KR20010085369A

KR20010085369A - 페닐 크산틴 유도체

Info

Publication number: KR20010085369A
Application number: KR1020017001799A
Authority: KR
Inventors: 수잔 메리 달루즈; 신씨아 홀더 주르젠슨; 마이클 톨러 마틴; 마틴 하워드 오스터아우트
Original assignee: 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1998-08-13
Filing date: 1999-08-11
Publication date: 2001-09-07
Also published as: ATE259810T1; US6608069B1; YU11601A; EE200100083A; EP1104422B1; HUP0103637A2; CO5130007A1; SI1104422T1; MY133393A; CA2340350A1; PT1104422E; BR9913020A; TR200100448T2; NO20010715D0; CN1251676C; JP3631961B2; AU5732399A; DE69914921T2; TWI224598B; US20040034020A1

Abstract

본 발명은 신규 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 의약에 있어서의 용도, 특히 염증성 증상, 면역 질환, 패혈성 쇼크, 순환계 질환과 위장의 염증, 감염 또는 손상의 치료 및 예방에 있어서의 용도에 관한 것이다.

<화학식 Ⅰ>

Description

페닐 크산틴 유도체 {Phenyl Xanthine Derivatives}

혈관 내피로의 백혈구 부착은 다양한 질환의 발병에 중요한 역할을 한다. 이 부착은 백혈구가 주변 조직으로 이동하는데 있어서 초기의 필수적인 단계이며, 염증 및 면역 질환의 개시와 진행에 필수적이다. 부착 과정은 내피상의 부착 분자가 유도되거나 그 발현이 증가되는 조절에 의존적이며, 이에 의해 혈관 및 조직 손상에 백혈구가 관여하는 질환에 대한 중요한 표적이 나타나게 된다.

백혈구와 내피의 부착 상호작용을 차단 또는 억제하는 작은 분자를 찾아내고 개발하는 것은 치료 작용, 특히 면역성 질환의 치료에 흥미있는 분야이다. 기존의 소염 치료는 효능이 제한되어 있고, 종종 심각한 부작용을 수반한다. 본 출원인은 낮은 농도로도 배양된 인간 탯줄 정맥 내피 세포상의 부착 분자의 발현을 억제하는, 선택된 페닐 크산틴 유도체에 대한 일련의 복합 에스테르 및 아미드의 발견에 대해 본원에 기재한다. 따라서, 염증성 증상, 면역 질환, 감염성 질환, 순환계 질환, 및 백혈구와 내피의 부착이 주요 역할을 하는 다수의 기타 질환에 대한 치료에 이러한 화합물을 사용할 것을 지적한다.

PCT 출원 공개 제WO 9604280호에는 화학식

의 화합물과 그의 염, 용매화물 및 제약상 허용되는 에스테르와 아미드, 및 염증성 질환, 면역 질환, 패혈성 쇼크, 순환계 질환과 위장의 염증, 감염 또는 손상의 치료에 있어서 이들의 용도에 대해 기재되어 있다.

상기 화학식에서,

m 및 n은 독립적으로 1 내지 10의 정수이고,

X 및 Y는 독립적으로 산소 또는 황이고,

(-Q-)는 (-CH₂-)_p또는 (-CH=CH-)_p(p는 1 내지 4의 정수임)이며,

A 및 B는 독립적으로 메틸, 분지쇄 C_3-6알킬, C_3-8시클로알킬 또는 C_3-8시클로알케닐이다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 용매화물을 제공한다.

상기 식에서,

Z는 5 또는 6원 시클로알킬, 아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 아릴(상기 시클로알킬, 아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 임의로 함유함)이고,

R¹은 수소 또는 메틸이고,

R²는 수소, C_1-12알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

k는 0 또는 1이고,

n은 1 내지 50의 정수이고,

X는 -O-, -N(H)-, -N(C_1-6알킬)-, -N(C_3-8시클로알킬)-, -N(C_1-8알킬)(C_3-8시클로알킬), -N[(CH₂CH₂O)m(C_1-12알킬, 아릴 또는 아랄킬)]-,-CH₂0-, -CH₂NH-, -CH₂N(C_1-6알킬)-, -CH₂N(C_3-8시클로알킬)- 또는 -C_1-12알킬-이고,

m은 0 내지 12이고,

Q는 (-CH₂)_p, (-CH=CH-)_p, (-C≡C-)_p, (-(0)_p1CH₂-)_p또는 (-CH₂(O)_p1)_p(p 및 p1은 독립적으로 0 내지 4의 정수임)이고,

y 및 y'은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고,

R³은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-12알킬(페닐, -CO- 페닐, CN, -CO(C_1-3)알킬 또는 -CO₂(C_1-3)알킬에 의해 임의로 치환되거나, 알킬쇄에 1개 이상의 O 원자를 임의로 함유함), C_1-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐(페닐, -CO- 페닐, CN, -CO(C_1-3)알킬 또는 -CO₂(C_1-3)알킬에 의해 임의로 치환되거나, 알킬쇄에 1개 이상의 O 원자를 임의로 함유함), C_1-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 -C_1-3알킬-NR⁸R⁹기(R⁸및 R⁹는 독립적으로 H, C_1-3알킬이거나, 또는 R⁸및 R⁹가 함께 O, N 또는 S로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기를 형성함)이고,

R⁴및 R⁵는 독립적으로 C_3-8시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 -C_1-6알킬, 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기이고,

R⁶및 R⁷은 독립적으로 O 또는 S이며,

단, y 및 y'이 모두 1이고, k가 1이고, p1이 0이고, R²가 H 또는 Me이고, R³이 H이고, X가 O 또는 NH이며, Z가 페닐이면, R⁴및 R⁵모두가 시클로헥실은 아니다.

또한, 본 발명은 화학식 Ⅰa의 화합물 또는 그의 용매화물을 제공한다.

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 메틸이고,

R²는 수소, C_1-12알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

k는 0 또는 1이고,

n은 1 내지 50의 정수이고,

X는 -O-, -N(H)-, -N(C_1-6알킬)-, -N(C_3-8시클로알킬)-, -N[(CH₂CH₂O)m(C_1-12알킬, 아릴 또는 아랄킬)]-,-CH₂0-, -CH₂NH-, -CH₂N(C_1-6알킬)-, -CH₂N(C_3-8시클로알킬)- 또는 -C_1-12알킬-이고,

m은 0 내지 12이고,

y 및 y'은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고,

R³은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-12알킬(페닐, -CO- 페닐, CN, -CO(C_1-3)알킬 또는 -CO₂(C_1-3)알킬에 의해 임의로 치환되거나, 알킬쇄에 1개 이상의 O 원자를 임의로 함유함), C_1-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C_1-6직쇄 또는 분지쇄 알키닐 또는 -C_1-3알킬-NR⁸R⁹기(R⁸및 R⁹는 독립적으로 H, C_1-3알킬이거나, 또는 R⁸및 R⁹가 함께 O, N 또는 S로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기를 형성함)이고,

R⁶및 R⁷은 독립적으로 O 또는 S이며,

단, y 및 y'이 모두 1이고, k가 1이고, p1이 0이고, R³이 H이고, X가 O 또는 NH이며, Z가 페닐이면, R⁴및 R⁵모두가 시클로헥실은 아니다.

본 발명은 크산틴의 글리콜 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 의약에 있어서의 용도, 특히 염증성 증상, 면역 질환, 패혈성 쇼크, 순환계 질환과 위장의 염증, 감염 또는 손상의 치료 및 예방에 있어서의 용도에 관한 것이다.

본원에 사용되는 "아릴"이란 용어는 1개 이상의 방향족 고리(예를 들면, 페닐 또는 비페닐) 또는 1개 이상의 고리가 방향족인 다중 축합 고리(예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴)를 포함하는 탄소 원자수 6-14의 카르보시클릭기를 의미한다.

본원에 사용되는 "치환된 아릴"이란 용어는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로싸이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올 및 술파미도 등과 같은 관능기 1종 이상에 의해 임의로 치환되는 아릴을 의미한다.

본원에 사용되는 "아랄킬"이란 용어는 아릴 또는 치환된 아릴기에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있는 C_l-12알킬을 의미한다.

본원에 사용되는 "치환된 알킬" 또는 "치환된 시클로알킬"이란 용어는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로싸이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올 및 술파미도 등과 같은 관능기 1종 이상에 의해 임의로 치환되는 알킬 또는 시클로알킬을 의미한다.

본원에 사용되는 "헤테로시클릭기"란 용어는 단일 고리(예를 들면, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아질릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들면, 나프트피리딜, 퀴녹살릴, 인돌리지닐 또는 벤조[b]티에닐)가 7원 이하이며, 고리 내에 N, O 또는 S와 같은 헤테로 원자 1 내지 3개를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 헤테로시클릭기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올 및 술파미도 등에 의해 임의로 치환(즉, "치환된 헤테로시클릭기")되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는 1개 이상의 헤테로시클릭 고리가 방향족인 헤테로시클릭기를 의미한다.

본원에 사용되는 "치환된 헤테로아릴"이란 용어는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로싸이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올 및 술파미도 등을 포함하는 치환체 1종 이상에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클릭기를 의미한다.

본원에 사용되는 "C_1-12알킬"이란 용어는 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.

"C_2-6알케닐"이란 용어는 프로페닐렌과 같이 2 내지 6의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미한다.

"C_3-8시클로알킬"이란 용어는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄과 같이 3-8의 탄소 원자를 함유하는 시클릭기를 포함하며, 노르보르닐과 같은 가교된 시클로알킬기를 포함한다.

한 가지 특정 측면으로, 본 발명은 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물(R⁴및 R⁵는 독립적으로 C_3-8시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6알킬, 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6알케닐임)을 제공한다.

다른 측면으로, 본 발명은 R⁴및 R⁵가 독립적으로 아릴 또는 치환된 아릴인 화학식 I 또는 Ⅰa의 화합물을 제공한다.

또다른 측면으로, 본 발명은 R⁴및 R⁵가 독립적으로 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기인 화학식 I 또는 Ⅰa의 화합물을 제공한다.

또다른 측면으로, 본 발명은 R³이 C_1-3알킬NR⁸R⁹이며, 이 때 R⁸및 R⁹가 독립적으로 H 또는 C_1-3알킬인 화학식 I 또는 Ⅰa의 화합물을 제공한다.

또다른 측면으로, 본 발명은 R³이 C_1-3알킬NR⁸R⁹이며, 이 때 R⁸및 R⁹가 함께 O, N 또는 S로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기를 형성하는 화학식 I 또는 Ⅰa의 화합물을 제공한다.

또다른 측면으로, 본 발명은 Z가 헤테로원자를 함유하지 않는 5 또는 6원 시클로알킬, 아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 시클로아릴인 화학식 I 또는 Ⅰa의 화합물을 제공한다.

또다른 측면으로, 본 발명은 Z가 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 시클로알킬, 아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 아릴인 화학식 I 또는 Ⅰa의 화합물을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 Z가 페놀 고리, 티오펜 고리 또는 피리딘 고리인 것으로 정의되며, 더욱 바람직하게는 Z가 페닐이다.

바람직하게는 화학식

의 기가 Z의 적합한 위치에 부착될 수 있다. Z가 페닐인 경우, 이 기는 페닐 고리의 파라 위치에 부착되는 것이 바람직하다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 R¹이 H인 것으로 정의된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 R²가 메틸 또는 에틸인 것으로 정의된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 k가 1인 것으로 정의된다.

또다른 바람직한 화학식 Ⅰ 화합물의 세트는 n이 8 내지 20인 것으로 정의되며, 더욱 바람직하게는 8 내지 15이다. 그러나, R³가 H가 아닌 본 발명의 특정 실시양태에서는 n이 8 내지 20 미만(예를 들면, 5 내지 20)인 것이 바람직하다. 이와 유사하게, k가 0인 경우에는 n이 8 내지 20 미만(예를 들면, 5 내지 20)인 것이 바람직하다.

또다른 바람직한 화학식 Ⅰ 화합물의 세트는 X가 -O-, -N(H)- 또는 -N(CH₃)-인 것으로 정의된다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 Q가 (-CH=CH-)_p인 것으로 정의된다. 더욱 바람직하게는 이 화합물에서 Q가 (-CH=CH-)_p이며, 상기 p는 1이다.

바람직한 화학식 Ⅰ 화합물의 세트는 y 및 y'이 동일한 것으로 정의된다. 더욱 바람직하게는 화학식 Ⅰ의 화합물에서 y 및 y'이 1인 것으로 정의된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 R³이 메틸인 것으로 정의된다.

다른 바람직한 화학식 Ⅰ 화합물의 세트는 R⁴및 R⁵가 C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것으로 정의된다. 더욱 바람직하게는 R⁴및 R⁵가 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 바람직한 화학식 Ⅰ 화합물의 세트에서는 R⁴및 R⁵가 상이하지만, 다른 바람직한 화학식 Ⅰ 화합물의 세트에서는 R⁴및 R⁵가 동일하다.

또다른 바람직한 실시양태에서, R⁶및 R⁷은 동일하다. 더욱 바람직하게는 R⁶및 R⁷이 모두 O이다.

추가의 측면에 따라, 본 발명은 X가 -O-이고 R¹이 H인 상기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물을 제공하며, 이 화합물들 중에서 n이 8 내지 20의 정수인 것이 바람직하며, n이 8 내지 15의 정수인 화합물이 더욱 바람직하다.

본 발명에 상기 기재된 특정 기 또는 바람직한 기의 모든 조합이 포함된다는 것을 이해해야 한다.

또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물이 임의의 비율로 혼합된 화합물을 포함하며, 예를 들면 n은 동일한 샘플 내에서 다양하다.

특히 바람직한 본 발명의 화합물에는

(E)-4-(1,3-비스(벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로펜틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로프로필메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-3-((1-프로필-3-벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헵틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실에틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4- (1,3-비스(페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(2-메틸-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-프로필-3-시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(비시클로(2.2.1)헵트-2-일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-시클로헥실메틸-3-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-시클로헥실메틸-3-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2-티옥소-6-옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1-메틸-3-(3-시아노벤질))-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1,3-비스(3-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(2-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1,3-비스페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1-시클로헥실메틸-3-메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-H-3-(2-메틸-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(4-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 헥사에틸렌 글리콜 도데실 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로부틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4- (1-메틸-3-시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1-메틸-3-이소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로펜틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-6-옥소-2-티옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(2-메틸-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-((1-시클로헥실메틸-3-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)벤조산-N-메틸-노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7- (2-옥소-2페닐에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7- (2-프로피닐)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-옥소-2-메틸에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(3-모르폴리노프로필)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-에틸-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-메틸-2-프로페닐)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(시아노메틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-[(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)페닐] 프로피온산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카옥사트리아콘트-1-일)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온,

(E)-3-[5-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1H-푸린-8-일]-2-티에닐]-2-프로페노산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

6-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일) 니코틴산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 N-시클로프로필메틸 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 헥사에틸렌 글리콜 벤질 에테르 아미드,

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일]신남산 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1,7-디메틸-1H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르,

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 N-헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 하이드로클로라이드,

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 N-노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르,

1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카옥사트리아콘트-1-일)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 펜타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르, 및

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-프로필-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르가 포함된다.

더욱 바람직한 화합물은

(E)-4-(1,3-비스(페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(3-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1-H-3-(2-메틸-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-메틸-3-이소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산-N-메틸 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-옥소-2-페닐에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-프로피닐)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소7-(2-옥소-2-메틸에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로펜틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-6-옥소-2-티옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드, 또는

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-프로필-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르이다.

본 발명의 화합물은 기하 및 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체는 단독 또는 혼합물로서 본 발명의 범위 내에 포함된다. Q가 이중결합을 함유하는 경우, E-기하 이성질체 형태의 화합물이 바람직하다.

본원의 상기에 기재된 바와 같이, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물 및 그의 용매화물은 염증성 증상, 면역 질환, 조직 손상, 감염성 질환, 암, 및 변화된 백혈구 부착이 질환의 발병에 기여하는 임의의 질환을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있다. 본원 하기에 기재된 생물학적 분석에서 본 발명의 화합물이 활성이 있는 것으로 나타났다.

염증성 증상 또는 면역 질환의 예에는 폐, 관절, 안구, 장 및 피부에 발생하는 질환들, 특히 백혈구가 염증 조직으로 침윤되는 질환들이 있다. 폐의 증상에는 천식, 성인성 호흡곤란 증후군, 폐렴, 기관지염 및 낭성섬유증(부가적이나 다른 증상으로 장 또는 다른 조직(들)과 관련될 수 있음)이 포함된다. 관절의 증상에는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 증상이 포함된다. 염증성 안구 질환에는 포도막염(홍채염 포함) 및 결막염이 포함된다. 염증성 장 증상에는 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 및 말단 직장염이 포함된다. 기타 위장관 질환에는 치주 질환, 식도염, NSAID에 의한 위장 손상, 화학요법에 의한 점막염, AIDS 관련 설사 및 감염성 설사가 포함된다. 피부 질환에는 건선, 습진 및 피부염과 같이 세포 증식과 관련된 질환(알레르기성이거나아님)이 포함된다. 심장의 증상에는 관상동맥경색증이 포함된다. 기타 염증성 증상 및 면역 질환에는 만성 염증에서의 조직 괴사, 내독소 쇼크, 평활근 증식 장애(예를 들면, 혈관성형술 이후의 재협착) 및 이식후 조직 거부가 포함된다. 순환계 질환의 예에는 관상동맥경색증 및 재관류손상과 같이 백혈구의 조직으로의 침윤으로 인한 조직 손상과 관련된 것들이 있다. 기타 질환에는 뇌 말라리아와 같은 암 및 감염성 질환, 후천성 면역 결핍증(AIDS)과 같은 바이러스 감염, 및 부착 분자의 변화된 발현이 질병의 진행에 관여하는 임의의 다른 질환들이 포함된다.

따라서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간과 같은 포유동물에서 염증성 증상 또는 면역 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간과 같은 포유동물에서 패혈성 쇼크를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 의학 요법에 사용하기 위한, 특히 인간과 같은 포유동물에서 염증성 증상 또는 면역 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 패혈성 쇼크의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다.

본 발명의 추가적인 측면으로, 치주 질환의 치료에 사용하기 위한 세포 부착 분자 억제제(바람직하게는 내피 세포 부착 분자 억제제) 및 상기 세포 부착 분자 억제제(바람직하게는 내피 세포 부착 분자 억제제)를 이용하는 치주 질환의 치료방법이 제공된다.

또한, 본 발명은 패혈성 쇼크 치료용 의약 제조에 있어서 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa 화합물의 용도, 및 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물을 이용하는 치주 질환의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 치주 질환 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 Ⅰb의 화합물 또는 그의 용매화물, 및 치료 유효량의 상기 화학식 Ⅰb 화합물을 투여하여 치주 질환을 치료하는 방법 제공한다.

상기 식에서,

X는 -O- 또는 -NH-이고,

Q는 (-CH₂-)_p, (-CH=CH-)_p또는 (-C≡C-)_p(p는 0 내지 4의 정수임)이고,

R¹은 수소 또는 메틸이고,

R²및 R³은 독립적으로 O 또는 S이고,

n은 1 내지 50의 정수이며,

R은 수소 또는 메틸이다.

또한, 본 발명은 치주 질환 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 데카에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드, 또는

(E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르 화합물, 및 치료 유효량의 상기 화합물을 투여하여 치주 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 치주 질환 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르, 및 치료 유효량의 (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르를 투여하여 치주 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

"세포 부착 분자 억제제"란 용어에는 세포-세포 결합을 매개하는 동물 세포의 표면에 존재하는 단백질을 특이적으로 차단 또는 억제하는 화합물이 포함된다. 바람직하게는 "세포 부착 분자 억제제"란 용어에 세포 부착 분자의 발현을 억제하는 화합물이 포함된다.

"내피 세포 부착 분자 억제제"란 용어에는 백혈구와 내피의 부착적 상호작용을 특이적으로 차단 또는 억제하는 화합물이 포함된다. 이 화합물은 하기 기재되는 바와 같은 내피 세포 부착 분석을 수행하여 확인할 수 있다. 바람직하게는 분석시 이 화합물의 IC₅₀값이 500nM 이하이고, 더욱 바람직하게는 100nM 이하, 가장 바람직하게는 50nM 이하이다. 바람직하게는 "내피 세포 부착 분자 억제제"란 용어에는 내피 세포 부착 분자의 발현을 억제하는 화합물이 포함된다. 더욱 바람직하게는 내피 세포 부착 분자에 ICAM-1(세포간 부착 분자-1, intercellular adhesion molecule-1), E-셀렉틴, VCAM-1 및 MadCAM이 포함된다.

원하는 생물학적 효과를 성취하는데 필요한 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 용매화물의 양은 이 화합물의 목적하는 용도, 투여 수단 및 대상 개체와 같은 인자의 수에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 패혈성 쇼크의 치료를 위한 일일 투여량은 통상 0.005mg/kg 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.5-100mg/kg, 가장 바람직하게는 0.5-20mg/kg이다. 이는 단일 투여 단위나 수차례의 분리된 투여 단위 또는 연속 관주로 투여될 수 있다. 정맥내 투여량은 0.0025mg/kg 내지 200mg/kg의 범위 내이며, 통상 관주로 투여된다.

기타 질환의 치료를 위해 이와 유사한 투여량이 적용될 수 있다. 에어로졸에 의해 개체의 폐에 투여하는 경우, 이 화합물은 개체의 기도 표면 액체 상의 농도가 약 2 내지 1000μmol이 되도록 충분하게 사용하여야 한다. 염증성 피부 질환의 경우, 화합물의 국소 투여용으로 피부 표면 상에 이와 동일한 농도(2 내지 1000μmol)가 투여되도록 하는 것이 바람직하다. 염증성 증상의 치료를 위해 경구 투여되는 일일 투여량은 0.05mg/kg 내지 100mg/kg, 가장 바람직하게는 0.5-20mg/kg이며, 이는 단일 투여 단위 또는 수차례의 분리된 투여 단위로 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가적인 측면으로, 1종 이상의 제약 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이나 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 이러한 제약 조성물은 패혈성 쇼크, 염증성 증상 및 면역 질환과 같은 증상의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 상기 담체는 개체에 제약상 허용되는 것이어야 하며, 조성물 중의 다른 성분과 상용(즉, 유해한 효과가 없음)할 수 있어야 한다. 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 바람직하게 0.05 내지 95 중량%의 활성 성분을 함유하는 정제와 같은 단위 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 필요한 경우, 기타 생리적 활성 성분이 본 발명의 제약 조성물에 혼입될 수 있다.

가능한 제형에는 경구 투여, 설하 투여, 구강 투여, 비경구(예를 들면, 피하내, 근육내 또는 정맥내) 투여, 직장 투여, 국소 투여(경피 투여, 비강내 투여 및 흡입 투여 포함)에 적합한 것들이 포함된다. 특정 환자에 대해 가장 적합한 투여 수단은 치료될 증상의 본질과 심각성 및 활성 성분의 본질에 따라 좌우되지만, 가능하다면 정맥내 투여가 패혈성 쇼크와 같은 질환의 치료에 바람직할 것이다. 그러나, 천식과 같은 증상의 치료에 있어서는 경구 투여 또는 흡입 투여가 바람직한 투여 경로가 될 것이다.

경구 투여에 적합한 제형은 각각 정해진 양의 활성 화합물을 함유하는 정제, 캡슐, 카셰(cachet), 로젠지(lozenge)와 같은 분리된 단위; 분말제 또는 과립제; 수용액 또는 비수용액 중의 용액제나 현탁제; 또는 수중유 또는 유중수 유제로 제공될 수 있다.

설하 또는 구강 투여에 적합한 제형에는 활성 화합물 및 통상의 향미제(예를 들면, 당과 아카시아 또는 트래거캔스 고무)를 포함하는 로젠지, 및 불활성 기재(젤라틴과 글리세린 또는 수크로스 아카시아) 중에 활성 화합물을 포함하는 패스틸(pastille)이 포함된다.

통상, 비경구 투여에 바람직한 제형은 정해진 농도의 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액(이 용액은 투여 대상인 개체의 혈액과 등장성인 것이 바람직함)을 포함한다.

비경구 투여에 적합한 기타 제형에는 생리적으로 적합한 보조-용매, 및(또는) 계면활성제 및 시클로덱스트린과 같은 착화제를 함유하는 제형들이 포함된다. 또한, 수중유 유제가 비경구 투여에 적합한 제형이다. 이러한 용액제는 정맥내 투여되는 것이 바람직하지만, 피하내 또는 근육내 관주에 의해 투여될 수도 있다.

바람직하게 직장 투여에 적합한 제형은 코코아 버터와 같은 좌약 기재의 고체 담체 1종 이상 중에 활성 성분을 포함하는 단위-투여 좌약으로 제공된다.

국소 투여 또는 비강내 투여에 적합한 제형에는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 및 오일이 포함된다. 이러한 제형에 적합한 담체에는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌글리콜, 알코올 및 이들의 혼합물이 포함된다. 통상,이러한 제형 중의 활성 성분은 0.1 내지 15%(w/w)의 농도로 존재한다.

본 발명의 제형은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 통상 활성 성분을 액체 담체나 미분쇄 고체 담체 또는 이 두가지 모두의 담체와 함께 원하는 비율로 균일하게 잘 혼합하여 제조하고, 필요하다면 이후에 결과의 혼합물을 원하는 모양으로 만들 수 있다.

예를 들면, 정제는 활성 성분의 분말 또는 과립, 및 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 또는 계면 활성 분산제와 같은 임의의 성분 1종 이상을 포함하는 잘 혼합된 혼합물을 압착하여 제조하거나, 또는 분말 활성 성분 및 불활성 액체 희석제가 잘 혼합된 혼합물을 주형법에 의해 제조할 수 있다.

흡입에 의한 투여에 적합한 제형에는 일정한 압력의 에어로졸, 연무기 또는 취분기와 같은 다양한 유형의 계량 투여 수단에 의해 생성될 수 있는 미세 입자 가루 또는 연무가 포함된다.

입을 통해 폐에 투여하기 위해서는 기관세지로의 전달을 위해 분말 또는 소적의 입도가 0.5-10㎛, 바람직하게는 1-5㎛의 범위 내이다. 비강 투여를 위해서는 비강에의 잔류를 위해 입도가 10-500㎛인 것이 바람직하다.

계량 투여 흡입기는 액화 추진체에 활성 성분의 현탁액 또는 용액 제형을 함유하는, 압력이 일정한 에어로졸 분산 장치이다. 사용시 이러한 장치는 계량된 부피(통상, 10 내지 150㎕)를 전달하도록 개조된 밸브를 통해 제형을 방출하여, 활성 성분을 함유하는 미세 입자 분무액을 만들어낸다. 적합한 추진체에는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이들의 혼합물과 같은 특정 클로로플루오로카본 화합물이 포함된다. 이 제형은 에탄올 계면활성제(올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트), 산화 방지제 및 적합한 향미제와 같은 보조-용매 1종 이상을 추가로 함유할 수 있다.

연무기는 통상 공기 또는 산소와 같은 압축 기체의 좁은 벤투리관을 통한 가속화나 초음파 교반에 의해 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 치료용 에어로졸 연무로 변형시키는, 상업적으로 시판되는 장치이다. 연무기에 사용하기 적합한 제형은 액체 담체 중의 활성 성분으로 이루어지며, 연무액은 40%(w/w) 이하, 바람직하게는 20%(w/w) 미만의 제형을 포함한다. 담체는 통상 물 또는 희석한 알코올 수용액이며, 바람직하게는 염화나트륨과 같은 물질의 첨가에 의해 체액과 등장성으로 만들어진다. 임의의 첨가제에는 메틸 히드록시-벤조에이트와 같은 방부제(제형이 멸균된 상태로 제조되지 않은 경우), 산화 방지제, 향미제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제가 포함된다.

취분에 의한 투여에 적합한 제형에는 취분기에 의해 전달되거나 스너프 (snuff) 방식으로 비강에 투여되는 미분쇄 분말이 포함된다. 취분기에서, 통상 젤라틴 또는 플라스틱으로 만들어진 캡슐 또는 카트리지에 분말이 들어있으며, 여기에 구멍을 뚫거나 그 상태로 개방하면 흡입시 취분기를 통한 공기의 흡입에 의해 또는 수동으로 작동되는 펌프에 의해 분말이 투여된다. 취분기에 사용되는 분말은 활성 성분 단독으로 이루어지거나, 또는 활성 성분, 적합한 분말 희석제(예를 들면, 락토오스) 및 임의로 계면활성제를 포함하는 분말 혼합물로 이루져 있다. 통상, 활성 성분은 제형의 0.1 내지 100%(w/w)를 차지한다.

따라서, 본 발명의 추가적인 면에 따라, 염증성 증상 또는 면역 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 용매화물의 용도가 제공된다.

본 발명의 화합물은 임의의 적합한 유기화학 분야의 방법에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적인 측면에 따라, 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 활성화된 유도체를 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며 이와 같이 생성된 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물을 다른 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물이나 상응하는 용매화물로 전환시키는 단계를 임의로 포함하는, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물 또는 그의 용매화물을 제조하는 방법이 제공된다.

상기 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ에서, Q, X, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, y, y' 및 n은 상기 정의한 바와 같다. 당업계 숙련자는 문헌 [T.W. Greene & P.G.M. Wuts in "Protective_Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York,NY, 1991, pp 227-229]의 교시사항을 참조하여, 상기 과정에 사용될 수 있는 "활성화된 유도체"를 쉽게 결정할 수 있다.

X가 산소인 경우에는 산 촉매, 및 임의로 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 불활성 용매를 이용하여 표준 방법에 의해 에스테르화 반응을 수행할 수 있다. 적합한 산 촉매에는 황산, 염산 및 인산과 같은 무기산, 및 메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산과 같은 유기산이 포함된다. 에스테르화는 통상 승온 조건(예를 들면, 50-150℃)에서 수행하며, 바람직하게는 증류에 의해 생성된 수분이 제거된 조건에서 수행한다.

X가 산소 또는 -NH-인 경우, 우선 화학식 Ⅱ 화합물의 활성화된 유도체를 제조하여 반응을 수행한다. 적합한 활성화된 유도체에는 활성화된 에스테르 또는 산 할라이드가 포함되며, 이는 화학식 Ⅲ 화합물과의 반응 이전에 단리되거나 동일 반응계에서 제조될 수 있다. 이 과정에 적합한 시약에는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 인 트리클로라이드, 인 트리브로마이드, 인 펜타클로라이드 또는 디에틸 클로로포스페이트가 있다. 특히 유용한 화학식 Ⅱ 화합물의 활성화된 에스테르는 화학식 Ⅱ의 화합물을 N,N¹-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 쉽게 제조되는 아실이미다졸이다.

화학식 Ⅱ 화합물의 활성화된 유도체를 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa로 전환시키는 반응은 불활성 용매 중에서, 최적으로는 비-구핵성 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 화학식 Ⅱ 화합물의 활성화된 유도체를 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa로 전환시키는데 적합한용매는 반응 조건하에서 변하지 않는 용매이다. 이러한 용매에는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분류와 같은 탄화수소; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로 벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 또는 에틸 아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이 포함된다. 또한, 상기 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.

이 반응 과정에 사용될 수 있는 염기는 통상 비-구핵성 무기 또는 유기 염기이다. 바람직하게는 이러한 염기에 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속 카르보네이트; tert-부톡시화나트륨 또는 tert-부톡시화칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕시드; 트리에틸아민과 같은 유기 아민인 트리알킬(C₁-C₆)-아민; 또는 1,4-디아조비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아조비시클로[5.40]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸피페리딘과 같은 헤테로싸이클이 포함된다. 또한, 염기로서 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 하이드라이드를 사용하는 것도 가능하다. 탄산칼륨이 바람직하다.

시약은 상응하는 화학식 Ⅱ 화합물의 유도체 1 몰에 대해 통상 0.5 내지 3 몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량의 양으로 사용된다. 염기는 본 발명의화합물 1 몰에 대해 통상 0.05 내지 10 몰당량, 바람직하게는 1 내지 2 몰당량의 양으로 사용된다.

본 발명 화합물의 제조 과정은 통상 약 -30℃ 내지 약 155℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 -75℃의 온도에서 수행된다. 또한, 제조 과정은 통상 상압에서 수행된다. 그러나, 상기 과정을 승온 또는 감압(예를 들면, 0.5 내지 5 bar)에서 수행하는 것도 가능하다.

X가 산소 또는 -NH-인 일반 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa에서, 불활성 용매 중에서, 최적으로는 비-구핵성 염기의 존재하에 반응성 알킬 또는 아실 할라이드와의 반응에 의해 상기 정의한 바와 같은 R³치환체를 도입할 수 있다. 바람직하게는 이러한 과정에 적합한 용매에 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분류와 같은 탄화수소; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로 벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 또는 에틸 아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이 포함된다. 또한, 상기 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디메틸포름아미드 또는 1,2-디클로로에탄이 바람직하다.

화학식 Ⅱ의 화합물은 PCT 출원 제GB 9501808호 및 미국 특허 제4,981,857호에 기재된 바와 같이 제조되거나, 당업계 숙련자에게 명백한 것과 유사한 방법에의해 제조될 수 있다.

화학식 Ⅲ의 화합물은 상업적으로 입수하거나 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 문헌에는 [R.A. Bartsch et al, J. Org. Chem. 1989, 54:857-860], [J.M. Harris, Macromol. J. Sci. Rev. Polymer Phys. Chem. 1985, C25(3): 325-373], [S. Zalopsky, Bioconjugate Chem. 1995,6: 150-165] [R.B. Greenwald, A. Pendri, D. Bolikal, J. Org. Chem. 1995,60,331-336], [J.M. Harris, Rev. Macromol. Chem. Phys., 1985, C25 (3), 325-373]이 포함된다.

다른 방법으로, 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 아세탈 유도체, 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 활성화된 유도체, 또는 화학식 Ⅵ의 화합물을 1,3-이치환-5,6-디아미노우라실(실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)과 축합시켜 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식들에서, Q, X, Z, R¹, R²및 n은 상기 정의한 바와 같다. 축합은 극성 용매 중에서 극단적이지 않은 온도로 PCT 출원 제GB9501808호에 기재된 바와 같이 수행하는 것이 적합하다.

화학식 Ⅳ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물을 적합한 카르복실산과 커플링시켜 제조할 수 있다. 이러한 커플링의 수행 방법 및 카르복실산의 제조 방법은 PCT 출원 제GB9501808호에 기재되어 있다.

화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물을 그의 용매화물로 전환시키는 것은 당업계 숙련자에게 공지된 표준 방법에 의해 수행할 수 있다.

화학식 Ⅰb의 화합물은 PCT 출원 공개 제WO 98/35966호에 기재된 바와 같이 제조 및 제형화할 수 있다.

본 발명은 단지 예시할 목적으로만 하기의 실시예를 기재할 것이다.

모든 반응은 건조 아르곤 또는 질소 양압하의 건조된 유리 제품에서 수행하였으며, 달리 지시가 없는 한 자성에 의해 교반하면서 반응을 수행하였다. 민감성 액체 및 용액은 주사기 또는 캐뉼러를 통해 전달하였고, 고무 격막을 통해 반응 용기에 도입하였다. 달리 지시가 없는 한, '감압하에서 농축' 또는 '진공에서'란 용어는 약 15mmHg의 압력에서 부치(Buchi) 회전 증발기를 사용했음을 의미한다.

모든 온도는 보정하지 않은 상태의 섭씨 온도(℃)로 기록하였다. 달리 지시가 없는 한, 모든 부 및 %는 중량부 및 중량%이다.

상업용 등급의 시약 및 용매를 정제하지 않고 사용하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 이미 머크(Merck) KGA(EM Science)로 코팅된 유리질 실리카겔 60A F-254의 250㎛ 플레이트 상에서 수행하였다. (a) 자외선 조사, (b) 요오드 증기에 노출, (c) 에탄올 중의 10% 포스포몰리브덴산 용액에 플레이트를 담근 후 가열, (d) 황산세륨 용액에 플레이트를 담근 후 가열, (e) 10% 과망간산칼륨 용액에 담근 후 가열, 및(또는) (f) 몰리브덴산암모늄 용액에 플레이트를 담근 후 가열 중에서 1가지 이상의 방법을 수행하여 플레이트를 가시화하였다. 230-400 메쉬의 말린크로트 실릭 에이알(Mallinckrodt SilicAR) 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 플레쉬 크로마토그래피)를 수행하였다.

멜-템프(Mel-Temp) 융점 장치를 이용하여 융점을 측정하고, 이를 보정하지않았다. 양성자(¹H) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 분광광도계(300MHz), 배리언 유니티(Varian Unity) 400 분광 광도계(400MHz) 또는 배리언 브이엑스알(Varian VXR) 300(300MHz) 분광 광도계에서, Me₄Si(δ0.00) 또는 잔여 양성자화 용매(CHCl₃δ7.26; MeOH δ3.30; DMSO δ2.49)를 표준으로 삼아 측정하였다. 탄소(¹³C) NMR 스펙트럼은 배리언 유니티 300(75MHz) 분광 광도계에서, 용매(CDCl₃δ77.00; MeOH-d₃δ49.0; DMSO-d₆δ39.5)를 표준으로 삼아 측정하였다. 저해상도 질량 스펙트럼은 양이온 전자분무 모드에서 작동하는 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 분광 광도계, 또는 속성-원자 충격(FAB)원(세슘 건)이 장착된 브이지 70에스큐(VG 70SQ) 분광 광도계를 이용하여 측정하였다. 마이크로매스 장치는 요오드화나트륨을 이용하여 질량 정확도가 약 0.2 원자 질량 단위(atomic mass unit, a.m.u)인 100-1100a.m.u.로 보정하였다. VG 70SQ 장치의 해상도는 7kV의 가속 전압에 적합하도록 약 1000ppm(약 0.1a.m.u.)으로 설정하였다. 요오드화세슘을 사용하여 이 장치를 100-1500a.m.u.의 범위로 보정하였다. 메타-니트로벤질 알코올을 샘플 매트릭스로 사용하여 FAB 질량 스펙트럼을 수득하였다.

원소 분석은 아틀란틱 마이크로랩사(Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA)에서 수행하였다. 하기 기재되는 모든 화합물에 나타난 NMR 스펙트럼, LRMS 및 원소 분석이나 HRMS은 지정된 구조와 일치하였다.

크산틴 카르복실산의 일반적 합성 방법

실시예 1

화합물 1의 제조

(E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산

(a) 1,3-비스(시클로헥실메틸)우레아

시클로헥산메틸아민(Aldrich, 68.66 g) 및 5 N 수산화나트륨(Fisher, 200 ml)의 혼합물을 냉각(-10℃)과 함께 격렬히 교반하면서 톨루엔(600 ml)중의 포스겐(30.0 g) 용액을 신속히 가하였다. 20분 동안 교반후, 생성된 혼합물을 여과하고, 침전된 고형물을 물로 세척하고 건조시켜(0.5 Torr) 1,3-비스(시클로헥실-메틸)우레아를 백색 분말(72.72 g, 95%, 융점:150 내지 152℃)로서 수득하였다:¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 5.74 (br t, J = 5.8 Hz, 2,2 NH), 2.81 (t, J = 6.3 Hz, 4,2 NCH₂), 1.62, 1.25, 및 0.85 (모두 m, 22, 2 시클로헥실).

C₁₅H₂₈N₂O에 대한 분석:

계산치: C, 71.38; H, 11.18; N, 11.10.

실측치: C, 71.22; H, 11.17; N, 11.15.

(b) 6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)우라실

시아노아세트산(Aldrich, 21.0 g)을 아세트산 무수물(260 ml)중에 용해시켰다. 이 용액을 1,3-비스(시클로헥실메틸)우레아(단계(a)로부터, 54.5 g)에 가하고, 용액을 질소하에 80℃에서 2시간 동안 유지하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔류 오일을 10% 물-에탄올의 일부(3×400 ml)를 증발시켜 건조시켰다. 잔류 고형물을 80℃의 에탄올(600 ml)-물(300 ml)중에 용해시키고 10% 수성 탄산나트륨을 가하여 pH를 10으로 조정하였다. 고온 용액을 물(75 ml)로 희석시키고, 주변 온도로 냉각시켰다. 형성된 무색 결정을 여과하고, 물로 세척하고, 0.5 Torr에서 건조시켜 6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)우라실(64.98 g, 94%, 융점:138 내지 141℃)을 수득하였다:¹H-NMR(DMSO-d₆) δ:6.73 (br s, 2, NH₂), 4.63 (s, 1, H-5), 3.67 (d, J = 7.3 Hz, 2, NCH₂), 3.57 (d, J = 7.3 Hz, 2, NCH₂), 1.55 및 1.09 (모두 m, 22, 2 시클로헥실).

C₁₈H₂₉N₃O₂·H₂0에 대한 분석:

계산치: C, 64.07; H, 9.26; N, 12.45

실측치: C, 63.98; H, 9.27; N, 12.48.

(c) 6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)-5-니트로소우라실

6-아미노-1,3-비스(시클로헥실메틸)우라실(단계(b)로부터, 25.0 g)을 빙초산(440 ml), 물(440 ml) 및 에탄올(440 ml)중에 환류하에 용해시켰다. 이 용액에 아질산나트륨(5.65 g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 서서히 냉각시키면서 교반하였다. 옅은 자주색 침전물을 여과하고, 1:1 물-에탄올로 세척하고, 건조시켜 6-아미노-1,3-비스(시클로헥실-메틸)-5-니트로소우라실을 옅은 자주색 결정(23.46 g, 86%, 융점:240 내지 243℃)으로서 수득하였다:¹H-NMR(DMSO-d₆) δ:13.23 (br s, 1, =NOH), 9.00 (br s, 1, =NH), 3.73 (br t, J = 6.86,4,2 NCH₂), 2.0-1.6 및 1.7-1.1 (모두 m, 총 22, 2 시클로헥실).

C₁₈H₂₈N₄O₃에 대한 분석:

계산치: C, 62.05; H, 8.10; N, 16.08.

실측치: C, 62.13; H, 8.12; N, 16.03.

(d) (E)-4-[1,3비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산

1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실로부터 문헌(J.Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19:3367-3370)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 탄소(0.50 g)상의 10% 팔라듐과 함께 메탄올(250 ml)-물(25 ml)중의 6-아미노 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5-니트로소우라실(단계(c)로부터, 5.00 g)의 혼합물을 파르(Parr) 진탕기에서 수소(50 psi)하에 2시간 동안 진탕시킴으로써 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실을 새롭게 제조하였다. 촉매를 여과하고(셀라이트), 무색 여액을 25 ml로 농축시켰다. 4-포르밀신남산(Aldrich, 2.53 g, 14.35 mmol)을 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실의 용액에 가하고, 생성된 황색 혼합물을 농축시키고, 잔류 황색 고형물을 몇부분의 무수 에탄올을 증발시켜 건조시켰다. 생성된 황색 분말(쉬프(Schiff) 염기 중간체)을 60℃(오일조)의 디메톡시에탄(115 ml)중에 요오드(4.0 g)과 함께 20시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨의 포화 수용액을 가온 반응 혼합물에 요오드의 색이 완전히 탈색될 때까지 가하였다. 담황색 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 0.5 Torr에서 건조시켜 (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-일]신남산을 담황색 분말(6.73 g, 91%, 융점:>300℃)로서 수득하였다. 그러한 시료를 1 N 수성 수산화나트륨중에 용해시키고, 생성된 탁한 용액을 셀라이트에 여과시키고, 투명한 여액을 염산을 사용하여 산성화시켜 추가로 정제하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하여 표제 화합물을 담황색 분말(융점:>300℃)로서 수득하였다:¹H-NMR(DMSO-d₆) δ:13.80 및 12.40 (모두 br m, 각각 1, CO₂H 및 NH), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2, 2, 페닐 CH), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2, 2 페닐 CH), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1, CH=), 3.93 (d, J = 7.0 Hz, 2, CH₂N), 3.79 (d, J = 6.8 Hz, 2, CH₂N), 2.0-1.4 및 1.3-0.85 (모두 br m, 총 22, 2 시클로헥실).

C₂₈H₃₄N₄O₄에 대한 분석:

계산치: C, 68.55; H, 6.99; N, 11.42.

실측치: C, 68.45; H, 6.98; N, 11.48.

하기 표 1에 명명된 화합물은 상기 실시예 1의 화합물을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법 및 WO96/04280(1996년 2월 15일), US 4,981,857(1991년 1월 1일) 및 US 5,017,577(1991년 5월 21일)에 기재된 바와 같이 제조되었다.

크산틴 카르복실산 에스테르의 일반적 합성 방법

실시예 34

(E)-4-[(1,3-비스(벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

(a) 노나에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르

수소화나트륨(8.6 g, 95%로서 344 mmol)을 15℃의 무수 테트라히드로푸란(1000 ml)중의 헥사에틸렌 글리콜(Aldrich, 100 g) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 주변 온도로 되게 하였다. 벤질 브로마이드(Aldrich, 59.9 g)를 1시간 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물(200 ml)로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 모아진 디에틸 에테르 추출물을 물로 세척하였다. 모아진 수성층을 염화나트륨으로 포화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 모아진 메틸렌 클로라이드 층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘). 감압하에 휘발물을 제거하여 헥사에틸렌 글리콜 모노벤질 에테르(80.5 g, 64%)를 얻었다:¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.30 (m, 5,5 페닐 CH), 4.53 (s, 2, 벤질 CH₂), 3.69-3.54 (m, 22, 11 OCH₂), 3.06 (br s, 3, OH 및 CH₂0). 무수 THF(750 ml)중의 헥사에틸렌 글리콜 모노벤질 에테르(80.0 g) 용액을 테트라히드로푸란중의 수소화나트륨(95%, 5.4 g) 현탁액에 가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, THF(100 ml)중의 트리에틸렌 글리콜 메틸 토실 에테르(실시예 1 파트 (a)에 기재된 바와 같이 제조됨, 68.4 g) 용액을 적가하였다. 혼합물을 질소하에 밤새 환류시켰다. 추가의 수소화나트륨(2.5 g)을 가하고, 환류를 추가의 24시간 동안 계속하였다. 혼합물을 냉각시키고(얼음조), 물(2L)로 켄칭시키고, 디에틸 에테르를 사용하여 추출하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 갈색 오일로 농축시키고, 메틸렌 클로라이드로 세척된 실리카겔 패드에 여과시켰다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 모노에틸렌 글리콜 벤질 메틸 에테르를 오일(63.1 g, 57%)로서 수득하였다:¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.23 (m, 5H, 5 페닐 CH), 4.38 (s, 2H, 벤질 CH₂), 3.50-3.30 (m, 36H, 18 CH₂0), 3.13 (s, 3H, CH₃).

에탄올(200 ml)중의 노나에틸렌 글리콜 벤질 메틸 에테르(10 g, 19.3 mmol) 용액을 파르 장치에서 3시간 동안 수소(50 psi)하에 활성탄(Aldrich, 1.0 g)상의 10% 팔라듐과 함께 진탕시켰다. 촉매를 여과시키고(셀라이트), 여액을 진공하에 농축시키고, 톨루엔을 증발시켜 건조하여 노나에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 오일(8.17 g, 99%)로서 수득하였다:¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ: 4.56 (t, 1H, OH), 3.60-3.35 (m, 36H, 18 OCH₂), 3.22 (s, 3H, CH₃).

C₁₉H₄₀O₁₀에 대한 분석:

계산치: C, 53.26; H, 9.41.

실측치: C, 53.25; H, 9.41.

(b) (E)-4-[(1,3-비스(벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

무수 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)중의 (E)-4-[(1,3-비스(벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산(실시예 2, 0.50 g, 1.05 mmol) 슬러리를 질소하에 환류 온도 근처로 간단히 가열하였다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (Aldrich, 0.210 g, 1.25 mmol)을 담황색 슬러리에 가하고, 기체가 방출하면서 슬러리가 묽어지고 점차 오랜지색으로 변했다. 수분내에 슬러리가 밝은 황색으로 변했고, 황색 고형물이 형성되면서 증점되었다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 ml)으로 희석시키고, 여과하였다. 밝은 황색 여과기 플러그를 디클로로메탄(30 ml)으로 세척하고, 40℃에서 건조시켜 (E)-1,3-비스(벤질)-8-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)비닐)페닐)-9H-푸린-2,6(1H,3H)-디온을 황색 분말(0.415 g)로서 수득하였다. 아세토니트릴(10 ml)중의 상기 수득된 화합물(0.41 g, 0.77 mmol), 노나에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(실시예 24 파트 (a)로부터, 0.348 g, 0.81 mmol) 및 탄산칼륨(Aldrich, 0.212 g, 1.54 mmol)을 환류하에 20시간 동안 교반하였다. 클로로포름(50 ml)을 가하고, 용액을 1N 염산, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에 건조시키고, 여과하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 조 물질을 클로로포름중의 10% 메탄올을 사용하여 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.40 g, 59%)를 황색 왁스성 고형물로서 수득하였다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 페닐CH), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 페닐CH), 7.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH=), 7.45-7.20 (m, 10H, 2 C₆H₅), 6.75 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH-), 5.24 및 5.10 (2s, 4H, 2CH₂-페닐), 4.25 (m, 2H, CH₂0), 3.70 (m,2H, CH₂0), 3.60-3.30 (m, 32H, 16CH₂), 3.20 (s, 3H, CH₃).

C₄₇H₆₀N₄O₁₃에 대한 분석:

계산치: C, 63.50; H, 6.80; N, 6.30

실측치: C, 63.41; H, 6.65; N, 6.52.

하기 표 2에서 명명된 화합물은 상기 실시예 34의 화합물을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었다(SM=출발 물질).

크산틴 카르복실산 아미드의 일반적 합성 방법

실시예 67

(E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드

(a) 아미노 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르

25℃의 디클로로메탄(75 ml) 및 트리에틸아민(5 ml, 3.74 mol)중의 노나에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(실시예 33 파트 (a)로부터, 8.0 g, 18.7 mmol) 용액에 메탄술포닐 클로라이드(2.36 g, 20.5 mmol)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반후, 혼합물을 증발시켜 부피를 20 ml로 하고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 건조시키고 디클로로메탄(20 ml)중에 슬러리화하고, 다시 여과시켰다. 여과 세척액을 증발시켜 무색 오일(9.8 g)을 수득하였다. 진한 수성 수산화암모늄(100 ml)중의 상기 중간체(8.50 g)의 용액을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔류 오일을 톨루엔을 사용하여 증발시켜 아미노 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르를 무색 오일(8.1 g)로서 수득하였다:¹H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 3.60-3.40 (m, 36H, 18 CH₂및 NH₂), 3.20 (s, 3H, CH₃). MS(Cl) 428 (m+1, 100%).

(b) (E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 클로라이드

디클로로메탄(5 ml) 및 티오닐 클로라이드(Aldrich, 0.6 ml, 0.81 mmol)중의 (E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산(실시예 31, 0.20 g, 0.41 mmol) 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하여 (E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 클로라이드를 황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

(c) (E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드

실시예 67 파트 (b)로부터의 중간체에 디클로로메탄(15 ml)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 디클로로메탄(5 ml)중의 본 실시예 파트 (a)의 아미노 노나에틸렌글리콜 메틸 에테르(0.262 g, 0.49 mmol) 및 트리에틸아민(0.12 g, 1.22 mmol)의 용액을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 클로로포름(100 ml)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(20 ml) 및 포화 수성 염화나트륨(20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 왁스성 고형물을 수득하였다. 15% 메탄올-에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼으로부터 용출시켜 표제 화합물을 황색 왁스성 고형물로서 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(10 ml)중에 용해시키고, 헥산을 가하여 재침전시켜 (E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드(0.167 g, 45%)를 왁스성 고형물로서 수득하였다:¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.22 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, NH), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 페닐CH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 페닐CH), 7.44 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=), 6.73 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH=), 3.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H, CH₂N), 3.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H, CH₂N), 3.60-3.30 (m, 36H, 18CH₂), 3.20 (s, 3H, CH₃), 2.55-2.25 (m, 2H, 2CH), 1.80-1.20 (m, 12H, 시클로펜틸 CH2's).

C₄₇H₇₃N₅O₁₂·1.06·H₂O에 대한 분석:

계산치: C, 61.41; H, 8.24; N, 7.62;

실측치: C, 61.41; H, 7.93; N, 7.65

하기 표 3에서 명명된 화합물은 상기 실시예 67의 화합물을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었다.

N7-치환된 크산틴 카르복실산 에스테르 및 아미드의 일반적 합성 방법

실시예 77

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

N,N-디메틸포름아미드(10 ml)중의 (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르(실시예 35로부터, 0.52 g, 0.6 mmol)에 탄산칼륨(Aldrich, 0.17 g, 1.2 mmol) 및 벤질 브로마이드(Aldrich, 0.154 g, 0.9 mmol)를 가하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 H₂O(3×)로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄상에 건조시키고, 여과하고,감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(1% 내지 5% MeOH/CHCl₃용출제)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.28 g, 87%)을 진한 시럽으로서 수득하였다.¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 16 hz, 1 H), 5.68 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73-3.21 (m, 36H), 3.20 (s, 3H), 1.90 (br m, 1 H), 1.55 (m, 11 H), 1.07 (m, 10H); FAB-MS 991 (M+H)⁺.

C₅₄H₇₈N₄O₁₃·0.5·H₂O에 대한 분석:

계산치: C, 64.75; H, 7.97; N, 5.59;

실측치: C, 64.75; H, 7.74; N, 5.81.

하기 표 4에서 명명된 화합물은 상기 실시예 77의 화합물을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었다.

실시예 95

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 N,N-비스 트리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드

(a) N,N-비스(트리에틸렌글리콜모노메틸 에테르)아민

트리에틸렌 글리콜 메틸 토실 에테르(실시예 33 파트 (a)로부터, 1.0 g, 3.14 mmol), 탄산칼륨(Aldrich, 0.5 g, 10.8 mmol) 및 벤질아민(Aldrich, 0.168 g, 1.57 mmol) 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 ml)를 상기 혼합물에 가하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에 건조하고, 여과하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔류물을 10% 메탄올-클로로포름을 사용하여 실리카겔 칼럼으로부터 용출시켰다. 모아진 시료를 농축시켜 N,N-비스(트리에틸렌글리콜모노메틸 에테르)벤질 아민을 무색 오일(0.55 g)로서 수득하였다:¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.30-7.25 (m, 5H, C₆H₅), 4.10 (m, 2H, CH₂), 3.80-3.40 (m, 20H, 10-5 CH₂), 3.20 (s, 3H, CH₃) 2.60 (m, 4H, 2 CH₂N). 이 물질을 에탄올(50 ml)중에 용해시키고 탄소상의 10% 팔라듐(Aldrich, 데구사(Degussa) 형)을 촉매량만큼 가한 후, 이 불균일 혼합물을 수소(0.1 psi)하에 18시간 동안 반응시켰다. 촉매를 패드 셀라이트에 여과시켜 제거하고, 휘발물을 진공하에 제거하여 N,N-비스(트리에틸렌글리콜모노메틸 에테르)아민을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

(b) (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 N,N-비스-트리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드

0℃의 디클로로메탄(10 ml)중의 (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 클로라이드(실시예 66 파트 (b), 0.25 g, 0.49 mmol)에, 디클로로메탄(5 ml)중의 상기 실시예 97 파트 (a)로부터의 N,N-비스(트리에틸렌글리콜모노메틸 에테르)아민 및 트리에틸아민(0.15 g, 1.5 mmol) 용액을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름(50 ml)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(20 ml) 및 포화 수성 염화나트륨(20 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘상에 건조시키고, 여과하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 조 물질을 15% 메탄올-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.070 g, 18%)로서 수득하였다:¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 페닐CH), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 페닐CH), 7.47 (d, J = 15.3 Hz, 1 H, CH=), 7.26 (d, J = 15.5 Hz, 1 H, CH=), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H, CH₂N), 3.71 (d, J = 7.6 Hz, 3.7에서 중복 m, 총 4H, CH₂N 및 CH₂0), 3.60-3.35 (m, 22H, 11CH₂), 3.21 및 3.17 (2 s, 각각 3, 2-CH₃), 2.05-1.50 및 1.30-0.95 (m, 22H, 시클로펜틸 CH₂'s).

C₄₂H₆₃N₅O₉에 대한 분석:

계산치: C, 64.51; H, 8.12; N, 8.96;

실측치: C, 64.25; H, 8.00; N, 8.89

실시예 96

1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카옥사트리아콘트-1-일)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온

(a) 노나에틸렌글리콜(4-카르복시벤질)메틸 에테르

테트라히드로푸란(20 ml)중의 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르(실시예 33 파트 (a)로부터, 0.35 g, 0.82 mmol), 4-브로모메틸벤조산(랜캐스터(Lancaster), 0.18 g, 0.82 mmol) 및 탄산칼륨(Aldrich, 0.23 g, 1.64 mmol) 용액을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수소화나트륨(Aldrich, 오일중 60% 분산액으로서 0.065 g, 1.62 mmol)을 가하였다. 혼합물을 추가의 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 1N 염산을 가하여 pH를 ~3.0으로 조정하고, 용액을 클로로포름(50 ml)로 희석시키고, 물(25 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에 건조시키고, 여과시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하여 노나에틸렌글리콜(4-카르복시벤질)메틸 에테르를 황갈색 오일(0.45 g, 96%)로서 수득하였다:¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2 아릴 CH), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 2 아릴 CH), 4.55 (s, 2H, CH₂), 3.60-3.20 (m, 글리콜 CH₂'s, 물 및 CH₃).

(b) 1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카옥사트리아콘트-1-일)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온

디클로로메탄(15 ml)중의 노나에틸렌글리콜(4-카르복시벤질)메틸 에테르(실시예 97 파트 (a)로부터, 0.45 g, 0.80 mmol) 용액에, 옥살릴 클로라이드(Fluka, 0.14 ml, 1.6 mmol) 및 N,N 디메틸포름아미드(한 방울)를 가하였다. 이 용액을 0.5시간 동안 교반하고, 휘발물을 진공하에 제거하여 황갈색 오일을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄(20 ml)중에 용해시키고, 디클로로메탄(20 ml)중의 트리에틸아민(0.5 ml, 3.8 mmol) 및 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실(실시예 21 파트 (a)로부터, 0.270 g, 0.80 mmol) 용액을 가하였다. 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올(25 ml)중에 용해시키고 2N 수산화나트륨을 가하여 pH를 ~13으로 조정하였다. 용액을 0.5시간 동안 환류하에 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 클로로포름(100 ml)을 가하고, 용액을 1 N 염산(50 ml), 포화 수성 염화나트륨(20 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘상에 건조하고, 여과하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트-헥산(0.098 g, 14%)로부터 고화한 후 15% 메탄올-에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔로부터 표제 화합물을 황갈색 왁스성 고형물로서 용출시켰다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 페닐CH), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 페닐CH), 4.54 (s, 2H, CH₂-페닐), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH₂N), 3.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH₂N), 3.60-3.35 (m, 36H, 18CH₂), 3.20 (s, 3H, CH₃), 2.05-1.50 및 1.30-0.95 (m, 22H, 시클로헥실 CH₂'s).

C₄₅H₇₂N₄O₁₂에 대한 분석:

계산치: C, 62.77; H, 8.43; N, 6.51;

실측치: C, 62.43; H, 8.53; N, 6.68.

실시예 97

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(트리에틸렌 글리콜 메틸 에테르-1H-푸린-8-일)신남산 트리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

(a) (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 메틸 에스테르

실시예 36 파트 (b)의 방식으로, (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산을 (E)-1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-(3-(2-(1H-이미다졸-1일카르보닐)비닐)페닐)-9H-푸린-2,6(1H,3H)-디온으로 황색 분말로서 전환시켰다. 그러한 시료(2.50 g, 4.62 mmol)를 아세토니트릴(75 ml)중에 탄산칼륨(1.28 g, 9.25 mmol) 및 메탄올(10 ml)와 함께 24시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과-세척액을 6 N 염산을 가하여 pH ~3으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 (E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 메틸 에스테르(1.70 g, 74%)을 백색 고형물로서 수득하였다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 페닐CH), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 페닐CH), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH=), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1 H, CH-), 3.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH₂N), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH₂N), 3.70 (s,3H, CH₃), 2.0-1.50 및 1.20-0.80 (m, 22H, 2C₆H₁₁).

(b) (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(트리에틸렌 글리콜 메틸 에테르-1H-푸린-8일)신남산 트리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8일)신남산 메틸 에스테르(본 실시예 파트 (a)로부터, 0.25 g, 0.49 mmol), 트리에틸렌 글리콜 메틸 토실 에테르(실시예 34 파트 (a)로부터, 0.158 g, 0.49 mmol) 및 탄산칼륨(Aldrich, 0.137 g, 0.99 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸렌 글리콜 메틸 토실 에테르(0.48 g)를 가하고, 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에 건조시키고, 여과하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 조 물질을 10% 메탄올-클로로포름을 사용한 용출에 의해 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 오일(0.100 g, 31%)로서 수득하였다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.90 (m, 4H, C₆H₄), 7.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H, CH=), 6.80 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=), 4.45 (m, 2H, CH₂0), 4.30 (m, 2H, CH₂0), 3.65 (m, 2H, CH₂0), 3.60-3.35 (m, 중복 H₂0, 글리콜 CH₂'s), 3.21 및 3.17 (2 s, 각각 3H, 2-CH₃), 2.00-1.50 및 1.30-0.95 (m, 22H, 시클로펜틸 CH₂'s).

C₄₂H₆₂N₄O₁₀에 대한 분석:

계산치: C, 64.43; H, 7.98; N, 7.15;

실측치: C, 64.11; H, 7.90; N, 7.12.

실시예 98

(E)-3-[5-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1H-푸린-8-일]-2-티에닐]-2-프로페노산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

(a) 5-(메틸 프로페노에이트)-2-티오펜카르복실산

디클로로메탄(100 ml)중의 5-포르밀-2-티오펜카르복실산(TCl, 4.0 g, 26.0 mmol)에 카르보메톡시메틸렌 트리페닐포스포란(랜캐스터, 12.8 g, 38.0 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 10% 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 층을 분리하였다. 수성층을 진한 염산으로 산성화하고(pH ~2), 에틸 아세테이트(×2)로 추출하였다. 무기층을 모으고, 황산나트륨상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(메틸프로페노에이트)-2-티오펜카르복실산(4.1 g, 75%, 융점:154 내지 156℃)을 수득하였다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.34 (br s, 1 H), 7.80 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).

(b) 5-(메틸 프로페노에이트)-2-티오펜카르복실산 클로라이드

파트 (a)로부터의 5-(메틸 프로페노에이트)-2-티오펜카르복실산(2.0 g, 9.42mmol)에 티오닐 클로라이드(Aldrich, 25 ml)를 가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 중간체 5-(메틸 프로페노에이트)-2-티오펜카르복실산 클로라이드를 황갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

(c) (E)-3-[5-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소 -1H-푸린-8-일]-2-티에닐]-2-프로페노산

디클로로메탄(25 ml)중의 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실 (실시예 1 파트 (d)로부터, 1.45 g, 4.33 mmol)에 상기 파트 (b)로부터의 중간체 5-(메틸 프로페노에이트)-2-티오펜카르복실산 클로라이드(1.0 g, 4.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(Aldrich, 0.84 g, 6.5 mmol)를 가하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 물질을 1 N 수산화나트륨중에 용해시키고, 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 희석하고, 반응 혼합물로부터 생성물이 침전되어 (E)-3-[5-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1H-푸린-8-일]-2-티에닐]-2-프로페노산(0.503 g, 23%)을 옅은 녹색 고형물(융점 >300℃)로서 수득하였다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.68 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89-1.40 (m, 12H), 1.20-0.90 (m, 10H).

(d) (E)-3-[5-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1H-푸린-8-일]-2-티에닐]-2-프로페노산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

실시예 34의 방식으로, 상기 파트 (c)로부터의 (E)-3-[5-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1H-푸린-8-일]-2-티에닐]-2-프로페노산(0.30 g, 0.6 mmol)을 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 알코올(0.26 g, 0.6 mmol)에 결합시켜 표제 화합물을 왁스성 고형물(75 mg, 14%)로서 수득하였다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3. 9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15. 7 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 4H), 3.86-3.76 (m, 36H), 3.36 (s, 3H), 2.02-1.66 (m, 12H), 1.14 (m, 10H); FAB-MS 907 (M+H)⁺.

C₄₅H₇₀N₄O₁₃·0.19H₂O에 대한 분석:

계산치: C, 59.36; H, 7.78; N, 6.18;

실측치: C, 59.36; H, 7.78; N, 6.12.

실시예 99

6-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)니코틴산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드

(a) 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 클로라이드

5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산(메이브릿지(Maybridge), 1.0 g,5.52 mmol)에 티오닐 클로라이드(Aldrich, 25 ml)를 가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 중간체 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 클로라이드를 황갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

(b) 6-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린 -8-일)니코틴산

디클로로메탄(25 ml)중의 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실(실시예 1 파트 (d)로부터, 1.45 g, 4.33 mmol)에 중간체 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산(1.78 g, 5.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(Aldrich, 0.84 g, 6.5 mmol)을 가하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 물질을 1 N 수산화나트륨중에 용해시키고, 3시간 동안 가열시켜 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 희석시키고, 반응 혼합물으로부터 생성물을 침전시켜 6-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)니코틴산(1.44 g, 56%)을 녹색 고형물로서 수득하였다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.68 (s, 1H), 9.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.12 (m, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 4.12-3.60 (br m, 4H), 1.80-1.40 (m, 11 H), 1.35-0.91 (m, 11H).

(c) 6-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린 -8-일)니코틴산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드

실시예 67의 방식으로, 상기 파트 (b)로부터의 6-(1,3-비스(시클로헥실메틸) - 1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)니코틴산(0.56 g, 1.2 mmol)을 아미노노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르(0.512 g, 1.2 mmol)에 결합시켜 표제 화합물을 갈색 시럽(45 mg, 5%)로서 수득하였다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.08 (s, 1H), 8.87 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64-3.14 (m, 41 H), 1.93 (br m, 1 H), 1.89-1.57 (br m, 11 H), 1.19-0.98 (br m, 1OH).

C₄₄H₇₀N₆O₁₂·0.50·H₂O에 대한 분석:

계산치: C, 59.78; H, 8.09; N, 9.51;

실측치: C, 59.78; H, 8.19; N, 9.45.

실시예 100

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 N-시클로프로필메틸 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드

테트라히드로푸란(15 ml) 및 트리에틸아민(4.2 ml, 29.6 mmol)중의 노나에틸렌글리콜모노메틸에테르 메탄 술포네이트(실시예 67 파트 (a)로부터, 1.0 g, 1.97 mmol) 용액을 (아미노메틸)시클로프로판(Aldrich, 2.11 g, 19.7 mmol)과 함께 24시간 동안 환류시켰다. 추가의 (아미노메틸)시클로프로판을 가하고(2.11 g), 추가의 8시간 동안 계속하여 환류시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔류 오일을 테트라히드로푸란(10 ml) 및 트리에틸 아민(0.65 ml, 4.9 mmol)중에 용해시켰다. (E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 클로라이드(실시예 67 파트 (b)로부터, 0.50 g, 0.98 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 클로로포름(100 ml)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(2×50 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 표제 화합물을 10% 메탄올-클로로포름중에서 황색 왁스성 고형물(0.260 g)로 용출시켰다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.2 (m, 2H, 페닐 CH), 7.80 (m, 2H, 페닐 CH), 7.50 (m, 1H, CH=), 7.3 (m, 1H, CH=), 3.85 (m, 2H, CH₂N), 3.70 (m, 2H, CH₂N), 3.60 (m, 2H, CH₂N), 3.55-3.35 (m, 36H, 18CH₂), 3.40 (s, 3H, CH₃), 2.0 (m, 1 H, CH), 1.80 (m, 1 H, CH), 1.80-1.20 (m, 20H, 10 CH₂).

C₅₁H₇₉N₅O₁₂·1.10·H₂O·2.0C₄H₈O₂에 대한 분석:

계산치: C, 61.62; H, 8.52; N, 6.10.

실측치: C, 61.52; H, 8.37; N, 6.10.

실시예 101

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 헥사에틸렌 글리콜 벤질 에테르 아미드

(a) 아미노 헥사에틸렌 글리콜 벤질 에테르

트리에틸아민(1.45 ml, 10.74 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.48 ml, 5.9mmol)를 0℃의 메틸렌 클로라이드(30 ml)중의 헥사에틸렌글리콜 모노벤질 에테르(2.0 g, 5.37 mmol) 용액에 가하고, 용액을 얼음조 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 오일로 농축시키고, 이를 30% 수산화암모늄 용액(50 ml)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류하는 물을 톨루엔으로부터 증발시켜 제거하고, 조 물질을 THF를 사용하여 슬러리로 만들고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 오일(1.14 g, 57% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.77 (br s, 2H), 7.40-7.10 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.61-3.48 (m, 24H).

(b) (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 헥사에틸렌 글리콜 벤질 에테르 아미드

아미노 헥사에틸렌글리콜 벤질 에테르(실시예 101a)와 실시예 1의 표제 화합물을 실시예 67b 및 67c의 과정을 이용하여 반응시켜 표제 화합물을 왁스성 고형물(34 mg, 10% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.34-7.25 (m, 5H), 6.75 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.91 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.523.42 (m, 24H), 1.92 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 10H), 1.14-0.97 (m, 10H).

C₄₇H₆₅N₅O₉·0.55·H₂O에 대한 분석:

계산치: C, 66.88; H, 7.76; N, 8.30.

실측치: C, 66.11; H, 7.69; N, 8.19.

실시예 102

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산

표제 화합물을 실시예 1의 방식으로 회백색 고체(6.75 g)로서 합성하였다.¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.1 (s, 1H, NH), 8.10 (d, J=8.2Hz, 2H, 페닐 CH), 7.79 (d, J=7.3 Hz, 2H, 페닐 CH), 7.59 (d, J=15.9 Hz, 1H, CH=), 6.59 (d, J=16 Hz, 1 H, CH=), 3.82 (d, J=7.1 Hz, 2H, CH₂N), 1.90 (m, 1 H, CH), 1.80-1.50 및 1.20-0.90 (m, 10H, 5 CH2).

실시예 103

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1H-푸린-8-일]신남산 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

(a) (E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

실시예 34b에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 헵타에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(Heimann, U.; Voegtle, F. Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858-862) 및 실시예 102의 표제 화합물로부터 제조하여, 이 화합물을 왁스상 고체(100 ㎎, 6% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.25 (s, 1 H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J=16Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16 Hz, 1H). 4.36 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 24H), 3.30 (s, 3H), 2.00 (1H, m), 1.70 (m, 5H), 1.24-1.10 (m, 5H). MS (ES-): 715 (M-1).

(b) (E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1H-푸린-8-일]신남산 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

DMF(2 ml)중 실시예 103a(98 ㎎, 0.137 mmol)로부터의 표제 화합물의 용액에 탄산칼륨(38 ㎎, 0.27 mmol) 및 메틸 요오다이드(13 ㎕, 0.2 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새, 그리고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 물질을 디클로로메탄 및 1 N 염산사이로 분배하였다. 유기층을 건조, 여과 및 농축하고, 10% 메탄올-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하였다. 표제 화합물을 왁스상 고체(10 ㎎, 10% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ:11.17 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 24H), 3.24 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (m, 5H), 1.25-1.04 (m, 5H). MS (ES+): 731 (M+1).

실시예 104

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

(a) (E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

실시예 34b에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 노나에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(실시예 34a) 및 실시예 102의 표제 화합물로부터 제조하여, 이 화합물을 왁스상 고체(1.3 g, 66% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.91 (s, 1H), 11.16 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 32H), 3.21 (s, 3H), 1.92 (m, 1 H), 1.63 (m, 5H), 1.30-0.98 (m, 5H).

(b) (E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

실시예 103b에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 104 a의 생성물 및 메틸 요오다이드로부터 제조하여, 이 화합물을 왁스상 고체(450 ㎎, 68% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.28 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 32H), 3.21 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (m, 5H), 1.13-0.98 (m, 5H). MS(ES-): 817 (M-1).

C_4lH₆₂N₄O_{13 ˙}0.5H₂O에 대한 분석:

계산치:C, 59.48; H, 7.67; N, 6.77.

실측치: C, 59.45; H, 7.51; N, 6.71.

실시예 105

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1,7-디메틸-1H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

실시예 103b에 기제된 것과 유사한 방법을 이용하여 75 ℃에서 DMF중 실시예 104b의 생성물 및 메틸 요오다이드로부터 제조하여, 표제 화합물을 왁스상 고체(62 ㎎, 46% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.56-3.39 (m, 32H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.97 (m, 1 H), 1.60 (m, 5H), 1.17-0.99 (m, 5H). MS (ES+): 833 (M+1).

C₄₂H₆₄N₄O₁₃에 대한 분석:

계산치: C, 60.56; H, 7.74; N, 6.73.

실측치: C, 60.33; H, 7.64; N, 6.76.

실시예 106

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 N-헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

(a)4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤즈알데히드

1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실(143.5 mmol)을 실시예 1d에 기재된 바와 같이 새로 제조하고, 무수 에탄올(1 l)에 용해하였다. 테레프트알데히드 모노디에틸아세탈(Aldrich 제품, 28,54 ml, 143.5 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류 에탄올을 디메톡시에탄(400 ml)으로부터 증발시켜 제거하였다. 생성된 황색 고체를 디메톡시에탄(1 l)에 용해하고, 요오드 결정(40.06 g, 157.85 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 Na₂S₂O₃(300 ml)를 가하고, 디메톡시에탄을 감압하에서 제거하였다. 생성된 고체를 여과하여 모으고, 메탄올(300 ml), H₂O(100 ml) 및 진한 염산(3 ml)과 합하였다. 환류에서 10 분 동안 가열한 후, 고체를 여과하여 모으고, 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체(53.05 g, 82% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 14.13 (s, 1H), 10.05 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.91 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3.77 (br d, J = 7 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.74 (m, 1 H), 1.60 (m, 10H), 1.20-0.90 (m, 10H). MS (ES-): 447 (M-1).

(b) 아미노 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메탄술폰산 염

이 화합물은 실시예 101a에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 헵타에틸렌글리콜 모노에틸 에테르(Heimann, U.; Voegtle, F. Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858-862), 메탄술포닐 클로라이드 및 수산화암모늄으로부터 제조하였다. 조 생성물을 백색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다(2.1 g, 96% 수율).¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.3 (br s, 3H), 3.60-3.35 (m, 28H), 3.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

(c)4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 N-헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르

N,N-디메틸포름아미드(20 ml)중 실시예 106a의 생성물(908 ㎎, 2.01 mmol) 및 실시예 106b의 생성물(1.1 g, 2.53 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(639 ㎎, 3.02 mmol)를 가하였다, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에서 농축하고, 생성된 조 물질을 메틸렌 클로라이드와 NaHCO₃용액사이로 분배하였다. 두 상을 분리한 후, 메틸렌 클로라이드층을 건조, 여과 및 농축하였다. 5% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 왁스상 고체(95 ㎎, 6% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.07 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.76 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3.593.36 (m, 26H), 3.21 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.91 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.64-1.53 (m, 10H), 1.20-0.95 (m, 10H). MS (ES+): 772 (M+1).

C₄₁H₆₅N₅O₉·1.2H₂O에 대한 분석:

계산치: C, 62.05; H, 8.56; N, 8.82.

실측치: C, 61.97; H, 8.47; N, 8.78.

실시예 107

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 N-헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 히드로클로라이드

실시예 106으로부터의 표제 화합물(41 ㎎, 0.053 mmol)을 메틸렌 클로라이드(약 1 ml)에 용해시키고, 디에틸 에세티르중 1 M 염산 용액(약 2 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 흡습성 발포체(41 ㎎, 96% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.88 (s, 1 H), 9.19 (br s, 2H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.89 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3.76 (br d, J = 7Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 24H), 3.20 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 10H), 1.20-0.90 (m, 10H). MS (ES+): 772 (M+1).

C₄₁H₆₅N₅O₉·(2H₂0) ·(2HCl)에 대한 분석:

계산치: C, 55.90; H, 8.12; N, 7.95; Cl, 8.05.

실측치: C, 56.10; H, 7.74; N, 7.59; Cl, 7.82.

실시예 108

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 N-노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르

표제 화합물은 실시예 106c에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 106a의 생성물 및 아미노 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르(실시예 67a)로부터 제조하고, 왁스상 고체(50 ㎎, 4% 수율)로서 단리하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.05 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8Hz, 2H), 3.90 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.77 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.68 (br t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50-3.40 (m, 26H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 10H), 1.20-0.90 (m, 10H). MS (ES+): 860 (M+1).

C₄₅H₇₃N₅O₁₁·(1.1H₂O)에 대한 분석:

계산치: C, 61.42; H, 8.61; N, 7.96.

실측치: C, 61.69; H, 8.69; N, 7.57.

실시예 109

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[(26-메톡시-3,6,9,12,15,18,21,24(옥타옥사헥사코실옥시)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온

(a) 4-[26-메톡시-3,6,9,12,15,18,21,24(옥타옥사헥사코실옥시)벤즈알데히드

[3,3-디메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥시다토(2)-N5]트리페닐포스포러스(Castro, J. L.; Matassa, V. G. J. Org. Chem. 1994,59,2289-2291) (1.07 g, 2.61 mmol)를 메틸렌 클로라이드(75 ml)중 4-히드록시벤즈알데히드(214 ㎎, 1.75 mmol)의 용액에 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조 물질을 5 내지 10% 메탄올-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(0.7 g, 85% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 9.92 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 30H), 3.41 (s, 3H). MS (ES+): 555 (M+Na+).

(b) 4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[(26-메톡시-3,6,9,12,15,18,21,24(옥타옥사헥사코실옥시)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온

실시예 1d에 기재된 바와 같이 새로 제조된 1,3-비스(시클로헥실)-5,6-디아미노우라실(250 ㎎, 0.75 mmol) 및 실시예 109a로부터의 생성물(400 ㎎, 0.75 mmol)을 톨루엔(2.5 ml)에 가하고, 용액을 공비적으로 물을 제거하면서 밤새 가열환류시켰다. 용액을 농축시키고, 조 물질을 디메톡시에탄(4 ml)에 용해시키고, 요오드(190 ㎎, 0.75 mmol)로 처리하였다. 흑색 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 포화 Na₂S₂O₃용액으로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드층을 농축하고, 조 생성물을 2% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 왁스상 고체(280 ㎎, 44% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 12.24 (br s, 1 H), 8.11 (d, J =. 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz,2H), 4.18 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 26H), 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.02 (m, 1 H), 1.85 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 10H), 1.25-0.95 (m,10H). MS (ES+): 847 (M+1).

C₄₄H₇₀N₄O₁₂·(0.5H₂O)에 대한 분석:

계산치: C, 61.73; H, 8.36; N, 6.54.

실측치: C, 61.65; H, 8.27; N, 6.61.

실시예 110

1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카옥사트리아콘트-1-일)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온

실시예 33의 파트 (a)로부터의 노나에틸렌글리콜 모노메틸 에테르(0.25 g, 0.58 mmol), 3-클로로메틸벤조산(Aldrich 제품, Q. 10 g, 0.58 mmol) 및 수소화나트륨(Aldrich 제품, 오일중 60% 분산액, 0.052 g, 1.28 mmol, 1,0 ㎎)과 촉매적 요오드화나트륨(1.0 ㎎)의 용액을 24 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 1 N 염산을 가하여 pH를 약 3.0으로 조절하고, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔사에 메틸렌 클로라이드(20 ml)중 옥살릴 클로라이드(Fluka 제품, 0.53 ml, 5.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)를 가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 휘발물질을 진공에서 제거하여 황갈색 반고체를 생성시켰다. 이 물질을 디클로로메탄(20 ml)에서 교반하고, 디클로로메탄(10 ml)중 트리에틸아민(0.4 ml, 2.86 mmol) 및 실시예 21의 파트 (a)로부터의 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실(0.193 g, 0.58 mmol)의 용액을 가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 휘발물질을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 에탄올(20 ml)에 용해시키고, 1 N 염산을 가하여 pH를 약 13으로 조절하였다. 용액을 0.5 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 1 N 수산화나트륨을 가하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 혼합물을 물(25 ml) 및 클로로포름(100 ml)사이로 분배하고, 수성층을 추가의 클로로포름(25 ml)으로 세척하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨(20 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 5% 메탄올-클로로포름으로 용출시킨 후 클로로포름-헥산으로부터 응고시켜, 표제 화합물을 황색 왁스상 고체로서 수득하였다(0.090 g, 17%).¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.08-7.98 m, 2H 페닐 CH) 7.5-7.38 (m, 2H, 페닐 CH), 4.5 (s, 2H, CH₂-페닐), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH₂N), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH₂N), 3.60 3.35 (m, 36H, 18CH₂), 3.20 (s, 3H, CH₃), 2.05-1.50 및 1.30-0.95 (m, 22H, 2 시클로헥실).

C₄₅H₇₂N₄O₁₂·0.86H₂O에 대한 분석:

계산치: C, 61.66; H, 8.48; N, 6.39.

실측치: C, 61.66; H, 8.37; N, 6.81.

실시예 111

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

(a) (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

실시예 1b에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 1의 표제 화합물 및 헵타에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(Heimann, U.; Voegtle, F. Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858-862)로부터 제조하여, 표제 화합물을 왁스상 고체(600 ㎎, 49% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 7. 3 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1 OH), 1.30-1.10 (m, 10H). MS (ES+): 813 (M+1).

(b) E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르

실시예 77에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 111a의 표제 화합물 및 메틸 요오다이드로로부터 제조하여, 표제 화합물을 오일(35 ㎎, 19% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.72 (d, J =16Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8. 2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8. 2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.37 (br t, J = 5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.68-3.60 (m, 22H), 3.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.95 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.75-1.58 (m, 10H), 1.24-0.98 (m, 10H). MS (ES+): 827 (M+1).

C₄₄H₆₆N₄O₁₁에 대한 분석:

계산치: C, 63.90; H, 8.04; N, 6.7.

실측치: C, 63.86; H, 8.00 ; N, 6.81.

하기 표 5에 명명된 화합물은 실시예 111에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. (SM=출발 물질)

실시예 118

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데실옥시)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온

실시예 109b에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 1,3-비스(시클로헥실메틸)-5,6-디아미노우라실 및 4-(11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데실옥시)벤즈알데히드로부터 제조하여, 이 화합물을 황색 고체(240 ㎎, 32% 수율)로서 수득하였다.¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 12.36 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 7.4Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.62 (m, 2H) 3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H) 2.01 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.68-1.59 (m, 10H), 1.22-0.97 (m, 10H). MS (ES+): 627 (M+1).

C₃₄H₅₀N₄O₇·(0.25H₂O)에 대한 분석:

계산치: C, 64.69; H, 8.06; N, 8.88.

실측치: C, 64.66; H, 7.92 ; N, 9.24.

<제약 제형화 실시예>

하기 실시예서는 "활성 성분"이 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물일 수 있으며, 바람직하게는 실시예 34, 35, 36, 37, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 48, 49, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 63, 65, 67, 68, 69, 71, 75, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 93, 96, 98, 99, 100, 104, 107, 110의 화합물일 수 있다.

(1) 정제 제형

(ⅰ) 경구용

mg/정제

A B C

활성 성분 25 25 25

아비셀 13 - 7

락토스 78 47 -

전분(옥수수) - 9 -

전분(예비젤라틴화 NF15) - - 32

전분 글리콜산 나트륨 5 - -

포비돈 3 3 -

스테아르산 마그네슘1 1 1

125 85 65

(ⅱ) 설하용

mg/정제

D E

활성 성분 25 25

아비셀 10 -

락토스 - 36

만니톨 51 57

수크로스 - 3

아카시아 - 3

포비돈 3 -

스테아르산 마그네슘1 1

90 125

제형 A 내지 E는 우선 여섯 성분을 포비돈과 습윤 과립화한 후, 스테아르산 마그네슘을 가하고, 압착하여 제조할 수 있다.

(ⅲ) 구강용

mg/정제

활성 성분 25

히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 25

폴리카르보필 39

스테아르산 마그네슘1

90

이 제형은 혼합된 성분을 직접 압착하여 제조할 수 있다.

(2) 캡슐 제형

(ⅰ) 분말

mg/캡슐

F G

활성 성분 25 25

아비셀 45 -

락토스 153 -

전분(1500 NF) - 117

전분 글리콜산 나트륨 - 6

스테아르산 마그네슘2 2

225 150

정제 F 및 G는 성분들을 혼합하고, 생성된 혼합물을 두 부분으로 구성된 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 제조할 수 있다.

(ⅱ) 액체 충전제

mg/캡슐

H I

활성 성분 25 25

마크로골 4000 BP 200 -

레시틴 - 100

땅콩유- 100

225 225

제형 H는 마크로골 4000 BP를 용융시키고, 활성 성분을 이 용융물에 분산시키고, 두 부분으로 구성된 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 제조할 수 있다. 제형 I는 활성 성분을 레시틴 및 땅콩유에 분산시키고, 이 분산액을 연질 탄성 캡슐에 충전시켜 제조할 수 있다.

(ⅲ) 방출 제어형

mg/정제

활성 성분 25

아비셀 123

락토스 62

트리에틸시트레이트 3

에틸 셀룰로스12

225

이 제형은 우선 네 성분을 혼합 및 압출시키고, 압출물을 구형화 및 건조시켰다. 건조 펠렛을 방출 조절막으로서 에틸 셀룰로스로 코팅하고, 2 부분으로 구성된 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

(3) 정맥 주사 제형

(ⅰ)중량%

활성 성분 2%

수산화나트륨 pH 7이 되게 하는 양

주사용 수 100%까지의 양

활성 성분을 시트레이트 완충액에 용해시키고, 충분한 염산을 가하여 용해화하고, pH 7로 조절하였다. 생성된 용액의 부피를 조절하고, 마이크로포어 필터에서 멸균 유리 바이알로 여과하고, 마개로 봉하고, 밀봉하였다.

(ⅱ)

mg/ml

A B

활성 성분 2.0 25.0

히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 200.0 -

대두유 - 200.0

인지질 - 12.0

글리세린 - 22.5

수산화나트륨 pH 7로 만드는 양 -

주사용 수 1.0 ml로 만드는 양 1.0 ml로 만드는 양

제형 A: 활성 성분을 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린의 용액에 용해하고, pH 7로 조절하였다. 생성된 용액의 부피를 조절하고, 마이크로포어 필터에서 멸균 유리 바이알로 여과하고, 마개로 봉하고, 밀봉하였다.

제형 B: 활성 성분을 대두유 및 인지질에 용해하였다. 남은 성분을 가하고, 용액의 부피를 조절하였다. 이어서, 생성된 용액을 목적하는 밀도가 달성될 때까지 균질화하였다.

실시예 G: 흡입용 분말 캡슐

활성 성분(0.5 내지 7.0 ㎛ 분말) 1.0 ㎎

락토스(30 내지 90 ㎛ 분말) 49.0 ㎎

분말을 균질해질 때까지 혼합하고, 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시켰다(50 ㎎/캡슐).

실시예 H: 흡입용 에어로졸

활성 성분(0.5 내지 7.0 ㎛ 분말) 50.0 ㎎

소르비탄 트리올레이트 100.00 ㎎

사카린 소듐(0.5 내지 7.0 ㎛ 분말) 5.0 ㎎

메탄올 2.0 ㎎

트리클로로플루오로메탄 4.2 g

디클로로디플루오로메탄 10.0 ml이 되게 하는 양

소르비탄 트리올레이트 및 메탄올을 트리클로로플루오로메탄에 용해하였다. 시카린 소듐 및 활성 성분을 상기 혼합물에 분산시키고, 이어서 적합한 에어로졸 용기로 옮기고, 디클로로플루오로메탄을 밸브 시스템으로 주입하였다. 이 조성물은 100 ㎕ 투여시마다 활성 성분 0.5 ㎎을 제공한다.

실시예 1: 경구용 현탁제

mg/ml

A B C D

활성 성분 25 25 25 25

수크로스 200.0 - - -

소르비톨 - 250.0 - -

사카린 소듐 - 0.4 2.0 5.0

폴리프로필렌 글리콜 20.0 - - -

폴리에틸렌 글리콜 - 150.0 - -

메틸파라벤 1.5 - - 1.5

프로필파라벤 0.15 - - 0.18

벤조산나트륨 - 2.0 - -

인공 딸기향 0.8 - 3.0 -

인공 바나나향 0.6 - - -

박하향 - 5.0 - 3.0

HPMC - - - 4.5

크산탄 고무 - - 7.5 -

폴록사머 188 - - 5.0 -

시트르산 1 - - 5

수산화나트륨 pH 6.0까지 - - pH 4.0까지

정제수 1.0 ml까지 1.0 ml까지 1.0 ml까지 1.0 ml까지

제형 A: 파라벤을 폴리프로필렌 글리콜에 용해하였다. 나머지 불활성 성분을 물에 용해하고, 파라벤의 폴리프로필렌 글리콜 용액을 상기 용액에 가하였다. 활성 성분을 가하고, 생성된 용액을 목적하는 밀도가 달성될 때까지 혼합하였다. pH를 조절하고, 용액을 최종 부피로 조절하였다.

제형 B: 벤조산 나트륨을 폴리에틸렌 글리콜에 용해하였다. 나머지 불활성 성분을 물에 용해하고, 벤조산 나트륨의 폴리프로필렌 글리콜 용액을 상기 용액에 가하였다. 활성 성분을 가하고, 생성된 용액을 목적하는 밀도가 달성될 때까지 혼합하였다. 이어서, 용액을 최종 부피로 조절하였다.

제형 C 및 D: 불활성 성분을 물에 용해하였다. 활성 성분을 가하고, 생성된 용액을 목적하는 밀도가 달성될 때까지 혼합하였다. pH를 조절하고, 용액을 최종 부피로 조절하였다.

<생물학적 활성>

1) 세포 부착 분석

본 발명의 화합물의 세포 부착 방지 활성은 상기 기재된 문헌 [Jurgensen, C. H. et. al., J. Immunol. 1990,144: 653-661]의 방법을 변형하여 측정하였다. 형광표지(칼세인(calcein)-AM, Molecular Probes, Eugene, OR)된 백혈구의 내피 세포 단일층에 대한 부착도를 정량하여, 싸이토카인으로 자극된 인간 탯줄 정맥 내피 세포의 부착성을 평가하였다. 싸이토카인으로 자극된 부착도의 억제값에서 기준 부착도(무자극됨)를 제하여 활성을 결정하였다.

<결과>: 세포 부착 분석

2) 카라게난으로 유도된 늑막염 분석

본 발명 화합물의 소염 활성을 150 ±20 그램의 수컷 루이스 쥐를 이용하여 문헌 Vinegar, R, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1981, 168, 24-32]의 방법으로 측정하였다. 카라게난 투여량은 쥐 1 마리당 0.075 ㎎이었다. 카라게난을 주사한지 4 시간 후에 늑막 분비물을 모았다. 음성 대조군(비히클)으로부터의 늑막 부종 및 염증 세포(호중구)를 억제하여 급성 소염 활성을 측정하였다.

<결과>: 카라게난으로 유도된 늑막염

Claims

화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 용매화물.

<화학식 Ⅰ>

상기 식에서,

Z는 5 또는 6원 시클로알킬, 아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 아릴(상기 시클로알킬, 아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 임의로 함유함)이고,

R¹은 수소 또는 메틸이고,

R²는 수소, C_1-12알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

k는 0 또는 1이고,

n은 1 내지 50의 정수이고,

X는 -O-, -N(H)-, -N(C_1-6알킬)-, -N(C_3-8시클로알킬)-, -N(C_1-8알킬)(C_3-8시클로알킬), -N[(CH₂CH₂O)m(C_1-12알킬, 아릴 또는 아랄킬)]-,-CH₂0-, -CH₂NH-, -CH₂N(C_1-6알킬)-, -CH₂N(C_3-8시클로알킬)- 또는 -C_1-12알킬-이고,

m은 0 내지 12이고,

Q는 (-CH₂)_p, (-CH=CH-)_p, (-C≡C-)_p, (-(0)_p1CH₂-)_p또는 (-CH₂(O)_p1)_p(p 및 p1은 독립적으로 0 내지 4의 정수임)이고,

y 및 y'은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고,

R³은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-12알킬(페닐, -CO- 페닐, CN, -CO(C_1-3)알킬 또는 -CO₂(C_1-3)알킬에 의해 임의로 치환되거나, 알킬쇄에 1개 이상의 O 원자를 임의로 함유함), C_1-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C_1-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 -C_1-3알킬-NR⁸R⁹기(R⁸및 R⁹는 독립적으로 H, C_1-3알킬이거나, 또는 R⁸및 R⁹가 함께 O, N 또는 S로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기를 형성함)이고,

R⁴및 R⁵는 독립적으로 C_3-8시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 -C_1-6알킬, 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기이고,

R⁶및 R⁷은 독립적으로 O 또는 S이며,

단, y 및 y'이 모두 1이고, k가 1이고, p1이 0이고, R²가 H 또는 Me이고, R³이 H이고, X가 O 또는 NH이며, Z가 페닐이면, R⁴및 R⁵모두가 시클로헥실은 아니다.
화학식 Ⅰa의 화합물 또는 그의 용매화물.

<화학식 Ⅰa>

상기 식에서,

Z는 5 또는 6원 시클로알킬, 아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 아릴(상기 시클로알킬, 아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 임의로 함유함)이고,

R¹은 수소 또는 메틸이고,

R²는 수소, C_1-12알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,

k는 0 또는 1이고,

n은 1 내지 50의 정수이고,

X는 -O-, -N(H)-, -N(C_1-6알킬)-, -N(C_3-8시클로알킬)-, -N[(CH₂CH₂O)m(C_1-12알킬, 아릴 또는 아랄킬)]-,-CH₂0-, -CH₂NH-, -CH₂N(C_1-6알킬)-, -CH₂N(C_3-8시클로알킬)- 또는 -C_1-12알킬-이고,

m은 0 내지 12이고,

Q는 (-CH₂)_p, (-CH=CH-)_p, (-C≡C-)_p, (-(0)_p1CH₂-)_p또는 (-CH₂(O)_p1)_p(p 및 p1은 독립적으로 0 내지 4의 정수임)이고,

y 및 y'은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고,

R³은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-12알킬(페닐, -CO- 페닐, CN, -CO(C_1-3)알킬 또는 -CO₂(C_1-3)알킬에 의해 임의로 치환되거나, 알킬쇄에 1개 이상의 O 원자를 임의로 함유함), C_1-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C_1-6직쇄 또는 분지쇄 알키닐 또는 -C_1-3알킬-NR⁸R⁹기(R⁸및 R⁹는 독립적으로 H, C_1-3알킬이거나, 또는 R⁸및 R⁹가 함께 O, N 또는 S로부터 선택되는 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기를 형성함)이고,

R⁴및 R⁵는 독립적으로 C_3-8시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 -C_1-6알킬, 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기이고,

R⁶및 R⁷은 독립적으로 O 또는 S이며,

단, y 및 y'이 모두 1이고, k가 1이고, p1이 0이고, R³이 H이고, X가 O 또는 NH이며, Z가 페닐이면, R⁴및 R⁵모두가 시클로헥실은 아니다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³이 C_1-3알킬-NR⁸R⁹인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 페닐 고리, 티오펜 고리 또는 피리딘 고리인 화합물.
제4항에 있어서, Z가 페닐 고리인 화합물.
제5항에 있어서, 화학식

의 기가 페닐 고리의 파라 위치에 부착된 것인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 H인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, k가 1인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n이 8 내지 20인 화합물.
제10항에 있어서, n이 8 내지 15인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-, -N(H)- 또는 -N(CH₃)-인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 (-CH=CH-)_p인 화합물.
제13항에 있어서, p가 1인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 메틸인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, y 및 y'이 동일한 것인 화합물.
제16항에 있어서, y 및 y'이 1인 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴및 R⁵가 C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
제18항에 있어서, R⁴및 R⁵가 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
제18항 또는 제19항에 있어서, R⁴및 R⁵가 동일한 것인 화합물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶및 R⁷이 동일한 것인 화합물.
제21항에 있어서, R⁶및 R⁷이 O인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -O-이고, R¹이 H인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

(E)-4-(1,3-비스(벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로펜틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로프로필메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-3-((1-프로필-3-벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헵틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실에틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4- (1,3-비스(페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(2-메틸-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-프로필-3-시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(비시클로(2.2.1)헵트-2-일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-시클로헥실메틸-3-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-시클로헥실메틸-3-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2-티옥소-6-옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1-메틸-3-(3-시아노벤질))-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1,3-비스(3-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(2-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1,3-비스페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1-시클로헥실메틸-3-메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-H-3-(2-메틸-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(4-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 헥사에틸렌 글리콜 도데실 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로부틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4- (1-메틸-3-시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1-메틸-3-이소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로펜틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-6-옥소-2-티옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(2-메틸-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-((1-시클로헥실메틸-3-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)벤조산-N-메틸-노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7- (2-옥소-2페닐에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7- (2-프로피닐)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-옥소-2-메틸에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(3-모르폴리노프로필)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-에틸-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-메틸-2-프로페닐)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(시아노메틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-[(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)페닐] 프로피온산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카옥사트리아콘트-1-일)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온,

(E)-3-[5-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1H-푸린-8-일]-2-티에닐]-2-프로페노산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

6-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일) 니코틴산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 N-시클로프로필메틸 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 헥사에틸렌 글리콜 벤질 에테르 아미드,

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일]신남산 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1,7-디메틸-1H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르,

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 N-헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 하이드로클로라이드,

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 N-노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르,

1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카옥사트리아콘트-1-일)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 펜타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르, 또는

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-프로필-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르.
제24항에 있어서,

(E)-4-(1,3-비스(벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로펜틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헵틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실에틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(2-메틸-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-프로필-3-시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(비시클로(2.2.1)헵트-2-일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-시클로헥실메틸-3-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-시클로헥실메틸-3-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(3-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(2-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1,3-비스페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1-H-3-(2-메틸-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(4-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 헥사에틸렌 글리콜 도데실 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로부틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-((1-메틸-3-이소부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산-N-메틸 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-옥소-2-페닐에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-프로피닐)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소7-(2-옥소-2-메틸에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(3-모르폴리노프로필)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-에틸-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(2-메틸-2-프로페닐)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-(시아노메틸)-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-벤질-1H-푸린-8-일)벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카옥사트리아콘트-1-일)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온,

(E)-3-[5-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-1H-푸린-8-일]-2-티에닐]-2-프로페노산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

6-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일) 니코틴산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-3-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 N-시클로프로필메틸 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드,

(E)-4-[(3-시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-메틸-1H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤질아민 N-헵타에틸렌 글리콜 메틸 에테르 하이드로클로라이드,

1,3-비스(시클로헥실메틸)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카옥사트리아콘트-1-일)페닐]-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온,

(E)-4-(1,3-비스(시클로펜틸메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-6-옥소-2-티옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드, 또는

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-2,3,6,7-테트라히드로-2,6-디옥소-7-프로필-1H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르.
치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
염증성 증상, 면역 질환, 조직 손상, 감염성 질환, 암 및 변화된 백혈구 부착이 질환의 발병에 기여하는 임의의 기타 질환 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
치주 질환 치료용 의약의 제조에 있어서 세포 부착 분자 억제제의 용도.
치주 질환 치료용 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
치주 질환 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 Ⅰb 화합물 또는 그의 용매화물의 용도.

<화학식 Ⅰb>

상기 식에서,

X는 -O- 또는 -NH-이고,

Q는 (-CH₂-)_p, (-CH=CH-)_p또는 (-C≡C-)_p(p는 0 내지 4의 정수임)이고,

R¹은 수소 또는 메틸이고,

R²및 R³은 독립적으로 O 또는 S이고,

n은 1 내지 50의 정수이며,

R은 수소 또는 메틸이다.
치주 질환 치료용 의약의 제조에 있어서,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 데카에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드, 또는

(E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르의 용도.
치주 질환 치료용 의약의 제조에 있어서 (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르의 용도.
치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 증상, 면역 질환, 조직 손상, 감염성 질환, 암, 및 변화된 백혈구 부착이 질환의 발병에 기여하는 임의의 기타 질환의 치료 방법.
치료 유효량의 세포 부착 분자 억제제를 개체에 투여하는 것을 포함하는 치주 질환의 치료 방법.
치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 치주 질환의 치료 방법.
치료 유효량의 화학식 Ⅰb 화합물 또는 그의 용매화물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 치주 질환의 치료 방법.

<화학식 Ⅰb>

상기 식에서,

X는 -O- 또는 -NH-이고,

Q는 (-CH₂-)_p, (-CH=CH-)_p또는 (-C≡C-)_p(p는 0 내지 4의 정수임)이고,

R¹은 수소 또는 메틸이고,

R²및 R³은 독립적으로 O 또는 S이고,

n은 1 내지 50의 정수이며,

R은 수소 또는 메틸이다.
치료 유효량의

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 데카에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-3-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르,

(E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아미드, 또는

(E)-4-[1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일]벤조산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르를 개체에 투여하는 것을 포함하는 치주 질환의 치료 방법.
치료 유효량의 (E)-4-(1,3-비스(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-9H-푸린-8-일)신남산 노나에틸렌 글리콜 메틸 에테르 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 치주 질환의 치료 방법.
화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 활성화된 유도체를 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키고, 임의로는 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 다른 화합물 또는 상응하는 용매화물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa 화합물 또는 그의 용매화물의 제조 방법.

<화학식 Ⅱ>

<화학식 Ⅲ>

(상기 식들 중, Q, X, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, y, y' 및 n은 상기 정의한 바와 같음)