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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung substituierter Triazolinone,
die Zwischenstufen zur Herstellung herbizid-aktiver Verbindungen
(die z. B. aus
US 5.534,486 bekannt
sind) sind. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Alkylierung
eines nicht alkylierten Triazolinon-Zwischenprodukts, wobei die
Verbesserung das Durchführen
der Alkylierungsreaktion unter pH-geregelten Bedingungen umfasst.
In diesem Zusammenhang stellt der Begriff "Alkylierung" einen allgemeinen Begriff dar und schließt somit
die Verwendung von Alkylierungsmitten mit einer Alkylgruppe, einer
Alkenylgruppe, einer Alkinylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer
Cycloalkylalkylgruppe, einer Arylgruppe oder einer Arylalkylgruppe
ein.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung eines 5-Alkoxy (oder
Aryloxy)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ons und die Alkylierung
dieses nicht alkylierten Triazolinon-Zwischenprodukts zur Herstellung eines 5-Alkoxy
(oder Aryloxy)-4-alkyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ons.
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Triazolinone sind in der Technik
wohlbekannt, ebenso wie Verfahren zur Herstellung derselben und
die Verwendung als Herbizide. Das US Patent 5,708,183 beschreibt
ein Verfahren zur Herstellung substituierter Triazolinone durch
Umsetzung von Triazolinthionen mit Mcthyliodid in Gegenwart eines säurebindenden
Reagenzes und das anschließende Erwärmen des
Alkylthiodiazol-Derivats mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von
Essigsäure.
Das US Patent 5,912,354 offenbart ein Verfahren zur Herstellung
substituierter Aminotriazolinone, wobei das Verfahren die Umsetzung
eines Oxadiazolinons mit Hydrazinhydrat in Abwesenheit eines Lösungsmittels einschließt. Das
US Patent 5,917,050 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von
Alkoxytriazolinonen durch Umsetzung von Thioimidodicarbonsäurediestern
mit Hydrazin, Hydrazinhydrat oder einem Säureaddukt von Hydrazin in Gegenwart
eines Verdünnungsmittels
und eines basischen Hilfsstoffs der Umsetzung.
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Weiterhin beschreiben die US Patente 5,606,070;
5,599,945 und 5,594,148 jeweils ein Verfahren zur Herstellung von
Alkoxytriazolinonen, wobei das Verfahren die Umsetzung von Iminothiokohlensäurediestern
mit Carbazylsäureestern
und die anschließende
Durchführung
einer cyclisierenden Kondensationsreaktion mit den sich ergebenden
Semicarbazid-Derivaten einschließt.
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Diese Verfahren des Standes der Technik
erzeugen jedoch Triazolinone in einer unbefriedigenden Ausbeute
und Reinheit. Somit besteht in der Technik ein Bedarf an einem Verfahren
zur Herstellung substituierter Triazolinone in hoher Ausbeute und
hoher Reinheit.
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines substituierten Triazolinons
durch die Alkylierung eins nicht alkylierten Triazolinon-Zwischenprodukts.
In diesem Zusammenhang wird der Begriff "Alkylierung" als allgemeiner Begriff verwendet und
schließt
somit ausdrücklich die
Definition von R
3 ein, die nachstehend angegeben
wird. Das Verfahren schließt
die Umsetzung eines Thionocarbamats der folgenden allgemeinen Formel
(I):
in der
R
1 und
R
2 wie nachstehend definiert sind,
mit
Hydrazin, Hydrazinhydrat oder einem Säureaddukt von Hydrazin ein,
um ein Triazoliuon-Zwischenprodukt der folgenden allgemeinen Formel
(II)
zu bilden, in welcher R
2 nachstehend definiert wird.
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Das Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel (Π)
wird dann mit einem Alkylierungsmittel der folgenden allgemeinen
Formel (III)
R3-X (III),in der
X
Halogen, -O-SO
2-O-R
3 oder
-O-CO-O-R
3 darstellt, und
R
3 wie nachstehend definiert ist,
bei
einem pH von 7,0 bis 9,0 in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base
umgesetzt, um ein substituiertes Triazolinon der folgenden allgemeinen
Formel (IV)
wobei R
2 und
R
3 wie nachstehend definiert sind, herzustellen.
R
1 stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe dar, und
R
2 stellt. eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe
oder eine Alkinylgruppe dar, die in jedem Fall bis zu 6 Kohlenstoffatome
aufweist, und von denen jede unsubstituiert ist oder mit Cyano,
Halogen oder C
1-C
4-Alkoxy substituiert
ist, oder
es stellt eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in
dem Cycloalkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest
dar, von denen jede unsubstituiert ist oder mit Halogen oder C
1-C
4-Alkyl substituiert
ist, oder
es stellt eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlentoffatomen
oder eine Arylalkylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen in dem
Arylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest dar, von
denen jede unsubstituiert ist oder mit Carboxyl, Nitro, Cyano, Halogen, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Halogenalkyl,
C
1-C
4-Alkoxy, C
1-C
4-Halogenalkoxy
oder C
1-C
4-Alkoxycarbonyl substituiert
ist, und
R
3 stellt ein Alkyl, Alkenyl
oder Alkinyl dar, von denen jedes bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist
und von denen jedes unsubstituiert ist oder mit Cyano, Halogen oder
C
1-C
4-Alkoxy substituiert
ist,
oder
es stellt ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
ein Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dein Cycloalkylrest
und 1 bis 4 Kohlenstoffatomn in dem Alkylrest dar, von denen jedes
unsubstituiert ist oder mit Halogen oder C
1-C
4-Alkyl substituiert ist,
oder
es
stellt Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Arylalkyl mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen in dem Arylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in dem Alkylrest dar, von denen jedes unsubstituiert ist oder mit
Carboxyl, Cyano, Nitro, Halogen, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Halogenalkyl, C
1-C
4-Alkoxy, C
1-C
4-Halogenalkoxy oder C
1-C
4-Alkoxycarbonyl substituiert ist.
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Mehr bevorzugt stellt
R2 Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-,
s- oder t-Butyl dar, von denen jedes unsubstituiert ist oder mit
Cyano, Fluor, Chlor oder Brom, Methoxy oder Ethoxy substituiert
ist,
oder
es stellt Propenyl, Butenyl, Propinyl oder Butinyl
dar, von denen jedes unsubstituiert ist oder mit Cyano, Fluor, Chlor
oder Brom substituiert ist,
oder
es stellt Cyclopropyl
oder Cyclopropylmethyl dar, von denen jedes unsubstituiert ist oder
mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Ethyl substituiert ist,
oder
es
stellt Phenyl oder Benzyl dar, von denen jedes unsubstituiert ist
oder mit Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl,
Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl
oder Ethoxycarbonyl substituiert ist, und
R3 stellt
Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl oder n-, i-, s- oder t-Butyl dar,
von denen jedes unsubstituiert ist oder mit Cyano, Fluor, Chlor
oder Brom, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
oder
es
stellt Propenyl, Butenyl, Propinyl oder Butinyl dar, von denen jedes
unsubstituiert ist oder mit Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiert
ist,
oder
es stellt Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopropylmethyl
dar, von denen jedes unsubstituiert ist oder mit Fluor, Chlor, Brom,
Methyl oder Ethyl substituiert ist,
oder
es stellt Phenyl
oder Benzyl dar, von denen jedes unsubstituiert ist oder mit Cyano,
Fluor, Chlor, Brom, Mehyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl
substituiert ist.
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Am meisten bevorzugt stellen
R1 und R2 jeweils
Methyl, n- oder i-Propyl dar und
R3 stellt
Methyl dar.
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Das Verfahren der Erfindung kann
in einem Einstufenverfahren ohne Isolierung des intermediären Produkts
der Formel (II) durchgeführt
werden.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird im Allgemeinen
bei atmosphärischem
Druck durchgeführt.
Jedoch ist es auch möglich,
das Verfahren unter erhöhtem
oder reduziertem Druck durchzuführen.
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Die Umsetzung eines Thionocarbamats
mit Hydrazin, Hydrazinhydrat oder einem Säureaddukt von Hydrazin wird
bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa
95°C und
vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C durchgeführt. Beispiele
geeigneter Säureaddukte
von Hydrazin schließen
Hydrazinacetat, Hydrazinhydrochlorid und Hydrazinsulfat ein.
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In einer Ausführungsform der Erfindung wird die
Umsetzung des Thionocarbamats mit Hydrazin, Hydrazinhydrat oder
einem Säureaddukt
von Hydrazin in Gegenwart einer Base, eines Lösungsmittels oder Mischungen
derselben durchgeführt.
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Geeignete Basen schließen die üblichen
anorganischen oder organischen Basen oder Säureakzeptoren ein. Diese schließen folgende
ein: Alkalimetall- oder Erdalkalimetallacetate, -amide, -carbonate, -bicarbonate,
-hydride, -hydroxide oder -alkoxide, wie z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat
oder Calciumacetat, Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid oder Calciumamid,
Natriumcarbonat, Kakiumcarbonat oder Calciumcarbouat, Natriumbicarbonat,
Kaliumbicarbonat oder Calciumbicarbonat, Lithiumhydrid, Natriumhydrid,
Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, Natriummethoxid oder Kaliummethoxid,
Natriumethoxid oder Kaliumethoxid, Natrium-n- oder -i-propoxid oder
Kalium-n- oder -i-propoxid, Natrium-n-, -i-, -s- oder -t-butoxid
oder Kalium-n-, -i-, -s- oder -t-butoxid, und auch basische organische
Stickstoff-Verbindungen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin,
Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin,
Dicyclohexylamin, Ethyldicyclohexylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethylbenzylamin,
Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-,
3,4-Dimethyl- und 3,5-Dimethylpyridin, 5-Ethyl-2-methyl-pyridin,
4-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan
(DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
(DBU).
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Geeignete Lösungsmittel schließen die
folgenden ein: aliphatische, alicyclische oder aromatische, nicht
halogenierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol,
Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan,
Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan; Ether wie Diethylether,
Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglycoldimethylether
oder Ethylenglycoldiethylether; Ketone wie Aceton, Butanon oder
Methylisobutylketon; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril oder
Butyronitril; Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid;
Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid;
Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, s- oder t-Butanol,
Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycolmonomethylether,
Diethylenglycolmonoethylether; Wasser und deren Mischungen.
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Bevorzugte Lösungsmittel schließen Wasser,
Methanol, Propanol und eine im Handel erhältliche Mischung von Xylolen,
die Ethylbenzol, ortho-Xylol, para-Xylol und meta-Xylol enthält, ein.
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In einer Ausführungsform der Erfindung wird die
Umsetzung eines Thionocarbamats mit Hydrazinhydrat in einer Mischung
von Wasser und Methanol oder einer Mischung von Wasser, Propanol
und Xylolen durchgeführt.
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In einer anderen Ausführungsform
wird ein Strömen
von Stickstoff durch die Reaktionsmischung aufrechterhalten, um
das bei der Umsetzung gebildete H2S zu entfernen.
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Weiterhin wird in einer anderen Ausführungsform
der Erfindung Benzylchlorid zu der Reaktionsmischung, die Thionocarbamat
und Hydrazin, Hydrazinhydrat oder ein Säureaddukt von Hydrazin enthält, gegeben,
um die Reinheit des alkylierten Triazolinon-Produkts der Formel
(IV) zu verbessern. Das Benzylchlorid wird zu der Reaktionsmischung bei
einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa
95°C in
einer derartigen Menge gegeben, dass das Benzylchlorid etwa 0,1
Mol-% bis etwa 10 Mol-% der Mischung und vorzugsweise etwa 3 Mol-%
bis etwa 5 Mol-% ausmacht.
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In einer Ausführungsform der Erfindung wird nach
der Vervollständigung
der Umsetzung zwischen dem Thionocarbamat und Hydrazin, Hydrazinhydrat oder
dem Säureaddukt
des Hydrazins eine Base zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Base
wird in einer derartigen Menge zugegeben, dass der pH der sich ergebenden
Mischung etwa 8,0 bis etwa 12,0 ist. Geeignete Basen schließen Alkalimetall-
oder Erdalkalimetallsalze einer Säure mit einem pKa-Wert von 5
oder höher
ein. Beispiele solcher Basen schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide,
-carbonate, bicarbonate und -Alkoxide ein. In einer bevorzugten
Ausführungsform
ist die Base Kaliumhydroxid.
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In dem Verfahren der Erfindung wird
nach der Vervollständigung
der Umsetzung zwischen dein Thionocarbamat und Hydrazin, Hydrazinhydrat
oder dem Säureaddukt
von Hydrazin ein Alkylierungsmittel zu der Reaktionsmischung gegeben.
Die Alkylierung der intermediären
Verbindung der Formel (II) erfolgt mit hoher Selektivität am N-Atom
in der Position 4. In diesem Zusammenhang werden die Ausdrücke "Alkylierung" und "Alkylierungsmittel" (Formel III) als allgemeine
Ausdrücke
verwendet, und somit schließen
sie ausdrücklich
die obige Definition von R3 ein.
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Die Alkylierungsreaktion wird bei
einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa
95°C und
vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 70°C durchgeführt. Als
Ergebnis der Zugabe des Alkylierungsmittels nimmt der pH der Reaktionsmischung
auf einen Wert von etwa 7,0 bis etwa 9,0 ab. Die Reaktionsmischung
wird dann bei einem pH von etwa 7,0 bis etwa 9,0, vorzugsweise von
etwa 7,5 bis etwa 8,5, und am meisten bevorzugt von etwa 7,9 bis etwa
8,1 gehalten, indem man eine Base nach Bedarf zu der Mischung gibt.
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Die Reaktionszeit für den Alkylierungsschritt entspricht
der Zeitspanne, die notwendig ist, damit der pH der Reaktionsmischung
zwischen 7,0 und 9,0 und vorzugsweise zwischen 7,5 und 8,5 stabil
bleibt, ohne dass eine Base zugegeben wird.
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Eine Base zur Verwendung in dem Alkylierungsschritt
der vorliegenden Erfindung schließt die konventionellen anorganischen
oder organichen Basen ein. Diese schließen z. B. die folgenden ein:
die Hydride, Hydroxide, Amide, Alkoholate, Acetate, Carbonate oder
Hydrogencarbonate von Erdalkalimetallen oder Alkalimetallen, wie
z. B. Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethylat, Natriumethylat,
Kalium-t-butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid,
Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Ammoniumacetat, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat
oder Ammnoniumcarbonat, und auch basische organische Stickstoff-Verbindungen, wie
Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethylbenzylamin,
Pyridin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
(DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU).
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Geeignete Alkylierungsmittel zur
Verwendung in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen
wie der oben definierten allgemeinen Formel (III) ein. Ein bevorzugtes
Alkylierungsmittel ist Dimethylsulfat. Die Alkylierungsreaktion
wird in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt.
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Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung
in der Alkylierungsreaktion der vorliegenden Erfindung schließen die
folgenden ein: aliphatische, alicyclische oder aromatische, gegebenenfalls
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol,
Dichlorbenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform,
Tetrachlormethan; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran oder Ethylenglycoldimethylether oder Ethylenglycoldiethylether;
Ketone wie Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon; Nitrile wie Acetonitril,
Propionitril oder Benzonitril; Amide wie N,N-Dimethylfonamid, N,N-Dimethylacetamid,
N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid;
Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid,
Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, s- oder
t-Butanol, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycolmnonoethylether,
Diethylenglycolmonomethylether, Diethylenglycolmonoethylether; Wasser und
Mischungen derselben. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Methylisobutylketon,
Methanol, Propanol, Wasser und eine im Handel erhältliche
Mischung von Xylolen, die Ethylbenzol, ortho-Xylol, para-Xylol und
meta-Xylol enthält.
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In einer Ausführungsform der Erfindung wird die
Alkylierungsreaktion in Gegenwart einer Mischung von Wasser, Methanol
und Methylisobutylketon oder einer Mischung von Wasser, Propanol
und Xylolen durchgeführt.
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In einer anderen Ausführungsform
der Erfindung wird das substituierte Triazolinon-Produkt der allgemeinen
Formel (N) als Hydrat am Ende der Alkylierungsreaktion isoliert.
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Weiterhin wird in einer bevorzugten
Ausführungsform
5-Methoxy-4-diethyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (MMT) durch Methylierung von 5-Methoxy-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (HMT)
in einer Mischung von MIBK, Methanol und Wasser hergestellt. Das
Stoffmengenverhältnis
von HMT zu MIBK beträgt
etwa 1,0 : 2,0 bis etwa 1,0 : 3,5 und vorzugsweise etwa 1,0 : 2,8.
Das Stoffmengenverhältnis
von HMT zu Methanol beträgt
etwa 1,0 : 5,0 bis etwa 1,0 : 15,0 und vorzugsweise etwa 1,0 : 9,5.
Das Stoffmengenverhältnis
von HMT zu Wasser beträgt
etwa 1,0 : 3,0 bis etwa 1,0 : 6,0 und vorzugsweise etwa 1,0 : 4,8.
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Darüber hinaus wird in einer bevorzugten Ausführungsform
5-Propoxy-4-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (PMT) durch Methylierung von
5-Propoxy-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (HPT) in einer Mischung
von Xylolen, Propanol und Wasser hergestellt. Die Reaktionsmischung
enthält eine
wässrige
Phase und eine organische Phase. Die wässrige Phase (untere Phase)
wird verworfen, und das PMT wird aus der organischen Phase (obere Phase)
bei einer Temperatur von 60°C
in Gegenwart von Propanol und Methanol gewonnen. Das Stoffmeugenverhältnis von
HPT zu Xylolen beträgt
etwa 1,0 : 2,0 bis etwa 1,0 : 4,0 und vorzugsweise etwa 1,0 : 3,0.
Das Stoffmengenverhältnis
von HPT zu Propanol beträgt
etwa 1,0 : 2,0 bis etwa 1,0 : 6,0 und vorzugsweise etwa 1,0 : 4,0.
Das Stoffmengenverhältnis von
HPT zu Wasser beträgt
etwa 1,0 : 3,0 bis etwa 1,0 : 9,0 und vorzugsweise etwa 1,0 : 6,1.
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Weiterhin kann erwähnt werden,
dass der Alkylierungsschritt unter pH-gesteuerten Bedingungen des
erfindungsgemäßen Verfahrens
allein genommen neu ist und auf einer erfinderischen Tätigkeit
basiert.
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Die Erfindung wird weiterhin durch
die folgenden Beispiele – ohne
aber auf dieselben beschränkt
zu sein –erläutert, in
denen alle Teile und Prozente auf das Gewicht bezogen sind, falls
nichts Anderweitiges angegeben wird.
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Beispiele
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Beispiel 1 – Herstellung
von HMT
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Zu einer gekühlten Lösung (d. h. von etwa 0°C), die 399,0
g (2,68 mol) N-Methoxycarbonyl-0-methylthionocarbamat
(MTC) und 710 g Methanol enthält,
wurden 17,8 g (0,143 mol) 45%iges wässriges Kaliumhydroxid und
40,0 g Wasser gegeben. Bei einer Temperatur von etwa 0°C wurden 133,8
g (2,65 mol) 64%iges Hydrazinhydrat während einer Zeitspanne von
etwa 2 Stunden mit gleichmäßiger Geschwindigkeit
zu der Reaktionsmischung gegeben. In der Reaktionsmischung wurde
ein Netto-Stickstoffstrom unter der Oberfläche beibehalten (um beim Entfernen
des in der Umsetzung gebildeten H2S behilflich
zu sein). Die Reaktionsmischung wurde etwa 4 Stunden lang bei einer
Temperatur von etwa 0°C
gerührt.
Dann wurde die Mischung während einer
Zeitspanne von etwa 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 40°C erwärmt. Bei
einer Temperatur von etwa 40°C
wurden 17,1 g (0,135 mol) Benzylchlorid zu der Reaktionsmischung
gegeben, und die Mischung wurde etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur
gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung während einer Zeitspanne von
etwa 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 50 erwärmt, und
die Mischung wurde etwa 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten.
Die Reaktionsmischung enthielt etwa 262 g (2,28 mol, 85% Ausbeute,
bezogen auf MTC) 5-Methoxy-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (HMT)
in einem Gemisch von Methanol (MeOH) und Wasser.
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An diesem Punkt wurde die HMT-Aufschlämmung entweder
weiter umgesetzt, um 5-Alkoxy-4-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (z.
B. Beispiel 3) zu bilden, oder das reine HMT wurde aus der Reaktionsmischung
isoliert. Um das reine HMT zu isolieren, wurde die Reaktionsmischung
auf eine Temperatur von etwa 0°C
gekühlt,
unter Vakuum filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 2 × 50 ml
kaltem Methanol (von etwa 0°C)
gewaschen. Der Filterkuchen wurde dann etwa 16 Stunden lang im Vakuumofen
von etwa 50°C
getrocknet, um 223,6 g HMT (96,5% Reinheit und 70,0% Ausbeute, bezogen
auf MTC) zu erhalten.
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Beispiel 2 – Herstellung
von HPT
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Zu einer Lösung, die 587,0 g (2,86 mol) N-Propoxycarbonyl-O-propyl-thionocarbamat
(PTC) und 240 g Propanol enthält,
wurden 280 g Xylole (d. h. eine im Handel erhältliche Mischung von Ethylbenzol,
o-Xylol, p-Xylol
und m-Xylol), 70,0 g Wasser und 4,2 g (0,0,3 mol) 45%iges wässriges
Kaliumhydroxid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf eine
Temperatur von etwa 0°C
abgekühlt.
Bei einer Temperatur von etwa 0°C
wurden 146,0 g (2,95 mol) 64%iges Hydrazihydrat während einer
Zeitspanne von etwa 2 Stauden mit gleichmäßiger Geschwindigkeit zu der
Reaktionsmischung gegeben. In der Reaktionsmischung wurde ein Netto-Stickstoffstrom unter
der Oberfläche
beibehalten (um beim Entfernen des in der Umsetzung gebildeten H2S behilflich zu sein). Nach der Zugabe des
Hydrazinhydrats wurde die Reaktionsmischung auf eine Temperatur
von etwa 20°C
erwärmt
und etwa 3 Stunden lang gerührt. Dann
wurde die Mischung während
einer Zeitspanne von etwa 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 50°C erwärmt. Die
Reaktionsmischung wurde etwa 1 Stunde lang bei einer Temperatur
von etwa 50°C
gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 525 g Xylolen verdünnt. Die
Aufschlämmung
enthielt etwa 348 g (2,43 mol, 85% Ausbeute, bezogen auf PTC) 5-Propoxy-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on
(HPT) in einer Mischung von Xylolen, Propanol und Wasser.
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Au diesem Punkt wurde das HPT weiterhin umgesetzt,
um 5-Propoxy-4-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (z. B. Beispiel 4) herzustellen.
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Beispiel 3 – Herstellung
von MMT-Hydrat aus einer HMT-Aufschlämmung
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Zu einer HMT-Aufschlämmung (wie
sie z. B. im Beispiel 1 hergestellt wurde), die 262 g (2,28 mol) HMT
in einer Mischung von Methanol und Wasser enthielt, wurde 45%ige
wässrige
Kaliumhydroxid (KOH)-Lösung während einer
Zeitspanne von etwa 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 50°C gegeben.
Die KOH-Lösung wurde
in einer derartigen Menge zugegeben, dass der pH der Reaktionsmischung
auf etwa 10,0 anstieg. Etwa 650 g Methylisobutylketon (MIBK) wurden
dann zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde auf
Raumtemperatur (d. h. etwa 25°C)
gekühlt.
Etwa 446 g (3,54 mol) Dimethylsulfat wurden dann während einer
Zeitspanne von etwa 2 Stunden zu der Mischung gegeben, wobei die
Temperatur der Mischung zwischen etwa 25°C und etwa 30°C gehalten
wurde. Nachdem das Dimethylsulfat zugegeben worden war, nahm der
pH der Reaktionsmischung ab. Der pH der Mischung wurde zwischen
etwa 7,9 und etwa 8,1 gehalten, indem man gleichzeitig 45%ige wässrige KOH-Lösung zugab.
Nach der Zugabe des Dimethylsulfats wurde die Temperatur der Reaktionsmischung während einer
Zeitspanne von etwa 4 Stunden auf etwa 60°C erhöht, wobei der pH zwischen etwa
7,9 und etwa 8,1 gehalten wurde.
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Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 60°C gekocht,
bis der pH stabil war, d. h. der Punkt, an dem die Zugabe von wässrigem
KOH nicht notwendig war, um den pH zwischen etwa 7,9 und etwa 8,1
zu halten.
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Dann wurde eine fraktionierte Destillation
der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck durchgeführt, um
das Methanol zu entfernen und das 5-Methoxy-4-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on
(MMT)-Produkt als Hydrat zu isolieren. Etwa 680 g Wasser wurden
zu dein Rückstand
gegeben und auf eine Temperatur von etwa 75°C erwärmt, um das MMT zu lösen. Die
Mischung wurde dann während
einer Zeitspanne von etwa 4 Stunden auf eine Temperatur von etwa
0°C gekühlt und
etwa 1 Stunde lang gerührt.
Die sich ergebende Zweiphasen-Aufschlämmung wurde filtriert und dann
mit 280 g warmem MIBK und 280 g eiskaltem Wasser gewaschen. Der
Filterkuchen wurde etwa 8 Stunden lang unter einem Vakuum von 200
mm bei Raumtemperatur getrocknet, um 261 g MMT-Hydrat (1,74 mol,
Reinheit: 98% als Hydrat, Ausbeute: 76%, bezogen auf HMT) zu erhalten.
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Beispiel 4 – Herstellung
einer PMT-Lösung
in Xylolen aus einer HPT-Aufschämmung
in Xylolen/Pronanol/Wasser
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Zu einer HPT-Aufschlämmung (wie
sie z. B. im Beispiel 2 hergestellt wurde), die 348 g (2,43 mol) HPT
in einer Mischung von Xylolen, Propanol und Wasser enthielt, wurde
45%ige wässrige
Kaliumhydroxid (KOH)-Lösung während einer
Zeitspanne von etwa 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 30°C gegeben.
Die KOH-Lösung wurde
in einer derartigen Menge zugegeben, dass der pH der Reaktionsmischung
auf etwa 10,0 anstieg. Etwa 480 g (3,77 mol) Dimethylsulfat wurden
dann während
einer Zeitspanne von etwa 2 Stunden zu der Mischung gegeben, wobei
die Temperatur der Mischung zwischen etwa 25°C und etwa 30°C gehalten
wurde. Nachdem das Dimethylsulfat zugegeben worden war, nahm der
pH der Reaktionsmischung ab. Der pH der Mischung wurden zwischen
etwa 7,9 und etwa 8,1 gehalten, indem man gleichzeitig 45%ige wässrige KOH-Lösung zugab. Nach der Zugabe
des Dimethylsulfats wurde die Temperatur der Reaktionsmischung während einer
Zeitspanne von etwa 4 Stunden auf etwa 60°C erhöht, wobei der pH zwischen etwa
7,9 und etwa 8,1 gehalten wurde.
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Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 60°C gekocht,
bis der pH stabil war, d. h. der Punkt, an dem die Zugabe von wässrigem
KOH nicht notwendig war, um den pH zwischen etwa 7,9 und etwa 8,1
zu halten. Das Rühren
der Reaktionsmischung wurde gestoppt, und die Mischung trennte sich
in zwei Phasen auf. Die wässrige
Phase (untere Phase) wurde verworfen, und die organische Phase (obere Phase)
wurde einer Destillation unter reduziertem Druck unterzogen, um
Methanol, Dipropylether, Propanol und Wasser zu entfernen. Der Rückstand,
der aus rohem 5-Propoxy-4-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on
(PMT) in Xylolen bestand, wurde mit frischen wasserfreien Xylolen
verdünnt, um
die Konzentration desselben in Bezug auf PMT auf etwa 13% einzustellen.
An diesem Punkt enthielt die PMT-Lösung 319 g (2,03 mol) PMT in
2455 g der gesamten Lösung.
Die Reinheit im lösungsmittelfreiem
Zustand des PMT war 82%, und die Ausbeute betrug 83,5%, bezogen
auf HTP.
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Obwohl die Erfindung zum Zwecke der
Erläuterung
im Vorhergehenden ausführlich
beschrieben wurde, sollte es klar sein, dass solche Details nur diesem
Zweck dienen und Variationen durch den Fachmann durchgeführt werden
können,
ohne vom Erfindungsgedanken und Bereich der Erfindung abzuweichen,
mit der Ausnahme, wie sie durch die Ansprüche eingeschränkt werden
kann.
zu bilden, in welcher R2 wie oben definiert ist; und b) Umsetzung des Zwischenstufenprodukts der Formel (II) um Schritt a) mit einem Alkylierungsmittel der folgenden allgemeinen Formel (III)
wobei R2 und R3 wie oben definiert sind, herzustellen.
in der R2 und R3 wie oben definiert sind, herzustellen.