JP2002507218A - ２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、次の段階：Ａ）式（ＩＩ）の２，４，５−トリフルオロアニリンを、希釈剤の存在下で、ニトロソ化剤と反応させること、およびＢ）段階Ａ）の生成物を、遷移金属化合物、酸捕捉剤および希釈剤の存在下で、アルカリ金属シアン化物と反応させることを含む、式（Ｉ）の２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルの製造方法 本発明は、医療および農業分野における活性化合物の出発材料として使用され る２，４，５−トリフルオロ−ベンゾニトリルの製造方法に関する。 ２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルは、１−ブロモ−２，４，５−トリ フルオロベンゼンが、密閉反応容器中でシアン化銅（Ｉ）とＮ−メチル−ピロリ ドンとともに、温度１７０℃〜１９０℃で数時間加熱される場合に得られること が知られている（欧州特許出願公開第191 185号、参照）。しかしながら、この 合成方法は、高度に汚染された生成物を生じ、カラムクロマトグラフィーの後で のみ満足できる純度で単離できる。 若干改変された方法によれば、また、１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ −ベンゼンは、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを用い、そして還流 下で長時間加熱して、シアン化銅（Ｉ）により２，４，５−トリフルオロ−ベン ゾニトリルに転化できる（J．Med．Chem.，31(1988)，983-991、参照）。しかし ながら、これには、純粋な２，４，５−トリフルオロ−ベンゾニトリルの単離が 記載されていない。 また、適当であれば反応補助剤、例えばフッ化セシウムおよび塩化オクタデシ ル−トリメチルアンモニウムの存在下での、希釈剤、例えばジメチルスルホキシ ド、テトラメチレンスルホン（スルホラン）およびトルエンの存在下、温度１５ ０℃以上における、２，４−ジクロロ−５− フルオロ−ベンゾニトリルのフッ化カリウムとの反応が知られている（欧州特許 出願公開第431 373号、同第433 124号、同第497 239号、同第635 486号、参照） 。しかしながら、ここでは、２，４，５−トリフルオロ−ベンゾニトリルは、ほ とんどの場合において、他の生成物の他に得られ、そして低い収率、または中程 度の収率でのみ得られる。相対的に大量の相間移動触媒、特にハロゲン化テトラ アルキルホスホニウムが使用される場合のみ、２，４，５−トリフルオロ−ベン ゾニトリルは、比較的高収率で得られると言われている（欧州特許出願公開第55 7 949号、参照）。 さらに、２，４，５−トリフルオロ−ベンゾニトリルは、低い温度における２ ，４−ジフルオロ−ベンゾニトリルの元素フッ素との反応によって、他のフッ素 化生成物との混合物において得られることが知られている（欧州特許出願公開第 566 268号、参照）。 また、対応するトリハロゲノアニリン類から出発し、ジアゾニウム塩およびそ れらの金属シアン化物との反応を経る、ある種のトリハロゲノベンゾニトリル類 （但し、２，４，５−トリフルオロ−ベンゾニトリルではない）の合成が開示さ れている（この「Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ法」については、英国特許出願公開第951 770号、Coll．Czech．Chem．Com．42(1977)，2001-2017，参照）。しかしながら 、得られる生成物の品質および／または収率は、満足できるものではない。 本発明の目的は、２，４，５−トリフルオロ−アニリンから出発して、２，４ ，５−トリフルオロ−ベンゾニトリルを高純度且つ多収量で製造することを可能 にする方法を提供することである。 この目的は、式（Ｉ） の２，４，５−トリフルオロ−ベンゾニトリルの製造方法であって、式（ＩＩ） の２，４，５−トリフルオロ−アニリンを、第１段階Ａ）において、希釈剤の存 在下で、ニトロソ化剤（ｎｉｔｒｏｓａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と反応させ、そ して第２段階Ｂ）において、段階Ａ）で得られた反応生成物を、遷移金属化合物 、酸受容体および希釈剤の存在下で、アルカリ金属シアン化物と反応させる方法 によって達成される。 驚くべきことに、２，４，５−トリフルオロ−ベンゾニトリルは、本発明によ る方法によって、多収量および高純度で得ることができる。 本発明による方法を実施する場合、反応温度は、比較的広い範囲内で変えるこ とができる。一般に、第１段階は、温度−２０℃〜＋３０℃、好ましくは、−１ ０℃〜＋２０℃において実施され、第２段階は、一般に、温度−１０℃〜＋４０ ℃、好ましくは、０℃〜＋３０℃において実施される。 本発明による方法の２段階は、一般に、大気圧下で実施される。しかしながら 、また、本発明による方法を、加圧下または減圧下−一般に０． １ｂａｒ〜１０ｂａｒで実施することも可能である。 出発材料２，４，５−トリフルオロ−アニリンは、既知であり、そして簡単な 方法で製造できる（英国特許出願公開第11 31 501号、欧州特許出願公開第415 5 85号、参照）。 本発明による方法の第１段階は、ニトロソ化剤を用いて実施される。適当なニ トロソ化剤は、ジアゾニウム塩を製造するために、慣用的に使用されるニトロソ 化剤である。これらの例は、アルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムお よび亜硝酸カリウム（酸、例えば硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸もしくは酢酸の 存在下）、アルキル亜硝酸エステル、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ− プロピル、ｎ−，ｉ−，ｓ−もしくはｔ−ブチル、ｎ−，ｉ−，ｓ−もしくはｔ −ペンチル亜硝酸エステル、さらにまた、ニトロシル硫酸である。 本発明による方法の第１段階を実施するための特に好適なニトロソ化剤は、ニ トロシル硫酸である。 本発明による方法の第２段階は、アルカリ金属シアン化物を用いて実施される 。好適なアルカリ金属シアン化物は、シアン化ナトリウムもしくはシアン化カリ ウムである。その上、遷移金属化合物、好ましくは銅化合物、例えばシアン化銅 もしくは硫酸銅が使用される。驚くべきことに、遷移金属化合物は、はるかに化 学量論的量以下である量、すなわち触媒量において使用できる。 さらにまた、本発明による方法の第２段階は、酸受容体の存在下で実施される 。適当な酸受容体は、一般に、慣用の無機および有機塩基もしくは酸結合剤であ る。これらは、好ましくは。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酢酸塩、 アミド類、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、水 酸化物もしくはアルコキシド類、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウムもしくは 酢酸カルシウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドもしくは カルシウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウム、重 炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムもしくは重炭酸カルシウム、水素化リチウム、 水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくは水素化カルシウム、水酸化リチウム 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシウム、ナトリウムメ トキシド、エトキシド、ｎ−もしくはｉ−プロポキシド、ｎ−，ｉ−，ｓ−もし くはｔ−ブトキシド、またはカリウムメトキシド、エトキシド、ｎ−もしくはｉ −プロポキシド、ｎ−，ｉ−，ｓ−もしくはｔ−ブトキシド、さらにまた、塩基 性有機窒素化合物、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル アミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシ クロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルジシクロヘキシルアミン 、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンジルアミン、ピリジン 、２−メチル−，３−メチル−，４−メチル、２，４−ジメチル−，２，６−ジ メチル，３，４−ジメチル−および３，５−ジメチル−ピリジン、５−エチル− ２−メチル−ピリジン、４−ジメチルアミノ−ピリジン、Ｎ−メチル−ピペリジ ン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５ −ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン（ＤＢＮ）もしくは１，８− ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である。 好適には、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリ土類金属炭 酸塩もしくは重炭酸塩、例えば（重）炭酸ナトリウムもしくは （重）炭酸カリウムを使用することである。 本発明による方法は、希釈剤の存在下で実施される。本発明による方法を実施 するための適当な希釈剤は、特には、不活性有機溶媒である。これらは、特に、 脂肪族、脂環式もしくは芳香族の、場合によってハロゲン化された炭化水素類、 例えばベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベ ンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホ ルム、四塩化炭素；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエー テルもしくはエチレングリコールジエチルエーテル；ケトン類、例えばアセトン 、ブタノンもしくはメチルイソブチルケトン；カルボン酸類、例えばギ酸、酢酸 もしくはプロピオン酸；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル もしくはブチロニトリル；アミド類、例えばＮ−メチル−ピロリドンもしくはヘ キサメチルリン酸トリアミド；エステル類、例えば酢酸メチルもしくは酢酸エチ ル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド、アルコール類、例えばメタ ノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、エチレングリコールモノ メチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコー ルモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル；それらの水 もしくは純水との混合液を包含する。 本発明による方法の第１段階を実施するための特に好適な希釈剤は、カルボン 酸である。本発明による方法の第２段階を実施する場合、好適には、さらなる希 釈剤として水を使用することである。 本発明による方法の第１段階を実施するために、一般に、式（ＩＩ） の２，４，５−トリフルオロ−アニリン１モル当たり、ニトロソ化剤０．９〜１ ．２ｍｏｌ、好ましくは１．０〜１．１ｍｏｌが使用される。 本発明による方法の第１段階の好適な実施態様では、式（ＩＩ）の２，４，５ −トリフルオロ−アニリンは、最初に、適当な希釈剤中に負荷され、そしてニト ロソ化剤が、撹拌しながら徐々に定量添加される。次いで、反応混合液は、第１ 段階による反応が、実質的に終了するまで撹拌される。 本発明による方法の第２段階を実施するために、一般に、段階１で使用された 式（ＩＩ）の２，４，５−トリフルオロ−アニリン１モル当たり、アルカリ金属 シアン化物１〜１０ｍｏｌ、好ましくは２〜８ｍｏｌ、および一般に、遷移金属 化合物０．０１〜０．５ｍｏｌ、好ましくは０．０５〜０．２ｍｏｌが使用され る。 本発明による方法の第２段階の好適な実施態様では、第１段階により得られた 反応混合液が、撹拌しながら、アルカリ金属シアン化物と遷移金属化合物の水溶 液に添加され、そしてｐＨが、酸受容体の同時添加によって、おおよそ中性範囲 に維持される。次いで、反応混合液は、反応が実質的に終了するまで撹拌される 。 第１段階において得られた反応生成物は、好ましくは、第２段階の反応前には 単離されない。 式（Ｉ）の反応生成物の精製および単離は、慣用の方法によって実施できる。 例えば、反応混合液が、実質的に水と混和しない有機溶媒、例えば酢酸エチルと ともに振盪され、次いで、溶媒が、注意深く減圧下で有機抽出液から溜去され、 残渣として式（Ｉ）の生成物を残す。 本発明による方法によって製造しうる化合物２，４，５−トリフルオ ロ−ベンゾニトリルは、医療および農業分野における活性化合物を製造するため の中間体として使用することができる（欧州特許出願公開第191 185号、同第597 360号、同第617 026号、同第654 468号、参照）。 製造実施例 例１ ２，４，５−トリフルオロ−アニリン４．４ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、酢酸（氷 酢酸）２５ｍｌ中に溶解し、そして氷浴を用いて冷却する。次いで、撹拌しなが らニトロシル硫酸４．５ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除き、そして 反応混合液を、さらに１時間撹拌する（第１段階）。 撹拌しながら、得られるジアゾニウム塩溶液を、次に、水４０ｍｌ中シアン化 ナトリウム７．８ｇ（１６０ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）０．３ｇ（３ｍｍｏ ｌ）の、５℃まで冷却された溶液に添加する。炭酸ナトリウム２５％濃度水溶液 約８０ｍｌの同時添加によって、ｐＨを、ほぼ中性範囲に維持する。続いて、反 応混合液を、さらに約１５分間撹拌し、次いで、各回酢酸エチル１００ｍｌによ り２回抽出する。溶媒を、合わせられた有機相抽出液から、水流ポンプ真空下で 注意深く溜去する。 これにより、油状残渣としての２，４，５−トリフルオロ−ベンゾニトリル４ ．１ｇ（ガスクロマトグラフィー分析による９２％純度の生成物、すなわち理論 量の８０％）を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ２，４，５−トリフルオロ−ベンゾニトリルの製造方法であって、次の 段階： Ａ）希釈剤の存在下での、２，４，５−トリフルオロ−アニリンの、ニトロソ 化剤との反応； Ｂ）遷移金属化合物、酸受容体および希釈剤の存在下での、段階Ａ）で得られ た反応生成物の、アルカリ金属シアン化物との反応、 を特徴とする方法。 ２． 段階Ａ）における反応が、温度−２０℃〜＋３０℃、好ましくは−１０ ℃〜＋２０℃において実施され、そして段階Ｂ）における反応が、温度−１０℃ 〜＋４０℃、好ましくは０℃〜＋３０℃において実施されることを特徴とする、 請求の範囲１記載の方法。 ３． 使用されるニトロソ化剤が、アルカリ金属亜硝酸塩、アルキル亜硝酸エ ステルおよび／またはニトロシル硫酸であることを特徴とする、請求の範囲１も しくは２のいずれかに記載の方法。 ４． 使用されるニトロソ化剤が、ニトロシル硫酸であることを特徴とする、 請求の範囲３記載の方法。 ５． 使用されるアルカリ金属シアン化物が、シアン化ナトリウムおよび／ま たはシアン化カリウムであることを特徴とする、請求の範囲１〜４のいずれかに 記載の方法。 ６． 使用される遷移金属化合物が、銅化合物、好ましくはシアン化銅および ／または硫酸銅であることを特徴とする、請求の範囲１〜５のいずれかに記載の 方法。 ７． 使用される酸受容体が、アルカリ金属炭酸塩および／またはア ルカリ土類金属炭酸塩、および／またはアルカリ金属重炭酸塩および／またはア ルカリ土類金属重炭酸塩、好ましくは（重）炭酸ナトリウムおよび／または（重 ）炭酸カリウムであることを特徴とする、請求の範囲１〜６のいずれかに記載の 方法。 ８． 使用される希釈剤が、１種以上の不活性有機溶媒を含むことを特徴とす る、請求の範囲１〜７のいずれかに記載の方法。 ９． 段階Ａ）において使用される希釈剤がカルボン酸であり、そして段階Ｂ ）において使用される希釈剤が付加的に水であることを特徴とする、請求の範囲 ８記載の方法。 １０．段階Ａ）において得られる反応生成物が、段階Ｂ）における反応前に単 離されないことを特徴とする、請求の範囲１〜９のいずれかに記載の方法。