましくは、これらのもの
としては、ジエチルエーテルのようなエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、グリコールジメチルエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、またはジクロロメタ
ン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロ
ロエチレン、トリクロロエチレン、もしくはクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキ
シド、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニ
トリル、アセトンまたはニトロメタンが含まれる。前記の溶媒の混合物を使用す
ることもまた可能である。N,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。
基である。好ましくは、これらのものとしては、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カ
リウムのような炭酸アルカリ金属、炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ土類金
属、またはナトリウムもしくはカリウムt−ブトキシドのようなアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属アルコキシド、またはトリエチルアミンのような有機ア
ミン(トリアルキル(C1−C6)−アミン)、または1,4−ジアゾビシクロ
[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0
]ウンデク−7−エン(DBU)、ピリジン、コリジン、4−ジメチルアミノピ
リジン、もしくはN−メチルピペリジンのような複素環が挙げられる。塩基とし
て水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属を使用することもまた可能であ
る。炭酸カリウムが好ましい。
〜3モル当量、好ましくは1〜1.5モル当量の量で使用する。一般に、塩基は
、本発明の化合物1モルに対して、0.05〜10モル当量、好ましくは1〜2
モルの量で使用する。
ましくは約−10℃〜約75℃で行われる。本製造方法は、一般に、常圧で行わ
れる。しかしながら、この工程を高圧または減圧で(例えば、0.5〜5バール
の範囲で)行うこともまた可能である。
基(R3は前記定義の通り)の導入は、不活性溶媒中、所望により非求核塩基の
存在下で、反応性ハロゲン化アルキルまたはアシルと反応させることによって達
成してもよい。本方法に好適な溶媒としては、好ましくは、ジエチルエーテルの
ようなエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは
石油留分のような炭化水素、またはジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、
トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレ
ン、もしくはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エチル、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンが
挙げられる。前記の溶媒の混合物を使用することもまた可能である。ジメチルホ
ルムアミドまたは1,2−ジクロロエタンが好ましい。
4,981,857号に記載されているように、または当業者にとって明らかな
類似の方法によっても製造され得る。
よい。例えば、R.A. Bartsch et al., J. Org. Chem. 1989, 54:857-860およびJ
.M. Harris, Macromol. J.Sci. Rev. Polymer Phys. Chem. 1985, C25(3):325
-373, およびS.Zalopsky, Bioconjugate Chem. 1995, 6:150-165, R.B. Greenwa
ld, A. Pendri, D. Bolikal, J. Org. Chem. 1995, 60, 331-336; J.M. Harris,
Rev. Macromol. Chem. Phys., 1985, C25(3), 325-373。
のアセタール誘導体、または下式(V)の化合物もしくはその活性誘導体、また
は下式(VI)の化合物と、1,3−二置換−5,6−ジアミノウラシル(実施例
に記載されたように製造され得る)との縮合によって製造してもよい。
温度で極性溶媒中で好適に行われる。
グによって製造してもよい。このカップリングを達成する方法およびカルボン酸
を製造する方法は、PCT出願第GB9501808号に記載されている。
て公知の標準法によって達成され得る。
載されているように製造および処方され得る。
る。
、特に断りのない限りそれらを磁気攪拌した。敏感な液体および溶液はシリンジ
またはカニューレで移し、ゴムの隔膜を通して反応容器に入れた。特に断りのな
い限り、「減圧下で濃縮」または「真空中で」とは、約15mmHgでBuch
i式回転蒸発器を使用することをいう。 全温度をセ氏度(℃)で補正せずに報告する。特に断りのない限り、部および
パーセントは総て重量をもとにしている。
TLC)は、Merck社製KGA(EM Science)プレコートガラス板シリカゲル6
0AF−254 250μmプレートで行った。プレートの可視化は以下の技術
の一つ以上により達成した:(a)紫外線照射、(b)ヨウ素蒸気への暴露、(
c)エタノール中のホスホモリブデン酸10%溶液へのプレートを浸漬した後に
加熱、(d)硫酸セシウムにプレートを浸漬した後に加熱、(e)過マンガン酸
カリウムの10%水溶液にプレートを浸漬した後に加熱、および/または(f)
モリブデン酸アンモニウム溶液にプレートを浸漬した後に加熱。カラムクロマト
グラフィー(シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー)は、230〜400メ
ッシュのMillinokrodt Sillic ARシリカゲルを用いて行った。
00(400MHz)、またはVarian VXR 300(300MHz)分光計のいずれか
で、標準としてMe4Si(δ0.00)または残りをプロトン化した溶媒(C
HCl3δ7.26;MeOHδ3.30;DMSOδ2.49)のいずれかを
用いて測定した。炭素(13C)NMRスペクトルは、Varian Unity 300(75
MHz)分光計で、標準として溶媒(CDCl3δ77.00;MeOH−d3 δ49.0;DMSO−d6δ39.5)を用いて測定した。低分解能質量スペ
クトルは、陽イオン電子スプレーモードで操作するMicromass Platform分光計、
または高速原子衝撃(FAB)源(セシウムガン)を備えたVG 70SQ分光
計のいずれかを用いて測定した。Micromass装置はヨウ化ナトリウムで
100〜1100原子質量単位(a.m.u.)の範囲で較生すると、約0.2
a.m.u.の質量精度が得られた。VG 70SQ装置の分解能は、7kVの
電圧の加速に対して約1000ppm(約0.1a.m.u.)に設定した。ヨ
ウ化セシウムを用いて、この装置を100〜1500a.m.u.の範囲で較正
した。サンプルマトリックスとしてm−ニトロベンジルアルコールを用いてFA
B質量スペクトルを得た。 元素分析はAtlantic Microlab, Inc.のNorcross, GAによって行った。下に記
載した全化合物は、当てはめた構造と一致したNMRスペクトル、LRMSおよ
び元素分析またはHRMSのいずれかを示した。
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸 (a)1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)尿素 シクロヘキサンメチルアミン(Aldrich、68.66g)および5N水酸化ナ
トリウム(Fisher、200ml)の混合物を冷却しながら(−10℃)激しく攪
拌し、同時にトルエン(600ml)中のホスゲン(30.0g)溶液をすばや
く添加した。20分間攪拌した後、得られた混合物を濾過し、沈殿した固体を水
で洗浄して乾燥させ(0.5トル)、白色の粉末として1,3−ビス(シクロヘ
キシルメチル)尿素を得た(72.72g、95%)。融点150〜152℃。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 5.74(br t, J=5.8 Hz, 2, 2NH), 2.81(t, J=6.3 Hz, 4,
2 NCH2), 1.62, 1.25および0.85 (すべてm, 22, 2シクロヘキシル)。 分析 C15H28N2Oの理論値: C,71.38; H,11.18; N,11.10. 測定値: C,71.2
2; H,11.17; N,11.15。
この溶液を1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)ウレア(工程(a)から、5
4.5g)に加え、この溶液を窒素下、80℃で2時間維持した。 揮発性物質
を真空除去し、残りの油状物質の10%水−エタノール分(3×400ml)を
蒸発させ乾燥させた。残った固体を、10%炭酸ナトリウム水溶液を添加するこ
とによりpHを10に調節した80℃のエタノール(600ml)−水(300
ml)に溶かした。この熱い溶液を水(75ml)で希釈して周囲温度まで冷ま
した。生じた無色の結晶を濾別し、水で洗浄して0.5トルで乾燥させ、6−ア
ミノ−1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)ウラシルを得た(64.98g、
94%)。融点138〜141℃。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 6.73(br s, 2, NH2), 4.63(s, 1, H-5), 3.67(d, J=7.
3 Hz, 2, NCH2), 3.57(d, J=7.3 Hz, 2, NCH2), 1.55および1.09(双方ともm,
22, 2シクロヘキシル)。 分析 C18H29N3O2・H2Oの理論値: C,64.07; H,9.26; N,12.45. 測定値:
C,63.98; H,9.27; N,12.48。
シル 6−アミノ−1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)ウラシル(工程(b)か
ら、25.0g)を氷酢酸(440ml)、水(440ml)およびエタノール
(440ml)に還流下で溶かした。この溶液に亜硝酸ナトリウム(5.65g
)を加えた。得られた混合物を周囲温度までゆっくり冷ましながら攪拌した。ラ
ベンダー色の沈殿を濾別し、1:1水−エタノールで洗浄して乾燥させ、薄紫色
の結晶として6−アミノ−1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−5−ニトロ
ソウラシルを得た(23.46g、86%)。融点240〜243℃(起沸を伴
う)。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 13.23(br s, 1,=NOH), 9.00(br s, 1, =NH), 3.73(br t
, J=6.86, 4, 2 NCH2), 2.0-1.6および1.7-1.1(双方ともm, 全22, 2シクロヘキ
シル)。 分析 C18H28N4O3の理論値: C,62.05; H,8.10; N,16.08. 測定値: C,62.
13; H,8.12; N,16.03。
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸 標題化合物を、J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19:3367-3370の方法に
より1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−5,6−ジアミノウラシルから製
造した。10%パラジウムカーボンを含むメタノール(250ml)−水(25
0ml)中の6−アミノ1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−5−ニトロソ
ウラシル(工程(c)から、5.00g)の混合物を、パール・シェーカーで水
素下(50psi)で2時間振盪して、1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)
−5,6−ジアミノウラシルを新たに製造した。触媒を濾去し(セライト)、無
色の濾液を濃縮して25mlとした。4−ホルミル桂皮酸(Aldrich、2.53
g、14.35mmol)をこの1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−5,
6−ジアミノウラシル溶液に加え、得られた黄色の混合物を濃縮し、残った黄色
固体の無水エタノール分を蒸発させて乾燥した。得られた黄色粉末(シッフ塩基
中間体)をヨウ素(4.0g)とともに60℃(油浴)で20時間ジメトキシエ
タン(115ml)中で攪拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を、ヨウ素の
色が完全になくなるまで暖かい反応混合物に加えた。淡黄色の沈殿を濾別し、水
で洗浄し、0.5トルで乾燥させ、淡黄色の粉末として(E)−4−[1,3ビ
ス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキ
ソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸を得た(6.73g、91%)。融点>3
00℃。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 13.80および12.40(双方ともbr m, 各々1, CO2HおよびN
H), 8.12(d, J=8.3 Hz, 2, 2フェニルCH), 7.84(d, J=8.4 Hz, 2, 2フェニルCH)
, 7.64(d, J=16.0 Hz, 1, CH=), 6.64(d, J=16.0 Hz, 1, CH=), 3.93(d, J=7.0
Hz, 2, CH2N), 3.79(d, J=6.8 Hz, 2, CH2N), 2.0-1.4および1.3-0.85(双方と
もbr m, 全22, 2シクロヘキシル)。 分析 C28H34N4O4の理論値: C,68.55; H,6.99; N,11.42. 測定値: C,68.
45; H,6.98; N,11.48。
およびWO 96/04280 (February 15, 1996), US 4,981,857(January 1, 1991)なら
びにUS 5,017,577(May 21, 1991)と同様の方法で製造した。
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル (a)ノナエチレングリコールモノメチルエーテル 水素化ナトリウム(8.6g,344mmol、95%)を、15℃の無水テ
トラヒドロフラン(1000ml)中のヘキサエチレングリコール(Aldri
ch、100g)溶液に加えた。得られた混合物を1時間にわたり周囲温度にな
るまで攪拌した。臭化ベンジル(Aldrich、59.9g)を1時間にわたり滴下
し、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。冷ました混合物を水(20
0ml)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合したジエチルエーテル抽出
物を水で洗浄した。合した水層を塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレンで抽
出した。合した塩化メチレン層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させた(硫
酸マグネシウム)。揮発性物質を減圧下で除去するとヘキサエチレングリコール
モノベンジルエーテル(80.5g、64%);1H-NMR(CDCI3)δ:7.30(m, 5.
5フェニルCH), 4.53(s, 2,ベンジルCH2), 3.69-3.54(m, 22, 11 OCH2), 3.0
6(br s, 3, OHおよびCH2O)が残った。無水THF(750ml)中のヘキサエ
チレングリコールモノベンジルエーテル(80.0g)溶液を、テトラヒドロフ
ラン中の水素化ナトリウム(95%、5.4g)の懸濁液に加えた。得られた混
合物を周囲温度で30分間攪拌し、次いでTHF(100ml)中のトリエチレ
ングリコールメチルトシルエーテル溶液(例1(a)で記載のようにして製造、
68.4g)を滴下した。この混合物を窒素下で一晩還流した。さらなる水素化
ナトリウム(2.5g)を加えてさらに24時間還流を続けた。混合物を冷まし
(氷浴)、水(2L)でクエンチして、ジエチルエーテルを抽出した。水層を塩
化メチレンで洗浄した。合した有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し
た褐色の油状物質を、塩化メチレンで洗浄したシリカゲルパッドで濾過した。塩
化メチレンを蒸発させ、油状物質としてノナエチレングリコールベンジルメチル
エーテル(63.1g、57%)を得た。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.23(m, 5H, フェニルCH)、4.38(s, 2H, ベン
ジルCH2), 3.50-3.30(m, 36H, 18 CH2O), 3.13(s, 3H, CH3)。
ル(10g、19.3mmol)を10%パラジウム活性炭(Aldrich、1.0g
)を用いパール装置で水素下(50psi)で3時間振盪した。触媒を濾去し(
セライト)、濾液を真空濃縮してトルエンを蒸発させて乾燥させ、油状物質とし
てノナエチレングリコールモノメチルエーテルを得た(8.17g、99%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 4.56(t, 1H OH)、3.60-3.35(m, 36H, 18 OCH
2), 3.22(s, 3H, CH3)。
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルエステル 無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(E)−4−[(1,3
−ビス(ベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H
−プリン−8−イル]桂皮酸(例2、0.210g、1.05mmol)のスラ
リーを窒素下で還流付近まで一時的に加熱した。N,N’−カルボニルジイミダ
ゾール(Aldrich、0.210g、1.25mmol)をこの淡黄色のスラリー
に加えると、気体が発生するとともに希薄になり橙色に変化した。数分以内にこ
のスラリーは明黄色に変わり、黄色固体が形成されるにつれて濃厚になった。こ
の混合物を18時間攪拌し、ジクロロメタン(30mL)で希釈して濾過した。
この明黄色のフィルタープラグをジクロロメタン(30mL)で洗浄し、40℃
で乾燥させ、黄色の粉末として(E)−1,3−ビス(ベンジル)−8−(3−
(2−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)ビニル)フェニル)−9H
−プリン−2,6(1H,3H)−ジオンを得た(0.415g)。アセトニト
リル(10ml)中、この化合物(0.41g、0.77mmol)、ノナエチ
レングリコールモノメチルエーテル、(例24(a)から得たもの、0.348
g、0.81mmol)および炭酸カリウム、(Aldrich、0.212g、1.5
4mmol) の混合物を還流下で20時間攪拌した。クロロホルム(50ml)
を加え、溶液を1N塩酸、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させて濾過した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗物質をクロロホルム中
の10%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。溶媒
を蒸発させ、黄色の蝋状固体として標題化合物を得た(0.40g、59%)。
J=8.4 Hz, 2H, 2フェニルCH), 7.68(d, J=15.9 Hz, 1H, CH=), 7.45-7.20(m, 1
0H, 2 C6H5), 6.75(d, J=15.9 Hz, 1H, CH-), 5.24および5.10(2s, 4H, 2CH2 -フェニル), 4.25(m, 2H, CH2O), 3.70(m, 2H, CH2O), 3.60-3.30(m, 32H, 16
CH2), 3.20(s, 3H, CH3)。 分析 C47H60N4O13の理論値: C,63.50; H,6.80; N,6.30; 測定値: C,63
.41; H,6.65; N,6.52。
法と同様の方法で製造した。(SM=出発物質)
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレング
リコールメチルエーテルアミド (a)アミノノナエチレングリコールメチルエーテル ジクロロメタン(75ml)中、例33(a)から得られたノナエチレングリ
コールモノメチルエーテル(8.0g、18.7mmol)、およびトリエチル
アミン(5ml、3.74mol)の25℃の溶液に塩化メタンスルホニル(2
.36g、20.5mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、混合物を蒸
発させて20mlとし、濾過した。濾過洗液を蒸発乾固させてジクロロメタン(
20ml)でスラリーにし、再び濾過した。濾過洗液を蒸発させて無色の油状物
質とした(9.8g)。濃縮水酸化アンモニウム水溶液(100ml)中の、上
記の中間体(8.5g)溶液を2.5時間還流した。揮発性物質を真空除去し、
残った油状物質をトルエンとともに蒸発させて乾燥させ、無色の油状物質として
アミノノナエチレングリコールメチルエーテルを得た(8.1g)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO)δ: 3.60-3.40(m, 36H, 18 CH2およびNH2), 3.20(s,
3H, CH3). MS(CI) 428(m+1, 100%)。
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸クロリド
ジクロロメタン(5ml)中、例31から得られた(E)−3−(1,3−ビ ス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキ
ソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸(0.20g、0.41mmol)および
塩化チオニル(Aldrich、0.6ml、0.81mmol)の混合物を1.5時
間還流した。揮発性物質を真空除去し、黄色固体として(E)−3−(1,3−
ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオ
キソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸クロリドを得、これをさらなる精製を行
わずに用いた。
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチ
レングリコールメチルエーテルアミド 例67(b)から得られた中間体にジクロロメタン(15ml)を加え、反応
混合物を0℃で攪拌した。ジクロロメタン(5ml)中、本例(a)から得られ
たアミノノナエチレングリコールメチルエーテル(0.262g、0.49mm
ol)およびトリエチルアミン(0.12g、1.22mmol)溶液を加え、
得られた溶液を室温で1.5時間攪拌した。この溶液をクロロホルム(100m
l)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20ml)、次いで塩化ナトリウ
ム飽和水溶液(20ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発させて黄色の蝋状固体を得た。15%メタノール−酢酸エチルのシ
リカゲルカラムで溶出させて黄色の蝋状固体として標題化合物を得、これを酢酸
エチル(10ml)に溶かし、ヘキサンを加えて再び沈殿させ、蝋状固体として
(E)−3−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸アミノノナエチ
レングリコールメチルエーテルアミドを得た。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 8.22(t,J=5.5 Hz, 1H, NH), 8.13(d, J=8.4 H
z, フェニルCH), 7.68(d, J=8.4 Hz, 2H, フェニルCH), 7.44(d, J=16 Hz, 1H,
CH=), 6.73(d, J=16.1 Hz, 1H, CH=), 3.99(d, J=7.6 Hz, 2H, CH2N), 3.87(d,
J=7.6 Hz, 2H, CH2N), 3.60-3.30(m, 36H, 18CH2), 3.20(s, 3H, CH3), 2.5
5-2.25(m, 2H, 2CH), 1.80-1.20(m, 12H, シクロフェニルCH2's)。 分析 C47H73N5O12・1.06・H2Oの理論値: C,61.41; H,8.24; N,7.62. 測
定値: C,61.41; H,7.93; N,7.65。
法と同様の方法で製造した。
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル N,N−ジメチルホルミアミド(10mL)中、例35から得られた(E)−
4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ
−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコール
メチルエーテルエステル(0.52g、0.6mmol)に、炭酸カリウム(Al
drich、0.17g、1.2mmol)および臭化ベンジル(Aldrich、0.15
4g、0.9mmol)を加えた。この反応混合物を室温で12時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈しH2Oで抽出した(3回)。有機層をMgSO 4 で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー(溶出剤1%〜5%MeOH/CHCl3)で精製し、濃厚なシ
ロップとして標題化合物を得た(0.28g、87%)。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.84(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.68(m, 3H), 7.23(m, 3H), 6.
97(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.76(d, J=16 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 4.26(m, 2H), 3.8
8(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.73-3.21(m, 36H), 3.20(s, 3H), 1.90(br m, 1H), 1.55
(m, 11H), 1.07(m, 10H); FAB-MS 991(M+H)+。 分析 C54H78N4O13・0.5・H2Oの理論値: C,64.75; H,7.97; N,5.59. 測定
値: C,64.76; H,7.74; N,5.81。
法と同様の方法で製造した。
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸N,N−ビスト
リエチレングリコールメチルエーテルアミド (a)N,N−ビス(トリエチレングリコールモノメチル エーテル)アミン 例33(a)から得られたトリエチレングリコールメチルトシルエーテル(1
.0g、3.14mmol)、炭酸カリウム(Aldrich、0.5g、10.8m
mol)およびベンジルアミン(Aldrich、0.168g、1.57mmol)
の混合物を100℃で18時間攪拌した。酢酸エチル(50ml)をこの混合物
に加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。揮発性
物質を真空除去し、残渣を10%メタノール−クロロホルムでシリカゲルカラム
から溶出した。回収したサンプルを濃縮し、無色の油状物質としてN,N−ビス
(トリエチレングリコールモノメチルエーテル)ベンジルアミンを得た(0.5
5g)。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.30-7.25(m, 5H, C6H5), 4.10(m, 2H, CH2), 3.80-
3.40(m, 20H, 10-5 CH2), 3.20(s, 3H, CH3), 2.60(m, 4H, 2 CH2N)。
ーボン(Aldrich、Degussa型)を加え、この不均一な混合物を水素下(0.1p
si)で18時間反応させた。触媒をセライトパッドで濾去し、揮発性物質を真
空除去して、N,N−ビス(トリエチレングリコールモノメチル エーテル)ア
ミンを得、これをさらなる精製を行わずに用いた。
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸N,N−
ビス−トリエチレングリコールメチルエーテルアミド 0℃のジクロロメタン(10ml)中の、上記例66(a)から得られた(E
)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸クロリド(0.25
g、0.49mmol)に、ジクロロメタン(5ml)中の、上記例97(a)
から得られたN,N−ビス(トリエチレングリコールモノメチルエーテル)アミ
ンおよびトリエチルアミン(0.15g、1.5mmol)の溶液を加えた。得
られた溶液を室温で2時間攪拌した。混合物をクロロホルム(50ml)で希釈
し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20ml)、塩化ナトリウム飽和水溶液(2
0ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。揮発性物質を真空
除去し、粗物質を15%メタノール−酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、黄色の固体として標題化合物を得た(0.070g、18
%)。
, J=8.2 Hz, 2H, フェニルCH), 7.47(d, J=15.3 Hz, 1H, CH=), 7.26(d, J=15.5
Hz, 1H, CH=), 3.90(d, J=7.1 Hz, 2H, CH2N), 3.71(d, J=7.6 Hz, 3.7で重な
るm, 全4H, CH2NおよびCH2O), 3.60-3.35(m, 22H, 11CH2), 3.21および3.17(
2 s, 各々3, 2-CH3), 2.05-1.50および1.30-0.95(m, 22H, シクロペンチルCH2 'S)。 分析 C42H63N5O9の理論値: C,64.51; H,8.12; N,8.96. 測定値: C,64.2
5; H,8.00; N,8.89。
,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)フェニ
ル]−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン (a)ノナエチレングリコール(4−カルボキシベンジル)メチルエーテル テトラヒドロフラン(20ml)中、例33(a)から得られたノナエチレン
グリコールモノメチルルエーテル(0.35g、0.82mmol)、4−ブロ
モメチル安息香酸(Lancaster、0.18g、0.82mmol)および炭酸カ
リウム(Aldrich、0.23g、1.64mmol)の溶液を還流下で3時間攪
拌した。この混合物を室温まで冷まし、水素化ナトリウム(Aldrich、0.06
5g、1.62mmol、60%油中分散系としてるものとして)を加えた。混
合物をさらに2時間還流させ、室温まで冷ました。1N塩酸を加えてpHを−3
.0に調節し、この溶液をクロロホルム(50ml)で希釈し、水(25ml)
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。揮発性物質を真
空除去し、琥珀色の油状物質としてノナエチレングリコール(4−カルボキシベ
ンジル)メチルエーテルを得た(0.45g、96%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.90(d, J=8.1 Hz, 2H, 2アリールCH), 7.42(
d, J=8.0 Hz, 2H, 2アリールCH), 4.55(s, 2H, CH2), 3.60-3.20(m グリコール
CH2'S, 水およびCH3)。
,14,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)
フェニル]−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン ジクロロメタン(15ml)中の、例97(a)から得られたノナエチレング
リコール(4−カルボキシベンジル)メチルルエーテル(0.45g、0.80
mmol)溶液に、塩化オキサリル(Fluka、0.14ml、1.6mmol)お
よびN,Nジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。この溶液を0.5時間攪拌
し、揮発性物質を真空除去し、黄褐色の油状物質を得た。この物質をジクロロメ
タン(20ml)に溶かし、ジクロロメタン(10ml)中の、トリエチルアミ
ン(0.5ml、3.8mmol)および例21(a)から得られた1,3−ビ
ス(シクロヘキシルメチル)−5,6−ジアミノウラシル(0.270g、0.
80mmol)の溶液を加えた。この溶液を室温で18時間攪拌し、揮発性物質
を真空除去した。残渣をエタノール(25ml)に溶かし、2N水酸化ナトリウ
ムを加えてpHを−13に調節した。この溶液を還流で0.5時間攪拌し、次い
で室温まで冷ました。クロロホルム(100ml)を加え、この溶液を1N塩酸
(50ml)、塩化ナトリウム飽和水溶液(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させて濾過した。揮発性物質を真空除去し、15%メタノール−酢酸
エチルを用いてシリカゲルから溶出し、酢酸エチル−ヘキサンで固化した後に黄
褐色の蝋状固体として標題化合物を得た(0.098g、14%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 8.07(d, J=8.2 Hz, 2H, フェニルCH), 7.44(d
, J=8.1 Hz, 2H, フェニルCH), 4.54(s, 2H, CH2-フェニル), 3.89(d, J=7.2 H
z, 2H, CH2N), 3.70(d, J=7.2 Hz, 2H, CH2N), 3.60-3.35(m, 36H, 18CH2),
3.20(s, 3H, CH3), 2.05-1.50および1.30-0.95(m,22H,シクロヘキシルCH2's)。
分析 C45H72N4O12の理論値: C,62.77; H,8.43; N,6.51. 測定値: C,62
.43; H,8.53; N,6.68。
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(トリエチレングリコールメチルエーテル−
1H−プリン−8−イル)桂皮酸トリエチレングリコールメチルエーテルエステ
ル (a)(E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸メチルエ
ステル 例36(b)と同様の方法で、(E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシル
メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−
8−イル)桂皮酸を変換し、黄色粉末として(E)−1,3−ビス(シクロヘキ
シルメチル)−8−(3−(2−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)
ビニル)フェニル)−9H−プリン−2,6(1H,3H)−ジオンを得た。か
かるサンプル(2.50g、4.62mmol)を炭酸カリウム(1.28g、
9.25mmol)およびメタノール(10ml)とともにアセトニトリル(7
5ml)中で還流下24時間攪拌した。この混合物を室温まで冷まし、濾過し、
濾過洗液を6N塩酸を加えてpH−3に調節した。得られた沈殿を濾過し、メタ
ノールで洗浄し、乾燥させ、白色の固体として(E)−4−(1,3−ビス(シ
クロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9
H−プリン−8−イル)桂皮酸メチルエステルを得た(1.70g、74%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 8.16 (d, J=8.2 Hz, 2H, フェニルCH), 7.83(
d, J=8.4 Hz, 2H, 2フェニルCH), 7.63(d, J=15.9 Hz, 1H, CH=), 6.70(d, J=15
.9 Hz, 1H, CH-), 3.95(d, J=7.0 Hz, 2H, CH2N), 3.75(d, J=6.8 Hz, 2H, CH
2N), 3.70(s, 3H, CH3), 2.0-1.50および1.20-0.80(m, 22H, 2C6H11)。
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(トリエチレングリコールメチルエー
テル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸トリエチレングリコールメチルエーテル
エステル N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中、上記例(a)から得られた(E
)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸メチルエステル(0
.25g、0.49mmol)、トリエチレングリコールメチルトシルエーテル
(例34(a)から得られたもの、0.158g、0.49mmol)、および
炭酸カリウム(Aldrich、0.137g、0.99mmol)の混合物を室温で
24時間攪拌した。さらなるトリエチレングリコールメチルトシルエーテル(0
.48g)を加え、混合物を70℃で3日間攪拌した。混合物を酢酸エチル(2
0ml)で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。揮発
性物質を真空除去し、粗物質を10%メタノール−クロロホルムで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、琥珀色の油状物質として標題化合物を得た
(0.100g、31%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.90 (m, 4H, C6H4), 7.75(d, J=15.3 Hz,
1H, CH=), 8.80(d, J=15.5 Hz, 1H, CH=), 4.45(m, 2H, CH2O), 4.30(m, 2H, C
H2O), 3.65(m, 2H, CH2O), 3.60-3.35(m, 重なるH2O, グリコールCH2's), 3
.21および3.17(2s, 各々3H, 2-CH3), 2.00-1.50および1.30-0.95(m, 22H, シク
ロフェニルCH2's)。 分析 C42H62N4O10の理論値: C,64.43; H,7.98; N,7.15. 測定値: C,64
.11; H,7.90; N,7.12。
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル)]−2−チエニ
ル]−2−プロペン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル (a)5−(メチルプロペノエート)−2−チオフェンカルボン酸 ジクロロメタン(100ml)中の5−ホルミル−2−チオフェンカルボン酸
(TCI、4.0g、26.0mmol)にカルボメトキシメチレントリフェニ
ルホスホラン(Lancaster、12.8g、38.0mmol)を加え、この反応混
合物を室温で12時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、10%水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離した。水層を濃塩酸で酸性化し(pH−
2)、酢酸エチルで抽出した(2回)。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、5−(メチルプロペノエート)−2−チオフェンカルボ
ン酸を得た(4.1g、75%)。融点154〜156℃。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 13.34(br s, 1H), 7.80(d, J=15.7 Hz, 1H),
7.68(d, J=4 Hz, 1H), 7.58(d, J=15.7 Hz, 1H), 6.47(d, J=15.7 Hz, 1H), 3.7
1(s, 3H)。
酸(2.0g、9.42mmol)に塩化チオニル(Aldrich、25mL)を加え
、この反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下
で濃縮し、黄褐色の固体として中間体5−(メチルプロペノエート)−2−チオ
フェンカルボン酸クロリドを得、これをさらなる精製を行わずに用いた。
6,7−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル)]−2−
チエニル]−2−プロペン酸 ジクロロメタン(25ml)中の、例1(d)から得られた1,3−ビス(シ
クロヘキシルメチル)−5,6−ジアミノウラシル(1.45g、4.33mm
ol)に、上記(b)から得られた中間体5−(メチルプロペノエート)−2−
チオフェンカルボン酸クロリド(1.0g、4.33mmol)およびジイソプ
ロピルエチルアミン(Aldrich、0.84g、6.5mmol)を加えた。この反
応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を1N
水酸化ナトリウムに溶かし、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし
、酢酸で希釈し、反応混合物から生成物を沈殿させ、淡緑色の固体として(E)
−3−[5−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テト
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル)]−2−チエニル]−
2−プロペン酸を得た(0.503g、23%)。融点>300℃。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.68(d, J=15.7 Hz, 1H), 7.60(br s, 1H), 7
.45(d, J=3.7 Hz, 1H), 6.18(d, J=15.7 Hz, 1H), 3.78(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.7
3(d, J=7.1 Hz, 2H), 1.89-1.40(m, 12H), 1.20-0.90(m, 10H)。
6,7−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル)]−2−
チエニル]−2−プロペン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル 例34と同様の方法で、上記(c)から得られた(E)−3−[5−[1,3
−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−2,6−ジ
オキソ−1H−プリン−8−イル)]−2−チエニル]−2−プロペン酸(0.
30g、0.6mmol)をノナエチレングリコールメチルルエーテルアルコー
ル(0.26g、0.6mmol)とカップリングし、蝋状固体として標題化合
物を得た(75mg、14%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 8.03(d, J=3.9 Hz, 1H), 7.80(d, J=15.7 Hz,
1H), 7.28(d, J=3.9 Hz, 1H), 6.39(d, J=15.7 Hz, 1H), 3.72(m, 2H), 4.02(d
d, J=13.0, 7.4 Hz, 4H), 3.86-3.76(m, 36H), 3.36(s, 3H), 2.02-1.66(m, 12H
), 1.14(m, 10H); FAB-MS 907(M+H)+。 分析 C45H70N4O13・0.19H2Oの理論値: C,59.36; H,7.78; N,6.18. 測定
値: C,559.36; H,7.78; N,6.12。
−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)ニコチン酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルアミド (a)5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸クロリド 5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸(Maybridge、1.0
g、5.52mmol)に塩化チオニル(Aldrich、25mL)を加え、この反応
混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮し、
黄褐色の固体として中間体5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン
酸クロリドを得、これをさらなる精製を行わずに用いた。
ヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)ニコチン酸 ジクロロメタン(25ml)中の、上記の例1(d)から得られた1,3−ビ
ス(シクロヘキシルメチル)−5,6−ジアミノウラシル(1.45g、4.3
3mmol)に中間体5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸(
1.78g、5.52mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(Aldrich、
0.84g、6.5mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を1N水酸化ナトリウムに溶かし、3
時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、酢酸で希釈し、反応混合物か
ら生成物を沈殿させて、緑色の固体として6−(1,3−ビス(シクロヘキシル
メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−
8−イル)ニコチン酸を得た(1.44g、56%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.68(s, 1H), 9.10(d, J=3.1 Hz, 1H), 8.43(
m, 1H), 8.12(m, 1H), 6.71(br s, 1H), 4.12-3.60(br m, 4H), 1.80-1.40(m, 1
1H), 1.35-0.91(m, 11H)。
ヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)ニコチン酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド 例67と同様の方法で、上記(b)から得られた6−(1,3−ビス(シクロ
ヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−
プリン−8−イル)ニコチン酸(0.56g、1.2mmol)をアミノノナエ
チレングリコールモノメチルルエーテル(0.512g、1.2mmol)とカ
ップリングし、褐色のシロップとして標題化合物を得た(45mg、5%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ: 9.08(s, 1H), 8.87(t, J=5.0 Hz, 1H), 8.20(
d, J=8.1 Hz, 1H), 3.91(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.76(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.64-3.1
4(m, 41H), 1.93(br m, 1H), 1.89-1.57(br m, 11H), 1.19-0.98(br m, 10H)。 分析 C44H70N6O12・0.50・H2Oの理論値: C,59.78; H,8.09; N,9.51. 測
定値: C,59.78; H,8.19; N,9.45。
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸N−シクロプロ
ピルメチルノナエチレングリコールメチルエーテルアミド テトラヒドロフラン(15ml)中のノナエチレングリコールモノメチルエー
テルメタンスルホネート(例67(a)から得た)(1.0g、1.97mmo
l)、およびトリエチルアミン(4.2ml、29.6mmol)を(アミノメ
チル)シクロプロパン(Aldrich、2.11g、19.7mmol)とともに24
時間還流した。さらなる(アミノメチル)シクロプロパン(2.11g)を加え
、されに8時間還流を続けた。揮発性物質を真空除去し、残った油状物質をテト
ラヒドロフラン(10ml)およびトリエチルアミン(0.65ml、4.9m
mol)に溶かした。(E)−3−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−
1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)
桂皮酸クロリド(例67(b)から得たもの、0.50g、0.98mmol)
を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をクロロホルム(100
ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mlを2回)およびブライ
ン(25ml)で洗浄した。揮発性物質を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付した。標題化合物を、黄色の蝋状固体として10%メタノール
−クロロホルム中に溶出した(0.260g)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 8.2 (m, 2H, フェニルCH), 7.80(m, 2H, フェ
ニルCH), 7.50(m, 1H, CH=), 7.3(m, 1H, CH=), 3.85(m, 2H, CH2N), 3.70(m,
2H, CH2N), 3.60(m, 2H, CH2N), 3.60(m, 2H, CH2N), 3.55-3.35(m, 36H, 18
CH2), 3.40(s, 3H, CH3), 2.0(m, 1H, CH), 1.80(m, 1H, CH), 1.80-1.20(m,
20H, 10 CH2)。 分析 C51H79N5O12・1.1・H2O・2.0 C4H8O2の理論値: C,61.62; H,8.52
; N,6.10. 測定値: C,61.52; H,8.37; N,6.10。
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ヘキサエチレン
グリコールベンジルエーテルアミド (a)アミノヘキサエチレングリコールベンジルエーテル トリエチルアミン(1.45ml、10.74mmol)および塩化メタンス
フホニル(0.48ml、5.9mmol)を0℃の塩化メチレン(30ml)
中のヘキサエチレングリコールモノベンジルエーテル(2.0g、5.37mm
ol)溶液に加え、この溶液を氷浴温度で30分間攪拌した。反応混合物を濾過
し、濃縮した油状物質を30%水酸化アンモニウム溶液(50mL)に溶かした
。反応混合物を還流下で3日間加熱し、濃縮した。残りの水をトルエンから蒸発
させて除去し、粗物質をTHFでスラリーとして濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、琥珀色の油状物質として標題化合物を得た(1.14g、収率57%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.77(br s, 2H), 7.40-7.10(m, 5H), 4.48(s,
2H), 3.61-3.48(m, 24H)。
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ヘキサエ
チレングリコールベンジルエーテルアミド アミノヘキサエチレングリコールベンジルエーテル(例101a)および例1
の標題化合物を、例67bおよび67cの手順を用いて反応させ、蝋状固体とし
て標題化合物を得た(34mg、収率10%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.24(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.2 Hz,
2H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 5H), 6.
75(d, J=15.8 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 3.91(br d, J=7.2 Hz, 2H), 3.78(br d,
J=7.2 Hz, 2H), 3.52-3.42(m, 24H), 1.92(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.65-1.54(m,
10H), 1.14-0.97(m, 10H)。 分析 C47H65N5O9・0.55・H2Oの理論値: C,66.88; H,7.76; N,8.30. 測定
値: C,66.11; H,7.69; N,8.19。
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸 例1と同様の方法で、灰白色の固体として標題化合物を合成した(6.75g
)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.1(s, 1H, NH), 8.10(d, J=8.2 Hz, 2H, フ
ェニルCH), 7.79(d, J=7.3 Hz, 2H, フェニルCH), 7.59(d, J=15.9 Hz, 1H, CH=
), 6.59(d, J=16 Hz, 1H, CH=), 3.82(d, J=7.1 Hz, 2H, CH2N), 1.90(m, 1H,
CH), 1.80-1.50および1.20-0.90(m, 10H, 5 CH2)。
−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ヘプタエチ
レングリコールメチルエーテルエステル (a)(E)−4−[(3−シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ヘプタエチレング
リコールメチルエーテルエステル この化合物は、例34bに記載されているものと同様の方法を用いて、ヘプタ
エチレングリコールモノメチルエーテル(Heimann, U.; Voegtle, F. Liebigs An
n. Chem. 1980, 6, 858-862) および例102の標題化合物から製造し、蝋状固
体として得た(100mg、収率6%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.25(s, 1H), 8.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96
(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79(d, J=16 Hz, 1H), 6.86(d, J=16 Hz, 1H), 4.36(m, 2
H), 3.93(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.60-3.40(m, 24H), 3.30(s, 3H), 2.00(1H, m
), 1.70(m, 5H), 1.24-1.10(m, 5H). MS(ES-): 715(M-1)。
ヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ヘプ
タエチレングリコールメチルエーテルエステル DMF(2ml)中の、例103aから得られた化合物(98mg、0.13
7mmol)溶液に、炭酸カリウム(38mg、0.27mmol)およびヨウ
化メチル(13μL、0.2mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩、さら
に60℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた物質をジクロロメ
タンと1N塩酸とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を1
0%メタノール−酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。蝋状固体として標題化合物を得た(10mg、収率10%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.17(s, 1H), 7.95(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.86
(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77(d, J=16 Hz, 1H), 4.31(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.83(
m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.58-3.42(m, 24H), 3.24(s, 3H), 1.91(m, 1H), 1.64(m
, 5H), 1.25-1.04(m, 5H). MS(ES+): 731(M+1)。
−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル (a)(E)−4−[(3−シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレングリ
コールメチルエーテルエステル この化合物は、例34bに記載されているものと同様の方法を用いて、ノナエ
チレングリコールモノメチルエーテル(例34a)および例102の標題化合物
から製造し、蝋状固体として得た(1.3g、収率66%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 13.91(s, 1H), 11.16(s, 1H), 8.13(d, J=8.4
Hz, 2H), 7.87(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.69(d, J=16 Hz, 1H), 4.27(m, 2H), 3.85
(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.55-3.40(m, 32H), 3.21(s, 3H), 1.92(m, 1H), 1.63(
m, 5H), 1.30-0.98(m, 5H)。
ヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルエステル この化合物は、例103bに記載されているものと同様の方法を用いて、例1
04aの生成物およびヨウ化メチルから製造し、蝋状固体として得た(450m
g、収率68%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.16(s, 1H), 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.83
(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73(d, J=16 Hz, 1H), 6.80(d, J=16 Hz, 1H), 4.28(m, 2
H), 3.99(s, 3H), 3.79(m, 2H), 3.88(m, 2H), 3.56-3.38(m, 32H), 3.21(s, 3H
), 1.87(m, 1H), 1.60(m, 5H), 1.13-0.98(m, 5H). MS(ES-): 817(M-1)。 分析 C41H62N4O13・0.5・H2Oの理論値: C,59.48; H,7.67; N,6.77. 測定
値: C,59.45; H,7.51; N,6.71。
−2,6−ジオキソ−1,7−ジメチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルエステル この化合物は、例103bに記載されているものと同様の方法を用いて、例1
04bの生成物および75℃のDMF中のヨウ化メチルから製造し、蝋状固体と
して得た(62mg、収率46%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.4 Hz,
2H), 7.73(d, J=16 Hz, 2H), 7.73(d, J=16 Hz, 1H), 6.80(d, J=16 Hz, 1H), 4
.28(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.87(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.56-3.39(m, 32H), 3.
24(s, 3H), 3.21(m, 3H), 1.97(m, 1H), 1.60(m, 5H), 1.17-0.99(m, 5H). MS(E
S+): 833(M+1)。 分析 C42H64N4O13の理論値: C,60.56; H,7.74; N,6.73. 測定値: C,60
.33; H,7.64; N,6.76。
−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンN−ヘプタエチ
レングリコールメチルエーテル (a)4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンズアルデヒド 例1dに記載した方法で1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−5,6−ジ
アミノウラシル(143.5mmol)を新しく製造し、無水エタノール(1L
)に溶かした。テレフタルデヒドモノジエチルアセタール(Aldrich、28.5
4ml、143.5mmol)を加えてこの溶液を室温で3時間攪拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮した。残ったエタノールをヂメトキシエタン(400ml
)から蒸発させて除去した。得られた黄色固体をジメトキシエタン(1L)に溶
かしヨウ素結晶(40.06g、157.85mmol)を加えた。反応混合物
を50℃で4時間攪拌し室温で一晩攪拌した。飽和Na2S2O3を加え、減圧
下でジメトキシエタンを除去した。得られた固体を濾過回収し、メタノール(3
00ml)、H2O(100ml)および濃塩酸(3ml)と合した。還流で1
0分間加熱した後、固体を濾過回収し、乾燥させて黄褐色の固体として標題化合
物を得た(53.05g、収率82%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 14.13(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.31(d, J=8.2
Hz, 2H), 8.03(d, J=8.2 Hz, 2H), 3.91(br d, J=7 Hz, 2H), 3.77(br d, J=7
Hz, 2H), 1.98(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.60(m, 10H), 1.20-0.90(m, 10H). MS(E
S-): 447(M-1)。
レングリコールモノメチルエーテル(Heimann, U.: Voegtle, F. Liebigs Ann. C
hem. 1980, 6, 858-862)、メタンスルホニルクロリド、および水酸化アンモニウ
ムから製造した。白色の固体として粗生成物を得、さらなる精製を行わずに用い
た(2.1g、収率96%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.3(br s, 1H), 3.60-3.35(m, 28H), 3.21(s,
3H), 2.31(s, 3H)。
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンN−ヘプタ
エチレングリコールメチルエーテル N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の、例106aの生成物(90
8mg、2.01mmol)および例106bの生成物(1.1g、2.53m
mol)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(639mg、3.
02mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、得
られた粗物質を塩化メチレンとNaHCO3溶液とで分液した。2層に分離後、
塩化メチレン層を乾燥させ、濾過して濃縮した。5%メタノール−エチレンクロ
リドで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、蝋状固体
として標題化合物を得た(95mg、収率6%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.07(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.2 Hz,
2H), 3.90(m, 4H), 3.76 (br d, J=7 Hz, 2H), 3.59-3.36(m, 26H), 3.21(s, 3H
), 2.78(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.64-1.53(m, 10H), 1.20-0.95(m
, 10H). MS(ES+): 772(M+1)。 分析 C41H65N5O9・1.2・H2Oの理論値: C,62.05; H,8.56; N,8.82. 測定値
: C,61.97; H,8.47; N,8.78。
−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンN−ヘプタエチ
レングリコールメチルエーテル塩酸塩 例106から得た標題化合物(41mg、0.053mmol)を塩化メチレ
ン(約1mL)に溶かし、ジエチルエーテル(約2mL)中の塩酸溶液1Mを加
えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、吸湿性の泡沫として標題化合物を得た(4
1mg、収率96%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 13.88(s, 1H), 9.19(br s, 2H), 8.13(d, J=8
Hz, 2H), 7.65(d, J=8 Hz, 2H), 4.21(m, 2H), 3.89(br d, J=7 Hz, 2H), 3.76
(br d, J=7 Hz, 2H), 3.69(m, 2H), 3.55-3.37(m, 24H), 3.20(s, 3H), 3.08(m,
2H), 1.91(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.70-1.50(m, 10H), 1.20-0.90(m, 10H). MS
(ES+): 772(M+1)。 分析 C41H65N5O9・(2・H2O)・(2・HCI)の理論値: C,55.90; H,8.12; N,7.95
; CI;8.05. 測定値: C,56.10; H,7.74; N,7.59; CI,7.82。
−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンN−ノナエチレ
ングリコールメチルエーテル 例106cに記載したものと同様の方法を用いて、例106aの生成物および
アミノノナエチレングリコールメチルエーテル(例67a)から標題化合物を製
造し、蝋状固体として単離した(50mg、収率4%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.05(d, J=8 Hz, 2H), 7.46(d, J=8 Hz, 2H),
3.90(br d, J=7.2 Hz, 2H), 3.80(m, 2H), 3.77(br d, J=7.3 Hz, 2H), 3.40(m
, 4H), 3.22(s, 3H), 2.68(br t, J=5.4 Hz, 2H), 3.50-3.40(m, 26H), 1.92(m,
1H), 1.76(m, 1H), 1.70-1.50(m, 10H), 1.20-0.90(m, 10H). MS(ES+): 860(M+
1)。 分析 C45H73N5O11・(1.1・H2O)の理論値: C,61.42; H,8.61; N,7.96. 測
定値: C,61.69; H,8.69; N,7.57。
,9,12,15,18,21,24(オクタオキサヘキサコシロキシ)フェニ
ル]−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン (a)4−[26−メトキシ−3,6,9,12,15,18,21,24(オ
クタオキサヘキサコシロキシ)ベンズアルデヒド [3,3−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシデー
ト(2)−N5]トリフェニルリン(Castro, J. L.; Matassa, V. G. J. Org. C
hem. 1994, 59, 2289-2291)(1.07g、2.61mmol)を、塩化メチレ
ン(75mL)中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(214mg、1.75m
mol)溶液に加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、
粗物質を5〜10%メタノール−酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、油状物質として標題化合物を得た(0.79g
、収率85%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCI3)δ: 9.92(s, 1H), 7.86(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05(d,
J=8.7 Hz, 2H), 4.25(m, 2H), 3.92(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.80-3.60(m, 30H)
, 3.41(s, 3H). MS(ES+): 555(M+Na+)。
3,6,9,12,15,18,21,24(オクタオキサヘキサコシロキシ)
フェニル]−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン 例1dに記載した方法で新しく製造した1,3−ビス(シクロヘキシルメチル
)−5,6−ジアミノウラシル(250mg、0.75mmol)および例10
9aからの生成物(400mg、0.75mmol)を、トルエン(2.5mL
)に溶かし、水を共沸除去しながらこの溶液を還流下で一晩加熱した。溶液を濃
縮し、粗物質をジメトキシエタン(4mL)に溶かし、ヨウ素(190mg、0
.75mmol)で処理した。暗色の反応混合物を50℃で一晩加熱し、ついで
Na2S2O3飽和水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン層を濃縮し、粗生成物を2%メタノール−塩化メチレンで溶出するシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、蝋状固体として標題化合物を得た
(280mg、収率44%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCI3)δ: 12.24(br s, 1H), 8.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.0
1(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.18(t, J=5 Hz, 2H), 4.02(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.94(d, J=7 Hz, 2H), 3.87(t, J=5 Hz, 2H), 3.71(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.63-3.58(m,
26H), 3.50(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.70-1.55(m,
10H), 1.25-0.95(m, 10H). MS(ES+): 847(M+1)。 分析 C44H70N4O12・(0.5・H2O)の理論値: C,61.73; H,8.36; N,6.54. 測
定値: C,61.65; H,8.27; N,6.61。
,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)フェニ
ル]−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン 例33(a)から得られたノナエチレングリコールモノメチルエーテル(0.
25g、0.58mmol)、3−クロロメチル安息香酸(Aldrich、0.10
g、0.58mmol)、および水素化ナトリウム(Aldrich、0.052g、
1.28mmol、60%油中分散系として)の溶液と触媒のヨウ化ナトリウム
(1.0mg)を24時間還流し、室温まで冷ました。1N塩酸を添加してpH
を〜3.0に調節し、揮発性物質を真空除去した。残渣に塩化メチレン(20m
l)中の塩化オキサリル(Fluka、0.53ml、5.8mmol)およびN,N
ジメチルホルムアミド(1滴)溶液を加えた。得られた混合物を1.5時間攪拌
し、揮発性物質を真空除去すると黄褐色の半固体が残った。この物質をジクロロ
メタン(20ml)中で攪拌し、ジクロロメタン(10ml)中のトリエチルア
ミン(0.4ml、2.86mmol)および例21から得られた1,3−ビス
(シクロヘキシルメチル)−5,6−ジアミノウラシル(0.193g、0.5
8mmol)溶液を加えた。この溶液を室温で1時間攪拌し、揮発性物質を真空
蒸発させた。残渣をエタノール(20ml)に溶かし、1N水酸化ナトリウムを
添加してpHを〜13に調節した。溶液を0.5時間還流し、室温まで冷まし、
1N塩酸を添加してpHを5.0に調節した。この混合物を水(25ml)とク
ロロホルム(100ml)とで分液し、水層をさらなるクロロホルム(25ml
)で洗浄した。合した有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(20ml)で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。揮発性物質を真空除去し、残渣をシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−ヘキサンで固化した後
、黄色の蝋状固体としての標題化合物を5%メタノール−クロロホルムで溶出し
た(0.090g、17%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 8.08-7.98(m, 2H フェニルCH), 7.5-7.38(m,
2H, フェニルCH), 4.5(s, 2H, CH2-フェニル), 3.85(d, J=7.2 Hz, 2H, CH2N)
, 3.75(d, J=7.2 Hz, 2H, CH2N), 3.60-3.35(m, 36H, 18CH2), 3.20(s, 3H, C
H3), 2.05-1.50および1.30-0.95(m, 22H, 2シクロフェニル)。 分析 C45H72N4O12:0.86 H2Oの理論値: C,61.66; H,8.48; N,6.39. 測
定値: C,61.66; H,8.37; N,6.81。
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ヘ
プタエチレングリコールメチルエーテルエステル (a)(E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ヘプタエ
チレングリコールメチルエーテルエステル 例1bに記載されているものと同様の方法を用いて、例1の標題化合物および
ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテル(Heimann, U.; Voegtle, F. Lieb
igs Ann. Chem. 1980,6,858-862)から標題化合物を製造し、蝋状固体としてこれ
を得た(800mg、収率49%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.22(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.96(d, J=8.2 Hz,
2H), 7.77(d, J=16 Hz, 1H), 6.84(d, J=16 Hz, 1H), 4.35(t, J=5 Hz, 2H), 3.
99(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.85(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.76(t, J=5 Hz, 2H), 3.65-3.
45(m, 24H), 3.29(s, 3H), 2.00(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.75-1.70(m, 10H), 1.
30-1.10(m, 10H). MS(ES+): 813(M+1)。
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂
皮酸ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル 例77に記載されているものと同様の方法を用いて、例111aの標題化合物
およびヨウ化メチルから標題化合物を製造し、油状物質としてこれを得た(35
mg、収率10%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.72(d, J=16 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.2 Hz, 2
H), 7.64(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.54(d, J=16 Hz, 1H), 4.37(br t, J=5 Hz, 2H),
4.06(s, 3H), 3.97(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.88(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.77(t, J=5
Hz, 2H), 3.68-3.60(m, 22H), 3.52(m, 2H), 3.35(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.82(
m, 1H), 1.75-1.58(m, 10H), 1.24-0.98(m, 10H). MS(ES+): 827(M+1)。 分析 C44H66N4O11の理論値: C,63.90; H,8.04; N,6.7. 測定値: C,63.
86; H,8.00; N,6.81。
方法と同様の方法で製造した。(SM=出発物質)
リオキサウンデクイルオキシ)フェニル]−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−
2,6−ジオン 例109bに記載されているものと同様の方法を用いて、1,3−ビス(シク
ロヘキシルメチル)−5,6−ジアミノウラシルおよび4−(11−メトキシ−
3,6,9−トリオキサウンデクイルオロキシ)ベンズアルデヒドから標題化合
物を製造し、黄色の固体としてこれを得た(240mg、収率32%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCI3)δ: 12.36(br s, 1H), 8.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.0
1(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.18(t, J=5 Hz, 2H), 4.03(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.96(d,
J=7.4 Hz, 2H), 3.88(t, J=5 Hz, 2H), 3.72(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.65(m, 4H
), 3.62(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.68
-1.59(m, 10H), 1.22-0.97(m, 10H). MS(ES+): 627(M+1)。 分析 C34H50N4O7・(0.25・H2O)の理論値: C,64.69; H,8.06; N,8.88. 測
定値: C,64.66; H,7.92; N,9.24。
その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物のいずれであってもよく、好ましくは
例34、35、36、37、40、41、42、43、44、45、48、49
、53、54、55、57、58、59、61、63、65、67、68、69
、71、75、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86
、87、88、89、91、92、93、96、98、99、100、104、
107、110の化合物である。
グネシウムを添加して打錠することによって製造すればよい。
することによって製造すればよい。
させ、それを2ツ割硬カプセルに充填することによって製造すればよい。製剤I
は、有効成分をレシチンおよびアラキス油に分散させ、その分散系を弾力質軟カ
プセルに充填することによって製造すればよい。
ることによって製造すればよい。この乾燥ペレットを徐放膜としてのエチルセル
ロースで被覆し、2ツ割硬カプセルに充填する。
のに十分な塩酸を添加する。得られた溶液を一定容量にし、微孔質フィルターか
ら滅菌したガラス製バイアルに濾過し、それを密封してさらにオーバーシールす
る。
てpHを7に調整する。得られた溶液を一定容量にし、微孔質フィルターから滅
菌したガラス製バイアルに濾過し、それを密封してさらにオーバーシールする。 製剤B:有効成分を大豆油およびリン脂質に溶かす。残りの成分を添加し、溶
液を一定容量にする。次いで得られた溶液を所望の粘稠度に達するまで均質化す
る。
ル当たり50mg)。
かした。サッカリンナトリウムおよび有効成分をこの混合物に分散させ、次いで
それを好適なエアゾルキャニスターに移し、バルブシステムからジクロロジフル
オロメタンを注入した。この組成物は、各100μl用量中に0.5mgの有効
成分を与える。
水に溶かし、この溶液にパラベンのポリプロピレングリコール溶液を加える。有
効成分を添加し、得られた溶液を所望の粘稠度に達するまで混合する。pHを調
整し、溶液を最終容量にする。 製剤B:安息香酸ナトリウムをポリエチレングリコールに溶かす。残りの不活
性成分を水に溶かし、この溶液に安息香酸ナトリウムのポリエチレングリコール
溶液を加える。有効成分を添加し、得られた溶液を所望の粘稠度に達するまで混
合する。次いで溶液を最終容量にする。 製剤CおよびD:不活性成分を水に溶かす。有効成分を添加し、得られた溶液
を所望の粘稠度に達するまで混合する。pHを調整し、溶液を最終容量にする。
et al., J. Immunol. 1990, 114: 653-661の改良法を用いて測定した。サイトカ
インにより刺激された臍帯静脈内皮細胞の接着性を、蛍光標識した(カルセイン
−AM、Molecular Probes, Eugene, OR)白血球の内皮細胞単層への接着を定量
することによって評価した。活性は、サイトカイン刺激によって刺激された接着
から基礎接着(非刺激)を差し引いた阻害を算出することによって求めた。
. Med., 1981, 168, 24-32の手法により、150±20グラムのルイスラットを
用いて測定した。カラギーナン用量は0.075mg/ラットとした。カラギー
ナン注入4時間後に胸膜滲出物を採取した。急性抗炎症活性は、陰性(ビヒクル
)対照群からの胸膜浮腫および炎症細胞(好中球)の阻害によって求めた。
Claims (40)
- 【請求項1】 下式(I)の化合物、またはその溶媒和物。 【化1】 {式中、 Zは5もしくは6員のシクロアルキル、アリール、置換シクロアルキル、また
は置換アリール(該シクロアルキル、アリール、置換シクロアルキルまたは置換
アリールは所望によりO、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含む
)を表し; R1は水素またはメチルを表し; R2は水素、C1−12アルキル、アリールまたはアラルキルを表し; kは0または1を表し; nは1〜50の整数を表し; Xは−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−N(C3−8シ
クロアルキル)−、−N(C1−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−
N[(CH2CH2O)m(C1−12アルキル、アリールまたはアラルキル)
]−、−CH2O−、−CH2NH−、−CH2N(C1−6アルキル)−、−
CH2N(C3−8シクロアルキル)−、または−C1−12アルキル−を表し
; mは0〜12を表し; Qは(−CH2)p、(−CH=CH−)p、(−C≡C−)p、(−(O) p1 CH2−)pまたは(−CH2(O)p1)p(式中、pおよびp1は独立
に0〜4までの整数を表す)を表し; yよおびy’は独立に0〜10までの整数を表し; R3はH、直鎖もしくは分枝C1−12アルキル(所望によりフェニル、−C
O−フェニル、CN、−CO(C1−3)アルキル、−CO2(C1−3)アル
キルで置換されていてもよいし、またはアルキル鎖に1以上のO原子を含んでい
てもよい)、C1−6直鎖もしくは分枝アルケニル、C1−6直鎖もしくは分枝
アルキニル、または−C1−3アルキル−NR8R9基(ここで、R8およびR 9 は独立にH、C1−3アルキルであるか、またはともに、所望によりO、Nも
しくはSから選択される他のヘテロ原子を含んでもよい5もしくは6員の複素環
式基を形成する)を表し; R4およびR5は独立に −C3−8シクロアルキル −直鎖もしくは分枝C1−6アルキル −水素 −直鎖もしくは分枝C2−6アルケニル −アリールまたは置換アリール、 −ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基をはじめとする、複素環式基また
は置換複素環式基を表し; R6およびR7は独立にOまたはSを表す (ただし、 yおよびy’がともに1を表し; kが1を表し; p1が0を表し; R2がHまたはMeを表し; R3がHを表し; XがOまたはNHを表し;かつ、 Zがフェニルを表す場合、 R4およびR5はともにはシクロヘキシルを表さない)}。 - 【請求項2】 下式(Ia)の化合物、またはその溶媒和物。 【化2】 {式中、 Zは5もしくは6員のシクロアルキル、アリール、置換シクロアルキル、また
は置換アリール(該シクロアルキル、アリール、置換シクロアルキルまたは置換
アリールは所望によりO、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含む
)を表し; R1は水素またはメチルを表し; R2は水素、C1−12アルキル、アリールまたはアラルキルを表し; kは0または1を表し; nは1〜50の整数を表し; Xは−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−N(C3−8シ
クロアルキル)−、−N[(CH2CH2O)m(C1−12アルキル、アリー
ルまたはアラルキル)]−、−CH2O−、−CH2NH−、−CH2N(C1 −6 アルキル)−、−CH2N(C3−8シクロアルキル)−、または−C1− 12 アルキル−を表し; mは0〜12を表し; Qは(−CH2)p、(−CH=CH−)p、(−C≡C−)p、(−(O) p1 CH2−)pまたは(−CH2(O)p1)p(式中、pおよびp1は独立
に0〜4までの整数を表す)を表し; yよおびy’は独立に0〜10までの整数を表し; R3はH、直鎖もしくは分枝C1−12アルキル(所望によりフェニル、−C
O−フェニル、CN、−CO(C1−3)アルキル、−CO2(C1−3)アル
キルで置換されていてもよいし、またはアルキル鎖に1以上のO原子を含んでい
てもよい)、C1−6直鎖もしくは分枝アルケニル、C1−6直鎖もしくは分枝
アルキニル、または−C1−3アルキル−NR8R9基(ここで、R8およびR 9 は独立にH、C1−3アルキルであるか、またはともに、所望によりO、Nも
しくはSから選択される他のヘテロ原子を含んでもよい5もしくは6員の複素環
式基を形成する)を表し; R4およびR5は独立に −C3−8シクロアルキル −直鎖もしくは分枝C1−6アルキル −水素 −直鎖もしくは分枝C2−6アルケニル −アリールまたは置換アリール、または −ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基をはじめとする、複素環式基また
は置換複素環式基を表し; R6およびR7は独立にOまたはSを表す (ただし、 yおよびy’がともに1を表し; kが1を表し; p1が0を表し; R3がHを表し; XがOまたはNHを表し;かつ、 Zがフェニルを表す場合、 R4およびR5はともにはシクロヘキシルを表さない)}。 - 【請求項3】 R3がC1−3アルキル−NR8R9を表す、請求項1または2に記載の化合
物。 - 【請求項4】 Zがフェニル環、チオフェン環またはピリジン環を表す、請求項1または2に
記載の化合物。 - 【請求項5】 Zがフェニル環を表す、請求項4に記載の化合物。
- 【請求項6】 下式の群が、前記フェニル環とパラ位で結合している、請求項5に記載の化合
物。 【化3】 - 【請求項7】 R1がHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 【請求項8】 R2がメチルまたはエチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合
物。 - 【請求項9】 kが1である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 【請求項10】 nが8〜20である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 【請求項11】 nが8〜15である、請求項10に記載の化合物。
- 【請求項12】 Xが−O−、−N(H)−、または−N(CH3)−である、請求項1〜11
のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項13】 Qが(−CH=CH−)pである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化
合物。 - 【請求項14】 pが1を表す、請求項13に記載の化合物。
- 【請求項15】 R3がメチルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 【請求項16】 yおよびy’が同一である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 【請求項17】 yおよびy’が1である、請求項16に記載の化合物。
- 【請求項18】 R4およびR5が独立にC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよびア
リールから選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項19】 R4およびR5が独立にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、プ
ロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチルおよびフェニルから選択される、請
求項18に記載の化合物。 - 【請求項20】 R4およびR5が同一である、請求項18または19に記載の化合物。
- 【請求項21】 R6およびR7が同一である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物
。 - 【請求項22】 R6およびR7がOである、請求項21に記載の化合物。
- 【請求項23】 Xが−O−であり、かつ、R1がHである、請求項1または2に記載の化合物
。 - 【請求項24】 (E)−4−(1,3−ビス(ベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロペンチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(プロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロプロピルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−3−((1−プロピル−3−ベンジル)−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘプチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルエチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(2−メチル−プロピル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1−プロピル−3−シクロヘキシルメチル)−1,2,3,
6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(二環式(2.2.1)ヘプト−2−イルメチル
)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イ
ル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−シクロヘキシルメチル−3−ブチル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1−シクロヘキシルメチル−3−プロピル)−1,2,3,
6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(ベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2−チオキソ−6−オキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリ
コールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−メチル−3−(3−シアノベンジル))−1,2,3,6
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチ
レングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1,3−ビス(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1,3−ビス(2−フルオロベンジル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1,3−ビスフェネチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−((1−シクロヘキシルメチル−3−メチル)−1,2,3,6
−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチ
レングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1−H−3−(2−メチル−プロピル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(4−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ヘキサエチレ
ングリコールドデシルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロブチルメチル)−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレング
リコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−メチル−3−シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−メチル−3−イソブチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコー
ルメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシル)−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロペンチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−6−オキソ−2−チオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(2−メチル−プロピル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−((1−シクロヘキシルメチル−3−プロピル)−1,2,3,
6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルアミド; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルアミド; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)安息香酸−N−メチル−ノナ
エチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1
H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−プロピニル)−1H−プリン−8−
イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ7−(2−オキソ−2−メチルエチル)−1H−
プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(3−モルホリノプロピル)−1H−プリ
ン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−エチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1
H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−メチル−2−プロペニル)−1H−
プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(シアノメチル)−1H−プリン−8−イ
ル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルエチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; 4−[(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)フェニル]プ
ロピオン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルアミド; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルアミド; 1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−8[4−(2,5,8,11,14
,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)フェニ
ル]3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン; (E)−3−[5−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,
7−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル]−2−チエニ
ル]−2−プロペン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; 6−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)ニコチン酸ノナエチレングリ
コールメチルエーテルアミド; (E)−3−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸N−シクロプ
ロピルメチルノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ヘキサエチレ
ングリコールベンジルエーテルアミド; (E)−4−[(3−シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ヘプタエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−[(3−シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチ
レングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−[(3−シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−1,7−ジメチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ノ
ナエチレングリコールメチルエーテルエステル; 4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンヘプタエチレ
ングリコールメチルエーテル; 4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンN−ヘプタエ
チレングリコールメチルエーテル塩酸塩; 4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンN−ノナエチ
レングリコールメチルエーテル; 1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−8[3−(2,5,8,11,14
,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)フェニ
ル]−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ヘプタエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ペンタエチレングリコールメチルエーテルエステル;または (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−プロピル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル である、請求項1または2に記載の化合物。 - 【請求項25】 (E)−4−(1,3−ビス(ベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロペンチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(プロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘプチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルエチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメ
チルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(2−メチル−プロピル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1−プロピル−3−シクロヘキシルメチル)−1,2,3,
6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(二環式(2.2.1)ヘプト−2−イルメチル
)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イ
ル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−シクロヘキシルメチル−3−ブチル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1−シクロヘキシルメチル−3−プロピル)−1,2,3,
6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1,3−ビス(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−
テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(2−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−((1,3−ビスフェネチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ
−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコール
メチルエーテルエステル; (E)−4−(1−H−3−(2−メチル−プロピル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(4−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ヘキサエチレ
ングリコールドデシルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロブチルメチル)−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレング
リコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1−メチル−3−イソブチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコー
ルメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルエステル; (E)−3−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸−N−メチル
ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエチレングリコ
ールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1
H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−プロピニル)−1H−プリン−8−
イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ7−(2−オキソ−2−メチルエチル)−1H−
プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(3−モルホリノプロピル)−1H−プリ
ン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−エチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1
H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル
; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(2−メチル−2−プロペニル)−1H−
プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−(シアノメチル)−1H−プリン−8−イ
ル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルエステル; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルエチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナエ
チレングリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル)桂皮酸
ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; 4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−ベンジル−1H−プリン−8−イル)安息香酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルアミド; 1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−8[4−(2,5,8,11,14
,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)フェニ
ル]3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン; (E)−3−[5−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,
7−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル]−2−チエニ
ル]−2−プロピオン酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル; 6−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)ニコチン酸ノナエチレングリ
コールメチルエーテルアミド; (E)−3−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸N−シクロプ
ロピルメチルノナエチレングリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−[(3−シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−7−メチル−1H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチ
レングリコールメチルエーテルエステル; 4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]ベンジルアミンN−ヘプタエ
チレングリコールメチルエーテル塩酸塩; 1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−8[3−(2,5,8,11,14
,17,20,23,26,29−デカオキサトリアコント−1−イル)フェニ
ル]−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン; (E)−4−(1,3−ビス(シクロペンチルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−6−オキソ−2−チオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナ
エチレングリコールメチルエーテルアミド;または (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−2,3,6,7−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−7−プロピル−1H−プリン−8−イル)桂皮
酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステル である、請求項24に記載の化合物。 - 【請求項26】 治療に用いられる、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- 【請求項27】 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を医薬上許容される賦形剤また
は担体とともに含んでなる、医薬組成物。 - 【請求項28】 炎症、免疫不全、組織損傷、感染症、癌および白血球の接着性の変化が疾病の
病因となるいずれかの疾患を治療する薬剤の製造のための、請求項1〜25のい
ずれか一項に記載の化合物の使用。 - 【請求項29】 歯周病を治療する薬剤の製造における、細胞接着分子阻害剤の使用。
- 【請求項30】 歯周病を治療する薬剤の製造のための、請求項1〜25のいずれか一項に記載
の化合物の使用。 - 【請求項31】 歯周病を治療する薬剤の製造のための、下式(Ib)の化合物、またはその溶媒
和物の使用。 【化4】 {式中、 Xは−O−または−NH−であり; Qは(−CH2−)p、(−CH=CH−)p、(−C≡C−)p(式中、p
は0〜4までの整数である)であり; R1は水素またはメチルであり; R2およびR3は独立にOまたはSを表し; nは1〜50までの整数であり;かつ、 Rは水素またはメチルである}。 - 【請求項32】 歯周病を治療する薬剤の製造のための、 (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸デカエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−3−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド;または (E)−4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]安息香酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル である化合物の使用。 - 【請求項33】 歯周病を治療する薬剤の製造における、(E)−4−(1,3−ビス(シクロ
ヘキシルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−
プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルの使
用。 - 【請求項34】 炎症、免疫不全、組織損傷、感染症、癌および白血球の接着性の変化が疾病の
病因となるいずれかの疾患を治療する方法であって、請求項1〜25のいずれか
一項に記載の化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる、方法
。 - 【請求項35】 治療上有効な量の細胞接着分子阻害剤を患者に投与することを含んでなる、歯
周病の治療方法。 - 【請求項36】 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を患者に投与
することを含んでなる、歯周病の治療方法。 - 【請求項37】 下式(Ib)の化合物、またはその溶媒和物の治療上有効な量を患者に投与する
ことを含んでなる、歯周病の治療方法。 【化4】 {式中、 Xは−O−または−NH−であり; Qは(−CH2−)p、(−CH=CH−)p、(−C≡C−)p(式中、p
は0〜4までの整数である)であり; R1は水素またはメチルであり; R2およびR3は独立にOまたはSを表し; nは1〜50までの整数であり;かつ、 Rは水素またはメチルである}。 - 【請求項38】 (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸デカエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−3−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルエステル; (E)−4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂皮酸ノナエチレン
グリコールメチルエーテルアミド; (E)−4−[1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル]安息香酸ノナエチレ
ングリコールメチルエーテルエステル である化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる、歯周病の治
療方法。 - 【請求項39】 治療上有効な量の(E)−4−(1,3−ビス(シクロヘキシルメチル)−1
,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル)桂
皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルの投与を含んでなる、歯周
病の治療方法。 - 【請求項40】 式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはその溶媒和物の製造方法であって、 下式(II)の化合物またはその活性型の誘導体を 【化5】 下式(III)の化合物と反応させて、 【化6】 {式中、Q、X、R1、R2、R4、R5、R6、y、y’およびnは請求項1
の定義に同じ} さらに、所望により式(I)の化合物を変換して式(I)の別の化合物または対
応する溶媒和物を形成させることを含んでなる、方法。
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JP2016520064A (ja) * | 2013-05-10 | 2016-07-11 | ニンバス アポロ,インコーポレーテッド | Acc阻害剤及びその使用 |
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