ES2211722T3 - Soporte para el trasplante de condrocitos para la reparacion de cartilago y articulaciones. - Google Patents
Soporte para el trasplante de condrocitos para la reparacion de cartilago y articulaciones.Info
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Abstract
Una estructura de reparación de cartílago para reparar una imperfección en cartílago articular que comprende: - un componente sin células, teniendo dicho componente una superficie porosa y una superficie densa; y - células de condrocitos adheridas a dicha superficie porosa de dicho componente.
Description
Soporte para el transplante de condrocitos para
la reparación de cartílago y articulaciones.
La invención inmediata se refiere al campo del
trasplante de condrocitos, injerto de hueso y de cartílago,
curación, reparación de articulaciones y a la prevención de
afecciones artríticas. Se describen métodos para la preparación del
sitio de injerto, instrumentos para tal preparación y para el
trasplante autógeno de células al sitio de injerto preparado.
Se llevan a cabo más de 500.000 procedimientos
artroplásicos y artroplastias totales cada año en los Estados
Unidos. Se lleva a cabo aproximadamente el mismo número de
procedimientos similares en Europa. Se incluyen en estas cifras
aproximadamente 90.000 artroplastias de rodilla totales y alrededor
de 50.000 procedimientos para reparar imperfecciones en la rodilla
por año en Europa. El número de procedimientos es esencialmente el
mismo en los EE.UU. (En: Praemer A., Furner S., Rice, D.P.,
Musculoskeletal conditions in the United States, Academia
Americana de Cirujanos Ortopédicos, Park Ridge, III, 1.992, 125). Lo
más útil sería un método para
regeneración-tratamiento de cartílago y se podía
llevar a cabo en una etapa más temprana del daño de la articulación,
reduciendo de ese modo el número de pacientes que necesita cirugía
de artroplastia articular. Con tales métodos de tratamiento
preventivos, también disminuiría el número de pacientes que
desarrolla artrosis.
Con las técnicas usadas para regenerar la
superficie de la estructura del cartílago en articulaciones, se ha
intentado principalmente producir la reparación de cartílago usando
perforación subcondral, abrasión y otros métodos por los que hay
excisión de cartílago enfermo y hueso subcondral, dejando expuesto
hueso esponjoso vascularizado (Insall, J., Clin. Orthop. 1.974,
101,61; Ficat R.P. et al., Clin. Orthop, 1.979, 144, 74;
Johnson L.L., En: Operative Arthroscopy, McGinty J.B., Ed.,
Raven Press, Nueva York, 1.991, 341).
Coon y Cahn (Science 1.966, 153, 1.116)
describieron una técnica para el cultivo de células que sintetiza
cartílago a partir de somitas de embrión de pollo. Más tarde, Cahn
y Lasher (PNAS, EE.UU. 1.967, 58, 1.131) usaron el sistema para
análisis de la implicación de la síntesis de ADN como un requisito
previo para la diferenciación de cartílago. Los condrocitos
responden tanto al factor de crecimiento epidérmico, EFG, como al
factor de crecimiento fibroblástico, FGF (ambos por sus siglas en
inglés), por crecimiento (Gospodarowicz y Mescher, J. Cell
Physiology 1.977, 93, 117), pero por último pierden su función
diferenciada (Benya et al., Cell 1.978; 15, 1.313). Se
describieron métodos para el crecimiento de condrocitos y se están
usando principalmente con ajustes mínimos por Brittberg, M. et
al., (New Engl. J. Med. 1.994, 331, 889). Se usaron células que
se hicieron crecer usando estos métodos, como trasplantes autógenos
en articulaciones de rodilla de pacientes. Adicionalmente, Kolettas
et al. (J. Cell Science 1.995, 108, 1.991) examinaron la
expresión de moléculas especificas de cartílago tales como
colágenos y proteoglucanos en cultivo celular prolongado.
Encontraron que a pesar de cambios morfológicos durante el cultivo
en cultivos en capa única (Aulthouse, A. et al., In
Vitro Cell Dev. Biol., 1.989, 25, 659; Archer, C. et
al., J. Cell Sci. 1.990, 97, 361; Hänselmann, H. et al.,
J. Cell Sci. 1.994, 107, 17; Bonaventure, J., et al., Exp.
Cell Res. 1.994, 212, 97) en comparación con cultivos en suspensión
que han crecido sobre geles de agarosa, perlas de alginato o como
cultivos de tipo spinner (que retienen una morfología
celular circular) ensayados por diversos científicos, no cambiaron
los marcadores indicadores de condrocitos, tales como colágenos de
tipos II y IX y no cambiaron los proteoglucanos de gran
aglutinación, agrecano, versicano y proteína de enlace (Kolettas,
E. et al., J. Cell Science, 1.995, 108, 1.991).
Los condrocitos articulares son células derivadas
mesenquimatosas especializadas, encontradas exclusivamente en el
cartílago. El cartílago es un tejido avascular cuyas propiedades
físicas dependen de la matriz extracelular producida por los
condrocitos. Durante la osificación endocondral los condrocitos
experimentan una maduración que conduce a hipertrofia celular,
caracterizada por el comienzo de expresión de colágeno de tipo X
(Upholt, W.B. y Olsen, R.R., En: Cartilage Molecular Aspects
(Autores Hall, B y Newman, S) CRC Boca Raton 1.991, 43;
Reichenberger, E. et al., Dev. Biol. 1.991, 148, 562;
Kirsch, T. et al., Differentiation, 1.992, 52, 89; Stephens,
M. et al., J. Cell Sci. 1.993, 103, 1.111).
También se produce excesiva degradación de
colágeno de tipo II en las capas externas o superficies articulares
de las articulaciones por artrosis. La red de colágeno se debilita
de acuerdo con esto y con posterioridad se desarrolla fibrilación
por lo que se pierden sustancias de la matriz tales como
proteoglucanos y finalmente se desplazan completamente. Tal
fibrilación de cartílago con artrosis, debilitado, puede conseguir
bajar al cartílago calcificado y al hueso subcondral (Kempson, G.E.
et al., Biochim. Biophys, Acta 1.976, 428, 741; Roth, V y
Mow, V.C., J. Bone Joint Surgery, 1.980, 62A, 1.102; Woo, S.L.-Y
et al., en Handbook of Bioengineering (autores R.
Skalak y S. Chien), McGraw-Hill, Nueva York, 1.987,
págs 4.1-4.44).
Se pueden encontrar descripciones del desarrollo
básico, histología y anatomía microscópica de hueso, cartílago y
otros de tales tejidos conjuntivos, por ejemplo, en Wheater,
Burequipot y Daniels, Functional Histology, 2ª Edición
(Churchill Livingstone, Londres, 1.987, Cap. 4). Se pueden encontrar
descripciones de la histología básica de imperfecciones en hueso,
cartílago y otro tejido conjuntivo, por ejemplo, en Wheater,
Burequipot, Stevens y Lowe, Basic Histopathology, (Churchill
Livingstone, Londres, 1.985, Cap. 21).
A pesar de los avances en cultivo de condrocitos
y manipulación de hueso y cartílago, no ha habido gran éxito con
los intentos para trasplantar cartílago o condrocitos para la
reparación de superficies de articulaciones dañadas. Las
explicaciones de la invención inmediata proporcionan medios eficaces
y eficientes de fomentar el trasplante de cartílago y/o condrocitos
en una imperfección en una prótesis articular u otra superficie
ósea cubierta de cartílago, por los que se regenera cartílago para
reparar la imperfección. La invención inmediata también proporciona
instrumentos quirúrgicos que se diseñan para preparar el sitio de
injerto de manera que se facilite la integración eficiente de
material injertado al sitio de injerto. En la patente WO 96/24.310,
la patente de EE.UU. A-4.846.835 y la patente WO
95/30.742 se describen estructuras de reparación de cartílago.
El objeto de la invención se define en las
reivindicaciones.
La invención inmediata proporciona una estructura
de reparación de cartílago que se puede usar en un método para el
tratamiento eficiente de cartílago de superficies de prótesis
articulares por el trasplante de condrocitos en una matriz
adecuada, a una superficie que se tiene que tratar, con una barrera
hemostática y una placa de recubrimiento sin células que comprende:
primero, poner una barrera hemostática proximal a la superficie que
se tiene que tratar, poner condrocitos en una matriz adecuada en la
superficie que se tiene que tratar distal a la barrera hemostática,
cubrir la superficie que se tiene que tratar con una placa de
recubrimiento sin células. Una barrera hemostática, como se
describirá además a continuación, es una barrera que inhibe o evita
la penetración de células y tejido de vascularización en el
material injertado. En particular, el método inmediato proporciona
una barrera hemostática que es un material semipermeable,
reabsorbible, que inhibe o prohibe la infiltración vascular por la
barrera. En una realización, la barrera hemostática contiene
colágeno. Sin células, se usa en la presente memoria como en la
técnica y quiere decir un material que está sustancialmente exento
de células sanas que es capaz de división celular adicional,
difusión o actividad biológica. En una realización preferida, un
material sin células está exento de todas las células nucleadas
sanas. En una realización, se puede usar una placa de recubrimiento
sin células que contenga una matriz de colágeno semipermeable. En
una realización preferida, la superficie porosa de la placa de
recubrimiento sin células se dirige hacia el material de
implante.
La invención inmediata además proporciona una
estructura de reparación de cartílago para el trasplante autógeno
de colágeno o condrocitos a un sitio de injerto, en la que se ha
preparado primero el sitio de injerto por manipulación quirúrgica
para aceptar mejor el material injertado. En una realización, se
tiene que escupir el sitio de injerto de manera que las paredes del
sitio de injerto estén contorneadas en un modelo ondulado de manera
que el material injertado, cuando se pone dentro del sitio de
injerto y se expande para ponerse en contacto con la pared del
sitio de injerto, tendrá resistencia contra la eliminación o
expulsión del injerto completo desde el sitio de injerto. Se pueden
usar instrumentos quirúrgicos diseñados para esculpir el sitio de
injerto.
La presente invención se entenderá mejor
examinando las siguientes figuras que ilustran ciertas propiedades
de la invención inmediata en la que:
La figura 1A es un dibujo que muestra un extremo
de articulación típico de un hueso. Típicamente, el material óseo
se cubre en la superficie de la articulación con un material
cartilaginoso.
La figura 1B muestra un ejemplo de donde tiene
lugar una imperfección o lesión a la tapa cartilaginosa (hueco en
el cartílago) y tal imperfección se puede tratar directamente,
alargar ligeramente o esculpir para aceptar el material injertado
por procedimientos quirúrgicos previamente al tratamiento.
La figura 1C muestra cómo se pone la barrera
hemostática (numerada 1) dentro de la imperfección en la tapa de
cartílago para inhibir o evitar vascularización en el cartílago que
se está regenerando, desde el hueso subyacente. Los condrocitos que
se tienen que implantar en la cavidad de la imperfección se
estratifican después sobre la barrera hemostática.
La figura 2 es un dibujo que muestra la
imperfección tratada (hueco en el cartílago) en la tapa
cartilaginosa cubierta por un material semipermeable sin células
(numerado 2) que se usa para formar una tapa/placa o venda sobre el
sitio de la imperfección. Esta tapa se fija en su lugar, bien
suturada al borde de la cavidad en cartílago sano o unida de otro
modo. Esta tapa está cubriendo el área imperfecta de la
articulación en que se ha puesto el trasplante de
condrocitos/cartílago cultivados o se pondrá bajo la tapa
parcialmente unida.
La figura 3A es un diagrama que ilustra la
respuesta diferencial a fuerzas de compresión y de cizallamiento por
cartílago más duro y más blando con zona posterior de
demarcación.
La figura 3B ilustra el sitio de injerto, después
de que se ha esculpido la imperfección para que tenga paredes
onduladas.
La figura 3C ilustra el sitio de injerto
esculpido con la barrera (1) hemostática, material (3) trasplantado
y placa (2) de recubrimiento sin células, en su lugar, dentro del
cartílago (4) de la superficie articular.
La figura 4A ilustra una realización del
dispositivo quirúrgico de la invención inmediata que muestra
dientes (5) de corte y clavo (6) de colocación saliente. Las
ilustraciones de sección transversal, a la derecha, muestran dos
posibles configuraciones de las hojas de corte.
La figura 4B ilustra una segunda realización del
dispositivo quirúrgico de la invención inmediata.
La figura 5 es un diagrama que ilustra la
respuesta diferencial modificada a las fuerzas de compresión y de
cizallamiento por cartílago más duro y cartílago más blando después
de esculpir el sitio de injerto.
La figura 6A es una Resonancia Magnética Nuclear
de una rodilla de cerdo que muestra imperfección de cartílago en la
epífisis (medial) izquierda.
La figura 6B es una Resonancia Magnética Nuclear
de la misma rodilla de cerdo tres meses después de tratamiento.
Esta invención se refiere al uso de ciertos
productos que inhiben la formación de tejido vascular, tal como por
ejemplo bucles capilares que sobresalen en el cartílago que se está
estableciendo, durante el procedimiento de trasplante autógeno de
condrocitos en imperfecciones en el cartílago. La formación de
tejido vascular a partir del hueso subyacente tenderá a sobresalir
en el nuevo cartílago que se tiene que formar conduciendo a aspecto
de células distinto de los condrocitos especializados
mesenquimatosos deseados.
Las células contaminantes introducidas por la
vascularización pueden dar lugar a invasión y proliferación en el
cartílago que se tiene que formar por los condrocitos implantados.
Uno de los tipos de productos comerciales que se puede usar en esta
invención es Surgicel® (Ethicon Ltd., R.U.) que se puede absorber
después de un periodo de 7-14 días. El uso de este
material es contrario al uso normal de un dispositivo hemostático,
tal como Surgicel®, como se describe en el inserto del envase de
Ethicon Ltd.
Sorprendentemente, hemos encontrado que en una
situación en que se desea inhibir la revascularización en el
cartílago, un material hemostático actuará como un coagulante
artificial parecido a un gel. Si deberían estar presentes glóbulos
rojos dentro de la imperfección de espesor completo, de cartílago
articular, que está tapado por tal barrera hemostática, estas
células sanguíneas se cambiarán químicamente a hematina, y de ese
modo se harán incapaces de inducir crecimiento vascular. De ese
modo, un producto hemostático usado como barrera inhibitoria de
revascularización con o sin adhesivos de fibrina, tal como por
ejemplo el Surgicel®, es eficiente para la invención inmediata. De
acuerdo con la invención se tiene que usar un componente sin
células, que se use como una placa que cubra el área imperfecta de
la articulación en que se están trasplantando los
condrocitos/cartílago cultivados, usando condrocitos autógenos para
el trasplante. También se considera el uso de condrocitos
alogénicos o condrocitos xenogénicos adecuados para la reparación
de una imperfección de cartílago.
De ese modo, se puede usar la estructura de
reparación de cartílago de acuerdo con la invención inmediata, para
la reparación o tratamiento eficiente de imperfecciones de
cartílago en superficies óseas de prótesis articulares, que
comprende: administrar un agente o dispositivo para bloquear la
invasión vascular en el sitio del cartílago que se tiene que
reparar, y también proporcionar una barrera sin células que aislará
el sitio de reparación y mantendrá las células trasplantadas en su
lugar. Se proporciona un componente de barrera hemostática para
inserción en el sitio que se tiene que reparar de manera que haya
inhibición eficiente de la vascularización en el sitio que se tiene
que reparar; y una vez que se ponen los condrocitos que se tienen
que trasplantar en el sitio que se tiene que reparar, se pone de
tapa una barrera semipermeable sin células sobre el sitio de
reparación de manera que los condrocitos trasplantados se mantengan
en su lugar, pero aún sean capaces de lograr obtener acceso a los
nutrientes.
Se han ejemplificado ciertos aspectos de la
invención usando un sistema in vitro para estudiar el
comportamiento de los condrocitos cuando se ponen en contacto con
un cierto producto o una combinación de ciertos productos que
inhibe la formación de tejido vascular. Este ensayo in vitro
predice la habilidad de ciertos materiales ensayados para inhibir
la vascularización, como tendrá lugar in vivo en el caso de
que sobresalgan bucles capilares en el cartílago que se está
estableciendo durante el procedimiento de trasplante autógeno de
condrocitos en imperfecciones en el cartílago.
Los productos hemostáticos adecuados se
caracterizarán por tener la habilidad de inhibir el crecimiento o
invasión de tejido vascular, osteocitos, fibroblastos, etc., en el
cartílago en desarrollo. Un material hemostático adecuado conseguirá
el objetivo del método de la invención inmediata en que debería
evitar la invasión vascular y celular en el cartílago en
desarrollo, para optimizar la formación de cartílago y conseguir
reparar el espesor completo de cualquier imperfección en el
cartílago articular. Idealmente, la barrera hemostática será
estable durante un periodo de tiempo prolongado suficiente para
permitir la reparación de cartílago completa, y después es capaz de
que se reabsorba o de otro modo se descomponga por el tiempo. Un
material identificado como adecuado se denomina Surgicel® W1.912
(una celulosa estéril regenerada oxidada que contiene hemostásico,
absorbible; Lot. GG3DH, Ethicon Ltd, R.U.). Otro ejemplo de un
material adecuado es BioGide® (una placa matriz de colágeno de tipo
I comercialmente disponible; Geistlich Söhne, Suiza).
Se puede encontrar comercialmente material de
cola orgánica adecuado, tal como por ejemplo Tisseel® o Tissucol®
(adhesivo a base de fibrina; Immuno AG, Austria), Proteína Adhesiva
(Cat. A-2.707, Sigma Chemical, EE.UU.), y Adhesivo
Médico B de Dow Corning (Cat. 895-3, Dow Corning,
EE.UU.).
Los instrumentos quirúrgicos se pueden fabricar
de metal y/o de plástico adecuado para hacer instrumentos
quirúrgicos no re-utilizables de un solo uso o
re-utilizables de múltiples usos. El instrumento de
corte puede contener dientes de corte que sean completamente
redondos o planos, o algo intermedio. Como el cartílago es un
material relativamente blando puede ser ventajoso para fabricar
bordes de corte de plástico endurecido que serán capaces de esculpir
cartílago sin que sean capaces de dañar hueso. Tales instrumentos
de corte se pueden fabricar para incorporar aberturas para la
administración de fluido, eliminación por succión de partículas de
corte y fluido e hilos de fibra óptica para iluminación y
visualización del sitio de la imperfección.
Se pueden entender mejor ciertos aspectos de la
invención inmediata como se ilustra por los siguientes ejemplos,
que se quieren decir por medio de ilustración y no de
limitación.
Para el Surgicel® que se tiene que usar de
acuerdo con la invención para evitar el desarrollo de vasos
sanguíneos en cartílago implantado autógeno o condrocitos, se trató
primero el Surgicel® con un fijador tal como glutaraldehído. En
pocas palabras, se trató Surgicel® con glutaraldehído al 0,6%
durante 1 minuto, seguido por diversos lavados para eliminar
residuos de glutaraldehído que de otro modo podían ser tóxicos para
el tejido. Alternativamente, se trató el Surgicel® con el adhesivo
de fibrina denominado Tisseel®, previamente al tratamiento con
glutaraldehído, como se describe en el Ejemplo 2. Se encontró que
el Surgicel® fijado, por ejemplo, con un fijador tal como
glutaraldehído, lavado con solución salina fisiológica estéril
(0,9%) y guardado en frigorífico, no se disolvió durante 1 a 2
meses. En general, Surgical se reabsorbe en un periodo entre 7 y 14
días. Este tiempo sería demasiado corto, porque se necesita un
tiempo más largo para evitar el desarrollo de vasos sanguíneos o
vascularización como el de la estructura ósea en el cartílago
implantado antes de que hayan crecido los condrocitos implantados
en una capa de cartílago sólido, consiguiendo sus requerimientos de
nutrición a partir del cartílago cercano. En otras palabras, se
necesita suficiente inhibición de la vascularización durante un
tiempo más prolongado tal como, por ejemplo, un mes. Por lo tanto,
el producto no se debería absorber significativamente previamente a
ese tiempo. Por otra parte, se necesita finalmente reabsorción. Por
lo tanto, el material orgánico usado como barrera de inhibición
tendrá estas capacidades, y se ha encontrado que el Surgicel®
tratado de esta manera proporciona esa función.
El Surgicel® también se recubrió con una cola
orgánica, en este ejemplo la cola usada fue Tisseel®, pero también
se pueden usar otras. Este producto, junto con el Surgicel® produce
una barrera que se puede usar para el propósito particular de la
invención. Se podía usar cualquier otra barrera inhibidora de
hemostásico o vascular. El Tisseel® se mezcló como se describe a
continuación. El Surgicel® se recubrió después con Tisseel® por
pulverización del material Surgicel® en ambos lados hasta que se
empapó. Se permitió después que el Tisseel® (cola de fibrina)
solidificara a temperatura ambiente. Inmediatamente antes de la
solidificación completa, se puso entonces el Surgicel®, recubierto
en glutaraldehído al 0,6%, durante 1 minuto y después se lavó con
solución salina fisiológica (0,9%), estéril. El pH se ajustó después
por amortiguador salino de fosfatos, PBS (por sus siglas en
inglés), y/o con NaOH hasta que el pH fue estable a, 7,2 a 7,4. Más
tarde, el Surgicel® tratado de ese modo se lavó después en medio de
cultivo de tejido, tal como medio esencial mínimo/F12 con
amortiguador Hepes 15 mM.
Como se menciona en este ejemplo, hemos usado
Tisseel® como adhesivo de fibrina para recubrir el Surgicel®.
Además, también se puede aplicar directamente el adhesivo o cola de
fibrina en el fondo de la lesión hacia el hueso, en que se pega el
Surgicel®. El sistema in vitro usado, en lugar de ensayo
in vivo, consistió en una placa no
re-utilizable estéril, de 6 pozos, Delta, de
NUNCLON™, para trabajo de investigación celular (NUNC, InterMed,
Roskilde, Dinamarca). Cada pozo midió aproximadamente 4 cm de
diámetro.
En la invención, el adhesivo de fibrina puede ser
cualquier adhesivo que junto con el componente de fibrina produzca
una cola que se pueda tolerar en seres humanos (Ihara, N et
al., Burns Incl. Therm. Inj. 1.984, 10, 396). La invención
también cuenta con cualquier otro componente de cola que se pueda
usar en lugar del adhesivo de fibrina. En esta invención usamos
Tisseel® o Tissucol® (Immuno AG, Viena, Austria). El equipo de
Tisseel® consiste en los siguientes componentes:
- Tisseel®, una proteína coagulable que contiene sellador inactivado de virus, liofilizado, del mismo: fibrinógeno, Fibronectina del plasma (CIG) y Factor XIII y Plasminógeno.
- Solución de Aprotinina (bovina)
- Trombina 4 (bovina)
- Trombina 500 (bovina)
- Solución de Cloruro de Calcio
El equipo de Tisseel® contiene un Sistema de
Aplicación DUPLOJECT®. El adhesivo de fibrina o el material de
sellado de dos componentes, que se usa en el equipo de Tisseel®, se
combina de la siguiente manera de acuerdo con la lámina de inserto
del producto Immuno AG:
Se hicieron crecer condrocitos en medio de
cultivo esencial mínimo que contenía HAM F12 y amortiguador Hepes
15 mM y 5 a 7,5% de autosuero, en una incubadora de CO_{2} a 37ºC
y se manipularon en un laboratorio de Clase 100 en Verigen Europe
A/S, Symbion Science Park, Copenhague, Dinamarca. Se pueden usar
otras composiciones de medio de cultivo para cultivar los
condrocitos. Las células se tripsinizaron usando tripsina y AEDT
durante 5 a 10 minutos y se contaron usando coloración de
viabilidad de Azul de Trypan en una cámara
Bürker-Türk. El hemograma se ajustó a 7,5 x
10^{5} células por ml. Una placa de NUNCLON™ estuvo destapada en
el laboratorio de Clase 100.
Se cortó la barrera hemostática de Surgicel® a un
tamaño adecuado, ajustado al fondo del pozo en la bandeja de
cultivo de tejido de NUNCLON™. En este caso un círculo, de un
tamaño de aproximadamente 4 cm (pero podía ser de cualquier tamaño
posible) y se puso en condiciones asépticas en el fondo, en el pozo,
en una placa no re-utilizable estéril, de 6 pozos,
Delta, de NUNCLON™, para trabajo de investigación celular (NUNC,
InterMed, Roskilde, Dinamarca). La barrera hemostática que se tenía
que poner en el fondo del pozo, se trató previamente como se
describe en el Ejemplo 1. Este tratamiento demoró la absorción del
Surgicel significativamente. Se lavó después esta barrera
hemostática varias veces en agua destilada y varias veces con
posterioridad, hasta que se lavó el glutaraldehído no reaccionado.
Se aplicó una pequeña cantidad del medio de cultivo celular que
contenía suero, para que se absorbiera en la barrera hemostática y
se mantuviera húmeda al mismo tiempo la barrera hemostática en el
fondo del pozo.
Se pusieron directamente aproximadamente 10^{6}
células en 1 ml de medio de cultivo, en la parte de arriba de la
barrera hemostática, dispersadas sobre la superficie de la barrera
hemostática, tratada previamente con glutaraldehído al 0,4%, como
se describió anteriormente. La placa se incubó después en una
incubadora de CO_{2} a 37ºC, durante 60 minutos. Una cantidad de 2
a 5 ml de medio de cultivo de tejido que contenía 5 a 7,5% de suero
se añadió cuidadosamente al pozo que contenía las células evitando
salpicar las células por soportar la punta de la pipeta tangencial
al lado del pozo cuando se estaba expulsando el medio. Se mostró que
el pH del medio era demasiado bajo (pH \sim 6,8). Se ajustó
después el pH a 7,4 a 7,5. Al día siguiente, algunos condrocitos
habían empezado a crecer sobre la barrera hemostática, dispuestos en
grupos. Algunas de las células habían muerto debido a la exposición
a pH bajo previamente al ajuste del pH. La placa se incubó durante
3 a 7 días con cambio de medio el día 3.
Al final del periodo de incubación se decantó el
medio y se añadió glutaraldehído al 2,5% criocongelado que contenía
sal de sodio 0,1 M de ácido dimetilarsínico (también denominado
cacodilato de sodio, se ajustó el pH con HCl a 7,4), como fijador
para la preparación de la célula y el soporte (barrera hemostática)
para preparación posterior para microscopía electrónica.
Se hicieron crecer condrocitos en medio de
cultivo esencial mínimo que contenía HAM F12 y amortiguador Hepes
15 mM y autosuero de 5 a 7,5%, en una incubadora de CO_{2} a 37ºC
y se manipularon en un laboratorio de Clase 100 en Verigen Europe
A/S, Symbion Science Park, Copenhague, Dinamarca. Se pueden usar
otras composiciones de medio de cultivo para cultivar los
condrocitos. Las células se tripsinizaron usando tripsina y AEDT
durante 5 a 10 minutos y se contaron usando coloración de
viabilidad de Azul de Trypan en una cámara
Bürker-Türk. El hemograma se ajustó a 7,5 x
10^{5} células por ml. Una placa de NUNCLON™ estuvo destapada en
el laboratorio de Clase 100.
Se trató el Surgicel® (para uso como barrera
hemostática) con glutaraldehído al 0,6%, durante un minuto, como se
describió en el Ejemplo 1, y se lavó con solución de cloruro de
sodio estéril, al 0,9% o, preferiblemente, con un amortiguador tal
como amortiguador PBS o el medio de cultivo tal como MEM/F12,
debido a que el pH después del tratamiento de glutaraldehído es 6,8
y preferiblemente debería ser 7,0 a 7,5. Se aplicó el Tisseel® en
ambos lados del Surgicel® usando el sistema DUPLOJECT®, recubriendo
de ese modo ambos lados del Surgicel®, la placa que se deseaba
usar, con adhesivo de fibrina. Se dejó que se secara la cola en
condiciones asépticas, durante al menos 3 a 5 minutos. La barrera
hemostática "recubierta" se puso en el fondo del pozo en una
placa no re-utilizable estéril, de 6 pozos, Delta,
de NUNCLON™, para trabajo de investigación celular. Se aplicó una
pequeña cantidad de medio de cultivo de tejido que contenía suero,
para que se absorbiera en la barrera hemostática. Se pusieron
directamente aproximadamente 10^{6} células en 1 ml de medio de
cultivo de tejido que contenía suero, en la parte de arriba del
Hemostásico, dispersadas sobre la superficie de la barrera
hemostática. La placa se incubo después en una incubadora de
CO_{2} a 37ºC, durante 60 minutos. Se añadió cuidadosamente una
cantidad de 2 a 5 ml de medio de cultivo de tejido que contenía 5 a
7,5% de suero, al pozo que contenía las células, evitando salpicar
las células por soportar la punta de la pipeta tangencial al lado
del pozo cuando se estaba expulsando el medio. Después de 3 a 6
días, el examen microscópico mostró que las células se estaban
adhiriendo a, y estaban creciendo en el Surgicel® de una manera
satisfactoria, sugiriendo que el Surgicel® no mostraba toxicidad a
los condrocitos y que los condrocitos crecían de una manera
satisfactoria en el Surgicel®.
La placa se incubó durante 3 a 7 días con cambio
de medio el día 3. Al final del periodo de incubación se decantó el
medio y se añadió glutaraldehído al 2,5% criocongelado que contenía
sal de sodio 0,1 M de ácido dimetilarsínico, también denominada
cacodilato de sodio, se ajustó el pH con HCl a 7,4, como fijador
para la preparación de la célula y el soporte (barrera hemostática)
para preparación posterior para microscopía electrónica.
Se hicieron crecer condrocitos en medio de
cultivo esencial mínimo que contenía HAM F12 y amortiguador Hepes
15 mM y 5 a 7,5% de autosuero, en una incubadora de CO_{2} a 37ºC
y se manipularon en un laboratorio de Clase 100 en Verigen Europe
A/S, Symbion Science Park, Copenhague, Dinamarca. Las células se
tripsinizaron usando tripsina y AEDT durante 5 a 10 minutos y se
contaron usando coloración de viabilidad de Azul de Trypan en una
cámara Bürker-Türk. El hemograma se ajustó a 7,5 x
10^{5} a 2 x 10^{6} células por ml. Una placa de NUNCLON™
estuvo destapada en el laboratorio de Clase 100.
Se ha encontrado que se puede usar el
Bio-Gide® como membrana de dos capas reabsorbible,
que se usará como la placa o la venda que cubre el área imperfecta
de la articulación en que se están trasplantando los condrocitos
cultivados así como la barrera hemostática. El
Bio-Gide® es una membrana de colágeno puro obtenida
por procedimientos de fabricación controlados, normalizados, (por
E.D: Geistlich Söhne AG, CH-6.110 Wolhusen). El
colágeno se extrae de cerdos veterinariamente certificados y se
purifica cuidadosamente para evitar reacciones antigénicas, y se
esteriliza en ampollas dobles por irradiación \gamma. La membrana
de dos capas tiene una superficie porosa y una superficie densa. La
membrana se prepara de colágeno de tipo I y de tipo III sin
reticulación o tratamiento químico, adicional. El colágeno se
reabsorbe en 24 semanas. La membrana retiene su integridad
estructural incluso cuando está húmeda y se puede fijar por suturas
o clavos. También se puede "pegar" la membrana usando adhesivo
de fibrina tal como Tisseel® al cartílago o tejido cercano bien en
lugar de suturas o junto con suturas.
El Bio-Gide® estuvo destapado en
un laboratorio de clase 100 y se puso en condiciones asépticas en el
fondo de los pozos en una placa no re-utilizable
estéril de 6 pozos, Delta, de NUNCLON ™, para trabajo de
investigación celular, bien con la superficie porosa de la membrana
de dos capas boca arriba o con la superficie densa boca arriba. Se
pusieron directamente aproximadamente 10^{6} células en 1 ml de
medio de cultivo de tejido que contenía suero, sobre la parte de
arriba del Bio-Gide®, dispersadas bien sobre la
superficie porosa o la densa del Bio-Gide®. La
placa se incubó después en una incubadora de CO_{2} a 37ºC,
durante 60 minutos. Se añadió cuidadosamente una cantidad de 2 a 5
ml de medio de cultivo de tejido que contenía 5 a 7,5%, de suero,
al pozo que contenía las células, evitando salpicar las células por
soportar la punta de la pipeta tangencial al lado del pozo cuando
se estaba expulsando el medio.
El día 2, después de que se pusieran los
condrocitos en el pozo que contenía el Bio-Gide®,
se examinaron las células en un microscopio invertido Nikon. Se
observó que algunos condrocitos se habían adherido al borde del
Bio-Gide. No fue posible por supuesto ser capaz de
mirar por el Bio-Gide® mismo usando este
microscopio.
La placa se incubó durante 3 a 7 días con cambio
de medio el día 3. Al final del periodo de incubación se decantó el
medio y se añadió glutaraldehído al 2,5% criocongelado, que
contenía sal de sodio 0,1 M de ácido dimetilarsínico, también
denominada cacodilato de sodio, se ajustó el pH con HCl a 7,4, como
fijador para la preparación de la célula y el soporte de
Bio-Gide® con las células bien cultivadas sobre la
superficie porosa o la superficie densa. Las placas de
Bio-Gide® se enviaron después para microscopía
electrónica al Departamento de Patología, Hospital Herlev,
Dinamarca.
La microscopía electrónica mostró que los
condrocitos cultivados sobre la superficie densa del
Bio-Gide® no crecían en la estructura de colágeno
del Bio-Gide®, mientras las células cultivadas sobre
la superficie porosa sí crecieron, en efecto, en la estructura de
colágeno y además, mostró la presencia de proteoglucanos y no
mostró señales de estructuras de fibroblastos. Este resultado
mostró que cuando la placa de colágeno, como por ejemplo una placa
de Bio-Gide®, se cose como una placa que cubre una
imperfección de un cartílago, la superficie porosa estará boca
abajo hacia la imperfección en que se tienen que inyectar los
condrocitos cultivados. Entonces serán capaces de penetrar el
colágeno y producir una superficie de cartílago lisa de acuerdo con
la superficie sana, y se acumulará en este área una capa lisa de
proteoglucanos. Mientras que, si la superficie densa del colágeno
está boca abajo en la imperfección, los condrocitos que se tienen
que implantar no se integrarán con el colágeno, y las células no
producirán la misma superficie lisa como se describió
anteriormente.
Se hicieron crecer condrocitos en medio de
cultivo esencial mínimo que contenía HAM F12 y amortiguador Hepes
15mM y 5 a 7,5% de autosuero, en una incubadora de CO_{2} a 37ºC
y se manipularon en un laboratorio de Clase 100 en Verigen Europe
A/S, Symbion Science Park, Copenhague, Dinamarca. Las células se
tripsinizaron usando tripsina y AEDT durante 5 a 10 minutos y se
contaron usando coloración de viabilidad de Azul de Trypan en una
cámara Bürker-Türk. El hemograma se ajustó a 7,5 x
10^{5} a 2 x 10^{6} células por ml. Una placa de NUNCLON™
estuvo destapada en el laboratorio de Clase 100.
También se puede usar el
Bio-Gide® usado como membrana de dos capas
reabsorbible, junto con una cola orgánica tal como Tisseel® con
contenido significativamente mayor, adicional, de Aprotinina que el
que normalmente se encuentra en Tisseel®, como se describe en el
inserto del producto. Aumentando el contenido de Aprotinina a
aproximadamente 25.000 KUI/ml, se demorará la reabsorción del
material por semanas en lugar del intervalo normal de días.
Para ensayar esta característica in vitro,
se aplicó el Tisseel® al fondo del pozo de la placa de NUNCLON™ y
se permitió que solidificara incompletamente. Se aplicó después una
placa de colágeno, tal como una Bio-Gide®, sobre el
Tisseel® y se pegó al fondo del pozo. Esta combinación de
Bio-Gide® y Tisseel® se diseñó para que fuera una
barrera hemostática que inhibiera o evitara el desarrollo o
infiltración de vasos sanguíneos en el área de trasplante de
condrocitos. Esta placa de colágeno híbrido se puede usar ahora
tanto como barrera hemostática en el fondo de la lesión (lo más
proximal a la superficie que se tiene que reparar) como también
como soporte para formación de cartílago debido a que la superficie
distal puede ser el lado poroso de la placa de colágeno, y de ese
modo estimular la infiltración de condrocitos y matriz de cartílago.
De ese modo, esta placa de colágeno híbrido también se puede usar
para cubrir la parte de arriba del implante con la superficie porosa
de colágeno dirigida hacia abajo, hacia los condrocitos implantados
y la barrera que está formando la parte de arriba. La placa de
colágeno híbrido con componente de Aprotinina elevado, sin ninguna
cola orgánica, tal como Tisseel®, también se puede usar y poner
dentro de la imperfección directamente, adhiriéndose por fuerzas
naturales. De ese modo se puede usar la placa de colágeno tanto como
la barrera hemostática como el recubrimiento sin células del sitio
de reparación/trasplante, con las superficies porosas de las placas
orientadas hacia los condrocitos/cartílago trasplantados. Otra
variante usaría una placa de colágeno que consta de colágeno de tipo
II (es decir, de Geistlich Sohne AG, CH-6.110
Wolhusen).
De ese modo, la invención inmediata proporciona
una placa de colágeno híbrido en el caso de que dicha placa sea una
matriz de colágeno con niveles elevados de componente de aprotinina,
preferiblemente aproximadamente 25.000 KUI/ml, conjuntamente con una
cola matriz orgánica, en el caso de que el componente de colágeno
sea similar al material de dos capas reabsorbible de
Bio-Gide® o colágeno de Tipo II y la cola orgánica
sea similar al material de Tisseel®. En otra realización, no se usa
en la placa de colágeno híbrido ninguna cola orgánica para su
adhesión al sitio de la reparación.
Debido a la estructura debilitada del cartílago
artrítico, se puede inhibir la adherencia de los condrocitos
autógenos cultivados, trasplantados a un sitio de injerto en
cartílago imperfecto, creando de ese modo una zona marginal (zona de
demarcación) entre el cartílago/los condrocitos recién
implantado(s) y el cartílago establecido circundante. Esta
zona marginal estará lo más pronunciada si se prepara el sitio de
injerto para el injerto creando paredes lisas, rectas, cortadas de
una manera lineal. Las fuerzas de cizallamiento y de compresión a
través de tal zona marginal (como se ilustra en la Figura 3A)
ejercerán gran fuerza para sacar el injerto cuando se corte el
sitio de injerto de una manera lineal. Esta zona marginal y
desplazamiento diferencial de materiales a lo largo de esta zona
inhibirá la curación confluente entre el material injertado y el
material circundante. Este cizallamiento de la zona marginal se
exacerba cuando es diferente la dureza del material confinado. En
muchos casos el material de injerto es más blando que el material
circundante, sin embargo, en algunos casos de artrosis, el
cartílago circundante puede, de hecho, ser más blando que los
condrocitos/el cartílago implantados.
Por lo tanto, para resolver este problema, se
pueden usar instrumentos quirúrgicos para esculpir las paredes del
sitio de injerto de manera que las paredes no sean lineales y
proporcionar de ese modo superficies onduladas que reducirán el
cizallamiento de la zona marginal, y proporcionar anclaje para el
material injertado. También es posible conformar el sitio de injerto
de manera que el diámetro del sitio proximal a la superficie ósea
sea de una dimensión mayor que la abertura distal al hueso y a la
superficie del cartílago que se tiene que reparar, de manera que
haya un efecto de "embudo invertido". Una abertura estrechada
en la superficie ayudará a reducir cizallamiento de la zona marginal
y la expulsión de material de injerto desde el sitio de injerto. Se
prefiere esculpir las paredes del sitio de injerto de una manera
similar a una abertura de rosca para recibir un perno o tornillo
(como se ilustra en la Figura 3B), proporcionando de ese modo
resistencia mecánica a la compresión y o eyección del material
injertado desde el sitio de injerto que se puede describir como
roscado "macho" y "hembra".
Los instrumentos quirúrgicos se pueden fabricar
de metal y/o plástico adecuado para hacer instrumentos quirúrgicos
no re-utilizables, de un único uso, o re-
utilizables de usos múltiples. Como el cartílago es un material
relativamente blando, puede ser ventajoso fabricar bordes de corte
de plástico endurecido que serán capaces de esculpir cartílago sin
que sean capaces de dañar el hueso. Tales instrumentos de corte se
pueden fabricar para incorporar aberturas para la administración de
fluido, eliminación por succión de partículas de corte y fluido e
hilos de fibra óptica para iluminación y visualización del sitio de
la imperfección. En ciertos instrumentos, la base del instrumento
puede tener estructura con puntos salientes o similar a un clavo,
que ayudará a guiar y poner el instrumento en el sitio de injerto.
Por supuesto tal clavo se diseñaría para minimizar el daño al hueso
subyacente.
Al tiempo que la superficie de corte del
instrumento puede ser de un único diente o de dientes múltiples, o
describir un modelo similar a un tornillo tal como el de un tapón
de metal usado para generar agujeros roscados en partes de metal,
la característica requerida del instrumento de corte es que los
lados esculpidos resultantes, del sitio de injerto, sean ondulados
y no lineales. Por ejemplo, en ciertos casos, se puede conformar el
borde de corte del instrumento similar a lo mostrado en la Figura
4A o como en la Figura 4B. El borde de corte puede ser plano o
circular en que envuelve el diámetro del instrumento de corte. Se
pueden diseñar muchas otras conformaciones para crear una interfase
que proporcione resistencia mecánica a reacción diferencial a
fuerzas de compresión y de cizallamiento sobre el material
trasplantado y el material circundante.
Se sometió un cerdo de raza Yorkshire mixto, de
cuatro meses, a anestesia general y se puso sobre su dorso. Se lavó
el cerdo y se vendó en un área quirúrgica en Harrington Arthritis
Research Center, Phoenix, Arizona. El procedimiento quirúrgico
completo se llevó a cabo asépticamente. El tercio posterior
izquierdo y el abdomen y el área inguinal adyacentes se limpiaron
con yodo. Se localizó la articulación de la rodilla y se localizó
la rótula. Se llevó a cabo una incisión medial, aproximadamente 3
cm desde la parte posterior de la rótula y se cortaron los diversos
tejidos celulares subcutáneos, capas de músculo y ligamentos,
aproximadamente para conseguir acceso a la epífisis femoral medial.
Usando un aparato para cortar circular, se preparó una lesión en el
cartílago blanco en la parte medial de la epífisis medial, dejando
un margen de 0,5 a 1 cm al borde del cartílago que cubría la parte
medial posterior de la epífisis (epífisis izquierda, Figura 6A). La
imperfección de 0,5 a 1 cm se puso en una parte de sustentación del
peso caudal de la epífisis medial. El procedimiento quirúrgico
completo se hizo sin torniquete sobre el fémur izquierdo. Las
diferentes capas y la piel se suturaron apropiadamente.
El día 3 se trajo de nuevo el animal al área
quirúrgica y se situó como anteriormente en la mesa de operaciones
y se dio anestesia general. Se trató con yodo el tercio posterior
izquierdo, el abdomen y la región inguinal como se describió
anteriormente. Se cortaron suturas y se abrió el área. Se observó
que estaba presente un hematoma moderado en la articulación de la
rodilla. Se retiró el coágulo sanguíneo y se inspeccionó la
imperfección. Había un coágulo sanguíneo en la imperfección que se
retiró. Un instrumento quirúrgico estéril diseñado con un borde de
corte de rosca, macho, con un tamaño correspondiente a, o
ligeramente mayor que, la circunferencia de la lesión se atornilló
cuidadosamente en la imperfección. Se cortó una placa de
Bio-Gide® a un tamaño igual al fondo de la
imperfección. Se aplicó la primera cola usada, denominada Proteína
Adhesiva (A-2.707, Sigma Chemical, EE.UU.) al lado
denso de la placa de barrera hemostática recortada y se puso la
placa con el lado denso boca abajo en el fondo de la lesión,
usándola como barrera como se describió anteriormente. Se encontró
que esta cola no parecía que se secara muy rápido. La ligera
hemorragia desde el fondo de la imperfección se paró inmediatamente.
Se cortó un segundo Bio-Gide® algo mayor en
circunferencia que la lesión y se puso con el lado denso hacia
arriba (de ese modo el lado poroso boca abajo hacia el injerto),
como se describió anteriormente.
Después se suturó esta placa de recubrimiento no
celular sobre la cavidad, dejando un borde abierto, donde se podía
inyectar el condrocito que se tenía que explantar en el sitio de
injerto. La parte circundante del borde de la placa se cubrió con
la segunda cola, Adhesivo Médico B de Dow Corning (Cat.
895-3, Dow Corning, EE.UU.). Esta segunda cola se
secó mucho más rápido y más eficientemente que la primera cola. Se
encontró que durante este procedimiento particular, la primera cola
no se había secado suficientemente para soportar la barrera
hemostática en su lugar cuando se intentó suturar la tapa. La
barrera principal formada en la superficie proximal del sitio de
injerto fue por la cola misma.
Usando una jeringa de 1 ml y una aguja de calibre
16, se extrajo la suspensión celular de condrocitos
(aproximadamente 0,6 ml) al cilindro de la jeringa. Se cambió una
aguja corta de calibre 23 por la aguja de calibre 16 y se inyectó la
suspensión celular bajo la placa de recubrimiento suturada en el
sitio de injerto (aproximadamente 10 x 10^{6} células). Después
se pegó el borde abierto de la tapa, previamente a la eliminación
de la aguja y se retiró cuidadosamente la aguja. No se vio fuga de
células. Se suturó la herida y, como anteriormente, no se usó
torniquete, no se observó hemorragia. Se suturaron las capas de
piel finales. No tuvo lugar protuberancia de la piel después de la
suturación, que indica que no había hematoma. La recuperación
posoperatoria fue sin incidentes.
Como se esperaba, los condrocitos injertados
produjeron suficiente matriz de cartílago para reparar la
imperfección preparada en la superficie del cartílago articular de
la articulación de la rodilla del cerdo de ensayo. La Figura 6A es
una Resonancia Magnética Nuclear de una rodilla de cerdo que muestra
la imperfección de cartílago creada en la rodilla (epífisis
izquierda, la epífisis medial) y la Figura 6B es una Resonancia
Magnética Nuclear de la misma rodilla de cerdo tres meses después
de tratamiento mostrando reparación de la imperfección.
En un instrumental quirúrgico un equipo puede
proporcionar componentes estériles adecuados para uso fácil en el
entorno quirúrgico y proporcionará una barrera hemostática adecuada,
placa de recubrimiento adecuada y si es necesario cola orgánica. Un
equipo también puede proporcionar material matriz sin células,
estéril, adecuado para soportar condrocitos autógenos que se tienen
que implantar en una imperfección de superficie de prótesis
articular. En un caso, un equipo contiene una barrera hemostática
de Surgicel® y una placa de recubrimiento de
Bio-Gide® con recubrimiento adecuado de cola
orgánica de Tisseel®, donde el Surgicel® y el
Bio-Gide® se han tratado de acuerdo con las
explicaciones de la invención para aumentar el tiempo hasta la
reabsorción. En casos en que el Tisseel® se recubre previamente, el
Tisseel® se enriquece con aprotinina adicional para aumentar el
tiempo hasta la reabsorción.
Se prefiere que la barrera hemostática y la placa
de recubrimiento sean ambas una matriz de colágeno semipermeable
que se trata para prolongar el tiempo hasta la reabsorción del
material. También es posible proporcionar cola de Tisseel® en forma
exaltada como un componente independiente que se tiene que aplicar
como sea necesario, debido a la variabilidad inherente y a las
circunstancias únicas que se encontrarán en cada procedimiento de
reparación/trasplante.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
se pueden hacer numerosas variaciones y/o modificaciones a la
invención mostrada en las realizaciones específicas sin apartarse
del alcance de la invención como se describe.
Claims (8)
1. Una estructura de reparación de cartílago para
reparar una imperfección en cartílago articular que comprende: un
componente sin células, teniendo dicho componente una superficie
porosa y una superficie densa; y células de condrocitos adheridas a
dicha superficie porosa de dicho componente.
2. Una estructura de reparación de cartílago de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho componente es
colágeno.
3. Una estructura de reparación de cartílago de
acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho componente es, en
particular, colágeno de Tipo I y de Tipo III.
4. Una estructura de reparación de cartílago de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que
dicho componente es reabsorbible.
5. Una estructura de reparación de cartílago de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
dichas células de condrocitos son autólogas, alogénicas y/o
xenogénicas.
6. Una estructura de reparación de cartílago de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende
además adhesivo biocompatible adyacente a dicho componente.
7. Una estructura de reparación de cartílago de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que
dicho componente se adapta para que se disponga sobre la
imperfección de cartílago articular.
8. Una estructura de reparación de cartílago de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que
dicho componente se adapta para que se disponga en la imperfección
de cartílago articular.
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