ES2207387A1 - Composicion quimica de igf-i para el tratamiento y prevencion de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Composicion quimica de igf-i para el tratamiento y prevencion de enfermedades neurodegenerativas.Info
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Abstract
Composición química de IGF-I para el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas. La invención se refiere a la preparación y obtención de nuevas composiciones químicas de administración lenta de IGF-I. Estas composiciones se corresponden con microesferas de tamaño menor de 5 micrómetros, entre otras características, y con cápsulas de implantación subcutánea. La presente invención describe además la utilización de cualquiera de estas composiciones en la preparación de medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas como, entre otras, la enfermedad de Alzheimer o la ataxia cerebelar.
Description
Composición química de IGF-I para
el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas.
La invención se refiere a la preparación y
obtención de nuevas composiciones (microesferas y cápsulas) de
administración de principios activos, entre otros,
IGF-I, y su utilización en el tratamiento y
prevención de enfermedades neurodegenerativas como, entre otras, la
enfermedad de Alzheimer o la ataxia cerebelar.
En la actualidad no existe ninguna droga o método
que proteja frente a enfermedades neurodegenerativas. Este tipo de
enfermedades están creciendo en importancia en los países
desarrollados debido al paulatino envejecimiento de la población ya
que muchas de ellas están asociadas a la edad (1). Sin embargo,
aunque se están estudiando intensamente las causas de enfermedades
como demencia de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, y se está
empezando a reconocer un componente genético importante (2), no
existe de momento ningún tratamiento efectivo, con lo que su
prevención es de extrema importancia. El hecho de que muchas de
ellas tengan un claro componente hereditario permite que se pueda
predecir si se va desarrollar o se tiene predisposición a
desarrollar una enfermedad neurodegenerativa. Esto significa que
se pueden tomar medidas protectoras frente a la enfermedad antes de
que ésta haga su aparición. Por ejemplo, un sistema preventivo que
está a punto de ensayarse en poblaciones de riesgo para el
Alzheimer es la vacunación (3) ya que existen sujetos
genéticamente predispuestos a padecerlo y la edad avanzada es un
factor de riesgo.
Existen una serie de proteínas de origen natural
con actividad trófica hormonal terapéutica que han de ser
administradas por vía parenteral debido a que son degradadas por
el sistema digestivo. La más conocida es la insulina, de la que se
están intentando desarrollar sistemas alternativos de
administración desde hace muchos años. La administración diaria por
inyección, aunque sea subcutánea, tiene dos problemas principales:
el paciente tiende a evitarla (la fidelidad disminuye), y la
biodisponibilidad, y por tanto la eficacia terapéutica puede verse
reducida. Para el caso del factor tráfico IGF-I,
cuya eficacia terapéutica para un amplio rango de enfermedades está
siendo ensayada en la actualidad (4), se ha observado que la
administración repetida a lo largo del día por vía subcutánea es
mas eficaz que una única inyección (5), probablemente debido a que
los niveles en sangre permanecen elevados por mas tiempo.
Una solución que se está intentando para este
problema es el desarrollo de sistemas de liberación prolongada
("depot") de factores tróficos, incluido el
IGF-I (6-8). Las compañías
farmacéuticas especializadas en factores tróficos están dedicando
grandes esfuerzos a desarrollar este tipo de formulación. Estudios
previos han demostrado la utilidad de IGF-I
formulada en sistemas osmóticos de administración subcutánea de
liberación controlada. Estos sistemas producen efectos terapéuticos
en algunos procesos patológicos (9). Sin embargo, dichos sistemas
tienen la desventaja de ser muy voluminosos (y por lo tanto de
difícil implantación en seres humanos) y de que es preciso retirar
el dispositivo osmótico una vez finalizada la liberación. Con el
fin de evitar este inconveniente se pueden fabricar preparados
biodegradables de tamaño reducido y de liberación prolongada. Con
este fin se emplean cada vez con más frecuencia copolímeros
biodegradables de ácido láctico y glicólico, semejantes a los
empleado en la fabricación de hilo de sutura reabsorbible. Existen
distintos copolímeros en los que se pueden variar las proporciones
de poliláctico y poliglicólico y la viscosidad de los mismos. De
esta forma se puede controlar la velocidad de cesión del fármaco
incorporado, y consecuentemente prolongar su absorción y la duración
de sus efectos. Normalmente cuanto mayor sea la proporción de
poliláctico en relación a la de poliglicólico, menor es la
velocidad de cesión. Por otro lado, a mayor viscosidad intrínseca
del polímero, menor es la velocidad de liberación. Concretamente,
con el IGF-I, se han publicado recientemente tres
trabajos (6-8) en los que se utiliza el copolímero
de ácido láctico y glicólico en proporción 50:50 (Resomer 502H de la
empresa Boehringer Ingelheim). Los procedimientos de preparación
son o bien por atomización, o por la técnica de triple emulsión. En
la técnica de triple emulsión se utilizaron distintos sistemas
para aumentar el tamaño de las microesferas resultantes. Así en el
trabajo de M. Singh y col., se induce un cambio de pH que produce
una precipitación parcial de IGF-I, mientras que en
el trabajo de L. Meinel y col., se emplean velocidades de
agitación lenta y se incorporan proteínas como gelatina y albúmina
que van a dar lugar a la obtención de microesferas de gran tamaño.
En todos estos sistemas descritos las microesferas resultantes
tienen un tamaño superior a 30 micrómetros, concretamente entre 30
y 125 micrómetros que varía dependiendo del trabajo.
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growth factor from a novel formulation of
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8. Meinel L, Illi OE, Zapf
J, Malfanti M, Merkle HP, Gander B,
"Stabilizing insulin-like growth
factor-I in poly
(D,L-lactide-co-glycolide)
microspheres" J. Contr. Rel. 70: 193-202
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9. Fernández AM, González de la
Vega A, Torres-Alemán I,
"Insulin-like growth factor restores motor
coordination in a rat model of cerebellar ataxia". Proc. Nat.
Acad. Sci. (USA) 95: 1253-1258
(1998).
La invención se refiere a la preparación y
obtención de nuevas composiciones químicas de administración lenta
de IGF-I. Estas composiciones se corresponden con
microesferas de tamaño menor de 5 micrómetros, entre otras
características, y con cápsulas de implantación subcutánea. La
presente invención describe además la utilización de cualquiera de
estas composiciones en la preparación de medicamentos para el
tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas como,
entre otras, la enfermedad de Alzheimer o la ataxia cerebelar.
La invención va dirigida a prevenir enfermedades
del sistema nervioso debidas a pérdida de neuronas ya sean de
origen genético o esporádico. Consiste en la administración por vía
subcutánea de una formulación de larga duración conteniendo el
factor natural neuroprotector IGF-I. La novedad de
esta aplicación es que se consigue que los síntomas de enfermedad
neurodegenerativa no aparezcan mientras se administre
periódicamente la preparación. Además, la administración de este
preparado se hace muy cómoda (1 o dos veces al mes), y se consigue
una eficacia terapéutica mayor que con inyección diaria ya que los
niveles terapéuticos se mantienen mucho mas tiempo (Figura 1).
Como la vía de administración es subcutánea, se han desarrollado
partículas de menor tamaño (menores de 5 micrómetros) ya que pasan
con mayor facilidad a través de las agujas de inyección. El posible
efecto en la velocidad de cesión se ha compensado con la
utilización de polímeros de mayor viscosidad como el Resomer 506
(Boehringer Ingelheim) en lugar del 502H descrito en los trabajos
previos. Así, se propone el empleo de un polímero de una
viscosidad de 0,8 dl/g, en lugar del descrito en los trabajos
citados que tiene una viscosidad de 0,2 dl/g. Para obtener estas
microesferas de menor tamaño se emplea la técnica de triple emulsión
en la que se utiliza como base una solución de
IGF-I y altas velocidades de homogenización, para
tener el menor tamaño posible de fase interna en la emulsión. En el
método propuesto, se prescinde de la utilización de pH alcalinos
(en los que se puede insolubilizar IGF-I) y de
otras proteínas de alto peso molecular (albúmina, gelatina, etc..).
De esta forma se obtienen microesferas de pequeño tamaño,
generalmente entre 1-2 micrómetros, más apropiadas
para la administración subcutánea por inyección con agujas. Además
de estas pequeñas microesferas, y con el fin de obtener preparados
de muy larga duración de efectos se han desarrollado comprimidos
de implantación subcutánea, de los cuales no se han encontrado
referencias, ni datos de estudios previos por otros autores.
Tanto las microesferas como los comprimidos se
administran periódicamente por inyección o implantación subcutánea.
La eficacia protectora frente a enfermedad neurodegenerativa se
mantiene de manera prolongada: se ha administrado durante casi 5
meses a ratones pcd que padecen neurodegeneración hereditaria y
éstos no han desarrollado la enfermedad neurodegenerativa
hereditaria en todo este tiempo. Es decir, mientras se mantenga la
administración, la enfermedad no aparece, si se interrumpe la
administración, la enfermedad se manifiesta, aunque en estadios
iniciales de la enfermedad, la re-administración
del producto permite que los síntomas de la enfermedad vuelvan a
desaparecer (Figura 2).
La presente invención describe la utilización de
cualquiera de estas composiciones en la preparación de medicamentos
para el tratamiento y prevención de enfermedades
neurodegenerativas como, entre otras, enfermedad de Alzheimer,
ataxia cerebelosa, ataxia-telangiectasia, demencia
vascular, esclerosis múltiple, ictus, neuropatías periféricas y
trauma cerebral o espinal.
Figura 1. Los niveles de IGF-I en
sangre tras una única inyección subcutánea de IGF-I
(A) se mantienen elevados menos de 24 horas, mientras que tras
inyección subcutánea de microesferas de IGF-I (B),
éstos se mantienen elevados durante al menos 2 semanas. Figura 2.-
Efecto preventivo del tratamiento con depots de
IGF-I en enfermedades neurodegenerativas en A)
Ratones con ataxia cerebelar hereditaria tratados con microesferas
de IGF-I (\blacktriangle), con cápsulas de
IGF-I (\blacksquare) y el grupo control sin
tratamiento (\bullet). El grado de coordinación motora se valora
con el test de "rota-rod" descrito en
Fernández et al (1998) B) Ratas viejas tratadas con microesferas de
IGF-I en las que se valoró la amiloidosis asociada
a neurodegeneración durante el envejecimiento normal de los
animales mediante inmunotinción de la proteína GFAP, C) Ratas viejas
tratadas con microesferas de IGF-I en las que se
valoró la amiloidosis asociada a neurodegeneración durante la el
envejecimiento normal de los animales mediante la determinación de
los niveles de la proteína GFAP en cerebro, y D) Ratas viejas
tratadas con microesferas de IGF-I en las que se
valoró la amiloidosis asociada a neurodegeneración durante la el
envejecimiento normal de los animales mediante la determinación de
los niveles de beta-amiloide en cerebro (corteza) y
líquido cefalorraquídeo (CSF).
Se disuelve IGF-I humano
recombinante liofilizado (GroPep, Australia) en suero salino (ClNa
0.9%) a una concentración de 500 \mug/100 \mul. Ratas Wistar
adultas de 300 grs (n=6 por cada tiempo de recogida) reciben una
única inyección subcutánea (en la escápula) de 100 \mul. Para
valoración del IGF-I en suero por radioinmunoensayo
(Torres-Alemán, S. Pons, L.M.
García-Segura. Climbing fiber deafferentation
reduces insulin-like growth factor I
(IGF-I) content in cerebellum. Brain Res.
564: 348-351 (1991)) la sangre se extrae
del tronco tras anestesia y decapitación del animal a distintos
tiempos tras la inyección del IGF-I.
Se parten de 40 mg de IGF-I que
se disuelven en 100 microlitros de ácido acético 0,01 mM. A esta
disolución se le añaden 0,7 ml de fosfato monosódico 10 mM (pH
6,0) conteniendo 10,5 mg de tween 20. Paralelamente se disolvieron
en 500 mg del copolímero de ácido láctico y glicólico (Resomer
506) en 10 ml de cloruro de metileno, que se mezcla con la fase
acuosa de IGF-I. La emulsión se homogeniza a 13500
rpm para obtener una emulsión binaria A/O de pequeño tamaño de
partícula. Posteriormente, se añade dicha emulsión a una solución
de 400 ml de tampón PBS de pH 7,4, formado para 1 litro con 6,8 g
de fosfato monopotásico y 195,5 ml de solución de NaOH 0,2M. Este
tampón PBS tiene incorporado 8 g de alcohol polivinílico. Al
incorporar la primera emulsión sobre la solución de PBS y después
de agitar enérgicamente con un homogenizador a 13500 rpm durante 2
minutos, se obtiene una triple emulsión A/O/A. Esta triple
emulsión se mantiene en agitación suave (700 rpm) durante 4 horas
para que se vaya evaporando el cloruro de metileno, y formándose
así las microesferas. Posteriormente, las microesferas se
centrifugan a 6000 rpm durante 20 minutos y se decanta el
sobrenadante. A continuación se lavan con agua desionizada y de
nuevo se centrifugan y decantan. El proceso de lavado se repite
tres veces. Por último, las microesferasse liofilizan y se
conservan en nevera (4°C) hasta su utilización. Las esferas
resultantes tienen un tamaño medio de partícula de 1,3±1 micrómetros
(medida por difracción láser), y una riqueza del 5%. El porcentaje
de encapsulación es del 70%.
Para preparar un lote de 10 comprimidos se pesan
15 mg de IGF-I que posteriormente se disuelven en
1,5 ml de ácido acético 0,01 mM. A esta solución se le añaden 30
mg de ciclosporina que queda en suspensión. Esta mezcla se añade a
455 mg de copolímero de ácido láctico y glicólico (Resomer 503 H
de Boehringer Ingelhem) y se amasa suavemente, pasando a
continuación el producto a través de una malla de 2mm de luz. Se
deja secar a temperatura ambiente durante tres horas y se vuelve a
pasar por la malla anterior. Se deja secar otras 15 horas a
temperatura ambiente y se comprime con punzones cóncavos de 6 mm
de diámetro, ajustando el peso de las cápsulas a 50 mg. De esta
forma se obtienen cápsulas biconvexas de 6 mm de diámetro y 3 mm de
espesor de 50 mg y con una riqueza de 1,5 mg de
IGF-I por cápsula. Estos comprimidos se implantan
mediante una pequeña incisión y sin necesidad de anestesia debajo
de la piel de los ratones "pcd".
En ratones de dos meses de edad con ataxia
cerebelar hereditaria (Purkinje cell degeneration: "pcd") que
manifiestan la enfermedad al mes de vida (descoordinación motora
que lleva a la muerte prematura) se administraron microesferas de
IGF-I por inyección subcutánea a dosis de 100
\mug/kg una vez cada dos semanas (Figura 2A). Para determinar
la regresión o no de los síntomas tras este tratamiento se determinó
su capacidad motora una vez por semana en el test de
rota-rod (A.M. Fernández, A. González de la Vega,
I. TORRES-ALEMÁN. Insulin-like
growth factor restores motor coordination in a rat model of
cerebellar ataxia. Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 95:
1253-1258 (1998)). El experimento se realizó en dos
lotes independientes de 6 ratones cada vez. El resultado fue que
los ratones mostraron un grado normal de coordinación de
movimientos mientras se mantuvo el tratamiento (100 días) con las
microesferas (Figura 2A, línea con triángulos) e igualmente
cápsulas (Figura 2A, línea con cuadrados) mientras que en el grupo
control no desaparecieron los síntomas de ataxia.
Hay que indicar que a lo largo del tiempo una vez
administrada una dosis de IGF-I, ya sea mediante
microesferas o cápsulas, la disminución de los niveles de
IGF-I se correlacionan con la pérdida de la
capacidad de coordinación motora y que al administrar nuevas dosis
de IGF-I (tras la segunda dosis (14 días) y tercera
dosis (28 días) de las microesferas y tras la nueva reimplantación
de la cápsula (70 días) los síntomas de la enfermedad vuelven a
desaparecer. Nótese también que la eficacia del tratamiento con
las microesferas depende de la dosis administrada (Figura 2A) de
tal forma que no se observa disminución de la coordinación motora
con la dosis de 100 \mug/kg al contrario que lo observado con
las dosis iniciales de 50 y 75 \mug/kg.
En ratones transgénicos de 10 meses de edad que
presentan un exceso de beta-amiloide por
transgénesis del gen de APP humano mutado (ratones Tg2576, ver
Hsiao et al., 1996 (Hsiao K, Chapman P, Nilsen S. Eckman C,
Harigaya Y, Younkin S, Ynag F, Cole G. Correlative memory
deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice.
Science. 274::99-102, (1996)), mantenidos en
condiciones estándar de estabulación: ciclos de 12 horas de
luz-oscuridad y agua y comida libre) se
administraron microesferas de IGF-I durante un mes y
posteriormente se valoraron los niveles de
beta-amiloide cerebral. Los niveles de
beta-amiloide (\betaA) en la corteza e hipocampo
de los transgénicos sin tratar eran de 7 y 25 veces mas altos que
los encontrados en sus hermanos no enfermos (APP- -/-)
mientras que los tratados con IGF-I presentaron
niveles de \betaA iguales a los animales no enfermos (p<0.01 vs
Tg2576 sin tratar).
En ratas Wistar viejas de 18 meses de edad
(mantenidas en condiciones estándar de luz y comida) se
administraron la microesferas de IGF-I durante 1 mes
y determinaron la aparición de lesiones glióticas en el parénquima
cerebral mediante la inmunotinción de la proteína GFAP (Figura
2B), la determinación de los niveles de la proteína GFAP (Figura
2C) y la determinación de \betaA en cerebro y líquido
cefalorraquídeo (Figura 2D), todos ellos síntomas de la amiloidosis
asociada a la neurodegeneración de Alzheimer. Todos estos
parámetros fueron similares entre las ratas tratadas con
IGF-I y las ratas adultas, mientras que en estos dos
casos anteriores los niveles eran menores que los observados en
ratas viejas no tratadas (Figura 2B, 2C y 2D).
Claims (6)
1. Composición química caracterizada
porque comprende el principio activo IGF-I y
porque es una formulación subcutánea de liberación lenta de dicho
principio.
2. Composición según la reivindicación 1
caracterizado porque son microesferas con un tamaño menor
de 5 micrómetros que comprenden copolímeros con una viscosidad
entre 0,5 y 1,5 dl/gr.
3. Composición según la reivindicación 2
caracterizada porque, preferentemente, el tamaño de las
microesferas es 1,3\pm1 \mum.
4. Composición según las reivindicaciones 2 y 3
caracterizada porque los copolímeros presentan,
preferentemente, una viscosidad de 0,8 dl/gr.
5. Composición según la reivindicación 1
caracterizada porque es una cápsula de implantación
subcutánea que comprende copolímeros que permiten su liberación
lenta y que al ser de material biodegradable no necesita ser
retirada.
6. Utilización de la composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 en la preparación de
medicamentos para la prevención y el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, entre otras, enfermedad de Alzheimer, ataxia
cerebelosa, ataxiatelangiectasia, demencia vascular, esclerosis
múltiple, ictus, neuropatías periféricas y trauma cerebral o
espinal.
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