PL202483B1 - Zastosowanie erytropoetyny w leczeniu udaru - Google Patents

Abstract

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania erytropoetyny do wytwarzania leku do leczenia udaru u ludzi. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania erytropoetyny w leczeniu udaru u człowieka.

W przypadku niedokrwiennego udaru mózgu uszkodzone obszary podzielone są na rdzeniową strefę niedokrwienia i tak zwane penumbra (strefy półcienia), które otaczają rdzeń. Rozległość rdzenia niedokrwienia wraz ze strefami penumbra określa zasięg uszkodzeń po udarze niedokrwiennym.

Erytropoetyna, zwana w skrócie również „EPO, jest występującą naturalnie w organizmie glikoproteiną o masie cząsteczkowej 30000 Daltonów (W.Jelkman, „Erythropoietin: Structure, Control of Production and Function, Physiological Reviews, 1992, tom 72, strony 449 do 489). Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu niezbędnym do produkcji erytrocytów, wyizolowanym po raz pierwszy w 1977.

Od wielu lat erytropoetyna jest często stosowana w leczeniu klinicznym niedokrwistości nerkopochodnej w przypadku pacjentów poddawanych dializom nerkowym, w celu otrzymania większych ilości autologicznej krwi przed zaplanowanym zabiegiem chirurgicznym. Białko to również zajęło pierwsze strony gazet jako środek dopingujący.

Erytropoetyna okazała się być niezwykle dobrze tolerowana. Istotne skutki uboczne związane z jej podawaniem stanowią w szczególności często pożądaną terapeutycznie stymulację procesu powstawania krwinek z czerwienicą i rzadko obserwowane nadciśnienie tętnicze. Oba skutki występują głównie w wyniku długotrwałego podawania erytropoetyny. W razie konieczności są one względnie łatwe do wyleczenia za pomocą odpowiedniego leczenia lub krwioupustu.

W przypadku erytropoetyny reakcje nietolerancji lub reakcje anafilaktyczne stanowią rzadkość.

Do tej pory nie wynaleziono żadnej skutecznej terapii służącej leczeniu niedokrwienia mózgu, takiego jak leczenie pacjenta z udarem niedokrwiennym bez poddawania go zabiegowi chirurgicznemu w regionie głowy.

W PNAS 1998, tom 95, Nr 8, strony 4635 do 4640, Sakanaka M. i wsp. ujawniono, ż e w eksperymentach na zwierzętach centralnie podawana erytropoetyna wywołuje efekt ochronny względem neuronów mózgu. Ze względu na to, że większe białka nie są w stanie przekroczyć bariery krewmózg, wszystkie rezultaty otrzymano w wyniku eksperymentów, w których erytropoetyna podawana była bezpośrednio i centralnie do komory bocznej mózgu. Takie bezpośrednie, dokomorowe podawanie erytropoetyny, tj. bezpośredni wlew erytropoetyny do tkanki mózgu, jest jednakże niedozwolone w przypadku ludzi, ze wzglę du na duż e ryzyko zwią zane z przeprowadzeniem i utrzymaniem czasowego drenażu komory mózgowej, na przykład w postaci zakażeń lub krwawień.

DelMastro L. i wsp. wykazał w Oncologist 1998, 3/5, strony 314-318, że zapobiegawcze podawanie erytropoetyny może zapobiegać niedokrwistości u pacjentów cierpiących na nowotwory i poddawanych chemioterapii. Zmniejsza się przez to u takich pacjentów ryzyko pojawienia się niedokrwienia mózgu w wyniku spowodowanej chemioterapią niedokrwistości. Nie ujawniono tam wyników terapii w przypadku pacjentów, u których zaobserwowano już niedokrwienie mózgu, w szczególności tych, względem których nie zastosowano chemioterapii.

Zatem celem niniejszego wynalazku jest umożliwienie leczenia niedokrwienia mózgu po udarze, które mogłoby być w łatwy sposób zastosowane z możliwie jak najmniejszą ilością skutków ubocznych i w sposób pozbawiony ryzyka.

Cel ten osiągnięto dzięki zastosowaniu eyrtopoetyny do wytwarzania leku.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie erytropoetyny do wytwarzania leku do podawania obwodowego do leczenia udaru u człowieka.

Korzystnie zastosowanie to przeznaczone jest do wytwarzania leku do podawania donaczyniowego.

Korzystniej przeznaczone jest do wytwarzania leku do podawania dożylnego.

Korzystnie wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania w dawce wynoszącej 5000 IE do 100000 IE na podanie i/lub na dzień.

Korzystniej dawka wynosi 35000 IE na podanie i/lub na dzień.

Korzystnie jako erytropoetyna stosowana jest natywna lub rekombinowana ludzka lub zwierzęca erytropoetyna.

Punktem wyjściowym zastosowania erytropoetyny według wynalazku jest to, że po wystąpieniu niedokrwienia po udarze należy jak najszybciej uratować jak najwięcej uszkodzonej tkanki mózgowej, w szczególności penumbra. Stwierdzono, że obwodowe podawanie erytropoetyny wywiera wyraźnie ochronny efekt względem dotkniętej niedokrwieniem tkanki mózgowej. Wpływ erytropoetyny polega na tym, że obszar uszkodzonej tkanki mózgowej, w szczególności penumbra, ulega znacznemu zreduPL 202 483 B1 kowaniu względem zazwyczaj obserwowanych rozmiarów w przypadkach niedokrwienia mózgu przy braku podawania erytropoetyny.

Nieoczekiwany efekt ochronny względem tkanek wywołany obwodowym podawaniem erytropoetyny w przypadku niedokrwienia mózgu u ludzi po udarze nie powinien być przyjęty za rzecz oczywistą, ponieważ erytropoetyna, należąca do większych białek o masie cząsteczkowej, średnio 30000 Da, nie jest zazwyczaj zdolna do przejścia przez barierę krew-mózg. Bezpośrednie dokomorowe podawanie erytropoetyny, tj. drogą bezpośredniego wlewu erytropoetyny do tkanki mózgu, jest jednakże zabronione w leczeniu ludzi, ze względu na duże ryzyko związane z przeprowadzeniem i utrzymaniem czasowego drenażu komory mózgowej, na przykład w postaci zakażeń lub krwawień.

Zgodnie z wynalazkiem nieoczekiwanie stwierdzono, że leczenie niedokrwienia mózgu po udarze bezpośrednio po wystąpieniu uszkodzenia może być osiągnięte poprzez obwodowe podawanie erytropoetyny jako leku, który dociera do uszkodzonych obszarów mózgu, gdzie wywiera działanie.

Obwodowe podawanie erytropoetyny, tj. po tej stronie bariery krew-mózg, korzystnie przeprowadzane jest domięśniowo lub donaczyniowo. W celu dostarczenia erytropoetyny do uszkodzonej tkanki mózgowej w wysokiej dawce i w krótkim czasie, tj. tak szybko jak to możliwe po wystąpieniu uszkodzenia, przeprowadzane jest bezpośrednie podawanie donaczyniowe, przy czym wiadomo, że w przypadku leków dogodnie przeprowadzane jest ono doż ylnie.

W świetle powyższego moż na zatem przyjąć, że erytropoetyna może pokonać barierę krew-mózg w uszkodzonych obszarach bezpośrednio po uszkodzeniu tkanki mózgowej w wyniku niedokrwienia. Możliwe jest zatem podawanie leku zawierającego erytropoetynę pacjentowi z uszkodzeniami po udarze, przy czym erytropoetyna rzeczywiście dociera do uszkodzonej tkanki mózgowej.

Zatem, po raz pierwszy udostępniony jest skuteczny środek terapeutyczny służący leczeniu niedokrwienia mózgu po udarze u ludzi.

Ponadto, korzystne jest to, że nienaruszona bariera krew-mózg w nieuszkodzonych obszarach tkanki mózgowej skutecznie zapobiega docieraniu do nich zbytecznej tam erytropoetyny, przez co regiony te nie ulegają wpływowi terapii, tj. nie występują skutki uboczne lub są one silnie zredukowane.

Erytropoetyna do zastosowania według wynalazku stosowana jest korzystnie w dawkach wielkości 5000 do 100000 jednostek, najlepiej 35000 jednostek na dawkę, możliwie codziennie w pierwszych dniach leczenia, przy czym po raz pierwszy możliwie w ciągu 8 godzin od udaru. Zaledwie kilka dawek erytropoetyny wystarcza do osiągnięcia efektu terapeutycznego. Ponadto, zaletą tego jest to, że skutki uboczne i ryzyko, obserwowane w przypadku długotrwałego, ciągłego leczenia innych zespołów zgodnie z opisanym powyżej stanem techniki, nie występują lub obserwowane są jedynie w nieznacznym stopniu w przypadku zastosowania erytropoetyny w leczeniu niedokrwienia mózgu.

Erytropoetyna jest znana w dziedzinie nauki. Po raz pierwszy ludzka erytropoetyna została wyizolowana z moczu (T. Miyake i wsp. 1977, J. Biol. Chem., tom 252, strony 5558-5564). Obecnie erytropoetyna produkowana jest drogą rekombinacji DNA. Za pomocą tej metody erytropoetyna może być otrzymywana w odpowiednich ilościach i być zastosowana zgodnie z niniejszym wynalazkiem.

Erytropoetyna do zastosowania według wynalazku może być między innymi erytropoetyną ludzką, taką jaka występuje w naturze.

Poniżej przedstawione zostaną przykłady zastosowania według wynalazku.

Na fig. 1 przedstawiono występowanie erytropoetyny w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym po udarze, a na fig. 2 rozmiar uszkodzeń po niedokrwieniu mózgu.

Na fig. 1A przedstawiono średnie stężenie dla czterech pacjentów z udarem, tj. u których obwodowe stężenie erytropoetyny jest mierzone przez kilka dni i którym po około 8 godzinach, około 24 godzinach i ponownie po około 48 godzinach po udarze podano dożylnie odpowiednio dawkę 35000 IE rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny (preparat „Neorecormon produkowany przez Hoffmann LaRoche AG). Można stwierdzić, że stężenie w surowicy osiąga swoje maksimum w trakcie kilku pierwszych dni i następnie ulega gwałtownemu obniżeniu.

Na fig. 1B przedstawiono stężenia EPO dla sześciu kontrolnych pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi nie związanymi z niedokrwieniem („kontrolne schorzenia neurologiczne) po wlewie erytropoetyny, dla dwóch nieleczonych pacjentów z udarem („kontrolne udary), którym nie podawano wlewu erytropoetyny i także dla czterech pacjentów z udarem („pacjenci EPO) po wlewie erytropoetyny jak w przypadku pacjentów kontrolnych. Przedstawiono średnie stężenie EPO w płynie mózgowo-rdzeniowym, określane po około 6,4 godzinach po pierwszym wlewie 35000 IE rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny (preparat „Neorecormon produkowany przez Hoffmann LaRoche AG). Czterech pacjentów z udarem („EPO pacjenci) oznacza tych samych pacjentów co na fig. 1A.

PL 202 483 B1

Biorąc pod uwagę skalę logarytmiczną zastosowaną na figurze fig. 1B można bezpośrednio stwierdzić, że stężenie erytropoetyny w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z udarem („pacjenci EPO) jest około 100-krotnie większe niż u pacjentów kontrolnych traktowanych w ten sam sposób („kontrolne schorzenia neurologiczne) lub u pacjentów nie poddawanych leczeniu („udary kontrolne).

Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, że w przypadku niedokrwienia mózgu bariera krew-mózg jest przepuszczalna dla erytropoetyny, dlatego w celu leczenia niedokrwienia mózgu po udarze bezpośrednio po wystąpieniu uszkodzenia można podawać obwodowo erytropoetynę jako lek, który jest dostarczany do uszkodzonych obszarów mózgu, gdzie wywiera działanie.

Na fig. 2 przedstawiono rozmiar uszkodzeń po udarze w przypadku 73-letniego pacjenta. Ilustracja została otrzymana techniką spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego („dyfuzyjny MRI).

Pacjentowi około 8 godzin po udarze podawano wlew dożylny 35000 IE rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny (preparat „Neorecormon produkowany przez Hoffmann LaRoche AG). Około 24 godziny i 48 godzin po udarze podawano odpowiednio kolejne tak samo wysokie dawki erytropoetyny.

Na fig. 2A przedstawiono trzy przekroje przez mózg pacjenta widziane z dołu podczas leczenia po około 7 godzinach po udarze. Wyraźnie widoczne są obszary uszkodzone w wyniku udaru, dzięki temu, że zabarwione są na biało.

Na fig. 2B pokazano, że obszary uszkodzone można zobaczyć po około 3 dniach po udarze, ponownie dzięki ich białemu zabarwieniu (z ciemnym rdzeniem).

Fig. 2C przedstawia te same przekroje po 18 dniach. Wyraźnie widoczne jest, że nastąpiło znaczne ograniczenie rozmiaru pierwotnego uszkodzenia. To ograniczenie obszaru dotkniętego udaru niedokrwiennego może być przypisywane między innymi leczeniu erytropoetyna.

Claims (6)

1. Zastosowanie erytropoetyny do wytwarzania leku do podawania obwodowego do leczenia udaru u człowieka.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że przeznaczone jest do wytwarzania leku do podawania donaczyniowego.

3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że przeznaczone jest do wytwarzania leku do podawania dożylnego.

4. Zastosowanie według zastrz 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania w dawce wynoszącej 5000 IE do 100000 IE na podanie i/lub na dzień.

5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dawka wynosi 35000 IE na podanie i/lub na dzień.

6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że jako erytropoetyna stosowana jest natywna lub rekombinowana ludzka lub zwierzęca erytropoetyna.