SK2222001A3

SK2222001A3 - Phenyl xanthine derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing same and their use

Info

Publication number: SK2222001A3
Application number: SK222-2001A
Authority: SK
Inventors: Susan Mary Daluge; Cynthia Holder Jurgensen; Michael Tolar Martin; Martin Howard Osterhout
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-08-13
Filing date: 1999-08-11
Publication date: 2001-12-03
Also published as: SI1104422T1; DE69914921D1; DK1104422T3; MY133393A; CN1149215C; HUP0103637A3; IS5843A; EP1104422A1; JP2002522542A; KR20010085369A; CN1251676C; ID28723A; HK1035195A1; YU11601A; GB9817623D0; AP1408A; US6770267B2; AP2001002071A0; US20040034020A1; EA004139B1

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka glykolových derivátov xantínov, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia v lekárstve, najmä na liečenie a prevenciu zápalových stavov, porúch imunity, septického šoku, cirkulačných porúch a gastrointestinálnych zápalov, infekcií alebo poškodení.

Doterajší stav techniky

Adhézia leukocytov k cievnemu endotelu má kritickú úlohu pri patogenézii rôznych ochorení. Táto adhézia je včasným a nevyhnutným krokom pri migrácii leukocytov do okolitých tkanív a je nevyhnutná na iniciáciu a pokračovanie zápalových a imunitných porúch. Proces adhézie závisí na indukcii alebo pozitívnej regulácii adhézie molekúl na endotel, ktorý potom reprezentuje dôležitý cieľ pre ochorenia, pri ktorých leukocyty výrazne prispievajú k poškodeniu ciev a tkanív.

Nájdenie a vyvinutie malých molekúl, ktoré špecificky blokujú alebo inhibujú adhézne interakcie leukocytov a endotelu je príťažlivou oblasťou pre terapeutické zásahy, najmä v prípade zápalových ochorení. Doterajšie pirotizápalové liečenie má obmedzenú účinnosť, často sprevádzanú vážnymi vedľajšími účinkami. V tejto prihláške sa opisuje nájdenie celého radu komplexných esterov a amidov vybraných fenylxantínových derivátov, ktoré pri nízkych koncentráciách inhibujú expresiu adhéznych molekúl na kultivovaných ľudských endoteliálnych bunkách pupočnej žily. Tieto zlúčeniny sú preto indikované na liečenie zápalových stavov, imunitných porúch, infekčných ochorení, porúch cirkulácie a celého radu ďalších stavov, pri ktorých má dôležitú úlohu adhézia medzi leukocytmi a endotelom.

Zverejnená PCT prihláška No. WO 9604280 opisuje zlúčeniny vzorca • · · • · · · · · • · · ···· ·· ···· · · · · · · • · ···· · · · ··· · · ·

kde m a n sú nezávisle celé čísla od 0 do 10;

X a Y sú nezávisle atóm kyslíka alebo síry;

(-Q-) je (-CH₂-)_p alebo (-CH=CH-)_P, kde p je celé číslo od 1 do 4; a A a B sú nezávisle skupiny metyl, rozvetvený C₃-ealkyl, C₃-8cykloalkyl alebo C₃-scykloalkenyl;

a ich soli, solváty a farmaceutický prijateľné estery a amidy;

a ich použitie na liečenie zápalových ochorení, imunitných porúch, septického šoku, cirkulačných porúch a gastrointestinálnych zápalov, infekcií a poškodení.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú fenylxantínové deriváty všeobecného vzorca I

kde

Z znamená 5 alebo 6 členný cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, alebo substituovaný aryl, kde uvedený cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, alebo substituovaný aryl prípadne obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny O, N alebo S;

R¹ znamená atóm vodíka alebo metyl;

R² znamená atóm vodíka, Cw2 alkyl, aryl, alebo aralkyl;

k je O alebo 1;

n znamená celé číslo od 1 do 50;

X je -0-, -N(H)-, -N(Ci-6alkyl)-, -N(C3-8cykloalkyl)-, -N(Ci-8alkyl)(C3-8cykloalkyl), -N[(CH2CH2O)_m(Ci-i2alkyl, aryl, alebo aralkyl)]-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH2N-(Ci-6alkyl)-, -CH₂N(C3-8cykloalkyl)-, alebo -Ci_i2alkyl-;

m je 0 až 12;

Q znamená (-CH₂)_P, (-CH=CH-)_P, (-C=C-)_P, (-(O)_piCH₂-)_p alebo (-CH₂(O)_pi)_p, kde p a p¹ nezávisle znamenajú celé číslo od 0 do 4;

y a y¹ nezávisle znamenajú celé číslo od 0 do 10;

R³ je H, priamy alebo rozvetvený Ci_i2alkyl (prípadne substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(Ci-3)alkyl, -CO2(Ci.3)alkyl, alebo obsahujúci jeden alebo viac atómov O v alkylovom reťazci); C1-6 priamy alebo rozvetvený alkenyl (prípadne substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(C₁.₃)alkyl, -CO₂(C₁_3)a1kyl, alebo obsahujúci jeden alebo viac atómov O v alkylovom reťazci); Ci-6 priamy alebo rozvetvený alkinyl alebo skupinu Ci-3alkyl-NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ sú nezávisle H, C^alkyl alebo spolu tvoria 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu, prípadne obsahujúcu ďalšie heteroatómy zvolené zo skupiny O, N alebo S;

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú:

- C3.₈cykloalkyl,

- C-i_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

- atóm vodíka,

- C₂-6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

- aryl alebo substituovaný aryl,

- heterocyklickú skupinu alebo subsituovanú heterocyklickú skupinu zahrnujúcu heteroarylovú a substituovanú heteroarylovú skupinu;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenajú O alebo S;

za podmienky, že ak:

- y a y' oba znamenajú 1,

- k znamená 1,

-P¹ je 0.

- R² je H alebo Me, • · ·

- R³ je H,

- X je O alebo NH, a

- Z je fenyl,

R⁴ a R⁵ neznamenajú oba cyklohexyl;

alebo ich solváty.

Predkladaný vynález poskytuje tiež fenylxantínové deriváty všeobecného vzorca la

kde

Z znamená 5 alebo 6 členný cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, alebo substituovaný aryl, kde cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, alebo substituovaný aryl pripadne obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny O, N alebo S;

R¹ znamená atóm vodíka alebo metyl;

R² znamená atóm vodíka, Cm2 alkyl, aryl, alebo aralkyl;

k je 0 alebo 1;

n je celé číslo od 1 do 50;

X znamená -0-, -N(H)-, -N(Ci-6alkyl)-, -N(C₃-8cykloalkyl)-, -N[(CH₂CH₂O)_m-(Ci_₁₂alkyl, aryl, alebo aralkyl)-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(Ci-6alkyl)-, -CH₂N(C3-₈- cykloalkyl)-, alebo -Ci_i₂alkyl-;

m je O až 12;

Q znamená (-CH₂)_P, (-CH=CH-)_P, (-C=C-)_P, (-(O)_piCH₂-)_p alebo (-CH₂(O)_pi)_p, kde p a p¹ nezávisle znamenajú celé číslo od O do 4;

y a y’ nezávisle znamenajú celé číslo od O do 10;

R³ znamená H, priamy alebo rozvetvený Ci.₁₂alkyl (prípadne substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(Ci-₃)alkyl, -CO₂(Ci.₃)alkyl, alebo obsahujúci • · · · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · ·

- 5 jeden alebo viac atómov kyslíka v alkylovom reťazci); C1-6 priamy alebo rozvetvený alkenyl, Ci.₆ priamy alebo rozvetvený alkinyl alebo skupinu -Ci.₃alkyl-NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ sú nezávisle H, Ci_₃alkyl, alebo spolu tvoria 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu, prípadne obsahujúcu ďalšie heteroatómy zvolené zo skupiny O, N alebo S;

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú:

- C₃-8cykloalkyl,

- Ci_₆alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

- atóm vodíka,

- C2-63lkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

- aryl alebo substituovaný aryl;

- heterocyklickú skupinu alebo substituovanú heterocyklickú skupinu zahrnujúcu heteroarylové a substituované heteroarylové skupiny;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenajú O alebo S, za podmienky, že ak:

- y a y' sú oba 1,

- k znamená 1,

- P¹je 0.

- R³ znamená H,

- X znamená O alebo NH, a

- Z znamená fenyl,

R⁴ a R⁵ neznamenajú oba cyklohexyl;

alebo ich solváty.

Termín „aryl“ v tejto prihláške znamená karbocyklickú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka s aspoň jedným aromatickým kruhom (napríklad fenyl alebo bifenyl) alebo viacnásobnými kondenzovanými kruhmi, v ktorých aspoň jeden kruh je aromatický (napríklad 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl alebo fenantryl).

Výraz „substituovaný aryl“ v tejto prihláške znamená aryl, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými funkčnými skupinami, ako je napríklad halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyltio, trifluórmetyl, amino, amido, karboxyl, hydroxyl, aryl, aryloxy, heterocyklyl, hetroaryl, substituovaný heteroaryl, nitro, kyano, alkyltio, tiol, sulfamido a podobne.

• · · • · · · · · • · · · ···· · · · · · • · ···· · · · ··· · ·

- 6 Termín „aralkyľ v tejto prihláške znamená Ci.^alkyl, ktorým môže byť priama alebo rozvetvená alkylové skupina, ktorá je substituovaná arylom alebo substituovanou arylovou skupinou.

Výrazy „substituovaný alkyl“ alebo „substituovaný cykloalkyl“ znamenajú alkyl alebo cykloalkyl prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami, napríklad skupinou halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyltio, trifluórmetyl, amino, amido, karboxyl, hydroxyl, aryl, aryloxy, heterocyklyl, hetroaryl, substituovaný heteroaryl, nitro, kyano, alkyltio, tiol, sulfamido a podobne.

Termín „heterocyklická skupina“ znamená nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú karbocyklickú skupinu s viac ako siedmymi členmi v jedinom kruhu (napríklad imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, morfolinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyranyl, furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl alebo tetrazolyl) alebo viacnásobné kondenzované kruhy (napríklad naftpyridyl, chinoxalyl, indolizinyl alebo benzo[b]tienyl) a obsahujúce 1 až 3 heteroatómy, ako je N, O, alebo S, vo vnútri kruhu. Heterocyklická skupina môže byť prípadne nesubstituovaná alebo substituovaná (t.j. „substituovaná heterocyklická skupina“) skupinou halogén, nižším alkylom, nižším alkoxylom, nižším alkyltio, trifluórmetylom, aminoskupinou, amidoskupinou, karboxylom, hydroxylom, arylom, aryloxylom, heterocyklickou skupinou, hetroarylom, substituovaným heteroarylom, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkyltioskupinou, tiolom, sulfamidoskupinou a podobne.

Termín „heteroaryl“ znamená heterocyklickú skupinu, v ktorej je aspoň jeden heterocyklický kruh aromatický.

Výraz „substituovaný heteroaryl“ znamená heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyltio, trifluórmetyl, amino, amido, karboxyl, hydroxyl, aryl, aryloxy, heterocyklyl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, riitro, kyano, alkyltio, tiol, sulfamido a podobne.

Termín „Ci.i₂alkyľ, jak sa tu používa, znamená priame alebo rozvetvené alkylové skupiny, obsahujúce uvedený počet atómov uhlíka.

Termín „C2-6alkenyľ znamená priame alebo rozvetvené alkenylové skupiny s až 6 atómami uhlíku, napríklad propenylén.

• · • · · ·· · ··· ···· · • · t ♦ · · · ·· • ······· · ····· • · · · · ·· •· · ·· ·· ··

- 7 Termín „C₃.8cykloalkyľ zahrnuje cyklické skupiny s 3 až 8 atómy uhlíka ako je cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán a cyklooktán a zahrnuje aj premostené cykloalkylové skupiny, napríklad norbornyl.

V jednom výhodnom uskutočnení poskytuje vynález zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la, kde R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú:

- C₃.₈cykloalkyl;

- Ci_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;

- atóm vodíka; alebo

- priamy alebo rozvetvený C2-6alkenyl.

V ďalšom uskutočnení poskytuje vynález zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la, kde R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú aryl alebo substituovaný aryl.

V ďalšom uskutočnení poskytuje vynález zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la, kde R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú heterocyklickú skupinu alebo substituovanú heterocyklickú skupinu, zahrnujúcu heteroarylové a substituované heteroarylové skupiny.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la, kde R³ znamená C1.3alkyl-NR⁸R⁹ a R⁸ a R⁹ nezávisle znamenajú H alebo Ci.3alkyl.

V ďalšom uskutočnení poskytuje vynález zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la, kde R³ znamená C-i_₃alkyl-NR⁸R⁹ a R⁸ a R⁹ spolu tvoria 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu, prípadne obsahujúcu ďalšie heteroatómy zvolené zo skupiny O, N alebo S.

V ďalšom uskutočnení poskytuje vynález zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la, kde Z znamená 5 alebo 6 členný cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl alebo substituovaný aryl neobsahujúci heteroatómy.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la, kde Z znamená 5 alebo 6 členný cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl alebo substituovaný aryl obsahujúci od jedného do troch heteroatómov nezávisle zvolených zo skupiny O, N alebo S.

V jednom výhodnom uskutočnení sú definované zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Z znamená fenylový kruh, tiofénový kruh alebo pyridínový kruh, výhodnejšie fenyl.

• · ·

- 8 Skupina

môže byť výhodne naviazaná na skupinu Z v akejkoľvek vhodnej polohe. Ak Z je fenyl, je táto skupina výhodne na fenylový kruh naviazaná v polohe para.

V jednom výhodnom uskutočnení sú definované zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je H.

V ďalšom výhodnom uskutočnení sú definované zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² je metyl alebo etyl.

Vo výhodnom uskutočnení sú definované zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde k je 1.

Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín v rámci všeobecného vzorca I tvoria látky, kde n je od 8 do 20, výhodne od 8 do 15. V niektorých uskutočneniach podľa predkladaného vynálezu, ako napríklad ak skupina R³ je rozdielna od H, môže byť n výhodne menšie ako 8 až 20, napríklad môže byť 5 až 20. Podobne ak k je 0, n môže byť výhodne menšie ako 8 až 20, napríklad 5 až 20.

V rámci všeobecného vzorca I je definovaná ďalšia výhodná skupina zlúčenín, kde X je -O-, -N(H)-, alebo -N(CH3)-.

V jednom výhodnom uskutočnení sú definované zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je (-CH=CH-)_P. Výhodnejšie sú definované zlúčeniny, kde Q je (-CH=CH-)_P a p je 1.

Jednu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria látky, v ktorých y a y’ sú rovnaké. Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde y a y’ sú 1.

V ďalšom výhodnom uskutočnení sú definované zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ je metyl.

Ďalšiu skupinu výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R⁴ a R⁵ sú nezávisle zvolené zo skupiny Ci_6alkyl, C₃.8cykloalkyl a aryl.

Výhodnejšie sú skupiny R⁴ a R⁵ nezávisle zvolené zo skupiny cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, propyl, butyl, izopropyl, izobutyl a fenyl. Hoci je určená výhodná skupina zlúčenín, v ktorých sa skupiny R⁴ a R⁵ líšia, je tiež určená skupina zlúčenín, v ktorých sú R⁴ a R⁵ rovnaké.

V ďalšom výhodnom uskutočnení sú skupiny R⁶ a R⁷ rovnaké. Výhodnejšie sú obe skupiny R⁶ a R⁷ O.

Podľa ďalšieho uskutočnení poskytuje predkladaný vynález zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la, jak je určené vyššie, kde X je -O- a R¹ je H; pričom z týchto zlúčenín sú výhodné zlúčeniny, kde n je celé číslo od 8 do 20 a výhodnejšie zlúčeniny, kde n je celé číslo od 8 do 15.

Je zrejmé, že predkladaný vynález zahrnuje všetky kombinácie výhodných a výhodnejších skupín opisovaných vyššie.

Vynález tiež zahrnuje zmesi zlúčenín všeobecného vzorca I alebo la v akomkoľvek pomere, napríklad, kde n je v rovnakej vzorke odlišné.

Medzi zvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria nasledujúce látky: nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-( 1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9/~/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl]škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9H-pu rí η-8-yl )škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklopropylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-3-((1-propyl-3-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cykloheptyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyletyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(2-metyl-propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1-propyl-3-cyklo-hexylmetyl)-

1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(bicyklo(2.2.1)hept-2-ylmetyl)-

1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1-cyklohexyl-metyl-3-butyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1-cyklohexyl-metyl-3-propyl)-

1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2tioxo-6-oxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1-metyl-3-(3-kyanobenzyl))-1,2,3,6tetrahydro-2₁6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1,3-bis(3-fluór-benzyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1,3-bis(2-fluór-benzyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1,3-bisfenetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1-cyklohexyl-metyl-3-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1H-3-(2-metyl-propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(4-fluór-benzyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

hexaetylénglykoldodecyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklobutyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1-metyl-3-cyklo-hexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

·· · ·· ·· ·· · ··· ···· ···· ···· · · · · J · · • · ···· · · · ··· · · · · • · · ·· ···· ·· · ·· ·· ·· ···

- 11 nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1-metyl-3-izobutyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-6-oxo-2-tioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(2-metyl-propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-((1-cyklohexyl--metyl-3-propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)benzoovej;

A/-metyl-nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklo-hexylmetyl)1,2₎3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-fenyletyl)-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-propinyl)-1/-/-purín-8-yl)-škoricovej:;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2metyletyl)-1H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(3-morfolinopropyl)-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-etyl-1/-/-purín-8yl)škoricovej;

• · ·

- 12 nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-etoxy-2-oxoetyl)-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-metyl-2-propenyl)-1H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis (cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(kyanometyl)-1 /-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1H-purín-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-[(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)fenyl]-propiónovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/7-purín-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1H-purín-8-yl)-benzoovej;

1,3-bis(cyklohexylmetyl)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1 -yl)fenyl]-3,7-dihydro-1/7-purín-2,6-dión;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-3-[5-[1,3-bis(cyklo-hexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-1/-/-purín-8-yl]-2-tienyl]-2-propénovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)nikotínovej;

N-cyklopropylmetylnonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

hexaetylénglykolbenzyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

heptaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl]škoricovej;

··· · · · · ·· • · · ···· · · · ···· · · · · ·· • ····· · · · ··· · · · • · · ·· ··· · · · · ·· · · ·

- 13 nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1H-purín-8-yl]škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1,7-dimetyl-1 H-pu rí n-8-yl]-škoricovej;

heptaetylénglykolmetyléter 4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9H-purin-8-yl]benzylamínu;

hydrochlorid N-heptaetylénglykolmetyléteru 4-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]benzylamínu;

A/-nonaetylénglykolmetyléter 4-[ 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl]benzylamínu;

1,3-bis(cyklohexylmetyl)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1-yl)- fenyl]-3,7-dihydro-1/-/-purin-2,6-dión;

heptaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis (cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

pentaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-propyl-1/-/-purín-8-yl)škoricovej.

,Výhodnejšie sú zlúčeniny:

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl]škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cykloheptyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-etyl)-1,2,3,6- tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

•· · ·· ·· ·· • · ♦ ···· ··· • · · · ···· ·· nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(2-metyl-propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1 -propyl-3-cyklo-hexylmetyl)-

1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(bicyklo-(2.2.1 )hept-2-ylmetyl )-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1 -cyklohexylmetyl-3-butyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1-cyklohexyl-metyl-3-propyl)-

1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1,3-bis(3-fluór-benzyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

2.6- dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(((1-H-3-(2-metyl-propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(4-fluór-benzyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklobutyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1-metyl-3-izobutyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-3-( 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

• · ·

- 15 /V-metylnonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£:)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-

1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-fenyletyl)-1H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-propinyl)-1/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo7-(2-oxo-2-metyletyl)-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(3-morfolinopropyl)-1/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-etyl-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-etoxy-2-oxoetyl)-1H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-metyl-2-propenyl)-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(kyanometyl)-1H-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/-/-purín-8-yl)-benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)-benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1H-purín-8-yl)-škoricovej;

«· ·

- 16 nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1 ,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/-/-purín-8-yl)-benzoovej;

1.3- bis (cyklohexylmetyl)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1 -yl)fenyl]-3,7-dihydro-1H-purín-2,6-dión;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-3-[5-[1,3-bis(cyklo-hexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-1H-purín-8-yl]-2-tienyl]-2-propénovej;

N-cyklopropylmetylnonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-3-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-[(3-cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1H-purín-8-yl]škoricovej;

hydrochlorid /V-heptaetylénglykolmetyléteru 4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl-benzylamínu;

1.3- bis(cyklohexylmetyl)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1 -yl)fenyl]-3,7-dihydro-1/-/-purín-2,6-dión;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-6-oxo-2-tioxo-9H-purin-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-propyl-1/-/-purín-8-yl)škoricovej.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať vo forme geometrických a optických izomérov. Všetky tieto izoméry, jednotlivo aj ako zmesi, spadajú pod rámec predkladaného vynálezu. Ak Q obsahuje dvojitú väzbu, sú výhodné zlúčeniny vo forme £-geometrických izomérov.

Ako bolo uvedené vyššie, zlúčeniny vzorca I alebo la a ich solváty sú použiteľné na prevenciu a liečenie zápalových stavov, porúch imunity, poranení tkaniva, infekčných ochorení, rakoviny a akejkoľvek poruchy, v ktorej k patogenéze ochorenia prispieva zmenená adhézia leukocytov. To je ukázané ďalej v biologických testoch, v ktorých bola preukázaná aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

- 17 Príklady zápalových stavov alebo porúch imunity sú uvedené stavy pľúc, kĺbov, očí, čriev a kože; najmä poruchy spojené s infiltráciou leukocytov do tkaniva postihnutého zápalom. Takéto stavy pľúc zahrnujú astmu, syndróm dychovej nedostatočnosti dospelých, pľúcnu bronchitídu a cystickú fibrózu (ktorá môže naviac alebo alternatívne postihovať črevo alebo ďalšie tkanivo alebo tkanivá). Medzi tieto stavy spojené s kĺbmi patri reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, osteoartritída, artritída spojená s dnou a iné artritické stavy. Medzi zápalové stavy oka patrí uveitída (vrátane iritídy) a konjunktivitída. Medzi zápalové stavy čriev patrí Crohnova choroba, ulceratívna kolitída a distálna proktitída. Medzi ďalšie stavy gastrointestinálneho traktu patrí periodontálne ochorenie, esofagitída, NSAID indukované gastrointestinálne poškodenie, mukozitída indukovaná chemoterapiou, hnačka a infekčná hnačka spojená s AIDS. Ochorenia kože zahrnujú ochorenia spojené s proliferáciou buniek, ako je psoriáza, ekzém a dermatitída (alergického alebo nealergického pôvodu). Medzi stavy srdca patrí koronárne poškodenie infarktom. Ďalšie zápalové stavy a imunitné ochorenia zahrnujú nekrózu tkaniva pri chronickom zápale, endotoxínový šok, proliferatívne ochorenie hladkého svalstva (napríklad restenózu po angioplastike) a odmietanie tkaniva po transplantácii. Medzi príklady cirkulačných porúch patria poruchy zahrnujúce poškodenie tkaniva v dôsledku infiltrácie leukocytov do tkaniva, ako je poškodenie srdcovým infarktom a reperfúzne poškodenie. Medzi ďalšie poruchy patrí rakovina a infekčné ochorenia ako je cerebrálna malária, vírusové infekcie ako je syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS), a mnoho ďalších infekcií, u ktorých k patogenicite prispieva zmenená expresia alebo adhézia molekúl.

Predkladaný vynález poskytuje aj z spôsob prevencie alebo liečenia zápalového stavu alebo imunitnej poruchy u cicavca, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo la, alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu. Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob prevencie alebo liečenia septického šoku u cicavca ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo la, alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.

Alternatívne sa poskytuje aj zlúčenina vzorca I alebo la, alebo jej farmaceutický prijateľný solvát na použitie v lekárstve; najmä na použitie pri • ·

- 18 prevencii alebo liečení zápalového stavu alebo imunitnej poruchy u cicavca ako je človek. Predkladaný vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca I alebo la, alebo jej farmaceutický prijateľný solvát na prevenciu alebo liečenie septického šoku.

V ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu sa poskytuje inhibítor molekuly bunkovej adhézie, výhodne inhibítor adhéznej molekuly endoteliálnych buniek, na použitie na liečenie periodontálnych ochorení, a spôsoby liečenia periodontálneho ochorenia použitím inhibítora molekuly bunkovej adhézie, výhodne inhibítora adhéznej molekuly endoteliálnej bunky.

Poskytujú sa aj zlúčeniny vzorca I alebo la na použitie na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie periodontálneho ochorenia a spôsoby liečenia periodontálneho ochorenia s použitím zlúčenín vzorca I alebo la.

Poskytujú sa aj zlúčeniny vzorca lb

alebo ich solváty, kde:

X je -O- alebo -NH-;

Q je (-CH₂-)_P, (-CH=CH-)_P, (-teC-)_p, kde p je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je atóm vodíka alebo metyl;

R² a R³ nezávisle znamenajú O alebo S;

n je celé číslo od 1 do 50; a

R je atóm vodíka alebo metyl, na použitie na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie periodontálneho ochorenia a spôsoby liečenia periodontálneho ochorenia podávaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca lb.

Poskytujú sa aj nasledujúce zlúčeniny:

dekaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej; a • · · · · · · · · · • ······· · ····· · nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny(E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-3-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl]škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej; alebo nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]benzoovej, na použitie na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie periodontálneho ochorenia a spôsoby liečenia periodontálneho ochorenia podávaním terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny.

Poskytuje sa aj nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej na použitie na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie periodontálneho ochorenia a spôsoby liečenia periodontálneho ochorenia podávaním terapeuticky účinného množstva nonaetylénglykolmetyléteresteru kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)1,2,3_l6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej.

Termín „inhibítor molekuly bunkovej adhézie“ zahrnuje zlúčeniny, ktoré špecificky blokujú alebo inhibujú proteíny na povrchu živočíšnych buniek, ktoré sprostredkujú väzbu bunka-bunka. Termín „inhibítor molekuly bunkovej adhézie“ zahrnuje výhodne zlúčeniny, ktoré inhibujú expresiu molekúl bunkovej adhézie.

Termín „inhibítor molekuly adhézie endoteliálnych buniek“ zahrnuje zlúčeniny, ktoré špecificky blokujú alebo inhibujú adhézne interakcie leukocytov a endotelu. Tieto zlúčeniny môžu byť identifikované uskutočnením testu adhézie endoteliálnych buniek opisovaného ďalej. Zlúčeniny majú výhodne v tomto teste hodnotu IC50 500 nM alebo nižšiu, výhodne 100 nM alebo nižšiu a ešte výhodnejšie 50 nM alebo nižšiu. Termín „inhibítor molekuly adhézie endoteliálnych buniek“ zahrnuje zlúčeniny, ktoré inhibujú expresiu molekúl adhézie endoteliálnych buniek. Výhodnejšie zahrnujú molekuly adhézie endoteliálnych buniek ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule-1), E-selectin, VCAM-1 a MadCAM.

Množstvo zlúčeniny vzorca I alebo la alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, ktoré je nutné na dosiahnutie požadovaného biologického účinku, bude

- 20 závisieť na celom rade faktorov ako je použitie, na ktoré je zlúčenina zamýšľaná, spôsobu podávania a na príjemcovi. Typická denná dávka na ošetrenie napríklad septického šoku môže byť v rozmedzí od 0,005 mg/kg do '100 mg/kg, výhodne 0,5 až 100 mg/kg, a najvýhodnejšie 0,5 až 20 mg/kg. Tato dávka môže byť podávaná ako jednotková dávka alebo ako niekoľko rozdelených jednotkových dávok alebo ako kontinuálna infúzia. Je možné očakávať, že dávka pri intravenóznom podávaní bude v rozmedzí od 0,0025 mg/kg do 200 mg/kg, a bude sa typicky podávať ako infúzia.

Podobné dávky by boli použiteľné na liečenie iných stavov ochorenia. Na podávanie do pľúc vo forme aerosólu by malo byť použité dostatočné množstvo zlúčeniny na dosiahnutie koncentrácie v povrchovej tekutine dýchacích ciest pacienta približne 2 až 1000 pmol. Pre zápalové kožné ochorenia by bolo na miestne podávanie zlúčeniny žiadúce dosiahnuť rovnaké koncentrácie (2 až 1000 pmol) na povrchu kože. Denní dávka podávaná orálne na liečenie zápalových stavov môže byť v rozmedzí od 0,05 mg/kg do 100 mg/kg, najvýhodnejšie 0,5 až 20 mg/kg, ktorá môže byť podaná ako jednotková dávka alebo niekoľko oddelených jednotkových dávok.

V ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu sa teda poskytujú farmaceutické prostriedky obsahujúce ako účinnú zložku zlúčeninu vzorca I alebo la alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo pomocnou látkou. Tieto farmaceutické prostriedky môžu byť používané na prevenciu a liečenie stavov ako je septický šok, zápalové stavy a poruchy imunity. Nosič musí byť farmaceutický prijateľný pre príjemcu a musí byť kompatibilný, to znamená nesmie mať škodlivé účinky na príjemcu a na ďalšie zložky prostriedku. Nosič môže byť tuhý alebo kvapalný a výhodne sa farmaceutický prostriedok formuluje ako jednotková dávka, napríklad tableta, ktorá môže obsahovať od 0,05 do 95 % hmotnostných účinných zložiek. V prípade potreby môžu byť vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu obsiahnuté ďalšie fyziologicky účinné zložky.

Možné spôsoby formulácie zahrnujú formy vhodné na orálne, sublinguálne, bukálne, parenterálne (napríklad subkutánne, intramuskulárné alebo intravenózne), rektálne, miestne vrátane transdermálneho, intranazálne a inhalačné podávanie.

·· · ·· ·· ·· • · · ···· ·· ···· ···· ··

Najvhodnejšie spôsoby podávania pre konkrétneho pacienta budú závisieť na povahe a vážnosti liečeného stavu a na povahe účinnej zlúčeniny, ale pokiaľ je to možné, na liečenie napríklad septického šoku je výhodné podávanie i.v. Na liečenie stavu ako je astma by však bolo výhodnou cestou podávania orálne podanie alebo inhalácia.

Farmaceutické prostriedky vhodné na orálne podávanie môžu byť vo forme diskrétnych jednotiek ako sú tablety, kapsuly, oplátky, pastilky, vždy s obsahom vopred určeného množstva účinnej zložky. Ako prášky alebo granuly; ako roztoky alebo suspenzie vo vodných alebo nevodných kvapalinách; alebo ako emulzie typu olej vo vode alebo voda v oleji. Medzi farmaceutické prostriedky vhodné na sublinguálne alebo bukálne podávanie patria pastilky obsahujúce účinnou zlúčeninu a typicky ochutený základ, ako je cukor a akácia alebo tragant a pastilky obsahujúce účinnú zlúčeninu v inertnej báze, ako je želatína a glycerol alebo sacharóza a akácia.

Farmaceutické prostriedky vhodné na parenterálne podávanie typicky zahrnujú sterilní vodné roztoky obsahujúce vopred určenú koncentráciu účinnej zlúčeniny. Roztok je výhodne izotonický s krvou zamýšľaného príjemcu. Ďalšie farmaceutické prostriedky vhodné na parenterálne podávanie zahrnujú prostriedky obsahujúce fyziologicky vhodné pomocné rozpúšťadlá a/alebo komplexotvorné látky ako sú povrchovoaktívne látky a cyklodextríny. Pre parenterálne prostriedky sú často vhodné emulzie typu olej vo vode. Aj keď sa tieto roztoky výhodne podávajú intravenózne, môžu byť tiež podávané vo forme subkutánnej alebo intramuskulárnej injekcie.

Farmaceutické prostriedky vhodné na rektálne podávanie sa výhodne poskytujú ako čapíky s jednotkovou dávkou obsahujúcou účinnú zložku v jednom alebo viacerých tuhých nosičoch tvoriacich základ čapíka, napríklad v kakaovom masle.

Medzi farmaceutické prostriedky vhodné na miestne alebo intranazálne použitie patria masti, krémy, mlieka, pasty, gély, spreje, aerosóly a oleje. Vhodné nosiče pre tieto prostriedky zahrnujú vazelínu, lanolín, polyetylénglykoly, alkoholy a ich kombinácie. Účinná zložka je v takýchto prostriedkoch prítomná typicky v koncentrácii od 0,1 do 15 %.

·· · ·· ·· ·· • · · ······ ···· · ♦ · ·· · • · ···· · · · ··· ·· · • · · ·· ··· ·· · ·· ·· ··

- 22 Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť pripravované akoukoľvek vhodnou metódou, typicky rovnomerným a dokonalým zmiešaním účinnej zlúčeniny s kvapalinami alebo jemne rozptýlenými tuhými nosičmi alebo oboma, v požadovaných pomeroch, a v prípade potreby potom tvarovaním výslednej zmesi do požadovaného tvaru.

Napríklad tabletu je možno pripraviť stlačovaním dokonalej zmesi obsahujúcej prášok alebo granuly účinnej zložky a jednu alebo viac prípadných ďalších zložiek, ako je spojivo, klzná látka, inertné riedidlo, alebo látka znižujúca povrchové napätie, alebo odlievaním dokonalej zmesi práškovej aktívnej zložky a inertného kvapalného riedidla.

Medzi vhodné farmaceutické prostriedky na inhalačné podávanie patria prachy alebo hmly vo forme jemných častíc, ktoré môžu byť vytvárané pomocou rôznych typov tlakových aerosólov, nebulizérov alebo insuflátorov rôznych typov.

Na pľúcne podávanie ústami je typicky veľkosť častíc prášku alebo kvapôčok v rozmedzí 0,5 až 10 pm, výhodne 1 až 5 pm, na zaistenie dodania do bronchiálneho systému. Na nazálne podávanie je výhodná veľkosť častíc v rozmedzí 10 až 500 pm na zaistenie zachytenia v nosnej dutine.

Inhalátory s odmeranou dávkou sú tlakové aerosólové dávkovače, obsahujúce typicky prostriedok účinnej zložky vo forme suspenzie alebo roztoku v skvapalnenom hnacom prostriedku. Pri použití tohto zariadenia vytláčajú prostriedok prostredníctvom ventilu upraveného na dodanie odmeraného objemu, typicky od 10 do 150 pl, na získanie rozprášených jemných častíc s obsahom účinnej zložky. Medzi vhodné hnacie látky patria niektoré chlórfluóruhľovodíkové zlúčeniny, napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán a ich zmesi. Farmaceutické prostriedky môžu naviac obsahovať jedno alebo viac pomocných rozpúšťadiel, napríklad etanolových povrchovoaktívnych látok, ako je kyselina olejová alebo sorbitan trioleát, antioxidanty a vhodné ochucovacie látky.

Nebulizéry sú komerčne dostupné zariadenia, ktoré menia roztoky alebo suspenzie účinnej zložky do aerosólovej hmly buď pomocou urýchlenia stlačeného plynu, typicky vzduchu alebo kyslíka, cez úzku Venturiho trubicu, alebo pomocou ultrazvukového miešania. Vhodné farmaceutické prostriedky na použitie v nebulizéroch sa skladajú z účinnej zložky v kvapalnom nosiči a obsahujú až do 40 ·· · • · • · • · % hmotnostných účinnej zložky, výhodne menej ako 20 % hmotnostných. Nosič je typicky voda alebo vodou zriedený alkoholický roztok, výhodne vyrobený ako izotonický s telesnými tekutinami, pridaním napríklad chloridu sodného. Medzi ďalšie prípadne prítomné prísady patria ochranné látky, ak nie je prostriedok pripravený ako sterilný, napríklad metylhydroxybenzoát, antioxidanty, ochucovacie látky, prchavé oleje, pufrovacie látky a povrchovoaktívne látky.

Vhodné farmaceutické prostriedky na podávanie insufláciou zahrnujú jemne rozdrvené prášky, ktoré môžu byť dodávané pomocou insuflátora alebo nasávané do nosnej dutiny rovnakým spôsobom ako šnupanie. V insuflátore je prášok obsiahnutý v kapsulách alebo puzdrách, typicky vyrobených zo želatíny alebo plastickej hmoty, ktoré sú buď prepichnuté alebo otvorené in situ a prášok je dodaný nasatím vzduchu cez zariadenie po vdýchnutí alebo pomocou ručnej pumpičky. Prášok použitý v insuflátore sa skladá buď výlučne z účinnej zložky alebo z práškové zmesi obsahujúcej účinnú zložku, vhodné práškové riedidlo ako je laktóza a prípadne povrchovoaktivnu látku. Účinná zložka typicky tvorí od 0,1 do 100 % hmotnostných prostriedku.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaného vynálezu sa poskytuje použitie zlúčeniny vzorca I alebo la alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu pri výrobe farmaceutického prostriedku na prevenciu alebo liečenie zápalového stavu alebo imunitnej poruchy.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vyrábané akýmkoľvek vhodným spôsobom organickej chémie. Vynález preto ďalej poskytuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo la, alebo ich solvátov, ktorý zahrnuje: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II

R'

OH (cn₂)_y alebo jej aktivovaného derivátu, (II)

·· · so zlúčeninou všeobecného vzorca III

(III) kde Q, X, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, y, y’ a n sú určené vyššie;

a prípadne premenu takto vytvorenej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la alebo na ich zodpovedajúci solvát. Odborník v danej oblasti techniky môže ľahko určiť „aktívne deriváty“, ktoré môžu byť použité pri spôsobe podľa vynálezu pomocou informácií uvedených v publikácii T. W. Greene & P. G. M. Wuts v „Protective Groups in Organic Synthesis“ John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, str. 227 - 229.

Ak X je atóm kyslíka, esterifikácia môže byť uskutočnená štandardnými metódami, napríklad použitím kyseliny ako katalyzátora a prípadne inertného rozpúšťadla ako' je toluén, benzén, alebo xylén. Medzi vhodné kyseliny ako katalyzátory patria anorganické kyseliny; napríklad kyselina sírová, kyselina chlorovodíková a kyselina fosforečná; a organické kyseliny, napríklad kyselina metánsulfónová alebo toluénsulfónová. Esterifikacia sa typicky uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri 50 až 150 °C, výhodne s odstraňovaním vytvorenej vody destiláciou.

Ak X je atóm kyslíka alebo -NH-, reakcia sa môže uskutočniť najskôr prípravou aktivovaného derivátu zlúčeniny vzorca II. Medzi vhodné aktivované deriváty patria aktivované estery alebo halogenidy kyselín, ktoré môžu byť buď izolované pred reakciou so zlúčeninou vzorca III, alebo môžu byť pripravené in situ. Vhodné reakčné činidlá na tento účel sú tionylchlorid, oxalylchlorid, oxalylbromid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, chlorid fosforečný, alebo dietylchlórfosfonát. Zvlášť vhodné aktivované estery zlúčeniny vzorca II sú acylimidazoly, ktoré sa ľahko pripravujú reakciou zlúčeniny vzorca II s A/,A/¹-karbonyldiimidazolem.

Premena aktivovaného derivátu zlúčeniny vzorca II na zlúčeninu vzorca I alebo la sa môže uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, optimálne v prítomnosti nenukleofilnej bázy. Vhodné rozpúšťadlá na premenu aktivovaného derivátu zlúčeniny vzorca II na zlúčeninu vzorca I alebo la sú látky, ktoré sa za podmienok ·· · • · · · · · ··· · · · · ·· ···· ···· ·· • · ···· · · · ··· · · ·

- 25 reakcie nemenia. Medzi tieto látky patria výhodne étery ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter, alebo uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán, alebo ropné frakcie alebo halogenované uhľovodíky, ako dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, alebo etylacetát, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, N,Ndimetylformamid, hexametyl-fosforamid, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Je možné používať aj zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je Λ/,/V-dimetylformamid.

Bázy, ktoré sa môžu použiť v spôsobe podľa vynálezu, sú bežné nenukleofilné anorganické alebo organické bázy. Tie zahrnujú výhodne uhličitany alkalického kovu ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín ako je uhličitan vápenatý, alebo alkoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je terc-butoxid sodný alebo draselný, alebo organické amíny ako sú trialkyl-(Ci-C6)-amíny, napríklad trietylamín, alebo heterocykly ako 1,4-diazobicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU), pyridín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín alebo N-metylpiperidín. Je možné použiť ako bázy aj hydridy alkalických kovov ako je hydrid sodný. Výhodný je uhličitan draselný.

Reakčné činidlá sa bežne používajú v množstve od 0,5 do 3 molárnych ekvivalentov, výhodne od 1 do 1,5 molárneho ekvivalentu,, vztiahnuté na 1 mol zodpovedajúceho derivátu zlúčeniny vzorca II. Báza sa všeobecne používa v množstve od 0,05 do 10 molárnych ekvivalentov, výhodne od 1 do 2 mol na 1 mol zlúčeniny podľa vynálezu.

Spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu sa všeobecne uskutočňuje pri teplote od približne -30 °C do približne 155 °C, výhodne od približne -10 °C do približne 75 °C. Spôsoby výroby sa všeobecne uskutočňujú za normálneho tlaku. Výroby je však možné uskutočňovať aj pri zvýšenom tlaku alebo zníženom tlaku (napríklad v rozmedzí od 0,05 až 0,5 MPa (0,5 do 5 bar)).

Vo všeobecnom vzorci I alebo la, kde X je atóm kyslíka alebo -NH-, môže byť zavedenie substituenta R³, kde R³ je určené vyššie, uskutočnené reakciou s reaktívnymi alkyl- alebo acylhalogenidmi v inertnom rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti nenukleofilnej bázy. Medzi vhodné rozpúšťadlá pre tento spôsob výhodne patria étery ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter, ·· · ·· ·· ·· • · · · « · ··· ···· ···· · · • · ···· · · · ··· ·· · • ·· · · ·· ♦ ·· · ·· ·· ·· alebo uhľovodíky ako je benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, alebo halogenované uhľovodíky ako je dichlórrnetán, 1,2-dichlóretán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, alebo etylacetát, trietylamin, pyridin, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforamid, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Je tiež možné používať zmesi týchto rozpúšťadiel. Výhodné sú dimetylformamid alebo 1,2-dichlóretán.

Zlúčenina vzorca II sa môže pripraviť podľa opisu v PCT prihláške No. GB 9501808 a US patentu No. 4,981,857 alebo analogickými spôsobmi, ktoré sú zrejmé odborníkom v oboru.

Zlúčeniny vzorca III môžu byť komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené spôsobmi známymi z literatúry, napríklad R. A. Bartsch a ďalší, J. Org. Chem. 1989, 54: 857 - 860 a J. M. Harris, Macromol. J. Sci. Rev. Polymér Phys. Chem. 1985, C25 (3): 325 - 373, a S. Zalopsky, Bioconjugate Chem. 1995, 6: 150 - 165. R. B. Greenwald, A. Pendri, D. Bolikal, J. Org. Chem. 1995, 60, 331 - 336; J. M. Harris, Rev. Macromol. Chem. Phys., 1985, C25(3), 325 - 373.

Zlúčeniny vzorca I alebo la môžu byť alternatívne pripravené kondenzáciou zlúčeniny vzorca IV alebo jej acetálového derivátu alebo zlúčeniny vzorca V alebo jej aktivovaného derivátu, alebo zlúčeniny vzorca VI

(V)

kde Q, X, Z, R¹, R² a n sú určené vyššie, ··· ·· ·· · · • · · ···· ·· • · · · ···· ··

- 27 s 1,3-disubstituovanými-5,6-diaminouracilmi (ktoré môžu byť pripravené podľa opisu v príkladoch). Kondenzácia sa vhodne uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle pri teplotách, ktoré nie sú extrémne, ako sa opisuje v PCT prihláške No. GB9501808.

Zlúčeniny vzorca IV môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca III s vhodnou karboxylovou kyselinou. Spôsoby uskutočnenia tejto väzby a výroby karboxylovej kyseliny sa opisujú v prihláške PCT No. GB9501808.

Premenu zlúčenín vzorca I alebo la na solvát je možné uskutočniť štandardnými spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky.

Zlúčeniny vzorca Ib sa môžu pripraviť podľa opisu v zverejnenej prihláške PCT No. WO 98,35966.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba zlúčeniny 1

Kyselina (E)-4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9A7-purín-8-yl]škoricová (a) 1,3-Bis(cyklohexylmetyl)močovina

Zmes cyklohexalmetylamínu (Aldrich, 68,66 g) a 5N hydroxidu sodného (Fisher, 200 ml) sa dôkladne miešala za chladenia (-10 °C), a rýchlo sa pridal roztok fosgénu (30,0 g) v toluéne (600 ml). Po 20 minútach miešania sa získaná zmes prefiltrovala a vyzrážaná tuhá látka sa premyla vodou a sušila (0,5 Torr, 67 Pa) za získania 1,3-bis(cyklohexylmetyl)močoviny ako prášku (72,72 g, 95 %), teplota topenia 150 až 152 °C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,74 (br t, J = 5,8 Hz, 2,2 NH), 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 4,2 NCH₂), 1,62, 1,25 a 0,85 (všetky m, 22,2 cyklohexyl).

Analýza: Vypočítané pre Ci₅H₂8N₂O: C, 71,38; H, 11,18; N, 11,10;

Nájdené: C, 71,22; H, 11,17; N, 11,15.

(b) 6-Amino-1,3-bis(cyklohexylmetyl)uracil

Kyselina kyanooctová (Aldrich, 21,0 g) sa rozpustila v anhydride kyseliny octovej (260 ml). Tento roztok sa pridal k 1,3-bis(cyklohexylmetyl)močovine (z kroku (a), 54,5 g) a roztok sa udržoval pri teplote 80 °C 2 hod pod dusíkom. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a zvyšný olej sa sušil odparením častí 10% zmesi voda-etanol (3 x 400 ml). Zvyšné tuhé látky sa rozpustili v zmesi etanol (600 ml)/voda (300 ml) pri teplote 80 °C, s nastavením pH na 10 prídavkom 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Horúci roztok sa zriedil vodou (75 ml) a ochladil sa na teplotu okolia. Bezfarebné kryštály, ktoré sa vytvorili, sa odfiltrovali, premyli vodou a sušili pri tlaku 67 Pa (0,5 Torr) za poskytnutia 6-amino-1,3bis(cyklohexylmetyl)uracilu (64,98 g, 94 %), teplota topenia 138 až 141 °C. ¹H-NMR (DMSOd₆) δ: 6,73 (br s, 2, NH₂), 4,63 (s, 1, H-5), 3,67 (d, J = 7,3 Hz, 2, NCH₂), 3,57 (d, J = 7,3 Hz, 2, NCH₂), 1,55 a 1,09 (obe m, 22,2 cyklohexyl).

Analýza: Vypočítané pre CieH₂gN3O₂H₂O: C, 64,07; H, 9,26; N, 12,45; Nájdené: C, 63,98; H, 9,27; N, 12,48.

(c) 6-Amino-1,3-bis(cyklohexylmetyl)-5-nitrozouracil

6-Amino-1,3-bis(cyklohexylmetyl)uracil (z kroku (b), 25,0 g) sa rozpustil v ľadovej kyseline octovej (440 ml), vode (440 ml) a etanole (440 ml) za varu pod spätným chladičom. K tomuto roztoku sa pridal dusitan sodný (5,65 g). Získaná zmes sa miešala a pomaly ochladila na teplotu laboratória. Zrazenina levanduľovej farby sa odfiltrovala, premyla zmesou 1:1 voda-etanol a sušila sa za získania 6amino-1,3-bis(cyklohexylmetyl)-5-nitrozouracilu ako svetlých purpurových kryštálov (23,46 g, 86 %), teplota topenia 240 až 243 °C, rozklad za šumenia. ¹H-NMR (DMSO-de) δ: 13,23 (br s, 1, =NOH), 9,00 (br s, 1, =NH), 3,73 (br t, J = 6,86, 4, 2 NCH₂), 2,0-1,6 a 1,7-1,1 (oba m, celkom 22, 2 cyklohexyl).

Analýza: Vypočítané pre CieH^N^: C, 62,05; H, 8,10; N, 16,08; Nájdené: C, 62,13; H, 8,12; N, 16,03.

(d) Kyselina (E)-4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8yljškoricová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobila z 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-5,6-diaminouracilu spôsobom podľa J. Perutmattama, Syn. Commun. 1989, 19: 3367 • · · · · · • · · · · • · · · ···· ··

- 29 3370. 1,3-Bis(cyklohexylmetyl)-5,6-diaminouracil sa čerstvo pripravil trepaním zmesi

6-amino-1,3-bis(cyklohexylmetyl)-5-nitrozouracilu (z kroku (c), 5,00 g) v zmesi metanol (250 ml) - voda (25 ml) s 10% paládiom na uhlí (0,50 g) v atmosfére vodíka (50 psi, 345 kPa) v Parrovom prístroji počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval (celit) a bezfarebný filtrát sa skoncentroval na 25 ml. K roztoku 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-

5.6- diaminouracilu sa pridala kyselina 4-formylškoricová (Aldrich, 2,53 g, 14,35 mmol) a získaná žltá zmes sa skoncentrovala a výsledná žltá tuhá látka sa sušila odparením niekoľkých podielov absolútneho etanolu. Získaný žltý prášok (medziprodukt Schiffovej bázy) sa miešal v dimetoxyetáne (115 ml) s jódom (4,0 g) pri teplote 60 °C (olejový kúpeľ) 20 hodín. K horúcej reakčnej zmesi sa pridal nasýtený vodný roztok tiosíranu sodného až do úplného odfarbenia vzniknutého jódu. Svetložltá zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou a sušila pri 67 Pa (0,5 Torr) za získania kyseliny (5)-4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9/-/-purín-8-yl]škoricovej ako svetložltého prášku (6,73 g, 91 %), teplota topenia >300 °C. Tieto vzorky sa ďalej čistili rozpustením v 1N vodnom roztoku hydroxidu sodného, prefiltrovaním získaného zakaleného roztoku cez celit a okyslením číreho filtrátu kyselinou chlorovodíkovou. Získaná zrazenina sa prefiltrovala a premyla vodou za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako svetložltého prášku s teplotou topenia >300 °C. ¹H-NMR (DMSO-de) δ: 13,80 a 12,40 (oba br m, vždy 1, CO₂H a NH), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,84 (d, J=8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,64 (d, J=16,0 Hz, 1, CH=) 6,64 (d, J=16,0 Hz, 1, CH=), 3,93 (d, J=7,0 Hz, 2, CH₂N), 3,79 (d, J=6,8 Hz, 2, CH₂N), 2,0-1,4 a 1,3-0,85 (oba br m, 22 celkom, 2 cyklohexyl).

Analýza: Vypočítané pre C28H34N4O4: C, 68,55; H, 6,99; N, 11,42;

Nájdené: C, 68,45; H, 6,98; N, 11,48.

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 nižšie sa pripravili podobným spôsobom ako v príklade 1, a ako je opísané v WO 96/04280 (15. februára 1996), US 4,981,857 (1. januára 1991) a US 5,017,577 (21. mája 1991).

• · ·

- 30 Tabuľka 1

Príklad č.	Názov	Analýza	Teplota topenia (°C)
2	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(benzyl)1,2,3,6-tetra hyd ro-2,6-d ioxo-9Hpurín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C23H22N4O4: C,70,28; H,4,64; N,11,71; Nájdené: C,70,04; H,4,67; N,11,63	>300
3	Kyselina (E)-4-( 1,3-bis(cyklopentylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro2,6-dioxo-9/7-purín-8- yl)škoricová	Vypočítané pre C26H30N4O4: C,67,51; H,6,54; M,12,11; Nájdené: C,67,55; H,6,59; N,12,15	>300
4	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(propyl)- 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H- purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C20H22N4O4: C,62,82; H,5,80; N,14,65; Nájdené: C,62,80; H,5,85; N,14,60	>300
5	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(cyklopropylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C22H22N4O4: C,65,01; H,5,46; N,13,78; Nájdené: 0,65,14; H,5,52; N,13,68	>250
6	Kyselina (E)-3-((1-propyl-3benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C24H22N4O4: 0,66,97; H,5,15; N,13,02; Nájdené: 0,66,82; H,5,16; N,12,85	>350
7	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(cykloheptylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre θ3οΗ38Ν₄θ4·0,35·Η2θ: C,64; H,7,43; N, 0,67; Nájdené: 0,68,61; H,7,33; N,10,71	>250
8	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(2-cyklohexyletyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre Ο₃₀Η₃₈Ν4θ₄: 0,69,47; H,7,38; N,10,80; Nájdené: 0,69,32; H,7,36; N,10,70	>250

- 31 • · · · • · ·· • ·· • · · · ··

9	Kyselina (5)-4-(1,3-bis(fenyl)- 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7- purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C2eH₁₈N₄O₄: C,69,33; H,4,02; N,12,43; Nájdené: C.69,31; H,4,05; N,12,36	>375
10	Kyselina (5)-4-(1,3-bis(2-metylpropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C₂₂H₂₆N₄O₄: C,64,37; H,6,39; N,13,65; Nájdené: C,64,23; H,6,42; N,13,64	>300
11	Kyselina (5)-4-((1 -propyl-3-cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9 /7-pu r í n-8-y I )škoricová	Vypočítané pre C₂₄H₂₈N₄O₄ 0,35 H₂O: C,65,10; H,6,53; N,12,65; Nájdené: C,65,03; H,6,52; N,12,58	>350
12	Kyselina (5)-4-(1,3-bis(bicyklo(2.2.1 )hept-2-ylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8yl)škoricová	Vypočítané pre C₃₀H₃₄N₄O₄: C,70,02; H,6,66; N,10,89: Nájdené: C,69,96; H,6,69; N,10,86	>250
13	Kyselina (5)-3-(1,3-bis(benzyl)- 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7- purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C₂₈H₂₂N₄O₄ 0,2 H₂O: C,69,76; H,4,68; N,11,62; Nájdené: C,69,81; H,4,66; M,11,57	>350
14	Kyselina (5)-4-(1,3-bis(metyl)1,2,3,6-tetrahyd ro-2,6-d ioxo-9Hpurín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C₁₆H₁₄N₄O₄-1,0 H₂O: C,55,81; H,4,68; N,16,27; Nájdené: C,56,05; H,4,69; M,16,27	>350
15	(5)-4-(1 -cyklohexylmetyl-3-butyl)- 6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8yl)škoricová	Vypočítané pre C₂₅H3oN₄0₄-0,4-H₂0: C,65,60; H,6,78; N,12,24; Nájdené: C,65,60; H,6,74; N,12,29	>350
16	Kyselina (5)-4-(( 1 -cyklohexylmetyl-3-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C₂₄H₂₈N₄O₄ 0,3 H₂O: C,65,23; H,6,52; N,12,68; Nájdené: C,65,21; H,6,48; N,12,58	>350

• · ·

17	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(benzyl)1,2,3,6-tetra hyd ro-2-ti οχο-6-οχο- 9H-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C28H22N4O3S: C,68,00; H,4,45; N,11,33; S,6,48; Nájdené: C,67,90; H,4,53; N,11,26; S,6,43	>350
18	Kyselina (E)-4-4-(1-metyl-3-(4kyanobenzyl))-1,2,3,6-tetrahydro- 2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C23H17N5O4: C,64,63; H,4,01; N,16,38; Nájdené: C,64,58; H,4,06; N,16,36	>350
19	Kyselina (5)-4-( 1-metyl-3-(3kyanobenzyl))-1, 2,3,6-tetra hyd ro2,6-dioxo-9F/-purin-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C₂3Hi₇N₅O4: C,64,63; H,4,01; N,16,38; Nájdené: C,64,40; H,4,04; N,16,45	>300
20	Kyselina (5)-4-(1,3-bis(3-fluórbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C28H20N4O4F2: C,65,37; H,3,92 N,10,89; F,7,38; Nájdené: C,65,21; H,3,93; N,10,84; F,7,68	>300
21	Kyselina (5)-4-( 1,3-bis(2-fluórbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C28H20N4O4F2: C,65,37; H,3,92; N,10,89; F,7,38; Nájdené: C,65,28; H,3,94; N,10,59; F,7,53	>350
22	Kyselina (5)-4-(1,3-bis(2-fenyletyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9H-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C30H26N4O4: C,71,13; H,5,17; N,11,06; Nájdené: C,70,99; H,5,21; N,11,04	>350
23	Kyselina (5)-4-((1 -cyklohexylmetyl-3-metyl)-1,2,3,6-tetrahydro2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C₂2H₂4N₄O4 0,2 H2O: C,64,13; H,5,97; N,13,60; Nájdené: C,64,18; H,5,99; N,13,60	>300
24	Kyselina (5)-4-((1-H-3-(2-metylpropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/7-purín-8- yl)škoricová	Vypočítané pre C₁₈H₁₈N₄O4: C,61,01; H,5,12; N,15,81; Nájdené: C,60,85; H,5,17; N,15,74	>300

• ·

25	Kyselina (5)-4-( 1,3-bis(4-fluórbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9F/-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C₂₈H₂oN₄0₄F₂0,39H₂0: C,64,49; H,4,02; N,10,74; F,7,29; Nájdené: C,64,37; H,3,95; N,10,64; F.7,41	>300
26	Kyselina (5)-3-(1,3-bis(propyl)- 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9F/- purín-8-yl]škoricová	Vypočítané pre Ο₂₀Η₂₂Ν4θ4·0,35·Η₂Ο: C,61,80; H,5,89; N,14,41; Nájdené: C,61,76; H,5,89; N,14,42	>350
27	Kyselina (5)-4-( 1,3-bis(cyklobutyl metyl )-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purí η-8-yl )škoricová	Vypočítané pre C₂4H₂6N₄O4O,5H₂O: C,65,00; H,6,14; N,12,63; Nájdené: C,64,93; H, 6,11; N,12,64	>300
28	Kyselina (5)-4-((1-metyl-3-cykloh exy I mety I)-1,2,3,6-tetra h yd ro-2,6dioxo-9/-/-purín-8- yl)škoricová	Vypočítané pre 0₂₂Η₂₄Ν₄04·0,90·Η₂0: C,62,22; H,6,12; N,13,19; Nájdené: C,62,17; H,6,12; N,13,16	>300
29	Kyselina (5)-4-((1 -metyl-3-(2metylpropyl))-1,2,3,6-tetrahydro2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre Οΐ9Η₂₀Ν₄θ4: C,61,95; H,5,47; N,15,21; Nájdené: C,61,85; H,5,50; N,15,18	>300
30	Kyselina (5)-4-(1,3-bis(3-pyridínylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricová	Vypočítané pre C₂₆H₂₀N₆O4-2,0-H₂O: C,60,46; H,4,68; N,16,27; Nájdené: C,60,50; H,4,71; N,16,26	>300
31	Kyselina (5)-3-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl]škoricová	Vypočítané pre 0₂₈Η₃4Ν404·0,10·Η₂0: C, 68,30; H,7,00; N,11,38; Nájdené: C,68,33; H,6,93; M,11,34	>350
32	Kyselina 4-[( 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl]benzoová	Vypočítané pre C₂₆H3₂N₆O4 0,25 H₂O: C,66,58; H,6,98; N,11,94; Nájdené: C,66,62; H,6,98; M,11,94	>300

·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·· ο ·· ···· • · ·· • · ·· • · · · · • ·· ··· · ·· · • ··· ·· • · ·· • ·· ·····

33

Kyselina (E)-4-[1,3-bis (cyklohexyl )-1 ,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9A7-purín-8-yl]škoricová

Vypočítané pre C26Hi₈N₄O₄: C,69,33; H,4,03; N,12,44. Nájdené: C,69,31; H,4,05; N,12,36

>375

Všeobecný spôsob syntézy esterov kyseliny xantínkarboxylovej

Príklad 34

Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2,6-dioxo-9H-purín-8-yl]škoricovej (a) Nonaetylénglykolmonometyléter

Hydrid sodný (8,6 g, 344 mmol, 95 %) sa pridal k roztoku hexaetylénglykolu (Aldrich, 100 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (1000 ml) pri teplote 15 °C. Vzniknutá zmes sa miešala za zmeny teploty na teplotu okolia v priebehu 1 hodiny. Po kvapkách sa pridal benzylbromid (Aldrich, 59,9 g) v priebehu 1 hodiny a získaná zmes sa miešala pri teplote laboratória 16 hodín. Ochladená zmes sa zriedila vodou (200 ml) a extrahovala dietyléterom. Spojené dietyléterové extrakty sa premyli vodou. Spojené vodné vrstvy sa nasýtili chloridom sodnými a extrahovali metylénchloridom. Spojené metylénchloridové vrstvy sa premyli nasýteným chloridom sodným a sušili (síranom horečnatým). Odstránením prchavých látok za zníženého tlaku zostal hexaetylénglykolmonobenzyléter (80,5 g, 64 %); ¹H-NMR (CDCh) δ: 7,30 (m, 5,5 fenyl CH), 4,53 (s, 2, benzyl CH₂), 3,69-3,54 (m, 22, 11 OCH₂), 3,06 (br s, 3, OH a CH₂O). Roztok hexaetylénglykolmonobenzyléteru (80,0 g) v bezvodnom THF (750 ml) sa pridal k suspenzii hydridu sodného (95 %, 5,4 g) v tetrahydrofuráne. Získaná zmes sa miešala pri teplote laboratória 30 minút, a potom sa po kvapkách pridal roztok trietylénglykolmetyltosyléteru (pripravený ako bolo opísané v časti (a) príkladu 1, 68,4 g) v TH (100 ml). Zmes sa zahrievala pod spätným chladičom v atmosfére dusíka cez noc. Pridal sa hydrid sodný (2,5 g) a var pod spätným chladičom pokračoval 24 hodín. Zmes sa ochladila (ľadový kúpeľ), reakcia sa zastavila vodou (2 I) a zmes sa extrahovala dietyléterom. Vodná vrstva sa

- 35 ·· · premyla metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa sušili (síranom horečnatým) a skoncentrovali na hnedý olej, ktorý sa prefiltroval cez lôžko silikagélu premyté metylénchloridom. Metylénchlorid sa odparil a ako zvyšok sa získal nonaetylénglykolbenzylmetyléter ako olej (63,1 g, 57 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ: 7,23 (m, 5H, 5 fenyl CH), 4,38 (s, 2H, benzyl CH₂), 3,50-3,30 (m, 36H, 18 CH₂O), 3,13 (s, 3H, CH₃).

Roztok nonaetylénglykolbenzylmetyléteru (10 g, 19,3 mmol) v etanole (200 ml) sa trepal s 10% paládiom na aktívnom uhlí (Aldrich, 1,0 g) v atmosfére vodíka (50 psi, 345 kPa) v Parrovom prístroji 3 hodiny. Katalyzátor sa odfiltroval (celit) a filtrát sa skoncentroval vo vákuu a sušil odparením toluénu za poskytnutia nonaetylénglykolmonometyléteru ako oleja (8,17 g, 99 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 4,56 (t, 1H, OH), 3,60-3,35 (m, 36H, 18 OCH₂), 3,22 (s, 3H, CH₃).

Analýza: Vypočítané, pre C19H40O10: C, 53,26; H, 9,41;

Nájdené: C, 53,25; H, 9,41.

(b) Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]škoricovej

Kaša kyseliny (E)-4-[(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8yljškoricovej (príklad 2, 0,50 g, 1,05 mmol) v bezvodnom /V./V-dimetylformamide (10 ml) sa krátko zahrievala do blízkosti teploty varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka. Do svetložltej kaše sa pridal /V,/V-karbonyldiimidazol (Aldrich, 0,210 g, 1,25 mmol), pričom kaša sa zriedila a za vývoja plynu sa zmenila jej farba na oranžovú. Za niekoľko minút sa farba kaše zmenila na jasnožltú a pri vytvorení žltej tuhej látky došlo k zahusteniu. Zmes sa miešala 18 hodín, zriedila sa dichlórmetánom (30 ml), a prefiltrovala sa. Jasnožltý filtračný koláč sa premyl dichlórmetánom (30 ml), a sušil sa pri 40 °C za získania (E)-1,3-bis(benzyl)-8-(3-(2-(1 Himidazol-1 -yl-karbonyl)vinyl)fenyl)-9/-/-purín-2,6(1 H,3/-/)-diónu ako žltého prášku (0,415 g). Zmes tejto zlúčeniny (0,41 g, 0,77 mmol), nonaetylénglykolmonometyléteru, (z príkladu 24, časť (a), 0,348 g, 0,81 mmol) a uhličitanu draselného (Aldrich, 0,212 g, 1,54 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa varila pod spätným chladičom 20 hodín. Pridal sa chloroform (50 ml) a roztok sa premyl 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a sušil sa nad • · · · · · • · · · · ···· ···· · ·

- 36 síranom hoŕečnatým a nakoniec sa prefiltroval. Tento roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku a surový materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli s elúciou 10% metanolom v chloroforme. Odparením rozpúšťadiel sa poskytla v názve uvedená zlúčenina (0,40 g, 59 %) ako žltá voskovitá tuhá látka. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H, fenyl CH), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 fenyl CH),

7,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH=), 7,45-7,20 (m, 10H, 2 C₆H₅), 6,75 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH-), 5,24 a 5,10 (2s, 4H, 2CH₂-fenyl), 4,25 (m, 2H, CH₂O), 3,70 (m, 2H, CH₂O), 3,60-3,30 (m, 32H, 16CH₂), 3,20 (s, 3H, CH₃).

Analýza: Vypočítané, pre C47H₆oN₄Oi3: C, 63,50; H, 6,80; N, 6,30;

Nájdené: C, 63,41; H, 6,65; N, 6,52.

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 2 nižšie sa vyrobili analogickými spôsobmi ako bolo uvedené vyššie na prípravu zlúčeniny z príkladu 34. (SM = východiskový materiál).

Tabuľka 2

Príklad č.	Názov	Hmotn. spekt. / metóda	Analýza	SM
35	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4- 1,3-bis(cyklohexylmetyl)- 1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purín-8-yl]škoricovej	901 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C47H72N4O13: C,62,65; H, 8,05; N,6,22; Nájdené: C,62,33; H,7,94; N,6,25	Pr. 1
36	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(cyklopentylmetyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej	873 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C45H6₈N₄0₁₃0,50H20: C,61,28; H,7,88; N,6,35; Nájdené: C,61,27; H,7,69; N,6,72	Pr. 3

·· ·

37	Nonaetylénglykolmetyléterester (5)-4-(1,3-bis(propyl)-1,2,3,6-tetrahydro2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)š korí co vej	793 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C3₉H6oN₄Oi3-0,82-H₂0: C,58,00; H,7,69; N,6,94; Nájdené: C,57,99, H,7,36; N,7,20	Pr. 4
38	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(cyklopropylmetyl)6-dioxo-9H-purín-8-yl)š korí co vej	817 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄₁H₆₀N₄O₁₃0,93H₂O: C,59,07; H,7,48; N,6,72; Nájdené: C,59,07; H,7,21; N,7,03	Pr. 5
39	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-3((1 -propyl-3-benzyl)-1,2,3, 6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7purín-8-yl)škoricovej	841 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄3H6oN₄0-i3: C,61,41; H,7,19; N,6,66; Nájdené: C,61,19; H,7,16; N,6,74	Pr. 6
40	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(cykloheptylmetyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)-škoricovej	929 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄₉H₇₆N₄O₁₃: C,63,34; H,8,24; N,6,03; Nájdené: C,63,35; H,8,19; N,6,07	Pr. 7
41	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(2-cyklohexyletyl)6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)š korí co vej	930 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄₉H₇₆N₄O₁₃: C,63,34; H,8,24; N,6,03; Nájdené: C,63,18; H,8,21; N,6,14	Pr. 8
42	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7purín-8-yl)škoricovej	861 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄₅H56N₄Oi3-1,22H₂O: C,61,22; H,6,67; N,6,35; Nájdené: C,61,21; H,6,35; N,6,48	Pr. 9

·· ·

- 38 • · · · · · • · · · · • · · · ···· ··

43	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(2-metylpropyl)1 ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-Apurín-8-yl)škoricovej	821 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C41H64N4O-13: C,59,98; H,7,86; N,6,82; Nájdené: C,59,73; H,7,81; N,6,87	Pr. 10
44	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4((1-propyl-3-cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej	848 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C43H66N4O13: C,60,98; H,7,85; N,6,61; Nájdené: C,60,81; H,7,81; N,6,65	Pr. 11
45	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(bicyklo(2.2.1 )hept2-ylmetyl )-1,2,3,6tetra hyd ro-2,6-d ioxo-9/-/purín-8-yl)škoricovej	925 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C4₉H₇₂N4O₁₃O,76H2O: C,62,69; H,7,89; N,5,97; Nájdené: C,62,69; H,7,77; N,6,02	Pr. 12
46	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-3(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9Hpurín-8-yl)škoricovej	889 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄₇H₆₀N₄O₁₃0,79H₂O: C,62,50; H,6,87; N,6,20; Nájdené: C,62,50; H,6,83; N,6,21	Pr. 13
47	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7purín-8-yl)škoricovej	737 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₃₅H₅₂N4O₁₃: C,57,05; H,7,11; N,7,60; Nájdené: C,56,81; H,7,09; N,7,58,	Pr. 14

·· ·

- 39 • · · · · · • · · · · • · · · · · · · ·· • · ···· · · · ··· · · · • ♦ · ·· · · ·

48	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1cyklohexylmetyl-3-butyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej	861 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C44H68N4O13: C,61,38; H,7,96; N,6,51; Nájdené: C,61,19; H,7,97; N,6,56	Pr. 15
49	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4((1-cyklohexylmetyl-3propyl)-1,2,3,6-tetrahydro2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)š korí co vej	847 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C43H66N4O13: C,60,98; H,7,85; N,6,61; Nájdené: C,60,73; H,7,71; N,6,84	Pr. 16
50	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6tetrahydro-2-tioxo-6-oxo9/-/-purín-8-yl)-škoricovej	905 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C47H(5qN4Oi2SO,22-H2O: C,62,10; H,6,70; N,6,16; S,3,35; Nájdené: C,62,10, H,6,67; N,6,20; S,3,51	Pr. 17
51	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4- 4-(1metyl-3-(4-kyanobenzyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej	838 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C42H55N4O₁₃O,42H₂O: C,59,60; H,6,66; N,8,29; Nájdené: 0,59,66; H,6,68; N,8,28	Pr. 18
52	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1metyl-3-(3-kyanobenzyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej	838 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre Ο₄2Η5₅Ν4θ₁3·0₁53·Η₂Ο: 0,59,53; H,6,67; N,8,26; Nájdené: 0,59,53; H,6,69; N,8,25	Pr. 19

53	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(3-fluórbenzyl)-6tetrahydro-2,6-dioxo-9Hpurín-8-yl)škoricovej	925 (M+H)⁺; FAB-	Vypočítané pre C₄₇H₅₈N₄Oi₃F-1,57H₂O: C,60,42; H,6,60; N,6,00; Nájdené: C,60,42; H,6,23; N,6,09	Pr. 20
54	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny(E)-4(1,3-bis(2-fluórbenzyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej	925 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄₇H₅₈N₄O₁₃F₂-1,41H₂O: C,60,61; H,6,58; N,6,02; Nájdené: C,60,61; H,6,29; N,5,99	Pr. 21
55	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(2-fenyletyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej	917 (M+H)+; FAB	Vypočítané pre C₄₉H₆₄N₄O₁₃-1,43H₂O: C,62,42; H,7,15; N,5,94; Nájdené: C,62,42; H,6,82; N,5,98	Pr. 22
56	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1cyklohexylmetyl-3-metyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej	819 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄iHg₂N₄0i₃-1,59H₂O: C,58,10; H,7,75; N,6,61; Nájdené: C,58,10; H,7,34; N,6,85	Pr. 23
57	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4((1 /-/-3-(2-metylpropyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej	765 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₃₇H₅₆N₄O₁₃-3,0H₂O: C.54,30; H,7,58; N,6,84; Nájdené: C,54,08; H,6,93; N,6,89	Pr. 24

58	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(4-fluórbenzyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej	925 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre 047Η5βΝ40ΐ3ΐ^-2·1,43H₂O: C,60,59; H,6,58; N,6,01; Nájdené: C,60,58; H,6,23; N,6,18	Pr. 25
59	Hexaetylénglykoldodecyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(cyklohexylmetyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8yl)škoricovej	923 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C4₇H₅8N4Oi₃F₂-1,43-H₂O: C,60,59; H,6,58; N,6,01; Nájdené: C,60,58; H,6,23; N,6,18	Pr. 1
60	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/purín-8-yl)škoricovej	793 (M+1); ES+	Vypočítané pre C3gH6oN40i3O,59-H₂0: C,58,29; H,7,67; N,6,97; Nájdené: C,58,29; H,7,64; N,7,08	Pr.26
61	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(cyklobutyl-metyl)1,2,3,6-tetra-hydro-2,6dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej	845 (M+H)⁺; ES+	Vypočítané pre C₄3H₆₄N4Oi30,56 H₂O: C,60,40; H,7,68; N,6,55; Nájdené: C,60,40; H,7,52; N,6,61	Pr. 27
62	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1metyl-3-cyklohexylmetyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej	819 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄iH₆₁N4O₁₃0,46H₂O: C,59,60; H,7,55; N,6,78; Nájdené C,59,64; H,7,41; N,6,76	Pr. 28

63	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1metyl-3-(2-metylpropyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej	779 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₃8H58N4O₁₃O,87-H2O: C,57,44; H,7,58; N,7,05; Nájdené: C,57,44; H,7,30; N,7,16	Pr. 29
64	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4(1,3-bis(3-pyridinylmetyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)š korí co vej	891 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄₅H58N₆Oi3-1,74HCI: C,56,63; H,6,31; N,8,81; Nájdené: C,56,63; H,6,37; N,8,63	Pr. 30
65	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3bis(cyklohexyl-metyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purín-8-yl)benzoovej		Vypočítané pre C₄₅H_7QN₄O₁₃; C,61,77; H,8,06; N,6,40; Nájdené: C,61,55; H,7,99; N,6,52	Pr. 32
66	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4[1,3-bis(cyklohexyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purín-8 yl]škoricovej	873 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre 0₄₅Η₆5Ν₄0\|3·0,59·Η₂0: C,61,16; H,7,89; N,6,34; Nájdené: C,61,16; H,7,969; N,6,23	Pr. 33

Všeobecný spôsob syntézy amidov kyseliny xantínkarboxylovej

Príklad 67

Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej ·· · • · · ·· · ο · ······· ο · · · ······ ······· · ····· · ο · · ····· • · · ·· ·· ·· · (a) Aminononaetyléneglykolmetyléter

K roztoku nonaetylénglykolmonometyléteru z príkladu 33, časti (a), (8,0 g,

18,7 mmol) v dichlórmetáne (75 ml) a trietylamínu (5 ml, 3,74 mol) sa pri teplote 25 °C pridal metánsulfonylchlorid (2,36 g, 20,5 mmol). Po 2 hodinách miešania pri teplote laboratória sa zmes odparila na objem 20 ml a prefiltrovala sa. Premytý filtrát sa odparil do sucha a rozmiešal sa na kašu v dichlórmetáne (20 ml) a znovu sa prefiltroval. Premytý filtrát sa odparil na bezfarebný olej (9,8 g). Roztok vyššie uvedeného medziproduktu (8,50 g) v koncentrovanom vodnom hydroxide amónnom (100 ml) sa varil pod spätným chladičom 2,5 hodiny. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a získaný olej sa sušil odparením v toluéne za získania aminononaetylénglykolmetyléteru ako bezfarebného oleja (8,1 g). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 3,60-3,40 (m, 36H, 18 CH₂ a NH₂), 3,20 (s, 3H, CH₃). MS (Cl) 428 (m+1, 100 %).

(b) Chlorid kyseliny (£)-3-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/purín-8-yl)škoricovej

Zmes kyseliny (£)-3-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9/-/-purín-8-yl)škoricovej z príkladu 31 (0,20 g, 0,41 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) a tionylchloride (Aldrich, 0,6 ml, 0,81 mmol) sa varila 1,5 hodiny. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za získania chloridu kyseliny (£)-3-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-

1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej ako žltej tuhej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

(c) Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-3-(1,3-bis(cyklo-hexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej

K medziproduktu z príkladu 67, časti (b), sa pridal dichlórmetán (15 ml) a reakčná zmes sa miešala pri 0 °C. Pridal sa aminononaetylénglykolmetyléter z časti (a) tohoto príkladu (0,262 g, 0,49 mmol) a trietylamín (0,12 g, 1,22 mmol) v dichlórmetáne (5 ml), a získaný roztok sa miešal pri teplote laboratória 1,5 hodiny. Roztok sa zriedil chloroformom (100 ml) a premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (20 ml). Organické vrstvy sa sušili síranom hoŕečnatým, prefiltrovali sa a odparili na žltú voskovitú tuhú látku. Elúcia na kolóne silikagélu 15% zmesou metanol/etylacetát ··· · · · ····· • 9 · · · · · · 9 99 • ····· · · « «·· ·· · · ··· · ···«· • · · · · ·« ·· ···

- 44 poskytla v názve uvedenú zlúčeninu ako žltú voskovitú tuhú látku, ktorá sa rozpustila v etylacetáte (10 ml) a ďalším vyzrážaním s hexánmi sa získal nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-3-[1,3-bis-(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]-škoricovej (0,167 g, 45 %) ako voskovitá tuhá látka. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H, NH), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H, fenyl CH), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H, fenyl CH), 7,44 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=), 6,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H, CH=), 3,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂N), 3,87 (d, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂N), 3,60-3,30 (m, 36H, 18CH₂), 3,20 (s, 3H, CH₃), 2,55-2,25 (m, 2H, 2CH), 1,801,20 (m, 12H, cyklopentyl CH₂s).

Analýza: Vypočítané pre: C47H73N₅Oi₂-1 ,06H₂O: C, 61,41; H, 8,24; N, 7,62; Nájdené: C, 61,41; H, 7,93; N, 7,65.

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 nižšie sa pripravili analogickým spôsobom použitým na prípravu zlúčeniny z príkladu 67.

Tabuľka 3

Príklad č.	Názov	Hmotn. sp./ metóda	Analýza	SM
68	M-metylnonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9/-/-purín-8-yl)škoricovej		Vypočítané pre C48H75N5O120,11 H₂O: C,62,82; H,8,25; N,7,63; Nájdené: C,62,81; H,8,35; M,7,51	Pr. 1
69	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-l ,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9Hpurín-8-yl)škoricovej	900(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C47H₇3N₅O₁₂0,85-H2O: C,61,67; H,8,22; N,7,65; Nájdené: C,61,66; H,8,07; N,7,67	Pr. 1
70	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro2,6-dioxo-9H-purin-8-yljškoricovej	888(M+1); ES+	Vypočítané pre C₄₇H₆iN₅O₁₂0,71H2O: C,62,67; H,6,98; N,7,77; Nájdené: C,62,66; H,6,84; N,7,86	Pr. 2

··· ·· ·· · a • · · ···· ··· • · · · ···· · · • ·····»· · ··»·· · • · t a · a · ·

71	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklopentylmetyl)-l ,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7purín-8-yl)škoricovej	872(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C45H69N5O ΐ2Ό,95·Η2θ: C,60,79; H,8,04; N,7,88; Nájdené: C,60,79; H,7,90; N,7,94	Pr. 3
72	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1,3bis(2- -metylpropyl)-1,2,3,6tetra-hydro-2,6-dioxo-9Hpurín-8-yl)-škoricovej	820(M+1); ES+	Vypočítané pre C4iH₆5N5Oi2O,88H₂O: C,58,92; H,8,05; N,8,38; Nájdené: C,58,92; H,7,98; N,8,54	Pr.10
73	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-((1propyl-3-cyklohexylmetyl)- 1,2,3,6- -tetrahydro-2,6dioxo-9F/-purín-8-yl)škoricovej	846(M+1); ES+	Vypočítané pre 043^7^0^-0,781^0: C,60,05; H,8,03; N,8,14; Nájdené: C,60,05; H,7,89; N,8,17	Pr.11
74	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-((1cyklohexylmetyl-3-propyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9/7-purín-8-yl)škoricovej	846(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C43H₆₇N₅O₁₂-1,08-H₂O: 0,59,67; H,8,05; N,8,09; Nájdené: 0,59,68; H,7,93; N,7,97	Pr.16
75	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-( 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-l ,2,3,6tetra hy d ro-2,6-d i oxo-9/7purín-8-yl)-benzoovej	874(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre Ο45Η₇₁Ν₅Ο₁₂·1,69·Η2Ο: 0,59,75; H,8,29; N,7,74; Nájdené: 0,59,75; H,8,10; N,7,20	Pr.32
76	/V-metylnonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9/7-purín-8-yl)benzoovej	CO CO Oo > Ξ CO + JZ +	Vypočítané pre C46H₇3N₅O₁₂0,14H2O: 0,62,04; H,8,29; N,7,86; Nájdené: 0,62,03; H,8,27; N,7,85	Pr.32

··

- 46 Všeobecný spôsob syntézy esterov a amidov N7-substituovanej xantínkarboxylovej kyseliny

Príklad 77

Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-( 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1H-purín-8-yl)škoricovej

K nonaetylénglykolmetyléteresteru kyseliny (£)-4-(1,3-bis-(cyklohexylmetyl)-

1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)-škoricovej (0,52 g, 0,6 mmol), z príkladu 35 a Λ/,/V-dimetylformamidu (10 ml), sa pridal uhličitan draselný (Aldrich, 0,17 g, 1,2 mmol) a benzylbromid (Aldrich, 0,154 g, 0,9 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote laboratória 12 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedila etylacetátom a extrahovala H₂O (3x). Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku. Surový materiál sa čistil na silikagéli bleskovou chromatografiou (eluent 1% až 5% MeOH/CHCh) za získania v názve uvedenej zlúčeniny (0,28 g, 87 %) ako riedkeho sirupu. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,73-3,21 (m, 36H), 3,20 (s, 3H), 1,90 (br m, 1H), 1,55 (m, 11 H), 1,07 (m, 10H); FAB-MS 991 (M+H)⁺.

Analýza: Vypočítané pre: C54H7₈N₄Oi3O,5-H₂O: C, 64,75; H, 7,97; N, 5,59; Nájdené: C, 64,75; H, 7,74; N, 5,81.

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 4 nižšie sa pripravili analogickým spôsobom, aký sa použil vyššie pri príprave zlúčeniny v príklade 77.

Tabuľka 4

Príklad č.	Názov	Hmotn. sp./ metóda	Analýza	SM
78	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(oxo-2feny letyl)-1 /7-purín-8-yl)škoricovej	1018(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₅₅H₇₈N4O₁₃0,95-H₂O: C,63,74; H,7,77; N,5,41; Nájdené: 0,63,74; H,7,55; N,5,61	Pr. 35

• · ·

- 47 fl> o · · · · · · 99 <i o·*···· · ······

O Q « · · · ··

79	Nonaetylénglykolmetyléterester (5)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1 Hpurín-8-yl)škoricovej	915(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre 048Η₇4Ν40₁3·0,4·Η₂0: C,62,51; H,8,17; N,6,09; Nájdené: C,62,51; H,8,05; N,6,09	Pr. 35
80	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-4-(1,S-bisfcyklohexylmetyl^.S.ejtetrahydro-2,6-dioxo-7-(2p ropi nyl)-1 A7-pu rí η-8-y I)škoricovej	938(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre 0₅οΗ₇4Ν40₁3·0,14·Η₂0: C,63,77; H,7,92; N,5,97; Nájdené: C,63,77; H,7,92; N,6,08	Pr. 35
81	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo2--metyletyl)-1 /7-purín-8-yl)škoricovej	957(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C5oH₇6N40₁₄-1 ,23-H₂O: C,61,32; H,8,08; N,5,71; Nájdené: C,61,32; H,7,69; N,5,71	Pr. 35
82	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(4morfolinylmetyl)-1 /-/-purín-8yl)škoricovej	1028(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₅₄H₈₅N₅0₁₄0,20 H₂0: C,62,85; H,8,34; N,6,79; Nájdené: 0,62,85; H,8,24; N,6,70	Pr. 35
83	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-etyl- 1 H-purín-8-yl)škoricovej	929(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C49H₇6N4Oi3-0,21 H₂O: C,63,08; H,8,26; N,6,01; Nájdené: C,63,09; H,8,22; N,5,92	Pr. 35
84	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2etoxy-2-oxoetyl)-1 H-purín-8yl)-škoricovej	987(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C5iH₇eN4Oi5O,45-H₂O: 0,61,55; H,7,93; N,5,63; Nájdené’ 0,61,54; H,7,93; N,5,55	Pr. 35

• · ·

85	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-( 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-propyl- 1 /-/-purín-8-yl)škoricovej	943(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre 05οΗ₇₈Ν₄Οι3·0,9·Η₂0: C,63,47; H,8,32; N,5,92; Nájdené: C,63,48; H,8,33; N,5,99	Pr. 35
86	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2metyl-2-propenyl)-1 H-purín-8yl)škoricovej	955 (M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C51 Η₇8Ν₄Οΐ3·0,11 H₂O C,64,00; H.8,24; N,5,85; Nájdené: C,64,00; H,8,20; N,5,82	Pr. 35
87	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7(kyanometyl)-l H-pu rí η-8-yl )škoricovej	940(M+1); ES+	Vypočítané pre C₄9H₇3N5O₁₃0,5H₂O/ 0,1-EtOAc: C,66,99; H,7,87; N,7,31; Nájdené: C,62,04; H,7,71; N,7,52	Pr. 35
88	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-( 1,3-bis(cyklohexymetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl- 1 H-purín-8-yl)benzoovej	966(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre Ο₅₂Η₇₆Ν₄Ο₁₃·0,14·Η₂Ο: C,64,54; H,7,95; N.5,79; Nájdené: C,63,98; H,7,785; N,5,74	Pr. 65
89	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1 Hpurín-8-yl)benzoovej	889(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C₄₆H₇₂N₄O₁₃O,14-H₂O: C,61,97; H,8,17; N,6,28; Nájdené: 0,61,62; H,8,12; N,6,21	Pr. 65
90	Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-[( 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl- 1 /7-pu rí η-8-yl )feny l]-propiónovej	917(M+H)⁺;	Vypočítané pre C₄₈H₇₆N₄O₁₃0,11-H₂O:C ,62,73; H,8,36; N,6,10; Nájdené: 0,62,73; H,8,27; N,5,95

• · • ·

91	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl- 1 /-/-purín-8-yl)škoricovej	914(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre θ48Η75Ν5θ;>·0,49Ή2θ'. C,62,46; H,8,30; N,7,59; Nájdené: C,62,46; H8,20; N,7,60	Pr. 69
92	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl- 1 H-purín-8-yl)škoricovej	990(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre C54H79N5Oi2'1,95·Η2θ: C,63,25; H,8,15; N,6,83; Nájdené: C,63,26; H,7,85; N,6,68	Pr. 69
93	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 Hpurín-8-yl)benzoovej	964(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre 052Η77Ν₅0₁2·0,14·Η₂0: C,64,61; H,8,06; N,7,24; Nájdené: C,62,06; H,7,70; N,6,92	Pr. 75
94	Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1 Hpurín-8-yl)benzoovej	888(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre 04₆Η7₃Ν₅0₁2·0,14·Η20: 0,62,04; H,8,29; N,7,86; Nájdené: 0,61,20; H,8,17; N,7,66	Pr. 75

Príklad 95

N,/V-Bis-trietylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej (a) A/,/V-bis(trietylénglykolmonometyléter)amín

Zmes trietylénglykolmetyltosyléteru z príkladu 33, časti (a) (1,0 g, 3,14 mmol), uhličitanu draselného (Aldrich, 0,5 g, 10,8 mmol) a benzylamínu (Aldrich, 0,168 g,

1,57 mmol) sa miešala pri 100 °C 18 hodín. K zmesi sa pridal etylacetát (50 ml) a organická vrstva sa premyla vodou, sušila sa nad síranom horečnatým a prefiltrovala sa. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa eluoval z kolóny silikagélu 10% zmesou metanol-chloroform. Skoncentrovanie spojených vzoriek poskytlo A/,A/-bis(trietylénglykolmonometyléter)benzylamín ako bezfarebný olej (0,55

- 50 g). ¹H-NMR DMSO-de) δ: 7,30-7,25 (m, 5H, C₆H₅), 4,10 (m, 2H, CH₂), 3,80-3,40 (m, 20H, 10-5 CH₂), 3,20 (s, 3H, CH3) 2,60 (m, 4H, 2 CH₂N). Tento materiál sa vložil do etanolu (50 ml) a pridalo sa katalytické množstvo 10% paládia na uhlí (Aldrich, typ Degussa) a táto heterogénna zmes sa ponechala reagovať v atmosfére vodíka (0,1 psi, 689 Pa) 18 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez lôžko celitu a prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za získania /V,/\/-bis(trietylénglykolmonometyléter)amínu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.

(b) /V,A/-Bis-trietylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis-(cyklohexylmetyl)-

1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)-škoricovej

Ku chloridu kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej (0,25 g, 0,49 mmol) z príkladu 66, časti (b) vyššie, v dichlórmetáne (10 ml) pri 0 °C, sa pridal roztok /V,A/-bis(trietylénglykolmonometyléter)amínu z príkladu 97, časti (a) vyššie, a trietylamín (0,15 g, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Získaný roztok sa nechal miešať pri teplote laboratória 2 hodiny. Zmes sa zriedila chloroformom (50 ml) a premyla nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (20 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (20 ml), sušila sa nad síranom horečnatým a prefiltrovala. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a surový materiál sa čistil chromatografiiou na silikagéli s elúciou zmesou 15% metanol-etylacetát za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v názve, ako žltej tuhej látky (0,070 g, 18 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H, fenyl CH), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H, fenyl CH), 7,47 (d, J = 15,3 Hz, 1H, CH=), 7,26 (d, J = 15,5 Hz, 1H, CH=), 3,90 (d, J = 7,1 Hz, 2H, CH₂N), 3,71 (d, J = 7,6 Hz, prekrývajúci sa m pri 3,7, celkem 4H, CH₂N a CH₂O), 3,60-3,35 (m, 22H, 11 CH₂), 3,21 a 3,17 (2 s, vždy 3, 2-CH₃), 2,05-1,50 a 1,30-0,95 (m, 22H, cyklopentyl CH₂s).

Analýza: Vypočítané pre: C42H63N5O9: C, 64,51; H, 8,12; N, 8,96; Nájdené: C, 64,25; H, 8,00; N, 8,89.

Príklad 96

1,3-Bis(cy klohexy I mety I )-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxatriakont-1 -y I )fenyl]-3,7-dihydro-1/-/-purín-2,6-dión • · • · (a) Nonaetylénglykol-(4-karboxybenzyl)metyléter

Roztok nonaetylénglykolmonometyléteru (0,35 g, 0,82 mmol) z príkladu 33, časti (a), kyseliny 4-brómmetylbenzoovej (Lancaster, 0,18 g, 0,82 mmol) a uhličitanu draselného (Aldrich, 0,23 g, 1,64 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa miešal pod spätným chladičom 3 hodiny. Zmes sa ochladila na teplotu laboratória a pridal sa hydrid sodný (Aldrich, 0,065 g, 1,62 mmol ako 60% disperzia voleji). Zmes sa ponechala pod spätným chladičom ďalšie 2 hodiny a ochladila sa na teplotu laboratória. pH sa upravilo na ~3,0 pridaním 1N kyseliny chlorovodíkovej, a roztok sa zriedil chloroformom (50 ml) a premyl vodou (25 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom hoŕečnatým a prefiltrovala sa. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za získania nonaetylénglykol-(4-karboxybenzyl)metyléteru ako jantárového oleja (0,45 g, 96 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d_e) δ: 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H, 2 aryl CH), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H, 2 aryl CH), 4,55 (s, 2H, CH₂), 3,60-3,20 (m, glykol CH₂s, voda a CH₃).

(b) 1,3-Bis(cyklohexylmetyl)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxatriakont-1-yl)fenyl]-3,7-dihydro-1/-/-purín-2,6-dión

K roztoku nonaetylénglykol-(4-karboxybenzyl)metyléteru (0,45 g, 0,80 mmol) z príkladu 97 časti (a) vyššie, v dichlórometáne (15 ml), sa pridal oxalylchlorid (Fluka, 0,14 ml, 1,6 mmol) a Λ/,/V-dimetylformamid Qedna kvapka). Tento roztok sa nechal miešať 0,5 hodiny a prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za získania svetlohnedého oleja. Tento materiál sa rozpustil v dichlórmetáne (20 ml) a pridal sa roztok trietylamínu (0,5 ml, 3,8 mmol) a 1,3-bis-(cyklohexylrnetyl)-5,6-diaminouracilu z príkladu 21, časti (a), (0,270 g, 0,80 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Roztok sa nechal miešať pri teplote laboratória 18 hodín a prchavé podiely sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etanole (25 ml) a pH sa nastavilo na ~13 pridaním 2N hydroxidu sodného. Roztok sa nechal miešať pod spätným chladičom 0,5 hodiny a potom sa ochladil na teplotu laboratória. Pridal sa chloroform (100 ml) a roztok sa premyl 1N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), nasýteným vodným chloridom sodným (20 ml), sušil sa nad síranom hoŕečnatým a prefiltroval sa. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a v názve uvedená zlúčenina sa eluovala zo silikagélu 15% zmesou metanol-etylacetát ako svetlohnedá voskovitá tuhá látka po stuhnutí zo ··

- 52 zmesi etylacetát-hexany (0,098 g, 14 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H, fenyl CH), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H, fenyl CH), 4,54 (s, 2H, CH₂-fenyl),

3,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂N), 3,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂N), 3,60-3,35 (m, 36H, 18CH₂), 3,20 (s, 3H, CH₃), 2,05-1,50 a 1,30-0,95 (m, 22H, cyklohexyl CH₂s). Analýza: Vypočítané pre: C45H7₂N₄Oi₂: C, 62,77; H, 8,43; N, 6,51;

Nájdené: C, 62,43; H, 8,53; N, 6,68.

Príklad 97

Trietylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(trietylénglykolmetyléter-1/-/-purin-8-yl)škoricovej (a) Metylester kyseliny (5)-4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9/7-purín-8-yl]škoricovej

S použitím spôsobu podľa príkladu 36, časť (b), sa premenila kyselina (5)-4[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl]škoricová na (5)-1,3-bis(cyklohexylmetyl)-8-(3-(2-(1/7-imidazol-1-ylkarbonyl)vinyl)fenyl)-9/7-purín2,6(1 /7,3H)-dión ako žltý prášok. Vzorka (2,50 g, 4,62 mmol) sa miešala pod spätným chladičom v acetonitrile (75 ml) s uhličitanom draselným (1,28 g, 9,25 mmol) a metanolom (10 ml) 24 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu laboratória a prefiltrovala sa, filtrát a premývací roztok sa nastavil na pH približne 3 pridaním 6N kyseliny chlorovodíkovej. Získaná zrazenina sa prefiltrovala a premyla metanolom a sušila sa za získania metylesteru kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-

1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]škoricovej (1,70 g, 74 %) ako bielej tuhej látky. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H, fenyl CH), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 fenyl CH), 7,63 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH=), 6,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH-), 3,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂N), 3,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂N), 3,70 (s, 3H, CH₃), 2,0-1,50 a 1,20-0,80 (m, 22H, 2C₆Hn).

(b) Trietylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(trietylénglykolmetyléter-1/7-purín-8-yl)škoricovej

Zmes metylesteru kyseliny (5)-4-(1,3-bis(cyklohexylrnetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej (0,25 g, 0,49 mmol) z časti (a) vyššie, trietylén • · · « · · ···· ··· » · · · · · · ♦ · · glykolmetyltosyléteru (z príkladu 34, časti (a), 0,158g, 0,49 mmol) a uhličitanu draselného (Aldrich, 0,137g, 0,99 mmol) v A/,A/-dimetylformamide (5 ml) sa miešala pri teplote laboratória 24 hodín. Pridal sa trietylénglykolmetyltosyléter (0,48 g) a zmes sa miešala pri 70 °C 3 dni. Zmes sa zriedila etylacetátom (20 ml) a premyla vodou, sušila sa nad síranom horečnatým a prefiltrovala sa. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a surový materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou 10% metanol-chloroform za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako jantárového oleja (0,100 g, 31 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 7,90 (m, 4H, C₆H₄), 7,75 (d, J = 15,3 Hz, 1 H, CH=), 6,80 (d, J = 15,5 Hz, 1H, CH=), 4,45 (m, 2H, CH₂O), 4,30 (m, 2H, CH₂O), 3,65 (m, 2H, CH₂O), 3,60-3,35 (m, prekrývajúci se H₂O, glykol CH₂s), 3,21 a 3,17 (2 s, vždy 3H, 2-CH₃), 2,00-1,50 a 1,30-0,95 (m, 22H, cyklopentyl CH₂s).

Analýza: Vypočítané pre: C42H62N4O10: C, 64,43; H, 7,98; N, 7,15; Nájdené: C, 64,11; H, 7,90; N, 7,12.

Príklad 98

Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-3-[5-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-1A7-purín-8-yl]-2-tienyl]-2-propénovej (a) Kyselina 5-(metylpropenoát)-2-tiofénkarboxylová

Ku kyseline 5-formyl-2-tiofénkarboxylovej (TCI, 4,0 g, 26,0 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridal karbometoxymetyléntrifenylfosforan (Lancaster, 12,8 g, 38,0 mmol) a táto reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote laboratória 12 hodín. Zmes sa zriedila dichlórmetánom a premyla 10% vodným roztokom hydroxidu sodného a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa okyslila (pH 2) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom (2x). Organické vrstvy sa spojili, sušili sa nad síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali za získania kyseliny 5-(metylpropenoát)-2-tiofénkarboxylovej (4,1 g, 75 %). Teplota: 154 až 156 °C; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,34 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H),

7,68 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).

·· · ·· ·· ·· • · · ···· ·· • · · · t····· • · ···· · · · ··· · · · ··· · · ·· · • · · ·· ···· (b) Chlorid kyseliny 5-(metylpropenoát)-2-tiofénkarboxylovej

Ku kyseline 5-(metylpropenoát)-2-tiofénkarboxylovej (2,0 g, 9,42 mmol) z časti (a), sa pridal tionylchlorid (Aldrich, 25 ml) a táto reakčná zmes sa zahrievala pod spätným chladičom 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu laboratória a skoncentrovala za zníženého tlaku, za získania medziproduktu chloridu kyseliny 5-(metylpropenoát)-2-tiofénkarboxylovej ako svetlohnedej tuhej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

(c) Kyselina (E)-3-[5-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1Hpurín-8-yl]-2-tienyl]-2-propénová

K 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-5,6-diaminouracilu (1,45 g, 4,33 mmol), z príkladu 1, časti (d), v dichlórmetánu (25 ml) sa pridal medziprodukt chlorid kyseliny 5-(metylpropenoát)-2-tiofénkarboxylovej (1,0 g, 4,33 mmol) z časti (b) vyššie a diizopropyletylamín (Aldrich, 0,84 g, 6,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote laboratória 4 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku a surový materiál sa vložil do 1N hydroxidu sodného a zahrieval pod spätným chladičom 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu laboratória, zriedila kyselinou octovou a produkt sa z reakčnej zmesi vyzrážal za získania kyseliny (E)-3-[5-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1/-/-purín-8-yl-2-tienyl]-2-propénovej ako (0,503 g, 23 %) ako svetlozelenej tuhej látky. Teplota topenia >300 °C; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 7,68 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,45 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,89-1,40 (m, 12H), 1,20-0,90 (m, 10H).

(d) Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-3-[5-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-

2.3.6.7- tetrahydro-2,6-dioxo-1/-/-purín-8-yl]-2-tienyl]-2-propénovej

Rovnakým postupom ako v príklade 34 sa naviazala na nonaetylénglykolmetyléteralkohol (0,26 g, 0,6 mmol) kyselina (E)-3-[5-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-

2.3.6.7- tetrahydro-2,6-dioxo-1/-Apurín-8-yl-2-tienyl-2-propénová (0,30 g, 0,6 mmol) z časti (c) vyššie za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v názve, ako voskovitej tuhej látky (75 mg, 14 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,03 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,72 (m, • · ·

- 55 2Η), 4,02 (dd, J = 13,0, 7,4 Hz, 4H), 3,86-3,76 (m, 36H), 3,36 (s, 3H), 2,02-1,66 (m, 12H), 1,14 (m, 10H); FAB-MS 907 (M+H)⁺.

Analýza: Vypočítané pre: C45H7oN40i3-0,19 H₂O: C, 59,36; H, 7,78; N, 6,18; Nájdené: C, 59,36; H, 7,78; N, 6,12.

Príklad 99

Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)nikotínovej (a) Chlorid kyseliny 5-(metoxykarbonyl)pyridín-2-karboxylovej

Ku kyseline 5-(metoxykarbonyl)pyridín-2-karboxylovej (Maybridge, 1,0 g, 5,52 mmol) sa pridal tionylchlorid (Aldrich, 25 ml) a reakčná zmes sa varila pod spätným chladičom 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu laboratória a skoncentrovala za zníženého tlaku za získania medziproduktu chloridu kyseliny 5-(metoxykarbonyl)pyridín-2-karboxylovej ako svetlohnedej tuhej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

(b) Kyselina 6-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-d ioxo-9/-/-pu rín-8-yl)nikotínová

K 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-5,6-diaminouracilu (1,45 g, 4,33 mmol), z príkladu 1, časti (d) vyššie, v dichlórmetáne (25 ml) sa pridal medziprodukt kyselina 5-(metoxykarbonyl)pyridín-2-karboxylová (1,78 g, 5,52 mmol) a diizopropyletylamín (Aldrich, 0,84 g, 6,5 mmol). Táto reakčná zmes sa miešala pri teplote laboratória 4 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku a surový materiál sa vložil do 1N hydroxidu sodného a varil pod spätným chladičom 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu laboratória, zriedila kyselinou octovou a produkt sa vyzrážal z reakčnej zmesi za poskytnutia kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)nikotínovej (1,44 g, 56 %) ako zelenej tuhej látky. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ: 9,68 (s, 1H), 9,10 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,12-3,60 (br m, 4H), 1,80-1,40 (m, 11 H), 1,35-0,91 (m, 11 H).

• · ·

(c) Nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)nikotínovej

Rovnakým spôsobom ako v príklade 67 sa naviazala kyselina 6-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)nikotínová (0,56 g, 1,2 mmol) z časti (b), na aminononaetylénglykolmonometyléter (0,512 g, 1,2 mmol) za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v názve ako hnedého sirupu (45 mg, 5 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 9,08 (s, 1H), 8,87 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64-3,14 (m, 41 H), 1,93 (br m, 1H), 1,89-1,57 (br m, 11H), 1,19-0,98 (br m, 10H).

Analýza: Vypočítané pre θ44Η7οΝ6θΐ2·0,50·Η2θ: C, 59,78; H, 8,09; N, 9,51; Nájdené: C, 59,78; H, 8,19; N, 9,45.

Príklad 100 /V-Cyklopropylmetylnonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej

Roztok nonaetylénglykolmonometylétermetánsulfonátu (príklad 67, časť a) (1,0 g, 1,97 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) a trietylamíne (4,2 ml, 29,6 mmol) sa zahrieval pod spätným chladičom s (aminometyl)cyklopropánom (Aldrich, 2,11 g,

19,7 mmol) 24 hodín. Pridal sa (aminometyl)cyklopropán (2,11 g) a var pod spätným chladičom pokračoval 8 hodín. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a zvyšný olej sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a trietylamíne (0,65 ml, 4,9 mmol). Pridal sa chlorid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/purín-8-yl)-škoricovej (príklad 67, časť b, 0,50 g, 0,98 mmol) a získaná zmes sa miešala pri teplote laboratória cez noc. Reakčná zmes sa zriedila chloroformom (100 ml), premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml), a roztokom soli (25 ml). Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli. V názve uvedená zlúčenina sa eluovala v 10% zmesou metanol-chloroform ako žltá voskovitá tuhá látka (0,260 g). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 8,2 (m, 2H, fenyl CH), 7,80 (m, 2H, fenyl CH), 7,50 (m, 1H, CH=), 7,3 (m, 1H, CH=), 3,85 (m, 2H, CH₂N), 3,70 (m, 2H, CH₂N), 3,60 (m, 2H, ·· · ·· ·· ·· • · · ···· · · t · · · ···· · · • ······· · ····· ·

- 57 CH₂N), 3,55-3,35 (m, 36H, 18CH₂), 3,40 (s, 3H, CH₃), 2,0 (m, 1H, CH), 1,80 (m, 1H, CH), 1,80-1,20 (m, 20H, 10 CH₂).

Analýza: Vypočítané pre: C5iHz9N5Oi2-1,1H₂O-2,0 ΰ₄Η₈Ο₂: C, 61,62; H, 8,52; N, 6,10. Nájdené: C, 61,52; H, 8,37; N, 6,10.

Príklad 101

Hexaetylénglykolbenzyléteramid kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej (a) Aminohexaetylénglykolbenzyléter

Trietylamín (1,45 ml, 10,74 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,48 ml, 5,9 mmol) sa pridali k roztoku hexaetylénglykolmonobenzyléteru (2,0 g, 5,37 mmol) v metylénchloride (30 ml) pri 0 °C a roztok sa miešal 30 minút pri teplote ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala na olej, ktorý sa rozpustil v 30% roztoku hydroxidu amónneho (50 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod spätným chladičom 3 dni a skoncentrovala. Zvyšná voda sa odstránila odparením z toluénu a surový materiál sa rozmiešal na kašu s THF a prefiltroval. Filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v názve, ako jantárového oleja (1,14 g, 57 % výťažok). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,77 (br s, 2H), 7,407,10 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 3,61-3,48 (m, 24H).

(b) Hexaetylénglykolbenzyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej

Aminohexaetyléneglykolbenzyléter (príklad 101a) a zlúčenina uvedená v názve príkladu 1 zreagovali za použitia postupov z príkladov 67b a 67c, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v názve, ako voskovitej tuhej látky (34 mg, výťažok 10 %); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 8,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 5H), 6,75 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,91 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52-3,42 (m, 24H), 1,92 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 10H), 1,14-0,97 (m, 10H).

• · · ·· ·· ·· • · · ······ • · ♦ · · · · · ·· • ♦ ···· · · · ··· · ·· • · · · · · ·· •· · ·· ····

- 58 Analýza: Vypočítané pre 047Η65Ν509·0,55Η₂0: C, 66,88; H, 7,76; N, 8,30; Nájdené: C, 66,11; H, 7,69; N, 8,19.

Príklad 102

Kyselina (E)-4-[(3-cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2₎6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]škoricová

Rovnakým spôsobom ako v príklade 1 sa syntetizovala v názve uvedená zlúčenina ako belavá tuhá látka (6,75 g). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 11,1 (s, 1 H, NH), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 2H, fenyl CH), 7,79 (d, J=7,3 Hz, 2H, fenyl CH), 7,59 (d, J=15,9 Hz, 1H, CH=), 6,59 (d, J=16 Hz, 1H, CH=), 3,82 (d, J=7,1 Hz, 2H, CH₂N),

1,90 (m, 1 H, CH), 1,80-1,50 a 1,20-0,90 (m, 10H, 5 CH₂).

Príklad 103

Heptaetyléngykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl]škoricovej

a) Heptaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl]škoricovej

Táto zlúčenina sa pripravila z heptaetylénglykolmonometyléteru (Heimann, U., Voegtle, F.; Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858 - 862) a zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 102, s použitím spôsobov opísaných v príklade 34b, a získala sa voskovitá tuhá látka (100 mg, 6% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 11,25 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 24H), 3,30 (s, 3H), 2,00 (1H, m), 1,70 (m, 5H), 1,24-1,10 (m, 5H). MS(ES-): 715 (M1).

(b) Heptaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl]-škoricovej

K roztoku zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 103a (98 mg, 0,137 mrnol) v

DMF (2 ml) sa pridal uhličitan draselný (38 mg, 0,27 mrnol) a metyljodid (13 μΙ, 0,2 ·· ·· ·· • · · ···· ·· • · · · Ο··· · ·

- 59 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote laboratória cez noc, a pri 60 °C 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a získaný materiál sa rozdelil medzi dichlórmetán a 1N kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa sušila, prefiltrovala a skoncentrovala a surový produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou 10% zmesou metanol-etylacetát. V názve uvedená zlúčenina sa získala ako voskovitá tuhá látka (10 mg, 10% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 11,17 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,58-3,42 (m, 24H), 3,24 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,64 (m, 5H), 1,25-1,04 (m, 5H). MS (ES+): 731 (M+1).

Príklad 104

Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/7-purín-8-yl]škoricovej (a) Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl]škoricovej

Táto zlúčenina sa pripravila z nonaetylénglykolmonometyléteru (príklad 34a) a zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 102, za použitia postupov podobných postupom opísaným v príklade 34b, a získala sa voskovitá tuhá látka (1,3 g, 66% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 13,91 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,13 (d, J =

8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,27 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 32H), 3,21 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,63 (m, 5H), 1,30-0,98 (m, 5H).

(b) Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/7-purín-8-yl]škoricovej

Táto zlúčenina sa vyrobila z produktu z príkladu 104a a metyljodidu, s použitím spôsobov podobných spôsobom opísaným v príklade 103b, a získala sa voskovitá tuhá látka (450 mg, 68% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,16 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,5660 • ο · ·· ·· ·· • · · · ♦ · · ·· • · · · · · · ··· • ·♦··· · · · ··· · ·4 • · · ·····

0 · ·· ····

3,38 (m, 32Η), 3,21 (s, 3Η), 1,87 (m, 1H), 1,60 (m, 5H), 1,13-0,98 (m, 5H). MS (ES-): 817 (M-1).

Analýza: Vypočítané pre θ4ΐΗ62Ν4θΐ3·0,5·Η2θ: C, 59,48; H, 7,67; N, 6,77; Nájdené: C, 59,45; H, 7,51; N, 6,71.

Príklad 105

Nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1,7-dimetyl-1 /7-purín-8-yl]-škoricovej

V názve uvedená zlúčenina sa pripravila z produktu z príkladu 104b a metyljodidu v DMF pri 75 °C s použitím postupov podobným postupom opísaným v príklade 103b, a získala sa voskovitá tuhá látka (62 mg, 46% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,56-3,39 (m, 32H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,60 (m, 5H), 1,17-0,99 (m, 5H). MS (ES+): 833 (M+1).

Analýza: Vypočítané pre C42H64N4O13: C, 60,56; H, 7,74; N, 6,73; Nájdené: C, 60,33; H, 7,64; N, 6,76.

Príklad 106

Λί-Heptaetylénglykolmetyléter 4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]-benzylamínu (a) 4-[1,3-Bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]benzaldehyd

1,3-Bis(cyklohexylmetyl)-5,6-diaminouracil (143,5 mmol) sa čerstvo pripravil ako bolo opísané v príklade 1d a rozpustil sa v absolútnom etanole (1 I). Pridal sa tereftaldehydmonodietylacetál (Aldrich, 28,54 ml, 143,5 mmol) a roztok sa miešal pri teplote laboratória 3 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšný etanol sa odstránil odparením z dimetoxyetánu (400 ml). Získaná žltá tuhá látka sa rozpustila v dimetoxyetáne (1 I) a pridali sa kryštály jódu (40,06 g, 157,85 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C 4 hodiny a pri teplote laboratória cez ·· · ·· ·· ·· ··· · · · · · · • · · · · · · · · · • · ···· · · · ··· · · ·

- 61 noc. Pridal sa nasýtený Na₂S2O3 (300 ml) a dimetoxyetán sa odstránil za zníženého tlaku. Získaná tuhá látka sa oddelila filtráciou a spojila s metanolom (300 ml), H₂O (100 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml). Po desaťminútovom zahrievaní pod spätným chladičom sa tuhé podiely oddelili filtráciou a usušili sa, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v názve, ako svetlohnedej tuhej látky (53,05 g, 82% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 14,13 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,31 (d, J =

8,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,91 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3,77 (br d, J = 7 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,60 (m, 10H), 1,20-0,90 (m, 10H). MS (ES-): 447 (M-1).

(b) Soľ kyseliny aminoheptaetylénglykolmetylétermetánsulfóriovej

Táto zlúčenina sa vyrobila z heptaetylénglykolmonometyléteru (Heimann, U., Voegtle, F.: Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858 - 862), metánsulfonylchloridu a hydroxidu amónneho použitím postupov opísaných v príklade 101a. Surový produkt sa získal ako biela tuhá látka a použil sa bez ďalšieho čistenia (2,1 g, 96% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,3 (br s, 3H), 3,60-3,35 (m, 28H), 3,21 (s, 3H),

2,31 (s, 3H).

(c) /V-Heptaetylénglykolmetyléter 4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purín-8-yl]benzylamínu

K zmesi produktu z príkladu 106a (908 mg, 2,01 mmol) a produktu z príkladu 106b (1,1 g, 2,53 mmol) v A/./V-dimetylformamide (20 ml) sa pridal triacetoxyborohydrid sodný (639 mg, 3,02 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote laboratória cez noc, skoncentrovala sa za zníženého tlaku a získaný surový materiál sa rozdelil medzi metylénchlorid a roztok NaHCO₃. Po oddelení dvoch fáz sa metylénchloridová vrstva usušila, prefiltrovala a skoncentrovala. Čistením bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou 5% zmesou metanol-metylénchlorid sa získala v názve uvedená zlúčenina ako voskovitá tuhá látka (95 mg, 6% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H),

3,90 (m, 4H), 3,76 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3,59-3,36 (m, 26H), 3,21 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 10H), 1,20-0,95 (m, 10H). MS (ES+): 772 (M+1).

• · ·

- 62 Analýza: Vypočítané pre C^HesNsOg-l^-hfeO: C, 62,05; H, 8,56; N, 8,82;

Nájdené: C, 61,97; H, 8,47; N, 8,78.

Príklad 107

Hydrochlorid /V-heptaetylénglykolmetyléteru 4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]benzylamínu

Zlúčenina uvedená v názve príkladu 106 (41 mg, 0,053 mmol) sa rozpustila v metylénchloride (približne 1 ml) a pridal sa 1M roztok kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri (približne 2 ml). Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako hygroskopickej peny (41 mg, 96% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,88 (s, 1H), 9,19 (br s, 2H), 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,89 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,55-3,37 (m, 24H), 3,20 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 10H), 1,20-0,90 (m, 10H). MS (ES+): 772 (M+1).

Analýza: Vypočítané pre C4iH₆₅N₅O9-(2H2O)-(2HCI): C, 55,90; H, 8,12; N, 7,95; Cl, 8,05; Nájdené: C, 56,10; H, 7,74; N, 7,59; Cl, 7,82.

Príklad 108 /V-nonaetylénglykolmetyléter 4-[ 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]benzylamínu

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobila z produktu z príkladu 106a a aminononaetylénglykolmetyléteru (príklad 67a) za použitia postupov podobných postupom opísaným v príklade 106c a izolovala sa ako voskovitá tuhá látka (50 mg, 4% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8Hz, 2H), 3,90 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,77 (br d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,68 (br t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,50-3,40 (m, 26H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 10H), 1,20-0,90 (m, 10H). MS (ES+): 860 (M+1).

• · ·

- 63 Analýza: Vypočítané pre C45H73N5On (1,1H₂O) C, 61,42; H, 8,61; N, 7,96; Nájdené: C, 61,69; H, 8,69; N, 7,57.

Príklad 109

4-[1,3-Bis(cyklohexylmetyl)-8-[26-metoxy-3,6,9,12,15,18,21,24-(oktaoxahexakosyloxy)fenyl-3,7-dihydro-1/-/-purín-2,6-dión (a) 4-[26-metoxy-3,6,9,12,15,18,21,24(oktaoxahexakosyloxy)benzaldehyd [3,3-Dimetyl-1,2,5-tiadiazolidín-1,1 -dioxidato(2)-N5]trifenylfosfor (Castro, J. L., Matassa, V. G.: J. Org. Chem. 1994, 59, 2289 - 2291) (1,07 g, 2,61 mmol) sa pridal k roztoku 4-hydroxy-benzaldehydu (214 mg, 1,75 mmol) v metylénchloride (75 ml) a roztok sa miešal pri teplote laboratória cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a surový materiál sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou 5 až 10% zmesou metanol-etylacetát, a získala sa v názve uvedená zlúčenina ako olej (0,79 g, 85% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,92 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 30H), 3,41 (s, 3H). MS (ES+): 555 (M+Na⁺).

(b) 4-[1,3-Bis(cyklohexylmetyl)-8-[26-metoxy-3,6,9,12,15,18,21,24-(oktaoxahexakosyloxy)fenyl]-3,7-dihydro-1/7-purín-2,6-dión

1,3-Bis(cyklohexylmetyl)-5,6-diaminouracil (250 mg, 0,75 mmol), čerstvo pripravený ako bolo opísané v príklade 1d a produkt z príkladu 109a (400 mg, 0,75 mmol) sa rozpustili v toluéne (2,5 ml) a roztok sa varil pod spätným chladičom cez noc za azeotrópneho odstraňovania vody. Roztok sa skoncentroval a surový materiál sa rozpustil v dimetoxyetáne (4 ml) a rozotrel s jódom (190 mg, 0,75 mmol). Tmavá reakčná zmes sa zahrievala pri 50 °C cez noc a potom sa reakcia zastavila nasýteným roztokom Na₂S₂C>3 a extrahovala metylénchloridom. Metylénchloridová vrstva sa skoncentrovala a surový produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli s elúciou 2% zmesou metanol-metylénchlorid za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako voskovitej tuhej látky (280 mg, 44% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 12,24 (br s, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H),

4,18 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5 • ·

Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 26H), 3,50 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 10H), 1,25-0,95 (m, 10H). MS (ES+): 847 (M+1).

Analýza: Vypočítané pre θ44Η7οΝ4θ-ι₂·(0,5·Η₂0) C, 61,73; H, 8,36; N, 6,54;

Nájdené: C, 61,65; H, 8,27; N, 6,61.

Príklad 110

1.3- Bis(cyklohexylmetyl)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1 -yl)fenyl]-3,7-dihydro-1/-/-purín-2,6-dión

Roztok nonaetylénglykolmonometyléteru (0,25 g, 0,58 mmol) z príkladu 33, časti (a), kyseliny 3-chlórmetylbenzoovej (Aldrich, 0,10 g, 0,58 mmol) a hydridu sodného (Aldrich, 0,052 g, 1,28 mmol ako 60% disperzia v oleji) s katalytickým množstvom jodidu sodného (1,0 mg) sa nechal pod spätným chladičom 24 hodín a ochladil sa na teplotu laboratória. pH sa upravilo na —3,0 pridaním 1N kyseliny chlorovodíkovej a prchavé podiely sa odstránili vo vákuu. Ku zvyšku sa pridal roztok oxalylchloridu (Fluka, 0,53 ml, 5,8 mmol) a A/,A/-dimetylformamidu (jedna kvapka) v metylénchloride (20 ml). Získaná zmes sa miešala 1,5 hodiny a prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za získania svetlohnedej polotuhej látky. Tento materiál sa miešal v dichlórmetáne (20 ml) a pridal sa roztok trietylamínuí (0,4 ml, 2,86 mmol) a

1.3- bis(cyklohexylmetyl)-5,6-diaminouracilu z príkladu 21, časti (a), (0,193 g, 0,58 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Roztok sa miešal pri teplote laboratória 1 hodinu a prchavé podiely sa odparili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etanole (20 ml) a pH sa nastavilo na -13 pridaním 1N hydroxidu sodného. Roztok sa zahrieval pod spätným chladičom 0,5 hodiny, ochladil na teplotu laboratória a pH sa nastavilo na 5,0 pridaním 1N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa rozdelila medzi vodu (25 ml) a chloroform (100 ml), a vodná vrstva sa premyla ďalším chloroformom (25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodným chloridom sodným (20 ml), sušili nad síranom horečnatým a prefiltrovali. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli. V názve uvedená zlúčenina sa eluovala 5% zmesou metanol-chloroform ako žltá voskovitá tuhá látka, po stuhnutí so zmesou chloroform-hexány (0,090 g, 17 %); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,08-7,98 m, ·· · ·· ·· ·· ··· · · · · · ···· · · · · ·

2Η fenyl CH) 7,5-7,38 (m, 2H, fenyl CH), 4,5 (s, 2H, CH₂fenyl), 3,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂N), 3,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂N), 3,60-3,35 (m, 36H, 18CH₂), 3,20 (s, 3H, CH₃), 2,05-1,50 a 1,30-0,95 (m, 22H, 2 cyklohexyl).

Analýza: Vypočítané pre: C₄5H72N4Oi₂: 0,86 H₂O C, 61,66; H, 8,48; N, 6,39; Nájdené: C, 61,66; H, 8,37; N, 6,81.

Príklad 111

Heptaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)škoricovej (a) Heptaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej

Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 1 a heptaetylénglykolmonometyléteru (Heimann, U., Voegtle, F.: Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858 - 862) použitím postupov opísaných v príklade 1b, a získala sa voskovitá tuhá látka (800 mg, 49% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Ô: 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 10H), 1,30-1,10 (m, 10H). MS (ES+): 813 (M+1).

(b) Heptaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)-škoricovej

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobila zo zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 111a metyljodidu, za použitia postupov podobných postupom opísaným v príklade 77, a získala sa ako olej (35 mg, 10% výťažok). ¹H-NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ: 7,72 (d, J =16Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,37 (br t, J = 5 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,97 (d, J = 7,3 Hz, 2H),

3,88 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,68-3,60 (m, 22H), 3,52 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,75-1,58 (m, 10H), 1,24-0,98 (m, 10H). MS (ES+): 827 (M+1).

Analýza: Vypočítané pre: C44H66N4O11: C, 63,90; H, 8,04; N, 6,7;

Nájdené: C, 63,86; H, 8,00; N, 6,81.

• · ·

- 66 Zlúčeniny uvedené v tabuľke 5 nižšie sa pripravili postupmi opísanými vyššie pre príklad 111. (SM = východiskový materiál).

Tabuľka 5

Príklad č.	Názov	Hmotn. sp./ metóda	Analýza	SM
112	Metylester kyseliny (E)-4-(1,3bis(cyklohexylmetyl)-7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1 Hpurín-8-yl)škoricovej	519(M+H)⁺; FAB	Vypočítané pre 0₃οΗ38Ν₄04·0,21·Η₂0: C,68,97; H.,7,32; N,10,67; Nájdené: C,68,98; H,7,32; N,10,67	Pr.1
113	Etylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2.3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1 Hpurín-8-yl)škoricovej	563(M+H)⁺; ES+	Vypočítané pre C32H42N4O5: 0,68,30; H,7,52; N,9,96; Nájdené: 0,68,57; H,7,59; N,9,87	Pr.1
114	Dietylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetra hy d ro-2,6-d ioxo-7-mety I1 /-/-purín-8-yl)škoricovej	607(M+H)⁺; ES+	Vypočítané pre C34H46N4O6: 0,67,30; H,7,64; N,9,23; Nájdené: 0,67,05; H,7,62; N,9,12	Pr.1
115	T rietylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7- metyl- 1 /-/-purin-8-yl)škoricovej	651(M+H)⁺; ES+	Vypočítané pre C36H50N4O7: 0,66,44; H,7,74; N,8,61; Nájdené: 0,66,53; H,7,72; N,8,59	Pr.1
116	T etraetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl- 1 H-purín-8-yl)škoricovej	695(M+H)⁺; ES+	Vypočítané pre Ο₃₈Η₅4Ν4Ο₈: 0,65,68; H,7,83; N,8,06; Nájdené: 0,65,61; H,7,88; N,8,04	Pr.1

- 67 ·· · • · · · · · ··· ···· ·· • · · · ···· · · • ······· · ····· ·

117

Pentaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo7-metyl-1 H-pu rí η-8-y I )škoricovej

739(M+H)⁺; ES+

Vypočítané pre C^Hse^Og: C,65,02; H,7,91; N,7,58; Nájdené: C,64,77; H,8,00; N,7,61

Pr.1

Príklad 118

4-[1,3-Bis(cyklohexylmetyl)-8-[11 -metoxy-3,6,9-trioxaundecyloxy)-fenyl]-3,7-dihydro1/-/-purín-2,6-dión

Táto zlúčenina sa vyrobila z 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-5,6-diaminouracilu a 4(11-metoxy-3,6,9-trioxaundecyloxy)benzaldehydu s použitím postupov podobných postupom opísaným v príklade 109b, a získala sa ako žltá tuhá látka (240 mg, 32% výťažok): ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 12,36 (br s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 7,4 Jz, 2H). 3,88 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,67 (M, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 10H), 1,22-0,97 (m, 10H). MS (ES+): 627 (M+1).

Analýza: Vypočítané pre 0₃4Η₅οΝ40₇·(0,25·Η₂0) C, 64,69; H, 8,06; N, 8,88; Nájdené C, 64,66; H,7,92; N, 9,24.

Príklady farmaceutických prostriedkov

V nasledujúcich príkladoch môže byť „aktívnou zložkou“ akákoľvek zlúčenina vzorca (I) alebo (la) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, s výhodou zlúčenina z príkladov 34, 35, 36, 37, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 48, 49, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 63, 65, 67, 68, 69, 71, 75, 77, 78, 79, 80 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 93, 96, 98, 99, 100, 104, 107 a 110.

• · ·

(1) Farmaceutický prostriedok vo forme tabliet (i) Orálny

	A	mg/tableta B	C
Aktívna zložka		25	25	25
Avicel		13	-	7
Laktóza		78	47	-
Škrob (kukuričný)		-	9	-
Škrob (predželatinizovaný,	NF15)	-	-	32
Sodná soľ glykolátu škrobu		5	-	-
Povidón		3	3	-
Stearan horečnatý		1	1	1
		125	85	65
(ii) Sublingválny
		mg/tableta
	D		E
Aktívna zložka	25		25
Avicel	10		-
Laktóza	-		36
Manitol	51		57
Sacharóza	-		3
Akácia	-		3
Povidón	3		-
Stearan horečnatý	1		1
	90		125

Farmaceutické prostriedky A až E môžu byť pripravené mokrou granuláciou prvých šiestich zložiek s povidónom a s následným pridaním stearanu horečnatého a lisovaním.

	- 69 -	• · · • · · « · · · «> · ···· • · · • · ·
(iii) Bukálny
		mg/tableta
Aktívna zložka		25
Hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC)		25
Polykarbofil		39
Stearan hoŕečnatý		1

Farmaceutický prostriedok môže byť pripravený priamym lisovaním vzájomne zmiešaných zložiek.

(2) Farmaceutický prostriedok vo forme kapsúl (i) Prášok mg/kapsula

	F	G
Aktívna zložka	25	25
Avicel	45	-
Laktóza	153	-
Škrob (1500 NF)	-	117
Sodná soľ glykolátu škrobu	-	6
Stearan hoŕečnatý	2	2

225 150

Farmaceutické prostriedky F a G môžu byť pripravené miešaním zložiek a plnením získanej zmesi do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.

(ii) Kvapalná náplň mg/kapsula

Aktívna zložka

H

	·· · ·· ·· ·· · ··· · · ♦ · · · ·· e··· · · · · · · · · ···· · · · ··· · · · · • · · ·· ···· ·· · 4 4 4 4 ·· ···
Macrogol 4000BP	200	- 70 -
Lecitín	-	100
Arašidový olej	-	100
	225	225
Farmaceutický prostriedok H	môže byť pripravený roztavením materiálu
Macrogol 4000BP, dispergáciou aktívnej zložky v tavenine a plnením tejto taveniny

do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl. Farmaceutický prostriedok I môže byť pripravený dispergovaním účinnej zložky v lecitínu a arašidovom oleji a plnením tejto disperzie do mäkkých elastických želatínových kapsúl.

(iii) Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním

	mg/tableta
Aktívna zložka	25
Avicel	123
Laktóza	62
Trietylcitrát	3
Etylcelulóza	12

225

Aktívne zložky

Hydroxid sodný

Voda pre injekcie

Tento farmaceutický prostriedok môže byť pripravený miešaním a extrudovaním prvých štyroch zložiek a zaguľaťovaním a sušením extrudátu. Sušené pelety sa poťahujú etylcelulózou ako membránou na riadenie uvoľňovania a plnia sa do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.

(3) Farmaceutický prostriedok pre intravenózne injekcie (D % hmotnostných podľa potreby do pH 7 do 100 • · ·

- 71 Aktívna zložka sa preloží do citrátového pufru a pridá sa dostatočné množstvo kyseliny chlorovodíkovej pre nastavenie pH na 7. Získaný roztok sa doplní na potrebný objem a filtruje cez mikroporézny filter do sklenených sterilných fľaštičiek, ktoré sa uzavrú a zaopatria viečkom.

(ii)

	mg/ml A	B
Aktívne zložky	2,0	25,0
Hydroxypropyl-beta-cyklodextrín	200,0	-
Sójový olej	-	200,0
Fosfolipidy	-	12,0
Glycerol	-	22,5
Hydroxid sodný podľa potreby do	pH 7	-
Voda pre injekcie podľa potreby do	1,0 ml	1,0 ml

Farmaceutický prostriedok A: Aktívna zložka sa rozpustí v roztoku hydroxypropyl-beta-cyklodextrínu a pH sa upraví na 7. Získaný roztok sa doplní na potrebný objem a filtruje cez mikroporézny filter do sklenených fľaštičiek, ktoré sa uzavrú a zaopatria viečkom.

Farmaceutický prostriedok B: Aktívna zložka sa rozpustí v sójovom oleji a fosfolipidoch. Ostatné zložky sa pridajú a roztok sa doplní na potrebný objem. Získaný roztok sa potom homogenizuje až do dosiahnutia požadovanej konzistencie.

Príklad G: Kapsuly prášku na inhaláciu

Účinná zložka (prášok 0,5 až 7,0 pm) 1,0 mg

Laktóza (prášok 30 až 90 pm) 49,0 mg

Prášky sa miešajú až do homogenity a plnia do tvrdých želatínových kapsúl potrebnej veľkosti (50 mg na kapsulu).

Príklad H: Aerosol na inhaláciu

Aktívna zložka (prášok 0,5 - 7,0 pm) Sorbitantrioleát	50,0 mg 100,00 mg
Sodná soľ sacharínu (prášok 0,5 - 7,0 pm) Metanol	5,0 mg 2,0 mg
Trichlórfluórmetán	4,2 g
Dichlórdifluórmetán	do 10,0 ml

Sorbitantrioleát a metanol sa rozpustili v trichlórfluórmetáne. Sodná soľ sacharínu a aktívna zložka sa dispergovali v zmesi, ktorá sa potom previedla do vhodného aerosólového zásobníka a cez ventilový systém sa vstrekol dichlórfluórmetán. Tento prostriedok poskytne 0,5 mg aktívnej zložky v každej dávke 100 pl.

Príklad I: Suspenzia na orálne podávanie mg/ml

	A	B	C	D
Aktívna zložka	25	25	25	25
Sacharóza	200,0	-	-	-
Sorbitol	-	250,0	-	-
Sodná soľ sacharínu	-	0,4	2,0	50
Propylénglykol	20,0	-	-	-
Polyetylénglykol	-	150,0	-	-
Metylparabén	1,5	-	-	1,5
Propylparaben	0,15	-	-	0,18
Benzoan sodný	-	2,0	-	-
Umelá jahodová príchuť	0,8	-	3,0	-
Umelá banánová príchuť	0,6	-	-	-
Mätová príchuť	-	5,0	-	3,0
HPMC	-	-	-	4,5

- 73 Xantánová guma

Poloxamer 188

Kyselina citrónová

Hydroxid sodný do pH 6,0

Čistená voda do 1,0 ml do 1,0 ml

7,5

5,0 do pH 4,0 do 1.0 ml do 1,0 ml

Farmaceutický prostriedok A: Parabény sa rozpustia v polypropylénglykole. Zvyšné neaktívne zložky sa rozpustia vo vode a k roztoku sa pridá roztok parabénov v polypropylénglykole. Pridá sa aktívna zložka a získaný roztok sa mieša až do dosiahnutia požadovanej konzistencie. pH sa upraví a roztok sa doplní na konečný objem.

Farmaceutický prostriedok B: Benzoan sodný sa rozpustí v polyetylénglykole. Zvyšné neaktívne zložky sa rozpustia vo vode a k tomuto roztoku sa pridá benzoan sodný v polyetylénglykole. Pridá sa aktívna zložka a získaný roztok sa mieša až do dosiahnutia požadovanej konzistencie. Roztok sa potom upraví na konečný objem.

Farmaceutický prostriedok C a D: Neaktívne zložky sa rozpustia vo vode. Pridajú sa aktívne zložky a získaný roztok sa mieša až do dosiahnutia požadovanej konzistence. Upraví sa pH a roztok sa doplní na konečný objem.

Biologická aktivita

I) Test bunkovej adhézie

Antiadhézna aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa stanovila pomocou modifikácie vyššie opísanej metódy Jurgensen, C. H. a ďalší, J. Immunol. 1990, 144: 653 - 661. Adhezivita endoteliálnych buniek ľudskej pupočnej cievy stimulovaných cytokínoch sa hodnotila kvantitatívnym meraním adherencie fluorescenčné značených (kalcein-AM, Molecular Prebes, Eugen, OR) leukocytov na monovrstvy endoteliálnych buniek. Aktivita sa merala výpočtom inhibície adhézie stimulovanej cytokínom mínus bazálna adhézia (bez stimulácie).

Výsledky

Test bunkovej adhézie

Príklad	IC₅o (nm)
38	150 ±83
61	11 ±4
36	11 ±8
71	240 ± 200
35	29 ±3
69	62 ±27
68	72 ± 19
100	25 ±8
67	2000 ± 820
40	14 ± 7
41	21 ± 12
66	230±100
45	42 ±24
48	<0,1
49	13 ±9
74	360±160
44	20 ± 10
73	>1000
56	160 ±70
62	160 ±85
105	200 ± 80
104	86 ± 54
103	230±110
57	83 ±41
63	55 ±34

• ·

43	7,1 ±2
72	>2000
37	98 ±33
60	>1000
47	710 ±410
42	12 ± 12
39	130 ±80
34	<0,1
70	>1000
46	890 ± 420
58	<0,1
53	39 ± 13
54	76 ±28
51	>2000
52	410 ±60
64	>1000
55	51 ±45
65	48 ± 19
75	60 ±25
76	350±130
90	240±140
98	37 ±23
99	77 ±29
79	3,0 ± 1,0
91	60 ± 29
111	<0,1
83	28 ± 12
78	0,1 ±0,09
77	9,6 ± 5,0

• · ·

92	23+ 12
80	10±4
87	37 ± 13
81	16 ± 18
86	8,0 ±3
84	7,0 ±4
82	19± 16
89	38 + 18
94	220 + 87
88	49 ± 19
93	69 ±97
50	270±150
96	49 ± 16
110	29 ± 11
108	300 ± 82
106	110 ±56
107	39 ± 19
101	340 ± 94
59	57 ±24
95	1700 ±690
97	>1000

2) Pleuritída indukovaná karagénanom

Protizápalová aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa stanovila postupom podľa

Vinegar, R., a ďalší, Preč. Soc. Exp. Biol. Med., 1981, 168, 2432, s použitím samcov potkanov Lewis s hmotnosťou 150 ± 20 g. Dávka karagénanu bola 0,075 mg/potkan. Pleurálny exudát sa odoberal štyri hodiny po injekcii karagénanu.

Akútna protizápalová aktivita sa určovala pomocou inhibície pleurálneho edému a zápalových buniek (neutrofilov) z negatívnej kontrolnej skupiny (vehikulum).

• ·

- 77 Výsledky

Pleuritída indukovaná karagénanom

Príklad	% inhibicia buniek	% inhibicia exudátu
36	47	38
68	92	80
49	28	53
74	85	70
44	44	24
73	0	0
34	20	59
79	55	7

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Fenylxantínové deriváty všeobecného vzorca I

O

II c (i) kde

Z znamená 5 alebo 6 členný cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, alebo substituovaný aryl, kde uvedený cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, alebo substituovaný aryl prípadne obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny O, N alebo S;

R¹ znamená atóm vodíka alebo metyl;

R² znamená atóm vodíka, Cm₂ alkyl, aryl, alebo aralkyl;

k je 0 alebo 1;

n znamená celé číslo od 1 do 50;

X je -O-, -N(H)-, -N(Ci.₆alkyl)-, -N(C₃-8cykloalkyl)-, -N(C-i-₈alkyl)(C3-8cykloalkyl), -N[(CH₂CH₂O)_m(C₁-i₂alkyl, aryl, alebo aralkyl)]-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N-(Ci.₆alkyl)-, -CH₂N(C3-8cykloalkyl)-, alebo -Ci.₁₂alkyl-;

m je 0 až 12;

Q znamená (-CH₂)_P, (-CH=CH-)_P, (-C=C-)_P, (-(O)_p1CH₂-)_p alebo (-CH₂(O)_p1)_p, kde p a p¹ nezávisle znamenajú celé číslo od 0 do 4;

y a y¹ nezávisle znamenajú celé číslo od 0 do 10;

R³ je H, priamy alebo rozvetvený Ci_i₂alkyl (prípadne substituovaný skupinou fenyl,

-CO-fenyl, CN, -CO(Ci.₃)alkyl, -CO₂(Ci_₃)alkyl, alebo obsahujúci jeden alebo viac atómov O v alkylovom reťazci); Ci_6 priamy alebo rozvetvený alkenyl (prípadne substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(Ci.₃)alkyl, -CO₂(Ci_3)alkyl, alebo obsahujúci jeden alebo viac atómov O v alkylovom reťazci); Ci_6 priamy alebo rozvetvený alkinyl alebo skupinu C₁.₃alkyl-NR⁸R⁹, ο · · · ···· ·· <» ······· · ····· ·

- 79 kde R⁸ a R⁹ sú nezávisle H, C^alkyl alebo spolu tvoria 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu, prípadne obsahujúcu ďalšie heteroatómy zvolené zo skupiny O, N alebo S;

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú:

- C3-8cykloalkyl,

- Ci-6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

- atóm vodíka,

- C₂-6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

- aryl alebo substituovaný aryl,

- heterocyklickú skupinu alebo subsituovanú heterocyklickú skupinu zahrnujúcu heteroarylovú a substituovanú heteroarylovú skupinu;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenajú O alebo S;

za podmienky, že ak:

- y a y' oba znamenajú 1,

- k znamená 1,

- p¹ je 0,

- R² je H alebo Me,

- R³ je H,

- X je O alebo NH, a

- Z je fenyl,

R⁴ a R⁵ neznamenajú oba cyklohexyl;

alebo ich solváty.
2. Fenylxantínové deriváty všeobecného vzorca la k

n (la) ·· · • ·· • · ·· • · 4444· • ·· ··4

4 4 ·· • · ·· • · e· •· ··· • ·4

44 ··

44·

4 44 4 • ··

4 4 44

4 44

4 44 4 4 kde

Z znamená 5 alebo 6 členný cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, alebo substituovaný aryl, kde cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, alebo substituovaný aryl prípadne obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny O, N alebo S;

R¹ znamená atóm vodíka alebo metyl;

R² znamená atóm vodíka, C1.12alkyl, aryl, alebo aralkyl;

k je 0 alebo 1;

n je celé číslo od 1 do 50;

X znamená -0-, -N(H)-, -N(Ci.₆alkyl)-, -N(C₃.₈cykloalkyl)-, -N[(CH₂CH₂O)_m-(Ci.i2alkyl, aryl, alebo aralkyl)-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(Ci_6alkyl)-, -CH₂N(C₃.₈- cykloalkyl)-, alebo -Ci_i₂alkyl-;

m je 0 až 12;

Q znamená (-CH₂)_P, (-CH=CH-)_P, (-C=C-)_P, (-(O)_piCH₂-)_p alebo (-CH₂(O)_p1)_p, kde p a p¹ nezávisle znamenajú celé číslo od 0 do 4;

y a y’ nezávisle znamenajú celé číslo od 0 do 10;

R³ znamená H, priamy alebo rozvetvený Ci-i2alkyl (prípadne substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(C1-3)alkyl, -CO2(C1.3)alkyl, alebo obsahujúci jeden alebo viac atómov kyslíka v alkylovom reťazci); C-i_6 priamy alebo rozvetvený alkenyl, Ci.6 priamy alebo rozvetvený alkinyl alebo skupinu -Ci.3alkyl-NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ sú nezávisle H, Ci.3alkyl, alebo spolu tvoria 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu, prípadne obsahujúcu ďalšie heteroatómy zvolené zo skupiny O, N alebo S;

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú:

- C₃.₈cykloalkyl,

- Ci-6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

- atóm vodíka,

- C₂-6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

- aryl alebo substituovaný aryl;

- heterocyklickú skupinu alebo substituovanú heterocyklickú skupinu zahrnujúcu heteroarylové a substituované heteroarylové skupiny;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenajú O alebo S, ··· ·· ·· ·· ο · · ···· ·· <1 · · · ···· · · » ······· · ····· ·

- 81 za podmienky, že ak:

- y a y' sú oba 1,

- k znamená 1,

- p¹jeO,

- R³ znamená H,

- X znamená O alebo NH, a

- Z znamená fenyl,

R⁴ a R⁵ neznamenajú oba cyklohexyl;

alebo ich solváty.
3. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, kde R³ znamená Ci.₃alkyl-NR⁸R⁹.
4. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, kde Z znamená fenylový kruh, tiofénový kruh alebo pyridínový kruh.
5. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 4, kde Z znamená fenylový kruh.
6. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 5, kde skupina je na fenylový kruh naviazaná v polohe para.
7. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R¹ je H.
8. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R² je metyl alebo etyl.
9. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde k je 1.

• · · · · · • · · · · • · · · · · · · « ·
10. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde n je od 8 do 20.
11. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 10, kde n je od 8 do 15.
12. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde X je skupina -0-, -N(H)-, alebo -N(CH₃)-.
13. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde skupina Q je (-CH=CH-)_P.
14. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 13, kde p je 1.
15. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde skupina R³ je metyl.
16. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde y a y’ sú rovnaké.
17. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 16, kde y a y’ sú 1.
18. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁴ a R⁵ sú nezávisle zvolené zo skupiny Ci-galkyl, C3.8cykloalkyl a aryl.
19. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 18, kde skupiny R⁴ a R⁵ sú nezávisle zvolené zo skupiny cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, propyl, butyl, izopropyl, izobutyl a fenyl.
20. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 18 alebo 19, kde skupiny R⁴ a R⁵sú rovnaké.

•· · ·· ·· ·· ··· ···· · · '···· ···· ·· • ······· · ····· · ·· · ·· · · ··
21. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde skupiny R⁶ a R⁷ sú rovnaké.
22. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 21, kde obe skupiny R⁶ a R⁷znamenajú O.
23. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, kde X je -O- a R¹ je H.
24. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-Apurín-8-yl]škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklopropylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-3-((1 -propyl-3-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cykloheptyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyletyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(2-metyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej:

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1 -propyl-3-cyklo-hexylmetyl)-

1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

·· · • · · · · · <* · · ···· ···

i) · · · ···· · · '· · ···· · · · ··· · · · · · · · · • · · ·· ·· · · ·

- 84 nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(bicyklo(2.2.1 )hept-2-ylmetyl)-

1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1-cyklohexyl-metyl-3-butyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9A/-purín-8-yl)škoncovej,· nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1-cyklohexyl-metyl-3-propyl)-

1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2tioxo-6-oxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1-metyl-3-(3-kyanobenzyl))-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1,3-bis(3-fluór-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purin-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1,3-bis(2-fluór-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1,3-bisfenetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1-cyklohexyl-metyl-3-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1 /7-3-(2-metyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(4-fluór-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

hexaetylénglykoldodecyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklobutyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1-metyl-3-cyklo-hexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1 -metyl-3-izobutyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)benzoovej;

• · ·

- 85 nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-pu rí n-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-6-oxo-2-tioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1,3-bis(2-metyl-propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-((1-cyklohexyl-metyl-3-propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)benzoovej;

/V-metyl-nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklo-hexylmetyl)-

1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-fenyletyl)-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/7-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-propinyl)-1H-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2metyletyl)-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(3-morfolinopropyl)-1/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-etyl-1H-purín-8yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-etoxy-2-oxoetyl)-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-metyl-2-propenyl)-1ŕ7-purín-8-yl)škoricovej;

• · · « · · · · · · ·· • · · · · · · ·e · • · ···· · · · ··· ·· · ··· · ♦ · · · ·· 9 99 9999

- 86 nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-4-(1,3-bis (cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(kyanometyl)-1/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/-/-purín-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-[(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)fenyl]-propiónovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (5)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (5)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-( 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/-/-purín-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)-benzoovej;

1,3-bis(cyklohexylmetyl)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1-yl)- fenyl]-3,7-dihydro-1/7-purín-2,6-dión;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-3-[5-[1,3-bis(cyklo-hexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-1H-purín-8-yl]-2-tienyl]-2-propénovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)nikotínovej;

N-cyklopropylmetylnonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (5)-3-( 1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

hexaetylénglykolbenzyléteramid kyseliny (5)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

heptaetylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-4-[(3-cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1H-purín-8-yl]škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-4-[(3-cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl]škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (5)-4-[(3-cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1,7-dimetyl-1 /7-purín-8-yl]-škoricovej;

·· · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • · · · · · · e *· • · ···· · · · ··· · ·· ··· ·· · ·· ·· · ·· ·· ·· ·

- 87 heptaetylénglykolmetyléter 4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9/7-purín-8-yl]benzylamínu;

hydrochlorid A/-heptaetylénglykolmetyléteru 4-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl]benzylamínu;

A/-nonaetylénglykolmetyléter 4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9H-purín-8-yl]benzylamínu;

1,3-bis(cyklohexylmetyl)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1-yl)- fenyl]-3,7-dihydro-1/7-purín-2,6-dión;

heptaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis (cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/7-purín-8-yl)-škoricovej;

pentaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-propyl-1/-/-purín-8-yl)škoricovej.
25. Fenylxantínové deriváty podľa nároku 24, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9H-purin-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cykloheptyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-etyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9A7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

- 88 nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(2-metyl-propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purin-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1 -propyl-3-cyklo-hexylmetyl)-

1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(bicyklo-(2.2.1 )hept-2ylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1-cyklohexylmetyl-3-butyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-((1-cyklohexyl-metyl-3-propyl)-

1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1,3-bis(3-fluór-benzyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1,3-bis(2-fluór-benzyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-((1,3-bisfenetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-

2.6- dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(((1-H-3-(2-metyl-propyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(4-fluór-benzyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

hexaetylénglykoldodecyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklobutyl-metyl )-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1 -metyl-3-izobutyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9A7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9A7-purín-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-3-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

/V-metylnonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-

1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purin-8-yl)benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-fenyletyl)-1H-purin-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/7-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-propinyl)-1H-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo7-(2-oxo-2-metyletyl)-1/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(3-morfolinopropyl)-1/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-etyl-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-etoxy-2-oxoetyl)-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-metyl-2-propenyl)-1/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2_l6-dioxo-7-(kyanometyl)-1H-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/-/-purín-8-yl)-benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/7-purín-8-yl)-benzoovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1H-purín-8-yl)-škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (£)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1H-purín-8-yl)škoricovej;

• · : ^:: . : :: : : · . ·..·· . . . ... ., ;

— : *..· ..· ·..· .

- 90 nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-rnetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1/7-purín-8-yl)-benzoovej;

1.3- bis (cyklohexylmetyl)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-l-yl)fenyl]-3,7-dihydro-1/-/-purin-2,6-dión;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-3-[5-[1,3-bis(cyklo-hexylmetyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-1/-/-purín-8-yl]-2-tienyl]-2-propénovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purin-8-yl)nikotinovej;

A/-cyklopropylmetylnonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-metyl-1/-/-purín-8-yl]škoricovej;

hydrochlorid /V-heptaetylénglykolmetyléteru 4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl-benzylamínu;

1.3- bis(cyklohexylmetyl)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1-yl)fenyl]-3,7-dihydro-1/7-purín-2,6-dión;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-6-oxo-2-tioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-2,3,6,7tetrahydro-2,6-dioxo-7-propyl-1H-purín-8-yl)škoricovej.
26. Spôsob výroby fenylxantínových derivátov všeobecného vzorca I alebo la, alebo ich solvátov, v y z n a c u j ú c i sa t ý m, že zahrnuje: reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II k

OH (H)

- 91 alebo jej aktivovaného derivátu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III kde Q, X, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, y, y’ a n sú určené v nároku 1;

a prípadne sa takto vytvorená zlúčenina všeobecného vzorce I alebo la premení na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la alebo na jej zodpovedajúci solvát.
27. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fenylxantínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
28. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 na použitie v lekárstve.
29. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 na použitie na liečenie zápalových stavov, porúch imunity, poranenia tkaniva, infekčných ochorení, rakoviny a akejkoľvek poruchy, pri ktorej k patogenéze ochorenia prispieva zmenená adhézia leukocytov.
30. Inhibítor molekuly bunkovej adhézie na použitie na liečenie periodontálneho ochorenia.
31. Fenylxantínové deriváty podľa ktoréhokoľvek ž: nárokov 1 až 25 na použitie na liečenie periodontálneho ochorenia.
32. Fenylxantínové deriváty všeobecného vzorca lb • · alebo ich solváty, kde

X je -O- alebo -NH-;

Q je (-CH₂-)_P, (-CH=CH-)_P, (-C=C-)_P, kde p je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je atóm vodíka alebo metyl;

R² a R³ nezávisle znamenajú O alebo S;

n je celé číslo od 1 do 50; a

R je atóm vodíka alebo metyl, na použitie na liečenie periodontálneho ochorenia.
33. Fenylxantínové deriváty vybrané zo skupiny zahrnujúcej: dekaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny(£ž)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-3-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl]škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl)škoricovej; a nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purín-8-yl]benzoovej, na použitie na liečenie periodontálneho ochorenia.
34. Fenylxantínový derivát, ktorým je nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej na použitie na liečenie periodontálneho ochorenia.
35. Použitie fenylxantínového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 na výrobu lieku na liečenie zápalových stavov, porúch imunity, poranenia tkaniva, infekčných ochorení, rakoviny a akejkoľvek poruchy, v ktorej k patogenéze ochorenia prispieva zmenená adhézia leukocytov.
36. Použitie inhibítora molekuly bunkovej adhézie na výrobu lieku na liečenie periodontálneho ochorenia.
37. Použitie fenylxantínového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 na výrobu lieku na liečenie periodontálneho ochorenia.
38. Použitie fenylxantínových derivátov všeobecného vzorca Ib

X je -O- alebo -NH-;

Q je (-CH₂-)_P, (-CH=CH-)_P, (-C=C-)_P, kde p je celé číslo od 0 do 4; R¹ je atóm vodíka alebo metyl;

R² a R³ nezávisle znamenajú O alebo S;

n je celé číslo od 1 do 50; a

R je atóm vodíka alebo metyl, na výrobu lieku na liečenie periodontálneho ochorenia.

• · · „· . . .

*· · ·· ·· ··
39. Použitie fenylxantínových derivátov, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

dekaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny(E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl)škoricovej;

A nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-3-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]škoricovej;

nonaetylénglykolmetyléteramid kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/7-purín-8-yl)škoricovej; a nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-metyl)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9/-/-purín-8-yl]benzoovej, na výrobu lieku na liečenie periodontálneho ochorenia.
40. Použitie fenylxantínového deriváty, ktorým je nonaetylénglykolmetyléterester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9/7purín-8-yl)-škoricovej na výrobu lieku na liečenie periodontálneho ochorenia.