JP2002532432A - 脳虚血の処置法及び脳虚血の処置のためのエリスロポエチン又はエリスロポエチン誘導体類の使用 - Google Patents
脳虚血の処置法及び脳虚血の処置のためのエリスロポエチン又はエリスロポエチン誘導体類の使用Info
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Abstract
Description
生するような脳虚血の処置法、及び脳虚血処置のための薬物に関する。
領域とに分けられる。虚血コアに半影領域を加えた大きさが虚血傷害後の損傷範
囲を決定する。
ドルトンの、体内で天然に産生される糖タンパクである(W.Jelkman,
“Erythropoietin:Structure,Control of
Production,and Function(エリスロポエチン:構造
、産生の調節、及び機能)”,Physiological Reviews,
1992,第72巻、449〜489ページ)。エリスロポエチンは赤血球産生
のための必須増殖因子で、1977年に初めて単離された。
定の手術前に自己血を大量採取するために、長年頻繁に臨床使用されてきた。ま
た、血液ドーピング剤として新聞の見出しを飾ったこともある。
ている。問題とされるような副作用は、特に、治療上望ましいことの多い赤血球
増加を伴う造血刺激、及びほとんど見られない動脈性高血圧である。いずれも主
にエリスロポエチンの長期投与後に予想される副作用である。必要であれば、こ
れらの副作用は医薬処置又は放血によって比較的容易に治療される。
らない。 これまでのところ、例えば脳卒中患者の処置に関して、患者の頭部を手術する
ことなく脳虚血を治療する有効な方法はない。
akanaka M.らは、動物実験でエリスロポエチンの中心投与が脳ニュー
ロンに保護作用を提供することを開示している。大きなタンパク質は血液脳関門
を越えられないという知識に基づいて、全試験でエリスロポエチンは側脳室に直
接及び中心的に投与されている。しかしながら、このようなエリスロポエチンの
脳室内直接投与すなわちエリスロポエチンを脳組織に直接注入することは、その
適用および一時的脳室排液の維持に伴うハイリスク、例えば感染又は出血のため
にヒトでは適用外である。
314〜318ページに、エリスロポエチンの予防的投与により化学療法で処置
されたがん患者の貧血を予防できること、従って化学療法が招いた貧血の結果と
して発生する脳虚血に関してそのような患者のリスクを予防的に削減できること
を開示している。該文献には特に化学療法で処置されていない患者の場合におけ
る既存の脳虚血に対する療法は開示されていない。
スクもない脳虚血の処置法、脳虚血の処置に使用する薬物、及び脳虚血の処置の
ための薬物の製造手段を提供することにある。
使用、及び請求項17に記載の使用によって達成される。本発明の方法及び使用
の有利な展開はそれぞれの従属クレームに示されている。
後、例えば卒中発作後、なるべく多くの損傷脳組織、特に半影領域をなるべく早
く救済すべきという考え方である。エリスロポエチンの末梢投与は、虚血によっ
て冒された脳組織に対して顕著な保護効果を有することがわかった。このために
、エリスロポエチンは、エリスロポエチンを投与しない脳虚血症例における従来
処置に比べて、損傷脳組織の領域、特に半影領域を劇的に縮小するという効果を
有する。
は、エリスロポエチンは通常であれば血液脳関門を越えることができない(エリ
スロポエチンは分子量約30,000ドルトンの大タンパク質として知られてい
る)のだから当然とみなされるべきではない。しかしながら、このようなエリス
ロポエチンの脳室内直接投与すなわちエリスロポエチンを脳組織に直接注入する
ことは、その適用および一時的脳室排液の維持に伴うハイリスク、例えば感染又
は出血のためにヒトでは適用外である。
後薬物として末梢投与でき、次いで損傷脳領域に侵入し、効果を発揮するという
ことを発見し実行可能としたのが本発明の貢献である。
内又は血管に行うのが好都合である。直接血管投与(薬物は一般的に静脈内投与
が好都合であることが知られている)は、エリスロポエチンを1回の高用量で短
時間のうちに、すなわち損傷発生後なるべく迅速に損傷脳組織に接触させるため
にここでは直接行われる。
傷領域の血液脳関門を越えられると考えられる。そこで、エリスロポエチン含有
薬物を例えば脳卒中による損傷を受けた患者に投与することが可能で、実際エリ
スロポエチンは損傷脳組織に到達する。
な治療薬が初めて提供される。 これによりさらに好都合なことは、非損傷脳組織領域の健常な血液脳関門は必
要とされない場所へのエリスロポエチンの更なる侵入を効果的に防止することで
ある。従って虚血梗塞に冒されていない組織領域は治療による影響を受けない。
すなわち副作用は全く発生し得ないか、又は非常に低減された副作用しか発生し
得ない。
、理想的には35,000単位の量で投与されるのが好都合である。おそらくこ
れが初日の1日量でおそらくは卒中発作後8時間以内に初めて投与される。これ
により、わずか数用量のエリスロポエチンで十分治療効果が発揮される。さらに
、エリスロポエチンを脳虚血の処置に使用する場合、前述の最新技術に従って他
の症候群を長期連続的に処置した場合に主に観察される副作用及びリスクが発生
し得ないか発生してもごくわずかであるという利点を有する。
初めて単離された(T.Miyakeら、1977年,J.Biol.Chem
.,第252巻,5558〜5564ページ)。今日では製造はDNA組換えに
よって行われる。この方法を利用すると、適量を製造することができ、本発明に
従って使用できる。変化したアミノ酸配列もしくは構造を有する更なるエリスロ
ポエチン変異体、又はエリスロポエチンの生物学的機能に関わる機能配列部分を
有するフラグメントも、本発明による使用に用いることができる。これらも本願
で使用している“エリスロポエチン”という用語の中に含められるべきである。
本発明に従って使用できる多様なエリスロポエチン変異体はさらにエリスロポエ
チンのグリコシル化による改変によって製造される。
するがゆえにヒトエリスロポエチン、でなければエリスロポエチン産物又はエリ
スロポエチン類似体(一般に:エリスロポエチン変異体又はエリスロポエチン誘
導体)、すなわち例えば削除及び置換といった配列の変更、又は炭水化物組成の
変更を有する天然ヒトエリスロポエチンの変形が関係する。このようなエリスロ
ポエチン産物は異なる製造法によって製造できる。本発明に従って使用できるエ
リスロポエチン変異体、誘導体、又は類似体のそのような製造法は例えば以下の
特許出願に記載されている。すなわち、WO86/03520、WO85/02
610、WO90/11354、WO91/06667、WO91/09955
、WO93/09222、WO94/12650、WO95/31560、及び
WO95/05465であり、これらの開示はその全開示内容を参照により本特
許出願に援用する。従ってこれらは本特許出願に含められるべきものである。
梢濃度を数日間にわたって測定したものが示されている。これらの患者には卒中
発作の約8時間、約24時間、及びさらに約48時間後にそれぞれ35,000
IEの用量のヒト組換えエリスロポエチン(製剤“ネオレコルモン(Neorecormon
)”、Hoffmann LaRoche AG社)を静脈内投与した。血清濃
度は最初の数日以内に最大に達し、その後は急激に減少していることがわかる。
患者(“神経疾患対照”)、エリスロポエチンを注入しない2人の非処置脳卒中
患者(“脳卒中対照”)、及び対照患者の場合と同様にエリスロポエチンを注入
した4人の脳卒中患者(“EPO患者”)のEPO濃度を示す。これにより、3
5,000IEのヒト組換えエリスロポエチン(製剤“ネオレコルモン(Neoreco
rmon)”、Hoffmann LaRoche AG社)の最初の注入から平均
6.4時後に測定した髄液中の平均EPO濃度が示されている。4人の脳卒中患
者(“EPO患者”)は、図1Aに示したのと同一の患者が関係している。
者(“EPO患者”)の髄液中のエリスロポエチン濃度は、同様に処置された対
照患者(“神経疾患対照”)よりも、又は処置されていない脳卒中患者(“脳卒
中対照”)と比べても、約100倍高いことが直接的に検出されている。
の脳虚血を処置するために、エリスロポエチンは薬物として周辺を通過し、損傷
された脳領域に侵入することができ、効果を発揮できるということを確認したの
が本発明の貢献である。
真は核磁気共鳴スペクトロスコピー(“拡散加重MRI”(diffusion weighted
MRI))によって撮影された。
エチン(製剤“ネオレコルモン(Neorecormon)”、Hoffmann LaRo
che AG社)を静脈内注射した。発作の約24時間後及び48時間後にもさ
らにそれぞれ同じく高用量のエリスロポエチンを投与した。
を示す。脳卒中によって損傷された領域は白の配色によって明らかに識別されて
見ることができる。
る)によって検出できる。 図2Cは18日後の同じ断面図である。原発病変における顕著な縮小という結
果を明らかに見て取ることができる。この虚血性梗塞領域における縮小はとりわ
けエリスロポエチンを用いた処置に帰するものと言える。
である。
Claims (24)
- 【請求項1】 哺乳動物における脳虚血の処置法であって、エリスロポエチ
ンを末梢適用することを特徴とする方法。 - 【請求項2】 適用が血管に行われることを特徴とする、前記請求項に記載
の方法。 - 【請求項3】 適用が静脈内に行われることを特徴とする、請求項2に記載
の方法。 - 【請求項4】 エリスロポエチンが脳卒中の処置に適用されることを特徴と
する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項5】 エリスロポエチンが1用量及び/又は1日当たり5,000
IE〜100,000IEの投与量で適用されることを特徴とする、前記請求項
のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項6】 エリスロポエチンが1用量及び/又は1日当たり35,00
0IEの投与量で適用されることを特徴とする、前記請求項のいずれか1項に記
載の方法。 - 【請求項7】 エリスロポエチンとして、天然又は組換えのヒトもしくは動
物エリスロポエチン又はその誘導体を適用することを特徴とする、前記請求項の
いずれか1項に記載の方法。 - 【請求項8】 哺乳動物として、ヒトが処置されることを特徴とする、前記
請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項9】 哺乳動物における脳虚血の処置のために末梢適用される薬物
を製造するためのエリスロポエチンの使用。 - 【請求項10】 血管適用される薬物を製造するための、前記請求項に記載
の使用。 - 【請求項11】 静脈内適用される薬物を製造するための、前記請求項に記
載の使用。 - 【請求項12】 脳卒中の処置のために末梢適用される薬物を製造するため
の、請求項9〜11のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項13】 1用量及び/又は1日当たり5,000IE〜100,0
00IEの投与量で使用される、請求項9〜12のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項14】 1用量及び/又は1日当たり35,000IEの投与量で
使用される、請求項9〜13のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項15】 エリスロポエチンとして、天然又は組換えのヒトもしくは
動物エリスロポエチン又はその誘導体を使用することを特徴とする、請求項9〜
14のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項16】 哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項9〜15
のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項17】 哺乳動物における脳虚血の処置のために末梢適用される薬
物としてのエリスロポエチンの使用。 - 【請求項18】 血管適用される薬物としての、前記請求項に記載の使用。
- 【請求項19】 静脈内適用される薬物としての、前記請求項に記載の使用
。 - 【請求項20】 脳卒中の処置のための、請求項17〜19のいずれか1項
に記載の使用。 - 【請求項21】 1用量及び/又は1日当たり5,000IE〜100,0
00IEの投与量で使用される、請求項17〜20のいずれか1項に記載の使用
。 - 【請求項22】 1用量及び/又は1日当たり35,000IEの投与量で
使用される、請求項17〜21のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項23】 エリスロポエチンとして、天然又は組換えのヒトもしくは
動物エリスロポエチン又はその誘導体を使用することを特徴とする、請求項17
〜22のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項24】 哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項17〜2
3のいずれか1項に記載の使用。
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