CN1301695A - 制备取代的三唑酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备取代的三唑酮的方法,三唑酮是制备除草活性化合物的中间体。本发明尤其涉及非烷基化的三唑酮中间体产物的烷基化,其中改进包括在控制pH的条件下进行烷基化反应。在一个优选的实施方案中,本发明涉及5-烷氧基(或芳氧基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的制备以及将该非烷基化的三唑酮中间产物烷基化制备5-烷氧基(或芳氧基)-4-烷基-2,4-二氢-3H,1,2,4-三唑-3-酮。
Description
本发明涉及一种制备取代的三唑酮的方法,三唑酮是制备除草活性化合物的中间体(US 5534486)。本发明尤其涉及非烷基化的三唑酮中间体产物的烷基化,其中改进包括在控制pH的条件下进行烷基化反应。在本文中术语“烷基化”表示一般的术语,因此包括使用具有烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基的烷基化试剂。
优选的实施方案中,本发明涉及5-烷氧基(或芳氧基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的制备以及将该非烷基化的三唑酮中间产物烷基化制备5-烷氧基(或芳氧基)-4-烷基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
三唑酮是本领域公知的,其制备方法和作为除草剂的用途也是公知的。美国专利5708183描述了制备取代的三唑酮的方法,在酸结合剂的存在下,三唑啉硫酮(triazolinethione)与一碘甲烷反应,然后在乙酸存在下与过氧化氢一起加热烷基噻二唑衍生物。美国专利5912354公开了一种制备取代的氨基三唑酮的方法, 包括在没有溶剂存在下噁二唑酮与水合肼反应。美国专利5917050描述了一种制备烷氧基三唑酮的方法,在稀释剂和碱性反应助剂的存在下,硫代亚氨二羧酸二酯与肼、水合肼或肼的酸加成物反应。
此外,美国专利5606070、5599945和5594148分别描述了制备烷氧基三唑酮的制备方法,包括亚氨硫代羧酸二酯与carbazinic酯反应,然后将生成的半卡巴肼衍生物进行环化缩合反应。
但是,这些现有方法制备三唑酮的产率和纯度不令人满意。因此,本领域需要一种高产率高纯度制备取代的三唑酮的方法。
本发明涉及通过将非烷基化的三唑酮中间体产物烷基化制备取代的三唑酮的方法。在本文中,术语“烷基化”用作一般的术语,因此明确地包括下文所述的R3的定义。该方法包括下述通式(Ⅰ)的硫羰氨基甲酸酯其中
R1表示未取代的或取代的烷基、芳烷基或芳基,和
R2表示未取代的或取代的烷基、链烯基、链炔基。环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基,
与肼、水合肼或肼的酸加成物反应生成下述通式(Ⅱ)表示的三唑酮中间体产物:其中
R2定义如上。
然后,在控制pH的反应条件下,在溶剂和碱存在下,通式(Ⅱ)的中间体产物与下述通式(Ⅲ)的烷基化试剂反应,
R3-X (Ⅲ)其中
X表示卤素、-O-SO2-O-R3或-O-CO-O-R3,和
R3表示未取代的或取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基,
R2和R3定义如上。
在本发明的一个优选实施方案中,
R1表示1-4个碳原子的烷基、苄基或苯基,和
R2表示烷基、链烯基或链炔基,每种情况下有至多6个碳原子,并且每个基团是未取代的或被氰基、卤素或C1-C4烷氧基取代,
或
表示有3-6个碳原子的环烷基或在环烷基部分有3-6个碳原子和在烷基部分有1-4个碳原子的环烷基烷基,每个基团是未取代的或被卤素或C1-C4烷基取代,
或
表示有6或10个碳原子的芳基或芳基部分有6或10个碳原子和烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基,每个基团是未取代的或被羧基、硝基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷氧基羰基取代,和
R3表示烷基、链烯基或链炔基,每种情况下有至多6个碳原子,并且每个基团是未取代的或被氰基、卤素或C1-C4烷氧基取代,
或
表示有3-6个碳原子的环烷基或在环烷基部分有3-6个碳原子和在烷基部分有1-4个碳原子的环烷基烷基,每个基团是未取代的或被卤素或C1-C4烷基取代,
或
表示有6-10个碳原子的芳基或芳基部分有6-10个碳原子和烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基,每个基团是未取代的或被羧基、氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷氧基羰基取代。
更优选
R2表示甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基,每个基团是未取代的或被氰基、氟、氯或溴、甲氧基或乙氧基取代,
或
表示丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基,每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯或溴取代,
或
表示环丙基或环丙基甲基,每个基团是未被取代的或被氟、氯、溴、甲基或乙基取代,
或
表示苯基或苄基,每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代,和
R3表示甲基、乙基、正或异丙基或正、异、仲或叔丁基,每个基团是未取代的或被氰基、氟、氯或溴、甲氧基或乙氧基取代,
或
表示丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基,每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯或溴取代,
或
表示环丙基、环丁基或环丙基甲基,每个基团是未被取代的或被氟、氯、溴、甲基或乙基取代,
或
表示苯基或苄基,每个基团是未被取代的或被氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代。
最优选
R1和R2分别表示甲基、正或异丙基,和
R3表示甲基。
本发明的方法可以一锅式工艺进行,无需分离式(Ⅱ)的中间产物。
根据本发明的方法通常在环境压力下进行。但是也可以在升高或降低的压力下进行。
硫羰氨基甲酸酯与肼、水合肼或肼的酸加成物的反应在约-10℃-约95℃的温度下进行,优选在约0℃-约60℃的温度进行。适合的肼的酸加成物的例子包括乙酸肼、盐酸肼和硫酸肼。
在本发明的实施方案中,硫羰氨基甲酸酯与肼、水合肼或肼的酸加成物的反应在碱、溶剂或其混合物的存在下进行。
适合的碱包括常用的无机或有机碱或酸受体。这些包括碱金属或碱土金属的醋酸盐、氨化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇化物,诸如例如醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙、氨基化锂、氨化钠、氨化钾或氨化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙、氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、正或异丙醇钠、正或异丙醇钾、正、异、仲或叔丁醇钠、正、异、仲或叔丁醇钾,以及碱性有机氮化合物,诸如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、N,N-二甲基环己胺、二环己胺、乙基二环己胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、吡啶、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2,4-二甲基、2,6-二甲基、3,4-二甲基和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)。
适合的溶剂包括脂族、脂环族或芳族、非卤代的或卤代的烃类,诸如例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳;醚类,诸如乙醚、异丙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚;酮类,诸如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮;腈类,诸如乙腈、丙腈或丁腈;酰胺类,诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺;酯类,诸如乙酸甲酯或乙酸乙酯;亚砜类,诸如二甲基亚砜;醇类,诸如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚;水;和它们的混合物。
优选的溶剂包括水、甲醇、丙醇和可从市场获得的含有乙苯、邻二甲苯、对二甲苯和间二甲苯的二甲苯混合物。
在本发明的一个实施方案中,硫羰氨基甲酸酯与水合肼的反应在水和甲醇的混合物中或在水、丙醇和二甲苯的混合物中进行。
在另一个实施方案中,在反应混合物中持续通入氮气,用于除去反应中形成的H2S。
此外,在本发明的另一个实施方案中,在含有硫羰氨基甲酸酯和肼、水合肼或肼的酸加成物的反应混合物中加入氯苄以提高式(Ⅳ)烷基化的三唑酮产物的纯度。在约-10℃-约95℃的温度将氯苄加入到反应混合物中,加入氯苄的量使其为反应混合物的约0.1%摩尔-约10%摩尔,优选约3%摩尔-约5%摩尔。
在本发明的一个实施方案中,在硫羰氨基甲酸酯与肼、水合肼或肼的酸加成物的反应完成后将碱加入到反应混合物中。加入碱的量使反应混合物的pH为约8.0-约12.0。适合的碱包括碱金属或碱土金属的pKa值大于或等于5的酸的盐。这类碱的例子包括碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和醇化物。在一个优选的实施方案中,碱是氢氧化钾。
在本发明的方法中,在硫羰氨基甲酸酯与肼、水合肼或肼的酸加成物的反应完成后将烷基化试剂加入到反应物中。式(Ⅱ)中间体化合物的烷基化在4-位的N原子上高选择性地进行。在本文中,术语“烷基化”和“烷基化试剂”(式Ⅲ)作为一般性术语使用,因此明确地包括上述R3的定义。
烷基化反应在约-10℃-约95℃的温度进行,优选约20℃-约70℃。加入烷基化试剂的结果是反应混合物的pH降低到约7.0-约9.0。然后保持pH从约7.0-约9.0,优选约7.5-约8.5,最优选约7.9-约8.1,如果需要,加入碱。
烷基化步骤的反应时间相应于不加碱时将反应混合物的pH稳定保持在7.0-9.0、优选7.5-8.5所需的时间。
用于本发明烷基化步骤的碱包括常用的无机或有机碱。这些包括例如碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐,诸如例如氢化钠、氨化钠、甲醇钠、 乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、醋酸钠、醋酸钾、醋酸钙、醋酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵、以及碱性有机氮化合物,诸如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)。
适用于本发明方法的烷基化试剂包括上述定义的通式(Ⅲ)化合物。优选的烷基化试剂是硫酸二甲酯。烷基化反应在溶剂存在下进行。
适用于本发明的烷基化反应的溶剂包括脂族、脂环族或芳族、任选地被卤代的烃类,诸如例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳;醚类,诸如乙醚、异丙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚;酮类,诸如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮;腈类,诸如乙腈、丙腈或苯腈;酰胺类,诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺;酯类,诸如乙酸甲酯或乙酸乙酯;亚砜类,诸如二甲基亚砜;醇类,诸如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚;水和它们的混合物。优选的溶剂包括甲基异丁基酮、甲醇、丙醇、水和可从市场获得的含有乙苯、邻二甲苯、对二甲苯和间二甲苯的二甲苯混合物。
在本发明的-个实施方案中,烷基化反应在水、甲醇和甲基异丁基酮的混合物或在水、丙醇和二甲苯混合物的存在下进行。
在本发明的另一个实施方案中,在烷基化反应结束时将通式(Ⅳ)的被取代的三唑酮产物产物作为水合物分离。
此外,在优选实施方案中,在MIBK、甲醇和水的混合物中,将5-甲氧基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HMT)甲基化制备5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MMT)。HMT对MIBK的摩尔比为约1.0∶2.0至约1.0∶3.5,优选约1.0∶2.8.HMT对甲醇的摩尔比为约1.0∶5.0至约1.0∶15.0,优选约1.0∶9.5。HMT对水的摩尔比为约1.0∶3.0至约1.0∶6.0,优选约1.0∶4.8.
另外,在一个优选的实施方案中,在二甲苯、丙醇和水的混合物中,将5-丙氧基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HPT)甲基化制备5-丙氧基-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(PMT)。反应混合物含有水相和有机相。弃去水相(下面的相),在60℃的温度,在丙醇和甲醇存在下,从有机相(上面的相)中回收PMT。HPT对二甲苯的摩尔比为约1.0∶2.0至约1.0∶4.0,优选约1.0∶3.0.HPT对丙醇的摩尔比为约1.0∶2.0至约1.0∶6.0,优选约1.0∶4.0。HPT对水的摩尔比为约1.0∶3.0至约1.0∶9.0,优选约1.0∶6.1。
此外还应述及的是,独立的本发明的在控制的pH条件下进行的烷基化步骤是新颖的和有创造性的。
本发明通过下列实施例进一步说明但不局限于此。实施例中除非特别说明,所有的份数和百分数均基于重量。
实施例
实施例1-HMT的制备
向冷却的(即,约0℃)含有399.0g(2.68mol)N-甲氧基羰基-O-甲基硫羰氨基甲酸酯(MTC)和710g甲醇的溶液中加入17.8g(0.143mol)的45%氢氧化钾水溶液和40.0g水。在约0℃的温度,向反应混合物中在约2小时期间以均匀速率加入133.8g(2.65mmol)64%的水合肼。在反应混合物中保持净表面下(net subsurface)的氮气流(帮助除去反应形成的H2S)。在约0℃的温度搅拌反应混合物约4小时。然后在约2小时期间将混合物加热到约40℃。在约40℃的温度,向反应混合物中加入17.1g(0.135mol)氯苄,将混合物在该温度保持约1小时。然后在约1小时期间将反应混合物加热到约50℃的温度,将混合物保持在该温度约2小时。反应混合物含有在甲醇(MeOH)和水的混合物中的约262g(2.28mol,基于MTC的产率为85%)的5-甲氧基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HMT)。
此时,或者将HMT淤浆继续反应制备5-烷氧基-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(例如实施例3),或者从反应混合物中分离纯的HMT。为了分离纯的HMT,将反应混合物冷却到约0℃的温度,真空下过滤,用2×50ml冷(约0℃)甲醇洗涤滤饼。然后在真空炉中在约50℃的温度将滤饼干燥约16小时,得到223.6gHMT(纯度96.5%,基于MTC的产率为70.0%)。
实施例2-HPT的制备
向含有587.0g(2.86mol)N-丙氧基羰基-O-丙基硫羰氨基甲酸酯(PTC)和240g丙醇的溶液中加入280g的二甲苯(即,可从市场获得的含有乙苯、邻二甲苯、对二甲苯和间二甲苯的混合物)、70.0g水和4.2g(0.03mol)45%的氢氧化钾水溶液。然后将反应混合物冷却到约0℃的温度。在约0℃的温度,向反应混合物中在约2小时期间以均匀速率加入146.0g(2.95mmol)64%的水合肼。在反应混合物中保持净表面下的氮气流(帮助除去反应形成的H2S)。在加入水合肼后,将反应混合物加热到约20℃的温度并搅拌约3小时。然后在约2小时期间将混合物加热到约50℃。反应混合物在约50℃的温度煮约1小时。然后用525g二甲苯稀释反应混合物。该淤浆含有在二甲苯、丙醇和水中的约348g(2.43mol,基于PTC的产率为85%)的5-丙氧基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HPT)。
此时,将HPT继续反应制备5-丙氧基-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(例如实施例4)。
实施例3-从HMT制备MMT水合物
HMT淤浆(例如,如实施例1制备的)含有在甲醇和水的混合物中的约262g(2.28mol)HMT,在约50℃的温度,在约30分钟期间,向该淤浆中加入45%的氢氧化钾(KOH)水溶液。加入的KOH溶液的量使反应混合物的pH增加到约10.0。然后向反应混合物中加入约650g甲基异丁基酮(MIBK),混合物冷却到室温(即,约25℃)。然后在约2小时期间向混合物中加入约446g(3.54mol)的硫酸二甲酯,同时保持混合物的温度在约25℃-约30℃。由于硫酸二甲酯的加入,反应混合物的pH降低。通过同时加入45%KOH水溶液将混合物的pH保持在约7.9-约8.1。加入硫酸二甲酯后,在约4小时期间将反应混合物的温度提高到约60℃,同时保持pH约7.9-约8.1。
反应混合物在约60℃煮到pH稳定,即,无需加入KOH水溶液保持pH约7.9-约8.1的时候。
然后在减压下进行反应混合物的分馏以除去甲醇并分离作为水合物的5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MMT)。在残留物中加入约680g水,加热到约75℃的温度溶解MMT。然后在约4小时期间将混合物冷却到约0℃的温度,搅拌约1小时。将得到的两相淤浆过滤,随后用280g温热的MIBK和280g冰冷的水洗涤。滤饼在200mm真空下在室温干燥约8小时,得到261gMMT水合物(1.74mol,作为水合物的纯度98%,基于HMT的产率为76%)。
实施例4-从HPT在二甲苯/丙醇/水中的淤浆制备在二甲苯中的PMT溶液
HPT淤浆(例如,如实施例2中所制备的)合有在二甲苯、丙醇和水的混合物中的约348g(2.43mol)的HPT,在约30℃的温度,在约30分钟期间,向该淤浆中加入45%的氢氧化钾(KOH)水溶液。加入的KOH溶液的量使反应混合物的pH增加到约10.0。然后在约2小时期间向混合物中加入约480g(3.77mol)的硫酸二甲酯,同时保持混合物的温度在约25℃-约30℃。由于硫酸二甲酯的加入,反应混合物的pH降低。通过同时加入45%的KOH水溶液将混合物的pH保持在约7.9-约8.1。加入硫酸二甲酯后,在约4小时期间将反应混合物的温度提高到约60℃,同时保持pH约7.9-约8.1。
反应混合物在约60℃煮到pH稳定,即,到无需加入KOH水溶液保持pH约7.9-约8.1的时候。停止搅拌反应混合物,将混合物分离为两相。弃去水相(下面一相),将有机相(上面一相)进项减压蒸馏以除去甲醇、二丙醚、丙醇和水。残余物由在二甲苯中的粗5-丙氧基-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(PMT)组成,用新鲜的无水二甲苯稀释残余物,将其浓度调节到对于PMT约13%。此时,PMT溶液在2455g总溶液中含有319g(2.03mol)的PMT。PMT无溶剂的纯度为82%,基于HPT的产率为83.5%。
尽管本发明为了具体说明的目的在上文中进行了详细的描述,但是应认为这些细节仅用于该目的,本领域的技术人员可作出各种改变而不背离本发明的精神和可以由权利要求所限定的本发明的范围。
Claims (10)
1.制备取代的三唑酮的方法,包括下列步骤:
R1表示未取代的或取代的烷基、芳烷基或芳基,和
R2表示未取代的或取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基,
与肼、水合肼或肼的酸加成物反应生成下述通式(Ⅱ)表示的三唑酮中间体产物:其中
R2定义如上;和
b)在控制pH的反应条件下,在溶剂和碱存在下,步骤a)的通式(Ⅱ)的中间体产物与下述通式(Ⅲ)的烷基化试剂反应,
R3-X (Ⅲ)其中
X表示卤素、-O-SO2-O-R3或-O-CO-O-R3,和
R3表示未取代的或取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基,
得到下述通式(Ⅳ)的取代的三唑酮其中
R2和R3定义如上。
2.权利要求1的方法,其中步骤a)和b)的反应在约-10℃-约95℃的温度下进行。
3.权利要求1的方法,其中加入的烷基化试剂的量使步骤b)中反应混合物的pH为约7.0-约9.0。
4.权利要求1的方法,其中步骤b)中所述的碱选自碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、醋酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐。
5.权利要求1的方法,其中步骤b)中所述的碱为氢氧化钾。
6.权利要求1的方法,其中烷基化试剂为硫酸二甲酯。
7.权利要求1的方法,其中步骤a)和b)以一锅式工艺进行,无需分离式(Ⅱ)的中间体产物。
8.权利要求1的方法,其中式(Ⅳ)的三唑酮产物为5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MMT)。
9.权利要求1的方法,其中式(Ⅳ)的三唑酮产物为5-丙氧基-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(PMT)。
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