CN1192024C - 制备取代的三唑酮的方法 - Google Patents
制备取代的三唑酮的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1192024C CN1192024C CNB001375253A CN00137525A CN1192024C CN 1192024 C CN1192024 C CN 1192024C CN B001375253 A CNB001375253 A CN B001375253A CN 00137525 A CN00137525 A CN 00137525A CN 1192024 C CN1192024 C CN 1192024C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- methyl
- unsubstituted
- bromine
- chlorine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical class O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 16
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 14
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005527 methyl sulfate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N etoperidone Chemical class O=C1N(CC)C(CC)=NN1CCCN1CCN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 14
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical compound CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002897 organic nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 5-Ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(C)N=C1 NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229910001038 basic metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- ZGCHATBSUIJLRL-UHFFFAOYSA-N hydrazine sulfate Chemical compound NN.OS(O)(=O)=O ZGCHATBSUIJLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009333 weeding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备取代的三唑酮的方法，三唑酮是制备除草活性化合物的中间体。本发明尤其涉及非烷基化的三唑酮中间体产物的烷基化，其中改进包括在控制pH的条件下进行烷基化反应。在一个优选的实施方案中，本发明涉及5-烷氧基(或芳氧基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮的制备以及将该非烷基化的三唑酮中间产物烷基化制备5-烷氧基(或芳氧基)-4-烷基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
Description
本发明涉及一种制备取代的三唑酮的方法，三唑酮是制备除草活性化合物的中间体(US 5534486)。本发明尤其涉及非烷基化的三唑酮中间体产物的烷基化，其中改进包括在控制pH的条件下进行烷基化反应。在本文中术语“烷基化”表示一般的术语，因此包括使用具有烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基的烷基化试剂。
优选的实施方案中，本发明涉及5-烷氧基(或芳氧基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮的制备以及将该非烷基化的三唑酮中间产物烷基化制备5-烷氧基(或芳氧基)-4-烷基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
三唑酮是本领域公知的，其制备方法和作为除草剂的用途也是公知的。美国专利5708183描述了制备取代的三唑酮的方法，在酸结合剂的存在下，三唑啉硫酮(triazolinethione)与一碘甲烷反应，然后在乙酸存在下与过氧化氢一起加热烷基噻二唑衍生物。美国专利5912354公开了一种制备取代的氨基三唑酮的方法，包括在没有溶剂存在下噁二唑酮与水合肼反应。美国专利5917050描述了一种制备烷氧基三唑酮的方法，在稀释剂和碱性反应助剂的存在下，硫代亚氨二羧酸二酯与肼、水合肼或肼的酸加成物反应。
此外，美国专利5606070、5599945和5594148分别描述了制备烷氧基三唑酮的制备方法，包括亚氨硫代羧酸二酯与carbazinic酯反应，然后将生成的半卡巴肼衍生物进行环化缩合反应。
但是，这些现有方法制备三唑酮的产率和纯度不令人满意。因此，本领域需要一种高产率高纯度制备取代的三唑酮的方法。
本发明涉及通过将非烷基化的三唑酮中间体产物烷基化制备取代的三唑酮的方法。在本文中，术语“烷基化”用作一般的术语，因此明确地包括下文所述的R3的定义。该方法包括下述通式(I)的硫羰氨基甲酸酯
其中
R1表示未取代的或取代的烷基、芳烷基或芳基，和
R2表示未取代的或取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，
与肼、水合肼或肼的酸加成物反应生成下述通式(II)表示的三唑酮中间体产物：
其中
R2定义如上。
然后，在控制pH的反应条件下，在溶剂和碱存在下，通式(II)的中间体产物与下述通式(III)的烷基化试剂反应，
R3-X (III)
其中
X表示卤素、-O-SO2-O-R3或-O-CO-O-R3，和
R3表示未取代的或取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，
制备下述通式(IV)的取代的三唑酮
其中
R2和R3定义如上。
在本发明的一个优选实施方案中，
R1表示1-4个碳原子的烷基、苄基或苯基，和
R2表示烷基、链烯基或链炔基，每种情况下有至多6个碳原子，并且每个基团是未取代的或被氰基、卤素或C1-C4烷氧基取代，
或
表示有3-6个碳原子的环烷基或在环烷基部分有3-6个碳原子和在烷基部分有1-4个碳原子的环烷基烷基，每个基团是未取代的或被卤素或C1-C4烷基取代，
或
表示有6或10个碳原子的芳基或芳基部分有6或10个碳原子和烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基，每个基团是未取代的或被羧基、硝基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷氧基羰基取代，和
R3表示烷基、链烯基或链炔基，每种情况下有至多6个碳原子，并且每个基团是未取代的或被氰基、卤素或C1-C4烷氧基取代，
或
表示有3-6个碳原子的环烷基或在环烷基部分有3-6个碳原子和在烷基部分有1-4个碳原子的环烷基烷基，每个基团是未取代的或被卤素或C1-C4烷基取代，
或
表示有6-10个碳原子的芳基或芳基部分有6-10个碳原子和烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基，每个基团是未取代的或被羧基、氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷氧基羰基取代。
更优选
R2表示甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基，每个基团是未取代的或被氰基、氟、氯或溴、甲氧基或乙氧基取代，
或
表示丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯或溴取代，
或
表示环丙基或环丙基甲基，每个基团是未被取代的或被氟、氯、溴、甲基或乙基取代，
或
表示苯基或苄基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，和
R3表示甲基、乙基、正或异丙基或正、异、仲或叔丁基，每个基团是未取代的或被氰基、氟、氯或溴、甲氧基或乙氧基取代，
或
表示丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯或溴取代，
或
表示环丙基、环丁基或环丙基甲基，每个基团是未被取代的或被氟、氯、溴、甲基或乙基取代，
或
表示苯基或苄基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代。
最优选
R1和R2分别表示甲基、正或异丙基，和
R3表示甲基。
本发明的方法可以一锅式工艺进行，无需分离式(II)的中间产物。
根据本发明的方法通常在环境压力下进行。但是也可以在升高或降低的压力下进行。
硫羰氨基甲酸酯与肼、水合肼或肼的酸加成物的反应在约-10℃-约95℃的温度下进行，优选在约0℃-约60℃的温度进行。适合的肼的酸加成物的例子包括乙酸肼、盐酸肼和硫酸肼。
在本发明的实施方案中，硫羰氨基甲酸酯与肼、水合肼或肼的酸加成物的反应在碱、溶剂或其混合物的存在下进行。
适合的碱包括常用的无机或有机碱或酸受体。这些包括碱金属或碱土金属的醋酸盐、氨化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇化物，诸如例如醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙、氨基化锂、氨化钠、氨化钾或氨化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙、氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、正或异丙醇钠、正或异丙醇钾、正、异、仲或叔丁醇钠、正、异、仲或叔丁醇钾，以及碱性有机氮化合物，诸如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、N，N-二甲基环己胺、二环己胺、乙基二环己胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2，4-二甲基、2，6-二甲基、3，4-二甲基和3，5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)。
适合的溶剂包括脂族、脂环族或芳族、非卤代的或卤代的烃类，诸如例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，诸如乙醚、异丙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，诸如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈类，诸如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯类，诸如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜类，诸如二甲基亚砜；醇类，诸如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚；水；和它们的混合物。
优选的溶剂包括水、甲醇、丙醇和可从市场获得的含有乙苯、邻二甲苯、对二甲苯和间二甲苯的二甲苯混合物。
在本发明的一个实施方案中，硫羰氨基甲酸酯与水合肼的反应在水和甲醇的混合物中或在水、丙醇和二甲苯的混合物中进行。
在另一个实施方案中，在反应混合物中持续通入氮气，用于除去反应中形成的H2S。
此外，在本发明的另一个实施方案中，在含有硫羰氨基甲酸酯和肼、水合肼或肼的酸加成物的反应混合物中加入氯苄以提高式(IV)烷基化的三唑酮产物的纯度。在约-10℃-约95℃的温度将氯苄加入到反应混合物中，加入氯苄的量使其为反应混合物的约0.1％摩尔-约10％摩尔，优选约3％摩尔-约5％摩尔。
在本发明的一个实施方案中，在硫羰氨基甲酸酯与肼、水合肼或肼的酸加成物的反应完成后将碱加入到反应混合物中。加入碱的量使反应混合物的pH为约8.0-约12.0。适合的碱包括碱金属或碱土金属的pKa值大于或等于5的酸的盐。这类碱的例子包括碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和醇化物。在一个优选的实施方案中，碱是氢氧化钾。
在本发明的方法中，在硫羰氨基甲酸酯与肼、水合肼或肼的酸加成物的反应完成后将烷基化试剂加入到反应物中。式(II)中间体化合物的烷基化在4-位的N原子上高选择性地进行。在本文中，术语“烷基化”和“烷基化试剂”(式III)作为一般性术语使用，因此明确地包括上述R3的定义。
烷基化反应在约-10℃-约95℃的温度进行，优选约20℃-约70℃。加入烷基化试剂的结果是反应混合物的pH降低到约7.0-约9.0。然后保持pH从约7.0-约9.0，优选约7.5-约8.5，最优选约7.9-约8.1，如果需要，加入碱。
烷基化步骤的反应时间相应于不加碱时将反应混合物的pH稳定保持在7.0-9.0、优选7.5-8.5所需的时间。
用于本发明烷基化步骤的碱包括常用的无机或有机碱。这些包括例如碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，诸如例如氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、醋酸钠、醋酸钾、醋酸钙、醋酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵、以及碱性有机氮化合物，诸如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)。
适用于本发明方法的烷基化试剂包括上述定义的通式(III)化合物。优选的烷基化试剂是硫酸二甲酯。烷基化反应在溶剂存在下进行。
适用于本发明的烷基化反应的溶剂包括脂族、脂环族或芳族、任选地被卤代的烃类，诸如例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，诸如乙醚、异丙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，诸如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈类，诸如乙腈、丙腈或苯腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯类，诸如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜类，诸如二甲基亚砜；醇类，诸如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚；水和它们的混合物。优选的溶剂包括甲基异丁基酮、甲醇、丙醇、水和可从市场获得的含有乙苯、邻二甲苯、对二甲苯和间二甲苯的二甲苯混合物。
在本发明的一个实施方案中，烷基化反应在水、甲醇和甲基异丁基酮的混合物或在水、丙醇和二甲苯混合物的存在下进行。
在本发明的另一个实施方案中，在烷基化反应结束时将通式(IV)的被取代的三唑酮产物产物作为水合物分离。
此外，在优选实施方案中，在MIBK、甲醇和水的混合物中，将5-甲氧基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(HMT)甲基化制备5-甲氧基-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MMT)。HMT对MIBK的摩尔比为约1.0∶2.0至约1.0∶3.5，优选约1.0∶2.8。HMT对甲醇的摩尔比为约1.0∶5.0至约1.0∶15.0，优选约1.0∶9.5。HMT对水的摩尔比为约1.0∶3.0至约1.0∶6.0，优选约1.0∶4.8。
另外，在一个优选的实施方案中，在二甲苯、丙醇和水的混合物中，将5-丙氧基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(HPT)甲基化制备5-丙氧基-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(PMT)。反应混合物含有水相和有机相。弃去水相(下面的相)，在60℃的温度，在丙醇和甲醇存在下，从有机相(上面的相)中回收PMT。HPT对二甲苯的摩尔比为约1.0∶2.0至约1.0∶4.0，优选约1.0∶3.0。HPT对丙醇的摩尔比为约1.0∶2.0至约1.0∶6.0，优选约1.0∶4.0。HPT对水的摩尔比为约1.0∶3.0至约1.0∶9.0，优选约1.0∶6.1。
此外还应述及的是，独立的本发明的在控制的pH条件下进行的烷基化步骤是新颖的和有创造性的。
本发明通过下列实施例进一步说明但不局限于此。实施例中除非特别说明，所有的份数和百分数均基于重量。
实施例
实施例1-HMT的制备
向冷却的(即，约0℃)含有399.0g(2.68mol)N-甲氧基羰基-O-甲基硫羰氨基甲酸酯(MTC)和710g甲醇的溶液中加入17.8g(0.143mol)的45％氢氧化钾水溶液和40.0g水。在约0℃的温度，向反应混合物中在约2小时期间以均匀速率加入133.8g(2.65mmol)64％的水合肼。在反应混合物中保持净表面下(net subsurface)的氮气流(帮助除去反应形成的H2S)。在约0℃的温度搅拌反应混合物约4小时。然后在约2小时期间将混合物加热到约40℃。在约40℃的温度，向反应混合物中加入17.1g(0.135mol)氯苄，将混合物在该温度保持约1小时。然后在约1小时期间将反应混合物加热到约50℃的温度，将混合物保持在该温度约2小时。反应混合物含有在甲醇(MeOH)和水的混合物中的约262g(2.28mol，基于MTC的产率为85％)的5-甲氧基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(HMT)。
此时，或者将HMT淤浆继续反应制备5-烷氧基-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(例如实施例3)，或者从反应混合物中分离纯的HMT。为了分离纯的HMT，将反应混合物冷却到约0℃的温度，真空下过滤，用2×50ml冷(约0℃)甲醇洗涤滤饼。然后在真空炉中在约50℃的温度将滤饼干燥约16小时，得到223.6gHMT(纯度96.5％，基于MTC的产率为70.0％)。
实施例2-HPT的制备
向含有587.0g(2.86mol)N-丙氧基羰基-O-丙基硫羰氨基甲酸酯(PTC)和240g丙醇的溶液中加入280g的二甲苯(即，可从市场获得的含有乙苯、邻二甲苯、对二甲苯和间二甲苯的混合物)、70.0g水和4.2g(0.03mol)45％的氢氧化钾水溶液。然后将反应混合物冷却到约0℃的温度。在约0℃的温度，向反应混合物中在约2小时期间以均匀速率加入146.0g(2.95mmol)64％的水合肼。在反应混合物中保持净表面下的氮气流(帮助除去反应形成的H2S)。在加入水合肼后，将反应混合物加热到约20℃的温度并搅拌约3小时。然后在约2小时期间将混合物加热到约50℃。反应混合物在约50℃的温度煮约1小时。然后用525g二甲苯稀释反应混合物。该淤浆含有在二甲苯、丙醇和水中的约348g(2.43mol，基于PTC的产率为85％)的5-丙氧基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(HPT)。
此时，将HPT继续反应制备5-丙氧基-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(例如实施例4)。
实施例3-从HMT制备MMT水合物
HMT淤浆(例如，如实施例1制备的)含有在甲醇和水的混合物中的约262g(2.28mol)HMT，在约50℃的温度，在约30分钟期间，向该淤浆中加入45％的氢氧化钾(KOH)水溶液。加入的KOH溶液的量使反应混合物的pH增加到约10.0。然后向反应混合物中加入约650g甲基异丁基酮(MIBK)，混合物冷却到室温(即，约25℃)。然后在约2小时期间向混合物中加入约446g(3.54mol)的硫酸二甲酯，同时保持混合物的温度在约25℃-约30℃。由于硫酸二甲酯的加入，反应混合物的pH降低。通过同时加入45％KOH水溶液将混合物的pH保持在约7.9-约8.1。加入硫酸二甲酯后，在约4小时期间将反应混合物的温度提高到约60℃，同时保持pH约7.9-约8.1。
反应混合物在约60℃煮到pH稳定，即，无需加入KOH水溶液保持pH约7.9-约8.1的时候。
然后在减压下进行反应混合物的分馏以除去甲醇并分离作为水合物的5-甲氧基-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MMT)。在残留物中加入约680g水，加热到约75℃的温度溶解MMT。然后在约4小时期间将混合物冷却到约0℃的温度，搅拌约1小时。将得到的两相淤浆过滤，随后用280g温热的MIBK和280g冰冷的水洗涤。滤饼在200mm真空下在室温干燥约8小时，得到261gMMT水合物(1.74mol，作为水合物的纯度98％， 基于HMT的产率为76％)。
实施例4-从HPT在二甲苯/丙醇/水中的淤浆制备在二甲苯中的
PMT溶液
HPT淤浆(例如，如实施例2中所制备的)含有在二甲苯、丙醇和水的混合物中的约348g(2.43mol)的HPT，在约30℃的温度，在约30分钟期间，向该淤浆中加入45％的氢氧化钾(KOH)水溶液。加入的KOH溶液的量使反应混合物的pH增加到约10.0。然后在约2小时期间向混合物中加入约480g(3.77mol)的硫酸二甲酯，同时保持混合物的温度在约25℃-约30℃。由于硫酸二甲酯的加入，反应混合物的pH降低。通过同时加入45％的KOH水溶液将混合物的pH保持在约7.9-约8.1。加入硫酸二甲酯后，在约4小时期间将反应混合物的温度提高到约60℃，同时保持pH约7.9-约8.1。
反应混合物在约60℃煮到pH稳定，即，到无需加入KOH水溶液保持pH约7.9-约8.1的时候。停止搅拌反应混合物，将混合物分离为两相。弃去水相(下面一相)，将有机相(上面一相)进项减压蒸馏以除去甲醇、二丙醚、丙醇和水。残余物由在二甲苯中的粗5-丙氧基-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(PMT)组成，用新鲜的无水二甲苯稀释残余物，将其浓度调节到对于PMT约13％。此时，PMT溶液在2455g总溶液中含有319g(2.03mol)的PMT。PMT无溶剂的纯度为82％，基于HPT的产率为83.5％。
尽管本发明为了具体说明的目的在上文中进行了详细的描述，但是应认为这些细节仅用于该目的，本领域的技术人员可作出各种改变而不背离本发明的精神和可以由权利要求所限定的本发明的范围。
Claims (10)
1.制备取代的三唑酮的方法，包括步骤通式(II)中间体产物
(II)
其中
R2表示甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基，每个基团是未取代的或被氰基、氟、氯或溴、甲氧基或乙氧基取代，
或
表示丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯或溴取代，
或
表示环丙基或环丙基甲基，每个基团是未被取代的或被氟、氯、溴、甲基或乙基取代，
或
表示苯基或苄基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，
在pH为7.0-9.0下，在脂族、脂环族或芳族、非卤代的或卤代的烃类，醚类，酮类，腈类，酰胺类，酯类，亚砜类，醇类，水或它们的混合物的溶剂和碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、醋酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐的碱存在下，与下述通式(III)的烷基化试剂反应，
R3-X (III)
其中
X表示卤素、-O-SO2-O-R3或-O-CO-O-R3，和
R3表示甲基、乙基、正或异丙基或正、异、仲或叔丁基，每个基团是未取代的或被氰基、氟、氯或溴、甲氧基或乙氧基取代，
或
表示丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯或溴取代，
或
表示环丙基、环丁基或环丙基甲基，每个基团是未被取代的或被氟、氯、溴、甲基或乙基取代，
或
表示苯基或苄基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，
得到下述通式(IV)的取代的三唑酮
(IV)
其中
R2和R3定义如上。
2.如权利要求1的制备取代的三唑酮的方法，其中，R2是甲基、正或异丙基，R3是甲基，碱是碱金属的氢氧化物，溶剂是二甲苯，醇，水或它们的混合物。
3.如权利要求1的制备取代的三唑酮的方法，包括下列步骤：
a)下述通式(I)的硫羰氨基甲酸酯
(I)
其中
R1表示1-4个碳原子的烷基、苄基或苯基，和
R2表示甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基，每个基团是未取代的或被氰基、氟、氯或溴、甲氧基或乙氧基取代，
或
表示丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯或溴取代，
或
表示环丙基或环丙基甲基，每个基团是未被取代的或被氟、氯、溴、甲基或乙基取代，
或
表示苯基或苄基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，
与肼、水合肼或肼的酸加成物反应生成下述通式(II)表示的三唑酮中间体产物：
其中
R2定义如上；和
b)在pH为7.0-9.0下，在脂族、脂环族或芳族、非卤代的或卤代的烃类，醚类，酮类，腈类，酰胺类，酯类，亚砜类，醇类，水或它们的混合物的溶剂和碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、醋酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐的碱存在下，步骤a)的通式(II)的中间体产物与下述通式(III)的烷基化试剂反应，
R3-X (III)
其中
X表示卤素、-O-SO2-O-R3或-O-CO-O-R3，和
R3表示甲基、乙基、正或异丙基或正、异、仲或叔丁基，每个基团是未取代的或被氰基、氟、氯或溴、甲氧基或乙氧基取代，
或
表示丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯或溴取代，
或
表示环丙基、环丁基或环丙基甲基，每个基团是未被取代的或被氟、氯、溴、甲基或乙基取代，
或
表示苯基或苄基，每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，
得到下述通式(IV)的取代的三唑酮
其中
R2和R3定义如上。
4.权利要求3的方法，其中步骤a)和b)的反应在-10℃-95℃的温度下进行。
5.权利要求3的方法，其中步骤b)中所述的碱为氢氧化钾。
6.权利要求3的方法，其中烷基化试剂为硫酸二甲酯。
7.权利要求3的方法，其中步骤a)和b)以一锅式工艺进行，无需分离式(II)的中间体产物。
8.权利要求3的方法，其中式(IV)的三唑酮产物为5-甲氧基-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MMT)。
9.权利要求3的方法，其中式(IV)的三唑酮产物为5-丙氧基-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(PMT)。
10.权利要求3的方法，其中向含有硫羰氨基甲酸酯和肼、水合肼或肼的酸加成物的反应混合物中添加氯苄。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/472,482 US6197971B1 (en) | 1999-12-27 | 1999-12-27 | Process for the manufacture of substituted triazolinones |
| US09/472,482 | 1999-12-27 | ||
| US09/472482 | 1999-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1301695A CN1301695A (zh) | 2001-07-04 |
| CN1192024C true CN1192024C (zh) | 2005-03-09 |
Family
ID=23875666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB001375253A Expired - Lifetime CN1192024C (zh) | 1999-12-27 | 2000-12-27 | 制备取代的三唑酮的方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197971B1 (zh) |
| EP (1) | EP1113010B1 (zh) |
| JP (1) | JP4911817B2 (zh) |
| KR (1) | KR100674104B1 (zh) |
| CN (1) | CN1192024C (zh) |
| AT (1) | ATE251615T1 (zh) |
| BR (1) | BR0006294B1 (zh) |
| CA (1) | CA2329239C (zh) |
| DE (1) | DE60005776T2 (zh) |
| DK (1) | DK1113010T3 (zh) |
| ES (1) | ES2208208T3 (zh) |
| HK (1) | HK1038016A1 (zh) |
| HU (1) | HU229881B1 (zh) |
| IL (1) | IL140519A (zh) |
| TW (1) | TWI226887B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070233089A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-10-04 | Endius, Inc. | Systems and methods for reducing adjacent level disc disease |
| CN103265499B (zh) * | 2013-06-04 | 2014-10-22 | 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 | 5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮的精制方法 |
| JP5897617B2 (ja) * | 2014-01-31 | 2016-03-30 | 株式会社日立国際電気 | 基板処理装置及び半導体装置の製造方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4433968A1 (de) | 1994-09-23 | 1996-03-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkoxytriazolinonen |
| DE4433969A1 (de) | 1994-09-23 | 1996-03-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkoxytriazolinonen |
| DE4433967A1 (de) | 1994-09-23 | 1996-03-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkoxytriazolinonen |
| DE19504627A1 (de) | 1995-02-13 | 1996-08-14 | Bayer Ag | Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Triazolinonen |
| US5917050A (en) | 1998-02-11 | 1999-06-29 | Bayer Corporation | Process for preparing alkoxytriazolinones |
| US5912354A (en) | 1998-12-11 | 1999-06-15 | Bayer Corporation | Process for preparing 4-amino-1,2,4-triazolin-5-ones |
| US6147222A (en) * | 1999-12-27 | 2000-11-14 | Bayer Corporation | Process for the manufacture of sulfonylaminocarbonyl triazolinones and salts thereof under pH controlled conditions |
-
1999
- 1999-12-27 US US09/472,482 patent/US6197971B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-30 KR KR1020000071857A patent/KR100674104B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-14 AT AT00127207T patent/ATE251615T1/de active
- 2000-12-14 DE DE60005776T patent/DE60005776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 ES ES00127207T patent/ES2208208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 DK DK00127207T patent/DK1113010T3/da active
- 2000-12-14 EP EP00127207A patent/EP1113010B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 JP JP2000386969A patent/JP4911817B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 CA CA002329239A patent/CA2329239C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-25 IL IL14051900A patent/IL140519A/xx unknown
- 2000-12-26 TW TW089127792A patent/TWI226887B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 CN CNB001375253A patent/CN1192024C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-27 BR BRPI0006294-4A patent/BR0006294B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 HU HU0005009A patent/HU229881B1/hu unknown
-
2001
- 2001-12-18 HK HK01108849A patent/HK1038016A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE251615T1 (de) | 2003-10-15 |
| BR0006294A (pt) | 2001-09-25 |
| DE60005776T2 (de) | 2004-08-12 |
| HUP0005009A3 (en) | 2002-12-28 |
| HK1038016A1 (en) | 2002-03-01 |
| IL140519A (en) | 2005-05-17 |
| ES2208208T3 (es) | 2004-06-16 |
| JP4911817B2 (ja) | 2012-04-04 |
| HU0005009D0 (en) | 2001-03-28 |
| HUP0005009A2 (hu) | 2001-11-28 |
| EP1113010A1 (en) | 2001-07-04 |
| EP1113010B1 (en) | 2003-10-08 |
| TWI226887B (en) | 2005-01-21 |
| IL140519A0 (en) | 2002-02-10 |
| CN1301695A (zh) | 2001-07-04 |
| JP2001181263A (ja) | 2001-07-03 |
| HU229881B1 (en) | 2014-11-28 |
| BR0006294B1 (pt) | 2010-10-19 |
| DK1113010T3 (da) | 2004-02-09 |
| CA2329239C (en) | 2009-07-28 |
| KR100674104B1 (ko) | 2007-01-26 |
| KR20010062007A (ko) | 2001-07-07 |
| DE60005776D1 (de) | 2003-11-13 |
| CA2329239A1 (en) | 2001-06-27 |
| US6197971B1 (en) | 2001-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5051517A (en) | Process for the preparation of herbicidally active 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles | |
| US6136971A (en) | Preparation of sulfonamides | |
| JP5285652B2 (ja) | モルホリン誘導体の化学合成 | |
| US10738058B2 (en) | Method of manufacturing 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidine | |
| US20120184746A1 (en) | Process for the preparation of lenalidomide | |
| CN1192024C (zh) | 制备取代的三唑酮的方法 | |
| CN1068877C (zh) | 制备三唑啉酮的方法和新的中间体 | |
| KR101273895B1 (ko) | 아미노-트리아졸리논의 제조방법 | |
| US6187926B1 (en) | Process for producing quinolone derivatives | |
| EP2928472B1 (en) | Process for making reverse transcriptase inhibitors | |
| CN1034121C (zh) | 5，7-二羟基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-磺酰苯胺的制备方法 | |
| JP4001397B2 (ja) | 置換アミノカルボニルトリアゾリノンの製造方法 | |
| US6818769B2 (en) | Process for the preparation of diamine single-sided condensation products | |
| CN1140517C (zh) | 烷氧基三唑啉酮的制备方法 | |
| JP4001398B2 (ja) | 置換アミノトリアゾリノンの製造法 | |
| KR20200088570A (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| US20110098482A1 (en) | Methods of preparing 1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1h-imidazol-2-yl)ethanone | |
| EP3931197B1 (en) | Process for the preparation of (6s)-3-[(4s)-4-cyano-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-6-methyl-n-(3,4,5-trifluorophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine-5-carboxamide | |
| US6248888B1 (en) | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate | |
| KR102441327B1 (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| CN1060475C (zh) | 1－芳基－4－氨基甲酰基四唑啉酮的制备方法 | |
| CA2019255C (en) | Process for the preparation of 4-amino, 1,2,4-triazol-5-ones | |
| US5874586A (en) | Process for preparing 1-aryl-4-carbamoyl-tetrazolinones | |
| WO2023194531A1 (en) | Improved process for the manufacture of osimertinib | |
| CN117720504A (zh) | 替卡格雷中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1038016 Country of ref document: HK |
|
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20050309 |