KR100774827B1 - 뇌허혈증의 치료방법 및 뇌허혈증의 치료를 위한에리스로포이에틴 또는 에리스로포이에틴 유도체의 용도 - Google Patents
뇌허혈증의 치료방법 및 뇌허혈증의 치료를 위한에리스로포이에틴 또는 에리스로포이에틴 유도체의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100774827B1 KR100774827B1 KR1020017007421A KR20017007421A KR100774827B1 KR 100774827 B1 KR100774827 B1 KR 100774827B1 KR 1020017007421 A KR1020017007421 A KR 1020017007421A KR 20017007421 A KR20017007421 A KR 20017007421A KR 100774827 B1 KR100774827 B1 KR 100774827B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- erythropoietin
- treatment
- delete delete
- stroke
- cerebral ischemia
- Prior art date
Links
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title claims abstract description 62
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title claims abstract description 62
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 title abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 23
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 abstract description 18
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 6
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- BFCDFTHTSVTWOG-PXNSSMCTSA-N (1r,2s)-2-(octylamino)-1-(4-propan-2-ylsulfanylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(SC(C)C)C=C1 BFCDFTHTSVTWOG-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010060840 Ischaemic cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 뇌허혈증의 치료방법 및 포유동물, 특히 인간에서 예를 들어 뇌졸중 환자의 경우와 같이, 뇌허혈증의 치료를 위한 의약에 관한 것이다.
놀랍게도, 허혈증에 걸린 뇌조직에 에리스로포이에틴의 말초적 투여는 현저한 보효 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다. 에리스로포이에틴은 영구적으로 손상된 뇌조직의 부위, 특히 반음영을 에리스로포이에틴을 투여하지 않은 뇌허혈증의 경우에 통상적으로 측정되는 것이 비하여 현저하게 감소시키는 효과를 가진다.
Description
본 발명은 뇌허혈증의 치료방법 및 포유동물, 특히 인간에서, 예를 들어 뇌졸중 환자의 경우에 일어나는, 뇌허혈증의 치료를 위한 의약에 관한 것이다.
허혈성 뇌경색의 경우, 손상된 부위는 허혈성 중심(core) 부위 및 그 중심을 둘러싸는 소위 반음영(penumbra)으로 나뉜다. 허혈성 중심에 반음영을 더한 크기가 허혈성 발작후의 손상의 정도를 결정한다.
간단하게 EPO로도 지칭되는 에리스로포이에틴은 30,000달톤의 분자량을 가진 체내에 천연으로 존재하는 당단백질이다[참조: W. Jelkman, "Erythropoietin: Structure, Control of Production, and Function", Physiological Reviews, 1992, Volume 72, Pages 449-489]. 이것은 적혈구의 생산을 위한 필수 성장 인자이며 1977년에 최초로 분리되었다.
에리스로포이에틴은 예정된 수술전에 보다 대량의 자가 혈액을 얻기 위하여신장성 빈혈을 가진 환자의 경우 신장 투석시 수년간 임상적으로 빈번히 사용되었 으며, 또한 혈액 도핑제(blood-doping agent)로서 신문지상에 대서특필되었다.
에리스로포이에틴 자체는 매우 내성인 것으로 밝혀졌다. 관련된 부작용은, 특히 적혈구증가증(polyglobulia)과 함께 종종 치료적으로 바람직한 조혈 자극 및 드물게 나타나는 동맥성 고혈압이다. 이 두 가지 부작용은 주로 만성적인 에리스로포이에틴 투여후에 예측되는 것들이다. 필요에 따라, 이들은 약물 치료 또는 사혈(blood letting)에 의해 비교적 용이하게 치료된다.
불내성 반응 또는 아나필락시스 반응은 에리스로포이에틴의 경우 드물다.
지금까지 환자의 두부를 수술하지 않고 뇌허혈증, 예를 들어 뇌졸중 환자를 치료하기 위한 효과적인 치료법은 없다.
문헌[PNAS 1998, Volume 95, No. 8, pages 4635-4640]에서 사카나카 엠.(Sakanaka M.) 등은 동물 실험에서 에리스로포이에틴의 중추 투여가 뇌의 뉴런에 대한 보호 효과를 제공한다고 밝혔다. 뇌혈관 장벽은 거대 단백질을 통과시킬 수 없는 것으로 알려져 있기 때문에, 모든 시험에서 측뇌실에 직접 중추적으로 에리스로포이에틴을 투여하였다. 그러나, 이러한 에리스로포이에틴의 직접적인 뇌실내 투여, 즉 뇌조직으로 에리스로포이에틴의 직접적 주입은 투여 및 일시적인 뇌실 배액의 유지와 관련된 높은 위험성, 예를 들어 감염 또는 출혈 때문에 인간에서는 배제된다.
델마스트로 엘.(DelMastro L.) 등은 문헌[Oncologist 1998, 3/5, pages 314-318]에서 에리스로포이에틴의 예방적 투여가 화학요법을 받은 암 환자에서 빈혈을 방지할 수 있으므로 화학요법에 의해 초래되는 빈혈의 결과인 뇌허혈증에 관하여 이러한 환자의 위험을 예방적으로 감소시킬 수 있다고 밝혔다. 기존의 뇌허혈증에 대한 치료, 특히 화학요법을 받지 않은 환자의 경우는 상기 문헌에 기재되어 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 뇌허혈증의 치료방법, 간단하게 투여될 수 있고 가능한한 부작용이 적으며 위험성도 없는 뇌허혈증 치료용 의약, 및 뇌허혈증의 치료를 위한 의약의 제조 수단을 제공하는 것이다.
이 목적은 청구항 1에 따른 방법, 청구항 9에 따른 의약을 제조하기 위한 용도 및 청구항 17에 따른 용도에 의해 달성된다. 본 발명에 따른 유리하게 개선된 방법 및 용도는 각각의 종속항에 제공된다.
본 발명에 따른 방법 및 본 발명에 따른 에리스로포이에틴의 용도의 출발점은 허혈증이 발생한 후에, 예를 들어 뇌졸중 후에, 가능한한 많은 손상된 뇌조직, 특히 반음영이 가능한한 신속하게 구제되어야 한다는 점이다. 에리스로포이에틴의 말초 투여는 허혈증에 걸린 뇌조직에 대해 현저한 보호 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다. 에리스로포이에틴은 손상된 뇌조직 부위, 특히 반음영을 에리스로포이에틴을 투여하지 않은 뇌허혈증의 경우에 통상적으로 측정되는 것에 비해 현저하게 감소시키는 효과를 가진다.
인간의 뇌허혈증에서 말초 투여된 에리스로포이에틴의 이러한 예기치못한 조직 구제 효과는, 에리스로포이에틴이 약 30,000달톤의 분자량을 가진 거대 단백질로서 알려져 있는 바와 같이 일반적으로는 뇌혈관 장벽을 통과할 수 없기 때문에 당연한 것으로 여겨서는 안된다. 그러나, 에리스로포이에틴의 직접적인 뇌실내 투여, 즉 뇌조직으로 에리스로포이에틴의 직접 주입은 일반적으로 투여 및 일시적인 뇌실 배액의 유지와 관련된 위험, 예를 들어 감염 또는 출혈 때문에 인간에서는 배제된다.
놀랍게도, 일어난 뇌허혈증의 치료를 위해, 손상이 발생한 직후, 에리스로포이에틴이 약물로서 말초 투여된 다음, 이것이 손상된 뇌 부위로 전달되어 효과를 나타냄을 인지하고 이를 실행시킨 것은 본 발명에 의한 것이다.
에리스로포이에틴의 말초 투여는, 즉 뇌혈관 장벽의 측면에서 근육내 또는 혈관적으로 유리하게 수행된다. 약물에 있어서 유리한 것으로 알려져 있는 바와 같이, 일반적으로 정맥내로 수행되어야 하는 직접적인 혈관 투여는, 에리스로포이에틴을 1회의 고용량으로 단시간내에, 즉 손상이 일어난 후에 가능한한 신속하게 손상된 뇌조직과 접촉시키기 위하여 제공된다.
이와 같이, 에리스로포이에틴은 허혈증에 의한 뇌조직에 대한 손상 직후에 손상된 부위에서 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있을 것으로 추정될 수 있다. 따라서, 예를 들어 뇌졸중에 의해 손상을 입은 환자에게 에리스로포이에틴을 함유한 의약을 투여하는 것이 가능하며, 에리스로포이에틴은 실제적으로 손상된 뇌조직에 도달한다.
따라서, 최초로, 포유동물, 특히 인간에서, 예를 들어 뇌졸중의 경우에서와 같이 뇌허혈증에 대해 유효한 치료제가 이용가능해진다.
더욱 유리하게는, 비손상된 뇌조직 부위의 손상되지 않은 뇌혈관 장벽은 불필요한 에리스로포이에틴의 추가 침투를 저지하여 허혈성 경색에 의해 손상되지 않은 조직 부위는 치료에 영향을 받지 않는다. 즉, 부작용이 없거나 매우 감소된 부작용만이 일어날 수 있다.
에리스로포이에틴은 투여당 5,000 내지 100,000단위, 이상적으로는 35,000단위의 용량으로 약물로서 투여되며, 가능하게는 처음 몇일 동안은 1일 용량으로 투여되고, 최초 투여는 가능하게는 뇌졸중후 8시간내에 수행된다. 치료 효과를 내기 위해서 단지 적은 용량의 에리스로포이에틴으로 충분하다. 또한, 이것은 상기한 기술 수준에 따른 다른 증후의 오랜 연속적인 치료에서 주로 관찰되는 부작용 및 위험이, 뇌허혈증을 치료하기 위해 에리스로포이에틴을 사용할 때에는 일어나지 않거나 단지 약간만 일어날 수 있다는 잇점을 가진다.
에리스로포이에틴은 종래 기술로부터 공지되어 있다. 인간의 에리스로포이에틴은 뇨에서 최초로 분리되었다[참조: T. Miyake et al 1977, J. Biol. Chem. Volume 252, pages 5558-5564]. 현재 에리스로포이에틴의 제조는 DNA 재조합에 의해 수행된다. 상기 방법을 사용하여, 에리스로포이에틴을 적당량 제조할 수 있으며 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 변화된 아미노산 서열 또는 구조를 가진 에리스로포이에틴의 추가 변종 또는 에리스로포이에틴의 생물학적 기능과 관련된 기능적인 서열 부분을 가진 단편들을 본 발명에 따른 용도에 사용할 수 있으며 이들은 본원에서 사용된 용어 "에리스로포이에틴"에 포함되어야 한다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 다양한 에리스로포이에틴 변종은 에리스로포이에틴의 글리코실화의 변형으로부터도 생성된다.
결과적으로, 본 발명에 따라 사용되는 에리스로포이에틴은 특히 천연의 인간 에리스로포이에틴일 수 있거나, 천연의 인간 에리스로포이에틴의 변형, 예를 들어 결실 및 치환과 같은 서열의 변형, 또는 탄수화물 조성의 변형을 가진 에리스로포이에틴 산물 또는 에리스로포이에틴 유사체(일반적으로 에리스로포이에틴 변종 또는 유도체)에 관한 것일 수 있다. 이러한 에리스로포이에틴 산물은 다양한 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 이러한 에리스로포이에틴 변종, 유도체 또는 유사체에 대한 제조 방법은, 예를 들어 특허 출원 WO 86/03520호, WO 85/02610호, WO 90/11354호, WO 91/06667호, WO 91/09955호, WO 93/09222호, WO 94/12650호, WO 95/31560호 및 WO 95/05465호에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에서 참고문헌으로 삽입되며, 본원에 포함되어야 한다.
하기에서, 본 발명에 따른 방법 및 본 발명에 따른 용도의 실시예가 제공된다.
도 1은 뇌졸중후, 혈청 및 뇌척수액에서 에리스로포이에틴의 존재를 나타낸다.
도 2는 뇌허혈증후에 병변의 크기를 나타낸다.
도 1A는 뇌졸중 약 8시간, 약 24시간, 및 다시 약 48시간 후에 각각 35,000IE 용량의 인간 재조합 에리스로포이에틴(호프만 라로슈 에이지 컴패니(Hoffmann LaRoche AG Company)의 네오레코몬(Neorecormon) 제제)을 각각 정맥내 투여한, 뇌졸중을 가진 4명의 환자의 혈청 농도, 즉 에리스로포이에틴의 말초 농도의 평균을 수일에 걸쳐 측정한 것이다. 혈청 농도는 처음 수일 내에 최고치에 도달한 후에 후속하여 급격히 감소하는 것을 알 수 있다.
도 1B에서는, 에리스로포이에틴 주입후의 비허혈성 신경 질환을 가진 6명의 대조 환자("신경 질환 대조군"), 에리스로포이에틴을 주입하지 않은 2명의 치료받지 않은 뇌졸중 환자("뇌졸중 대조군"), 및 대조 환자의 경우에서와 같이 에리스로포이에틴을 주입한 후의 4명의 뇌졸중 환자("EPO 환자")의 EPO 농도가 제시되어 있다. 뇌척수액에서의 EPO 농도의 평균이 제시되어 있으며, 이는 35,000IE 인간 재조합 에리스로포이에틴(호프만 라로슈 에이지 컴패니의 네오레코몬 제제)의 최초 주입후 평균 6.4시간째에 측정된 것이다. 4명의 뇌졸중 환자("EPO 환자")는 도 1A에서와 동일한 환자에 관련된다.
도 1B의 실례에서 사용된 로그 척도를 고려하면, 뇌졸중 환자("EPO 환자")에서 뇌척수액중의 에리스로포이에틴 농도는 동일한 방식으로 치료한 대조 환자 또는 치료받지 않은 뇌졸중 환자("뇌졸중 대조군")의 농도의 약 100배를 초과함을 직접적으로 알 수 있다.
뇌허혈증의 경우에, 뇌혈관 장벽이 에리스로포이에틴에 대해 투과성이어서, 손상이 일어난 직후에 뇌허혈증을 치료하기 위하여 에리스로포이에틴이 약제로서 손상된 뇌 부위에 말초적으로 전달되어 효과를 나타낼 수 있다는 것을 인식하게 된 것은 본 발명으로 인한 것이다.
도 2는 73세의 노인 환자의 경우 뇌졸중후 병변의 크기를 나타낸다. 예시된 도면은 핵자기공명 분광광도측정법("확산 강조 핵자기공명(diffusion weighted MRI)")에 의해 나타낸 것이다.
뇌졸중 약 8시간째에 환자에게 35,000IE 인간 재조합 에리스로포이에틴(호프만 라로슈 에이지 컴패니의 네오레코몬 제제)을 정맥내 주입하였다. 뇌졸중 약 24시간 및 48시간 후에, 추가의 동등한 대량의 에리스로포이에틴을 각각 투여하였다.
도 2A는 뇌졸중 약 7시간후의 환자의 뇌를 통해 치료 동안 하면으로부터의 3개의 단면도를 나타낸다. 뇌졸중에 의해 손상된 부위는 백색 착색에 의해 명백히 오프셋되어 있음을 명백히 알 수 있다.
도 2B에서, 손상된 부위는 뇌졸중 약 3일 후에 유사하게, 약간 백색의 착색(어두운 중심을 가짐)에 의해 알 수 있다.
도 2C에서, 18일 후의 동일한 단면도를 나타낸다. 결과는 1차 병변의 현저한 감소가 있었음을 명백히 알 수 있다. 허혈성 경색 부위의 감소는 특히 에리스로포이에틴으로 치료하였기 때문일 수 있다.
Claims (24)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 에리스로포이에틴을 포함하는, 포유동물의 뇌졸중의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 최초 투여가 뇌졸중 후 8 시간 이내에 말초적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 혈관으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 10항에 있어서, 정맥내 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 9항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, 투여당 및/또는 일당 5,000IE 내지 100,000IE의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 9항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, 투여당 및/또는 일당 35,000IE의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 9항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, 천연 또는 재조합의, 인간 또는 동물 에리스로포이에틴 또는 이의 유도체가 에리스로포이에틴으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 9항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19857609.9 | 1998-12-14 | ||
| DE19857609A DE19857609A1 (de) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von cerebralen Ischämien des Menschen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010082346A KR20010082346A (ko) | 2001-08-29 |
| KR100774827B1 true KR100774827B1 (ko) | 2007-11-07 |
Family
ID=7891015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020017007421A KR100774827B1 (ko) | 1998-12-14 | 1999-12-13 | 뇌허혈증의 치료방법 및 뇌허혈증의 치료를 위한에리스로포이에틴 또는 에리스로포이에틴 유도체의 용도 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7514072B1 (ko) |
| EP (1) | EP1140139B2 (ko) |
| JP (2) | JP4750947B2 (ko) |
| KR (1) | KR100774827B1 (ko) |
| CN (1) | CN1187085C (ko) |
| AT (1) | ATE253932T1 (ko) |
| AU (1) | AU766216C (ko) |
| BG (1) | BG65417B1 (ko) |
| BR (1) | BR9916197A (ko) |
| CA (1) | CA2353553C (ko) |
| DE (2) | DE19857609A1 (ko) |
| DK (1) | DK1140139T4 (ko) |
| ES (1) | ES2211218T5 (ko) |
| HK (1) | HK1042655B (ko) |
| HU (1) | HUP0104709A3 (ko) |
| ID (1) | ID29107A (ko) |
| IL (2) | IL143579A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA01005971A (ko) |
| NO (1) | NO330079B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ541591A (ko) |
| PL (1) | PL202483B1 (ko) |
| PT (1) | PT1140139E (ko) |
| RO (1) | RO121409B1 (ko) |
| RU (1) | RU2242991C2 (ko) |
| WO (1) | WO2000035475A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200104626B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190052855A (ko) | 2017-11-09 | 2019-05-17 | 대한제당 주식회사 | 페길레이션된 에리스로포이에틴을 포함하는 허혈성 뇌질환 치료용 조성물 |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19857609A1 (de) | 1998-12-14 | 2000-06-15 | Hannelore Ehrenreich | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von cerebralen Ischämien des Menschen |
| US7345019B1 (en) | 1999-04-13 | 2008-03-18 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Modulation of excitable tissue function by peripherally administered erythropoietin |
| US7410941B1 (en) | 1999-04-13 | 2008-08-12 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Methods for treatment of neurodegenerative conditions by peripherally administered erythropoietin |
| JP2003520194A (ja) * | 1999-04-13 | 2003-07-02 | ザ ケネス エス．ウォーレン インスティテュート，インコーポレーテッド | 末梢投与したエリスロポエチンによる興奮組織機能のモジュレート |
| US7078376B1 (en) | 2000-08-11 | 2006-07-18 | Baxter Healthcare S.A. | Therapeutic methods for treating subjects with a recombinant erythropoietin having high activity and reduced side effects |
| DE10043457A1 (de) * | 2000-09-04 | 2002-03-28 | Hannelore Ehrenreich | Verfahren zur Behandlung von Schizophrenie und verwandten Psychosen sowie Verwendung von Erythropoietin oder Erythropoietinderivaten zur Behandlung von Schizophrenien und verwandten Psychosen |
| PA8536201A1 (es) * | 2000-12-29 | 2002-08-29 | Kenneth S Warren Inst Inc | Protección y mejoramiento de células, tejidos y órganos que responden a la eritropoyetina |
| US20030072737A1 (en) | 2000-12-29 | 2003-04-17 | Michael Brines | Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs |
| US7767643B2 (en) | 2000-12-29 | 2010-08-03 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection, restoration, and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
| US6531121B2 (en) | 2000-12-29 | 2003-03-11 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
| EP1423509A2 (en) | 2001-08-30 | 2004-06-02 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Differentiation of neural stem cells and therapeutic use thereof |
| EP1430114B1 (en) * | 2001-09-14 | 2012-01-18 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Prolactin induced increase in neural stem cell numbers and therapeutical use thereof |
| DE10219545A1 (de) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Lang Florian | Regulation der Apoptose |
| WO2003103608A2 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-18 | The Burnham Institute | Neuroprotective synergy of erythropoietin and insulin-like growth factor |
| DE10234192B4 (de) | 2002-07-26 | 2009-11-26 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Verwendung von Erythropoetin |
| CA2519803A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of erythropoietin in stroke recovery |
| US7718363B2 (en) | 2003-04-25 | 2010-05-18 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Tissue protective cytokine receptor complex and assays for identifying tissue protective compounds |
| US20070111932A1 (en) * | 2003-07-31 | 2007-05-17 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Method of enhancing and/or inducing neuronal migration using erythropoietin |
| CN1897959A (zh) | 2003-09-29 | 2007-01-17 | 沃伦药品公司 | 用于治疗和预防脓毒病和粘连形成的组织保护细胞因子 |
| ES2315721T5 (es) | 2003-10-23 | 2012-08-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulación de aripiprazol inyectable estéril de liberación controlada y procedimiento |
| CA2556266A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Use of luteinizing hormone (lh), and chorionic gonadotropin (hcg) for proliferation of neural stem cells and neurogenesis |
| US9988427B2 (en) | 2005-05-13 | 2018-06-05 | Charite Universitaetsmedizen-Berlin | Erythropoietin variants |
| EP1736481A1 (en) | 2005-05-13 | 2006-12-27 | Charite Universitätsmedizin-Berlin | Erythropoietin variants |
| EP1933814A2 (en) * | 2005-09-15 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
| US7534765B2 (en) | 2005-09-27 | 2009-05-19 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Pregnancy-induced oligodendrocyte precursor cell proliferation regulated by prolactin |
| KR20080106976A (ko) * | 2006-03-17 | 2008-12-09 | 스템 셀 테라퓨틱스 코포레이션 | 신경 줄기 세포 증식제 및 신경 줄기 세포 분화제의 연속 투여 방법 |
| EP2047859A4 (en) * | 2006-06-07 | 2010-05-05 | Univ Tokushima | TREATMENT OF ISCHEMIC DISEASE USING ERYTHROPOIETIN |
| UA97286C2 (ru) * | 2007-07-31 | 2012-01-25 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Способ изготовления суспензии арипипразола и лиофилизированного состава |
| RU2446834C2 (ru) * | 2010-06-15 | 2012-04-10 | Елена Александровна Лебедева | Способ лечения пострадавших с сочетанной черепно-мозговой травмой |
| WO2012148200A2 (ko) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | 아주대학교 산학협력단 | 허혈성 혈관 질환 치료시술 보조용 조성물 |
| RU2495688C1 (ru) * | 2012-03-28 | 2013-10-20 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Центр организации специализированной медицинской помощи "Челябинский государственный институт лазерной хирургии" | Способ лечения ишемии головного мозга в эксперименте |
| US9610444B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-04-04 | Pacesetter, Inc. | Erythropoeitin production by electrical stimulation |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05246885A (ja) * | 1991-12-26 | 1993-09-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 脳機能障害による疾患の予防・治療薬 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
| JPS6197229A (ja) | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
| US5013718A (en) * | 1986-11-21 | 1991-05-07 | Amgen, Inc. | Method for treating iron overload using EPO |
| FR2646438B1 (fr) | 1989-03-20 | 2007-11-02 | Pasteur Institut | Procede de remplacement specifique d'une copie d'un gene present dans le genome receveur par l'integration d'un gene different de celui ou se fait l'integration |
| DE69032809T2 (de) | 1989-11-06 | 1999-07-08 | Cell Genesys Inc | Herstellung von Proteinen mittels homologer Rekombination |
| EP0779362B2 (en) | 1989-12-22 | 2012-06-13 | Laboratoires Serono SA | DNA constructs for endogenous gene activation and expression modification |
| US5750376A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Neurospheres Holdings Ltd. | In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny |
| NZ245015A (en) | 1991-11-05 | 1995-12-21 | Transkaryotic Therapies Inc | Delivery of human growth hormone through the administration of transfected cell lines encoding human growth hormone, which are physically protected from host immune response; the transfected cells and their production |
| US5641670A (en) | 1991-11-05 | 1997-06-24 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
| US5614184A (en) | 1992-07-28 | 1997-03-25 | New England Deaconess Hospital | Recombinant human erythropoietin mutants and therapeutic methods employing them |
| US5661125A (en) | 1992-08-06 | 1997-08-26 | Amgen, Inc. | Stable and preserved erythropoietin compositions |
| TW402639B (en) | 1992-12-03 | 2000-08-21 | Transkaryotic Therapies Inc | Protein production and protein delivery |
| CZ286046B6 (cs) | 1993-04-29 | 1999-12-15 | Abbott Laboratories | Přípravky na bázi analogů erythropoietinu a způsoby jejich přípravy a farmaceutické přípravky s jejich obsahem |
| ZA946122B (en) | 1993-08-17 | 1995-03-20 | Amgen Inc | Erythropoietin analogs |
| SE520730C2 (sv) | 1995-01-20 | 2003-08-19 | Eskil Elmer | Behandling av hjärnischemi och hjärnskador med ett neuroprotektivt läkemedel |
| US6121246A (en) * | 1995-10-20 | 2000-09-19 | St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Method for treating ischemic tissue |
| US6165783A (en) | 1997-10-24 | 2000-12-26 | Neuro Spheres Holdings Ltd. | Erythropoietin-mediated neurogenesis |
| DE19857609A1 (de) | 1998-12-14 | 2000-06-15 | Hannelore Ehrenreich | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von cerebralen Ischämien des Menschen |
| JP2003520194A (ja) | 1999-04-13 | 2003-07-02 | ザ ケネス エス．ウォーレン インスティテュート，インコーポレーテッド | 末梢投与したエリスロポエチンによる興奮組織機能のモジュレート |
| US20030072737A1 (en) | 2000-12-29 | 2003-04-17 | Michael Brines | Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs |
-
1998
- 1998-12-14 DE DE19857609A patent/DE19857609A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-12-13 KR KR1020017007421A patent/KR100774827B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 EP EP99966958A patent/EP1140139B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-13 HU HU0104709A patent/HUP0104709A3/hu unknown
- 1999-12-13 ID IDW00200101535A patent/ID29107A/id unknown
- 1999-12-13 DK DK99966958T patent/DK1140139T4/da active
- 1999-12-13 ES ES99966958T patent/ES2211218T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-13 PT PT99966958T patent/PT1140139E/pt unknown
- 1999-12-13 AU AU22831/00A patent/AU766216C/en not_active Ceased
- 1999-12-13 JP JP2000587794A patent/JP4750947B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-13 WO PCT/EP1999/009864 patent/WO2000035475A2/de not_active Application Discontinuation
- 1999-12-13 NZ NZ541591A patent/NZ541591A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 MX MXPA01005971A patent/MXPA01005971A/es active IP Right Grant
- 1999-12-13 CN CNB998160474A patent/CN1187085C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-13 DE DE59907752T patent/DE59907752D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-13 RO ROA200100684A patent/RO121409B1/ro unknown
- 1999-12-13 US US09/868,089 patent/US7514072B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-13 CA CA2353553A patent/CA2353553C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-13 BR BR9916197-4A patent/BR9916197A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-13 PL PL349335A patent/PL202483B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 AT AT99966958T patent/ATE253932T1/de active
- 1999-12-13 IL IL14357999A patent/IL143579A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-13 RU RU2001116077/14A patent/RU2242991C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-05 IL IL143579A patent/IL143579A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-06 ZA ZA200104626A patent/ZA200104626B/en unknown
- 2001-06-07 BG BG105575A patent/BG65417B1/bg unknown
- 2001-06-12 NO NO20012896A patent/NO330079B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-17 HK HK02104485.2A patent/HK1042655B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-20 JP JP2010283105A patent/JP2011079860A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05246885A (ja) * | 1991-12-26 | 1993-09-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 脳機能障害による疾患の予防・治療薬 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Acta Neuropathol. Vol.94, pp.158-163 (1997) * |
| Acta Neuropathol., 94, 158-163. |
| JP 평5-246885. |
| PNAS 95, 4635-4640. |
| Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.95, pp.4635-4640 (1998. 4.) * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190052855A (ko) | 2017-11-09 | 2019-05-17 | 대한제당 주식회사 | 페길레이션된 에리스로포이에틴을 포함하는 허혈성 뇌질환 치료용 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100774827B1 (ko) | 뇌허혈증의 치료방법 및 뇌허혈증의 치료를 위한에리스로포이에틴 또는 에리스로포이에틴 유도체의 용도 | |
| Pelleymounter et al. | Characteristics of BDNF-induced weight loss | |
| KR101468747B1 (ko) | 조직 수축 또는 조직 위축과 관련된 성인 중추신경계의 질병 또는 장애를 치료하기 위한 인슐린을 포함하는 약제 | |
| US20040209812A1 (en) | Use of erythropoietin in stroke recovery | |
| US7300915B2 (en) | Use of erythropoietin and erythropoietin mimetics for the treatment of neuropathic pain | |
| US20060166885A1 (en) | Treatment and prevention of decubitus | |
| JPH03190823A (ja) | エリスロポエチン皮下又は筋肉投与剤 | |
| Toleubayev et al. | Regenerative properties of recombinant human erythropoietin in the Wound Healing | |
| CN109865127B (zh) | 经修饰的胸腺素β4在治疗糖尿病周围神经病变方面的用途 | |
| US8106009B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating ischemic diseases | |
| CA2226580A1 (en) | Method of treating epilepsy with brain derived neurotrophic factor | |
| RU2328304C1 (ru) | Агент защиты клеток крови и восстановления кроветворной системы и фармакологическая комбинация для лечения онкологических больных | |
| WO2023222871A1 (en) | Ixodes ricinus salivary gland polypeptide for preventing and treating brain inflammation | |
| US20030083250A1 (en) | Anti-tumor chemotherapy by administration of cyclophosphamide and erythropoeitin | |
| ZA200508695B (en) | Use of erythropoietin in stroke recovery | |
| WO2003035103A1 (en) | Anti-tumor chemotherapy by administration of cyclophosphamide and erythropoeitin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| AMND | Amendment | ||
| B601 | Maintenance of original decision after re-examination before a trial | ||
| S901 | Examination by remand of revocation | ||
| GRNO | Decision to grant (after opposition) | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| G170 | Re-publication after modification of scope of protection [patent] | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121031 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131028 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141023 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |