ES2211218T3 - Uso de eritropoyetina o derivados de eritropoyetina para tratar isquemias cerebrales. - Google Patents

Abstract

Uso de eritropoyetina para preparar un medicamento que se ha de administrar de modo periférico, para tratar isquemias cerebrales en mamíferos.

Description

Uso de eritropoyetina o derivados de eritropoyetina para tratar isquemias cerebrales.

La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar isquemias cerebrales, así como a un medicamento para tratar isquémias cerebrales en mamíferos, particularmente en humanos, tales y como se presentan, por ejemplo, en pacientes con apoplejía.

En el infarto cerebral isquémico, las zonas lesionadas se reparten en la zona del núcleo isquémico y en la denominada penumbra que envuelve el núcleo. El volumen del núcleo isquémico más la penumbra determina el alcance de la lesión después de un ataque isquémico.

La eritropoyetina, denominada también brevemente "EPO", es una glicoproteína endógena con un peso molecular de 30000 dalton (W. Jelkmann, "Erythropoietin: Structure, Control of Production, and Function", Physiological Reviews, 1992, tomo 72, páginas 449 a 489). Constituye un factor de crecimiento fundamental para la producción de eritrocítos y fue primeramente aislado por primera vez ya en el año 1977.

Desde hace muchos años, la eritropoyetina ha sido un componente de uso clínico frecuente en pacientes con anemia renal sometidos a nefro-diálisis, para obtener mayores cantidades de sangre autóloga a la espera de operaciones e incluso llegó a ocupar los titulares de la prensa como sustancia de dopaje.

Con todo ello, la eritropoyetina demostró una muy buena tolerancia. Como efectos secundarios relevantes han de mencionarse particularmente la, a menudo terapéuticamente deseada, estimulación de la hematopoyesis con poliglobulia, así como una hipertensión arterial raramente observada. Ambos efectos han de esperarse principalmente después de administrarse eritropoyetina en cuadros crónicos. En caso de necesidad, pueden remediarse de modo relativamente sencillo con tratamiento medicamentoso o practicándose una sangría. Las reacciones de intolerancia o reacciones anafilácticas se presentan muy rara vez en el caso de la eritropoyetina.

Hasta hoy en día, no hay ninguna terapia eficaz de isquemias cerebrales en, por ejemplo, el tratamiento de pacientes con apoplejía, sin necesidad de intervenir en la zona de la cabeza del paciente.

Sakanaka M. y col. dan a conocer en PNAS 1998, tomo 95, nº 8, págs. 4635 a 4640, que la administración central de eritropoyetina en ensayos en animales ejerce un efecto protector sobre neuronas cerebrales. Debido a que es conocido que la barrera hematoencefálica no puede ser atravesada por proteínas de mayores dimensiones, en todos los ensayos, la eritropoyetina se administra directamente de forma central en el ventrículo lateral. Este tipo de administración por vía directamente intraventricular de la eritropoyetina, es decir, la infusión directa de la eritropoyetina en el tejido cerebral se excluye, sin embargo, en los humanos, debido a los altos riesgos que conlleva la colocación y el mantenimiento de un drenaje ventricular temporal, tales como infecciones o hemorragias.

DelMastro L. y col. dan a conocer en Oncologist 1998, 3/5, págs. 314 a 318, que la administración preventiva de la eritropoyetina puede evitar una anemia en pacientes con cáncer que reciben tratamiento quimioterapéutico y, de este modo, puede reducir de modo preventivo el riesgo que corre este tipo de pacientes respecto a una isquémia cerebral como consecuencia de una anemia provocada por la quimioterapia. Aquí, no se da a conocer una terapia de una isquémia cerebral ya existente, especialmente tratándose de pacientes que no reciben quimioterapia.

El objetivo de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar un uso para preparar medicamentos para tratar isquemias cerebrales, que puedan emplearse de modo sencillo y que carezcan, en la medida de lo posible, de efectos secundarios y de riesgos.

Este objetivo se alcanza por medio del uso para preparar un medicamento según la reivindicación 1. Las reivindicaciones dependientes ofrecen variantes ventajosas del uso según la invención.

El punto de partida del procedimiento según la invención y de los usos de la eritropoyetina según la invención reside en que, tras presentarse una isquémia, por ejemplo, después de una apoplejía, es preciso salvar la mayor cantidad posible de tejido cerebral lesionado, particularmente, de la penumbra. Se ha observado que una administración periférica de eritropoyetina ejerce un efecto marcadamente protector sobre el tejido cerebral afectado por la isquémia. En este caso, la eritropoyetina provoca que el área del tejido cerebral lesionado, particularmente, en la penumbra, se reduzca drásticamente frente a medidas convencionales en isquemias cerebrales sin administración de eritropoyetina.

Este inesperado efecto salvador de tejido que ejerce la eritropoyetina administrada periféricamente en casos de isquémia cerebral humana no es evidente, considerando tan sólo el hecho de que la eritropoyetina, siendo una proteína mayor con un peso molecular de aproximadamente 30000 dalton, por regla general, no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, la administración por vía directamente intraventricular de la eritropoyetina, es decir, la infusión directa de la eritropoyetina en el tejido cerebral, suele excluirse en los humanos, debido a los riesgos que conlleva la colocación y el mantenimiento de un drenaje ventricular temporal, tales como infecciones o hemorragias.

Es el mérito de la presente invención descubrir y aplicar el hecho de que, sorprendentemente, para tratar una isquémia cerebral que ha tenido lugar inmediatamente después del evento lesivo, puede administrarse eritropoyetina de forma periférica como medicamento el cual, a continuación, pasa al área cerebral lesionada y actúa allí.

La administración periférica de la eritropoyetina, es decir, de este lado de la barrera hematoencefálica, se realiza ventajosamente por vía intramuscular o vascular. Una administración por vía directamente vascular, la cual, como es conocido, en el caso de medicamentos debería realizarse, en la mayoría de los casos, ventajosamente por vía intravenosa, se recomienda aquí muy particularmente, a fin de transferir la eritropoyetina en un intervalo de tiempo muy corto, es decir, lo antes posible tras el evento lesivo, en dosis elevada al tejido cerebral lesionado.

Por lo tanto, puede partirse con esto de que la eritropoyetina, inmediatamente después de la lesión del tejido cerebral provocada por la isquémia, puede atravesar la barrera hematoencefálica en las zonas lesionadas.

Por este motivo, es posible administrar a un paciente con lesiones provocadas, por ejemplo, por una apoplejía, un medicamento que contiene eritropoyetina, y que la eritropoyetina alcance efectivamente el tejido cerebral lesionado.

De esta forma, se dispone por primera vez de un agente terapéutico eficaz contra la isquémia cerebral en mamíferos, particularmente en humanos, causada, por ejemplo, por una apoplejía.

Resulta, asimismo, ventajoso que la barrera hematoencefálica continúe impidiendo eficazmente la invasión de la eritropoyetina en zonas de tejido cerebral no lesionadas en las cuales no es requerida, y que, de esta forma, la terapia no incida en las zonas de tejido no afectadas por el infarto isquémico, lo que significa también que no podrán producirse efectos secundarios o que éstos sean muy reducidos.

Ventajosamente, se emplea la eritropoyetina como medicamento con una dosificación de 5000 a 100000 unidades, idealmente de 35000 unidades, por cada dosis administrada, en la medida de lo posible, con una dosis diaria en los primeros días, la primera vez, en la medida de lo posible, dentro de las 8 horas después de producirse la apoplejía. Para ello, son suficientes unas pocas dosis administradas de eritropoyetina para producir el efecto terapéutico.

Esto presenta, además, la ventaja de que los efectos secundarios y riesgos observados, según el estado de la técnica anteriormente descrito, en tratamientos de larga duración y continuados de otros cuadros clínicos, no se presentan usándose la eritropoyetina para tratar la isquémica cerebral, o que únicamente se presentan efectos leves.

La eritropoyetina es conocida por el estado de la técnica. La eritropoyetina humana fue aislada por primera vez en la orina (T. Miyake y col. 1977, J. Biol. Chem., tomo 252, págs. 5558 a 5564). Hoy en día la preparación se realiza por medio de recombinación de ADN. Gracias a este procedimiento, puede prepararse en cantidades suficientes y usarse según la invención. Incluso otras variantes de la eritropoyetina con secuencias o estructuras de aminoácidos modificadas, o incluso fragmentos con los segmentos funcionales de la secuencia pertinentes para la función biológica de la eritropoyetina, pueden emplearse para el uso según la invención y han de entenderse comprendidas en el término "eritropoyetina" tal y como se emplea en esta invención. La variabilidad de las variantes de la eritropoyetina susceptibles de usarse según la invención resulta, asimismo, de modificaciones con respecto a la glucosilación de la eritropoyetina.

La eritropoyetina que según la invención se utiliza puede tratarse por lo tanto, entre otras, de la eritropoyetina humana, como se encuentra naturalmente, o también de productos de eritropoyetina, o bien análogos de eritropoyetina (en general: variantes o derivados de la eritropoyetina), que presentan variaciones respecto a la eritropoyetina humana natural como, por ejemplo modificaciones de la secuencia como deleciones y sustituciones, o también variaciones de las composiciones de los carbohidratos. Tales productos de eritropoyetina pueden producirse mediante diferentes procedimientos de producción. Los procedimientos de producción de este tipo para variantes, derivados o bien análogos de la eritropoyetina utilizables según la invención se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente WO 86/03520, WO 85/02610, WO 90/11354, WO 91/06667, WO 91/09955, WO 93/09222, WO 94/12650, WO 95/31560 y WO 95/05465, cuya exposición se recoge aquí por completo en el contenido de la exposición de la presente solicitud de patente como referencia y debe incluirse en la presente solicitud de patente.

A continuación se dan ejemplos para los procedimientos según la invención y los usos según la invención.

Estos muestran:

la Fig. 1 muestra la presencia de eritropoyetina en suero y en el líquido cerebroespinal después de una apoplejía, y

la Fig. 2 muestra el alcance de la lesión después de la isquémia cerebral.

En la Fig. 1A está representado el valor medio de la concentración en suero de 4 pacientes con apoplejía, es decir, su concentración periférica de eritropoyetina a lo largo de varios días, a los cuales se administraron apróx. 8 horas, apróx. 24 horas y nuevamente apróx. 48 después de la apoplejía, a cada uno una dosis de 35000 UI de eritropoyetina recombinante humana (preparado "Neorecormon" de la empresa Hoffmann-LaRoche AG) por vía intravenosa. Se observa que la concentración en suero alcanza su valor máximo en los primeros días y que a continuación desciende nuevamente de modo pronunciado.

En la Fig. 1B está representadas las concentraciones de EPO en seis pacientes de control con enfermedades neurológicas no isquémicas (controles de enfermedades neurológicas) después de la infusión de eritropoyetina, en dos pacientes de apoplejía no tratados (controles de apoplejía) sin infusión de eritropoyetina, así como en cuatro pacientes de apoplejía (pacientes con EPO) después de la infusión de eritropoyetina, de la misma forma que los pacientes de control. Aquí está representado el valor medio de la concentración de EPO en el líquido cerebroespinal, tal y como se determinó como promedio 6,4 horas después de una primera infusión de 35000 UI de eritropoyetina humana recombinante (preparado "Neorecormon" de la empresa Hoffmann-LaRoche AG). En el caso de los cuatro pacientes de apoplejía (pacientes con EPO) se trata de los mismos pacientes representados en la Fig. 1A.

Considerando la escala logarítmica empleada en la representación de la Fig. 1B, se observa inmediatamente que la concentración de la eritropoyetina en el líquido cerebroespinal en el caso de los pacientes de apoplejía (pacientes con EPO) es 100 veces mayor que la de los pacientes de control (controles de enfermedades neurológicas) con el mismo tratamiento o incluso de los pacientes de apoplejía (controles de apoplejía) que no recibieron tratamiento.

Es el mérito de la presente invención reconocer que en caso de una isquémia cerebral la barrera hematoencefálica permite ser atravesada por la eritropoyetina, de modo que para tratar una isquémia cerebral inmediatamente después del evento lesionante, la eritropoyetina puede pasar periféricamente como medicamento al área lesionada del cerebro pudiendo actuar en la misma.

La Fig. 2 muestra el alcance de la lesión después de una apoplejía en un paciente de 73 años. Las imágenes representadas se generaron con espectroscopia de resonancia nuclear (resonancia magnética potenciada en difusión).

El paciente fue infundido por vía intravenosa durante apróx. 8 horas después de una apoplejía con 35000 UI de eritropoyetina humana recombinante (preparado "Neorecormon" de la empresa Hoffmann-LaRoche AG). Apróx. 24 horas y 48 horas después de la apoplejía, se administró, respectivamente, otra dosis de idéntica cantidad de eritropoyetina.

La Fig. 2A muestra tres vistas en sección desde abajo durante el transcurso de la terapia a través del cerebro del paciente, apróx. 7 horas después de la apoplejía. Las zonas lesionadas por la apoplejía se reconocen claramente debido a su coloración blanca destacada.

En la Fig. 2B se observan las zonas lesionadas apróx. 3 días después de la apoplejía, igualmente mediante la coloración blanquecina (con núcleo oscuro).

La Fig. 2C muestra las mismas vistas en sección después de 18 días. Se observa claramente que se produjo una reducción marcada de la lesión primaria. Esta reducción del areal de infarto isquémico se debe, entre otros, al tratamiento con eritropoyetina.

Claims (8)

1. Uso de eritropoyetina para preparar un medicamento que se ha de administrar de modo periférico, para tratar isquemias cerebrales en mamíferos.

2. Uso según la reivindicación precedente para preparar un medicamento que se ha de administrar por vía vascular.

3. Uso según la reivindicación precedente para preparar un medicamento que se ha de administrar por vía intravenosa.

4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento que se ha de administrar de modo periférico para tratar la apoplejía.

5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4 en una dosificación de 5000 UI a 100000 UI por dosis administrada y/o por día.

6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5 en una dosificación de 35000 UI por dosis administrada y/o por día.

7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como eritropoyetina se usa una eritropoyetina nativa o recombinante humana o animal, o un derivado de ella.

8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el mamífero es un humano.