ES2208208T3 - Procedimiento para la preparacion de triazolinonas substituidas. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de triazolinonas substituidas.

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ES2208208T3
ES2208208T3 ES00127207T ES00127207T ES2208208T3 ES 2208208 T3 ES2208208 T3 ES 2208208T3 ES 00127207 T ES00127207 T ES 00127207T ES 00127207 T ES00127207 T ES 00127207T ES 2208208 T3 ES2208208 T3 ES 2208208T3
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Shekhar V. Kulkarni
Vijay C. Desai
Vidyanatha A. Prasad
Eric Rivadeneira
Klaus Jelich
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Procedimiento para la preparación de una triazolinona substituida que comprende, una reacción de tionocarbamato de la siguiente **fórmula** en donde R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenilo, y R2 representa un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene en cada caso hasta 6 átomos de carbono y cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, halógeno o alcoxi C1-C4.

Description

Procedimiento para la preparación de triazolinonas substituidas.
La presente invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de triazolinonas substituidas, las cuales son compuestos intermedios en la preparación de compuestos con actividad herbicida (por ejemplo, aquellos conocidos por US 5.534.486). En particular, esta invención se refiere a la alquilación de un producto intermedio de triazolinona no alquilada, en donde la mejora comprende efectuar la reacción de alquilación bajo condiciones controladas de pH. En este contexto, el término "alquilación" representa un término genérico y, por tanto, incluye el uso de agentes alquilantes que tienen un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo arilo o un grupo arilalquilo.
En una modalidad preferida, la invención se refiere a la preparación de una 5-alcoxi(o ariloxi)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona y a la alquilación de este producto intermedio de triazolinona no alquilada para producir una 5-alcoxi(o ariloxi)-4-alquilo-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
Las triazolinonas son bien conocidas en la técnica, así como los procedimientos para su preparación y su uso como herbicidas. La Patente US 5.708.183 describe un procedimiento para la preparación de triazolinonas substituidas mediante reacción de triazolintionas con yoduro de metilo, en presencia de un agente aceptor de ácido, y posterior calentamiento del derivado de alquiltiodiazol con peróxido de hidrógeno en presencia de ácido acético. La Patente US 5.912.354 describe un procedimiento para la preparación de aminotriazolinonas substituidas, que comprende hacer reaccionar una oxadiazolinona con hidrato de hidrazina en ausencia de disolvente. La Patente US 5.917.050 describe un procedimiento para la preparación de alcoxitriazolinonas por reacción de diésteres tioimidodicarboxílicos con hidrazina, hidrato de hidrazina o un aducto ácido de hidrazina, en presencia de un diluyente y de un auxiliar básico para la reacción.
Además, las Patentes US 5.606.070; 5.599.945; y 5.594.148; describen cada una de ellas un procedimiento para la preparación de alcoxitriazolinonas que comprende hacer reaccionar diésteres iminotiocarbónicos con ésteres carbazínicos, tras lo cual se someten los derivados de semicarbazida resultantes a una reacción de condensación por ciclación.
Sin embargo, estos procedimientos del estado de la técnica producen triazolinonas en un rendimiento y con una pureza que no son satisfactorios. De este modo, existe en la técnica la necesidad de disponer de un procedimiento para preparar triazolinonas substituidas con altos valores de rendimiento y pureza.
La presente invención está relacionada con un procedimiento para la preparación de una triazolinona substituida por alquilación de un producto intermedio de triazolinona no alquilada. En este contexto, el término "alquilación" se emplea como un término genérico y, por tanto, incluye expresamente la definición de R^{3} ofrecida más adelante. El procedimiento comprende la reacción de un tionocarbamato de la siguiente fórmula general (I)
(I)R^{1}- O - 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-NH - 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}
- O - R^{2}
en donde
R^{1} y R^{2} se definen como más adelante se indica,
con hidrazina, hidrato de hidrazina o un aducto ácido de hidrazina, para producir un producto intermedio de triazolinona de la siguiente fórmula general (II)
1
en donde
R^{2} se define como más adelante se indica.
El producto intermedio de fórmula general (II) se hace reaccionar entonces con un agente alquilante de la siguiente fórmula general (III)
(III)R^{3} - X
en donde
X representa un halógeno -O-SO_{2}-O-R^{3} o -O-CO-O-R^{3} y
R^{3} se define como más adelante se indica,
a un pH de 7 a 9, en presencia de un disolvente y de una base, para producir una triazolinona substituida de la siguiente fórmula general (IV)
2
en donde
R^{2} y R^{3} se definen como más adelante se indica.
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenilo, y
R^{2} representa un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene en cada caso hasta 6 átomos de carbono y cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en la mitad cicloalquilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por halógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo arilalquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en la mitad arilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por carboxilo, nitro, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi(C_{1}- C_{4})carbonilo, y
R^{3} representa un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene en cada caso hasta 6 átomos de carbono y cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en la mitad cicloalquilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por halógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo arilalquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en la mitad arilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por carboxilo, nitro, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo.
Más preferentemente,
R^{2} representa metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, flúor, cloro o bromo, metoxi o etoxi,
o
\newpage
representa propenilo, butenilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, flúor, cloro o bromo,
o
representa ciclopropilo o ciclopropilmetilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por flúor, cloro, bromo, metilo o etilo,
o
representa fenilo o bencilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, triflúormetilo, metoxi, etoxi, diflúormetoxi, triflúormetoxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y
R^{3} representa metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, flúor, cloro o bromo, metoxi o etoxi,
o
representa propenilo, butenilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, flúor, cloro o bromo,
o
representa ciclopropilo o ciclopropilmetilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por flúor, cloro, bromo, metilo o etilo,
o
representa fenilo o bencilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, triflúormetilo, metoxi, etoxi, diflúormetoxi, triflúormetoxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
Más preferentemente,
R^{1} y R^{2} representan cada uno de ellos metilo, n- o i-propilo, y
R^{3}representa metilo.
El procedimiento de la invención se puede efectuar como un procedimiento de reacción en un único recipiente, sin aislamiento del producto intermedio de fórmula (II).
El procedimiento según la invención se efectúa generalmente a presión atmosférica. Sin embargo, también es posible realizar el procedimiento bajo una presión elevada o reducida.
La reacción de un tionocarbamato con hidrazina, hidrato de hidrazina o un aducto ácido de hidrazina, se efectúa a una temperatura de -10ºC a 95ºC aproximadamente, con preferencia a una temperatura de 0ºC a 60ºC aproximadamente. Ejemplos de aductos ácidos de hidrazina incluyen acetato de hidrazina, hidrocloruro de hidrazina y sulfato de hidrazina.
En una modalidad de la invención, la reacción de tionocarbamato con hidrazina, hidrato de hidrazina o un aducto ácido de hidrazina, se efectúa en presencia de una base, un disolvente o una mezcla de una base y un disolvente.
Bases adecuadas incluyen bases inorgánicas u orgánicas o aceptores de ácido que ya son usuales. A este respecto, se pueden citar acetatos, amidas, carbonatos y bicarbonatos, hidruros, hidróxidos o alcóxidos, todos ellos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, acetato sódico, acetato potásico o acetato cálcico, amida de litio, amida sódica, amida potásica o amida cálcica, carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato cálcico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o bicarbonato cálcico, hidruro de litio, hidruro sódico, hidruro potásico o hidruro cálcico, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido cálcico, metóxido sódico o metóxido potásico, etóxido sódico o etóxido potásico, n- o i-propóxido sódico o n- o i-propóxido potásico, n-, i-, s- o t-butóxido sódico o n-, i-, s- o t-butóxido potásico, y también compuestos básicos nitrogenados básicos tales como trimetilamina, trietilamina, tripopilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, N,N-dimetilciclohexilamina, diciclohexilamina, etildiciclohexilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetilbencilamina, piridina, 2-metil-, 3-metil-, 4-metil-, 2,4-dimetil-, 2,6-dimetil-, 3,4-dimetil- y 3,5-dimetilpiridina, 5-etil-2-metilpiridina, 5-metilaminopiridina, N-metilpiperidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU).
Disolventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, no halogenados o halogenados, tales como, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetiléter de etilenglicol o dietiléter de etilenglicol; cetonas tales como acetona, butanona o metilisobutilcetona; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosfórica; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido; alcoholes tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, s- o t-butanol, monometiléter de etilenglicol, monoetiléter de etilenglicol, monometiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol; agua; y mezclas de los anteriores.
Disolventes preferidos incluyen agua, metanol, propanol y una mezcla comercialmente disponible de xilenos que contiene etilbenceno, orto-xileno, para-xileno y meta-xileno.
En una modalidad de la invención, la reacción de un tionocarbamato con hidrato de hidrazina se efectúa en una mezcla de agua y metanol o en una mezcla de agua, propanol y xilenos.
En otra modalidad, se mantiene un flujo de nitrógeno a través de la mezcla de reacción con el fin de separar el H_{2}S formado en la reacción.
Además, en otra modalidad de la invención, se añade cloruro de bencilo a la mezcla de reacción que contiene el tionocarbamato e hidrazina, hidrato de hidrazina o aducto ácido de hidrazina, para mejorar la pureza del producto de triazolinona alquilada de fórmula (IV). El cloruro de bencilo se añade a la mezcla de reacción a una temperatura de alrededor de -10ºC a 95ºC, en una cantidad tal que el cloruro de bencilo representa del 0,1 al 10% en moles aproximadamente de la mezcla; y con preferencia de 3 a 5% en moles aproximadamente.
En una modalidad de la invención, se añade una base a la mezcla de reacción una vez terminada la reacción entre el tionocarbamato y la hidrazina, hidrato de hidrazina o aducto ácido de hidrazina. La base se añade en una cantidad tal que el pH de la mezcla resultante es de 8 a 12 aproximadamente. Bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos de un ácido que tiene un valor pKa de 5 o mayor. Ejemplos de tales bases incluyen hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y alcóxidos todos ellos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos. En una modalidad preferida, la base es hidróxido potásico.
En el procedimiento de la invención, una vez terminada la reacción entre el tionocarbamato y la hidrazina, hidrato de hidrazina o aducto ácido de hidrazina, se añade un agente alquilante a la mezcla de reacción. La alquilación del compuesto intermedio de fórmula (II) procede con alta selectividad en el átomo de N de la posición 4. En este contexto, los términos "alquilación" y "agente alquilante" (fórmula III) se emplean como términos genéricos y, por tanto, incluyen expresamente la definición anterior de R^{3}.
La reacción de alquilación se efectúa a una temperatura de alrededor de -10ºC a 95ºC y preferentemente a una temperatura de alrededor de 20ºC a 70ºC. Como resultado de la adición del agente alquilante, el pH de la mezcla de reacción disminuye a un valor de 7 a 9 aproximadamente. La mezcla de reacción se mantiene entonces a un pH de 7 a 9 aproximadamente, con preferencia de 7,5 a 8,5 aproximadamente y más particularmente de 7,9 a 8,1 aproximadamente, por adición de una base a la mezcla, según sea necesario.
El tiempo de reacción para la etapa de alquilación corresponde al tiempo que es necesario para que el pH de la mezcla de reacción permanezca estable entre 7 y 9 y preferentemente entre 7,5 y 8,5, sin la adición de una base.
La base a utilizar en la etapa de alquilación de la presente invención incluye las bases inorgánicas u orgánicas convencionales. Estas incluyen, por ejemplo, los hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como, por ejemplo, hidruro sódico, amida sódica, metilato sódico, etilato sódico, terc-butilato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, acetato sódico, acetato potásico, acetato cálcico, acetato amónico, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico o carbonato amónico, y también compuestos básicos nitrogenados orgánicos tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetilbencilamina, piridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU).
Agentes alquilantes adecuados de utilidad en el procedimiento de la presente invención incluye el compuesto de la fórmula general (III) definida anteriormente. Un agente alquilante preferido es sulfato de dimetilo. La reacción de alquilación se efectúa en presencia de un disolvente.
Disolventes adecuados de utilidad en la reacción de alquilación de la presente invención incluyen hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, opcionalmente halogenados, tales como, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetiléter de etilenglicol o dietiléter de etilenglicol; cetonas tales como acetona, butanona o metilisobutilcetona; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetiformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosfórica; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido; alcoholes tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, s- o t-butanol, monometiléter de etilenglicol, monoetiléter de etilenglicol, monometiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol; agua; y mezclas de los anteriores. Disolventes preferidos incluyen metilisobutilcetona, metanol, propanol, agua y una mezcla comercialmente disponible de xilenos que contiene etilbenceno, orto-xileno, para-xileno y meta-xileno.
En una modalidad de la invención, la reacción de alquilación se efectúa en presencia de una mezcla de agua, metanol y metilisobutilcetona o en una mezcla de agua, propanol y xilenos.
En otra modalidad de la invención, el producto de triazolinona substituida de fórmula general (IV) se aísla como un hidrato al término de la reacción de alquilación.
Además, en una modalidad preferida, se obtiene 5-metoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MMT) por metilación de 5-metoxi-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (HMT) en una mezcla de MIBC, metanol y agua. La relación molar de HMT a MIBC es de 1:2 a 1:3,5 aproximadamente, con preferencia de 1:2,8 aproximadamente. La relación molar de HMT a metanol es de alrededor de 1:5 a 1:15 y preferentemente de alrededor de 1:9,5. La relación molar de HMT a agua es de alrededor de 1:3 a 1:6 y preferentemente de alrededor de 1:4,8.
Por otro lado, en una modalidad preferida, se obtiene 5-propoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (PMT) por metilación de 5-propoxi-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (HPT) en una mezcla de xilenos, propanol y agua. La mezcla de reacción contiene una fase acuosa y una fase orgánica. La fase acuosa (fase inferior) se desecha y se recupera la PMT de la fase orgánica (fase superior) a una temperatura de 60ºC, en presencia de propanol y metanol. La relación molar de HPT a xilenos es de alrededor de 1:2 a 1:4 y preferentemente de alrededor de 1:3. La relación molar de HPT a propanol es de alrededor de 1:2 a 1:6 y preferentemente de alrededor de 1:4. La relación molar de HPT a agua es de alrededor de 1:3 a 1:9 y preferentemente de alrededor de 1:6,1.
Además, se puede mencionar que la etapa de alquilación bajo condiciones controladas de pH del procedimiento de la invención, considerada individualmente, es nueva y está fundamentada en actividad inventiva.
La invención se ilustra adicionalmente, pero de ningún modo deberá ser considerada como limitada, por los siguientes ejemplos en los cuales todas las partes y porcentajes son en peso salvo que se indique lo contrario.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de HMT
A una solución enfriada (es decir, 0ºC aproximadamente) que contiene 399 g (2,68 moles) de N-metoxicarbonil-O-metiltionocarbamato (MTC) y 710 g de metanol, se añadieron 17,8 g (0,143 moles) de hidróxido potásico acuoso al 45% y 40 g de agua. A una temperatura de alrededor de 0ºC, se añadieron a la mezcla de reacción 133,8 g (2,65 moles) de hidrato de hidrazina al 64% durante un periodo de alrededor de 2 horas y a una velocidad uniforme. Se mantuvo un flujo de nitrógeno neto por debajo de la superficie de la mezcla de reacción (para facilitar la separación del H_{2}S formado en la reacción). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de alrededor de 0ºC durante 4 horas aproximadamente. La mezcla se calentó entonces a una temperatura de alrededor de 40º C durante un periodo de tiempo de 2 horas aproximadamente. A una temperatura de alrededor de 40ºC, se añadieron a la mezcla de reacción 17,1 g (0,135 moles) de cloruro de bencilo y la mezcla se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora aproximadamente. La mezcla de reacción se calentó entonces a una temperatura de alrededor de 50ºC durante un periodo de 1 hora aproximadamente y la mezcla se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas aproximadamente. La mezcla de reacción contenía aproximadamente 262 g (2,28 moles, rendimiento 85% basado en MTC) de 5-metoxi-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (HMT) en una mezcla de metanol (MeOH) y agua.
En este momento, la suspensión de HMT o bien se hizo reaccionar adicionalmente para producir una 5-alcoxi-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (por ejemplo, ejemplo 3) o bien la HMT pura se aisló de la mezcla de reacción. Para aislar la HMT pura, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de alrededor de 0ºC, se filtró bajo vacío y la torta de filtración se lavó con 2 X 50 ml de metanol frío (alrededor de 0ºC). La torta de filtración se secó entonces en un horno de vacío a una temperatura de alrededor de 50º C durante 16 aproximadamente, para obtener 223,6 g de HMT (pureza 96,5% y rendimiento 70% basado en MTC).
Ejemplo 2 Preparación de HPT
A una solución que contiene 587 g (2,86 moles) de N-propoxicarbonil-O-propiltionocarbamato (PTC) y 240 g de propanol, se añadieron 280 g de xilenos (es decir, una mezcla comercialmente disponible de etilbenceno, orto-xileno, para-xileno y meta-xileno), 70 g de agua y 4,2 g (0,03 moles) de hidróxido potásico acuoso al 45%. La mezcla de reacción se enfrió entonces a una temperatura de alrededor de 0ºC. A una temperatura de alrededor de 0ºC, se añadieron a la mezcla de reacción 146 g (2,95 moles) de hidrato de hidrazina al 64% durante un periodo de alrededor de 2 horas a una velocidad uniforme. A través de la mezcla de reacción se mantuvo un flujo de nitrógeno neto por debajo de la superficie (para facilitar la separación del H_{2}S formado en la reacción). Después de la adición del hidrato de hidrazina, la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de alrededor de 20ºC y se agitó durante 3 horas aproximadamente. La mezcla se calentó entonces a una temperatura de alrededor de 50ºC durante un periodo de tiempo de 2 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se sometió a cocción a una temperatura de alrededor de 50ºC durante 1 hora aproximadamente. La mezcla de reacción fue diluida entonces con 525 g de xilenos. Esta suspensión contenía alrededor de 348 g (2,43 moles, rendimiento 85% basado en PTC) de 5-propoxi-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (HPT) en una mezcla de xilenos, propanol y agua.
En este momento, la HPT se hizo reaccionar adicionalmente para producir 5-propoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (por ejemplo, ejemplo 4).
Ejemplo 3 Preparación de hidrato de MMT a partir de la suspensión de HMT
A una suspensión de HMT (por ejemplo, como la preparada en el ejemplo 1), que contenía 262 g (2,28 moles) de HMT en una mezcla de metanol y agua, se añadió una solución acuosa al 45% de hidróxido potásico (KOH) a una temperatura de alrededor de 50ºC, durante un periodo de tiempo de 30 minutos aproximadamente. La solución de KOH se añadió en una cantidad tal que el pH de la mezcla de reacción aumentó a 10 aproximadamente. A la mezcla de reacción se añadieron entonces alrededor de 650 g de metilisobutilcetona (MIBC) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente (es decir, alrededor de 25ºC). Se añadieron entonces alrededor de 456 g (3,54 moles) de sulfato de dimetilo a la mezcla durante un periodo de 2 horas aproximadamente, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla en 25ºC a 30ºC aproximadamente. A medida que se añadía el sulfato de dimetilo, descendía el pH de la mezcla de reacción. El pH de la mezcla se mantuvo entre 7,9 y 8,1 aproximadamente mediante la adición simultánea de solución acuosa al 45% de KOH. Después de la adición del sulfato de dimetilo, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 60ºC aproximadamente durante un periodo de tiempo de alrededor de 4 horas, mientras se mantenía el pH entre 7,9 y 8,1 aproximadamente.
La mezcla de reacción se sometió a cocción a 60ºC aproximadamente hasta que el pH fue estable, es decir, el punto en el cual la adición de KOH acuoso deja de ser necesaria para mantener el pH entre 7,9 y 8,1 aproximadamente.
Se efectuó entonces una destilación fraccionada de la mezcla de reacción bajo presión reducida para separar el metanol y aislar el producto 5-metoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MMT) como un hidrato. Se añadieron alrededor de 680 g de agua al residuo y se calentó a una temperatura de alrededor de 75ºC para disolver la MMT. La mezcla se enfrió entonces a una temperatura de alrededor de 0ºC durante un periodo de tiempo de 4 horas aproximadamente y se agitó durante alrededor de 1 hora. La suspensión bifásica resultante se filtró y luego se lavó con 280 g de MIBC caliente y 280 g de agua enfriada con hielo. La torta de filtración se secó a temperatura ambiente durante alrededor de 8 horas bajo un vacío de 200 mm, para obtener 261 g de hidrato de MMT (1,74 moles, pureza 98% como el hidrato y rendimiento 76% basado en HMT).
Ejemplo 4 Preparación de solución de PMT en xilenos a partir de la suspensión de HPT en xilenos/propanol/agua
A una suspensión de HPT (por ejemplo, como la preparada en el ejemplo 2), que contenía 348 g (2,43 moles) de HPT en una mezcla de xilenos, propanol y agua, se añadió una solución acuosa al 45% de hidróxido potásico (KOH) a una temperatura de alrededor de 30ºC, durante un periodo de tiempo de 30 minutos aproximadamente. La solución de KOH se añadió en una cantidad tal que el pH de la mezcla de reacción aumentó a 10 aproximadamente. Se añadieron entonces alrededor de 480 g (3,77 moles) de sulfato de dimetilo a la mezcla durante un periodo de 2 horas aproximadamente, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla en 25ºC a 30ºC aproximadamente. A medida que se añadía el sulfato de dimetilo, descendía el pH de la mezcla de reacción. El pH de la mezcla se mantuvo entre 7,9 y 8,1 aproximadamente por la adición simultánea de solución acuosa al 45% de KOH. Después de la adición del sulfato de dimetilo, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 60ºC aproximadamente durante un periodo de tiempo de alrededor de 4 horas, mientras se mantenía el pH entre 7,9 y 8,1 aproximadamente.
La mezcla de reacción fue sometida a cocción a 60ºC aproximadamente hasta que el pH fue estable, es decir, el punto en el cual no es necesario realizar la adición de KOH acuoso para mantener el pH entre 7,9 y 8,1 aproximadamente. Se detuvo la agitación de la mezcla de reacción y la mezcla se separó en dos fases. La fase acuosa (fase inferior) se desechó y la fase orgánica (fase superior) se sometió a destilación bajo presión reducida para separar el metanol, dipropiléter, propanol y agua. El residuo, que consistía en 5-propoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (PMT) en bruto en xilenos, fue diluido con nuevos xilenos anhidros para ajustar su concentración a 13% aproximadamente con respecto a PMT. En este punto, la solución de PMT contenía 319 g (2,03 moles) de PMT en 2.455 g de solución total. La pureza de PMT libre de disolvente fue de 82% y el rendimiento fue de 83,5% basado en HPT.
Aunque la invención ha sido descrita con detalle anteriormente con fines ilustrativos, ha de entenderse que tales detalles son exclusivamente para esa finalidad y que los expertos en la materia podrán realizar variaciones sin desviarse por ello del espíritu y alcance de la invención, salvo en aquello que pueda quedar limitado por las reivindicaciones.

Claims (10)

1. Procedimiento para la preparación de una triazolinona substituida que comprende las etapas de:
a) reaccionar un tionocarbamato de la siguiente fórmula general (I)
(I)R^{1} - O - 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
- NH - 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}
- O - R^{2}
en donde
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenilo, y
R^{2} representa un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene en cada caso hasta 6 átomos de carbono y cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en la mitad cicloalquilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por halógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo arilalquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en la mitad arilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por carboxilo, nitro, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
con hidrazina, hidrato de hidrazina o un aducto ácido de hidrazina, para producir un producto intermedio de triazolinona de la siguiente fórmula general (II)
1
en donde R^{2} se define como anteriormente; y
b) reaccionar el producto intermedio de fórmula (II) de la etapa a) con un agente alquilante de la siguiente fórmula general (III)
(III)R^{3}-X
en donde
X representa un halógeno, -O-SO_{2}-O-R^{3} o -O-CO-O-R^{3} y
R^{3} representa un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene en cada caso hasta 6 átomos de carbono y cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en la mitad cicloalquilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por halógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo arilalquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en la mitad arilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por carboxilo, nitro, ciano, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
a un pH de 7 a 9,
en presencia de un disolvente y de una base, para producir una triazolinona substituida de la siguiente fórmula general (IV)
2
en donde R^{2} y R^{3} se definen como anteriormente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la reacción en las etapas a) y b) se efectúa a una temperatura de -10ºC a 95ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la base indicada en la etapa b) se elige del grupo consistente en hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinotérreos o de metales alcalinos.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la base indicada en la etapa b) es hidróxido potásico.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el agente alquilante es sulfato de dimetilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde las etapas a) y b) se efectúan por medio de un proceso de reacción en un único recipiente sin separación del producto intermedio de fórmula (II).
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el producto de triazolinona de fórmula (IV) es 5-metoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MMT).
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el producto de triazolinona de fórmula (IV) es 5-propoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (PMT).
9. Procedimiento para la preparación de una triazolinona substituida que comprende la etapa de hacer reaccionar el producto intermedio de fórmula general (II)
1
en donde R^{2} se define como en la reivindicación 1,
con un agente alquilante de la siguiente fórmula general (III)
(III)R^{3}-X
en donde X y R^{3} se definen como en la reivindicación 1,
a un pH de 7 a 9,
en presencia de un disolvente y de una base, para producir una triazolinona substituida de la siguiente fórmula general (IV)
2
en donde R^{2} y R^{3} se definen como anteriormente.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde se añade cloruro de bencilo en la etapa de reacción a).
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