KR20230052921A - 지속성 인-시투(in-situ) 형성/겔화 조성물 - Google Patents

지속성 인-시투(in-situ) 형성/겔화 조성물 Download PDF

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준 양
바오후아 유에
창 헤
윤하 리
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 활성 약학적 성분(들); 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제; 및 적어도 하나의 생체적합성 용매를 포함한 서방형 제제, 상기 서방형 제제의 제조 방법, 및 국소 통증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

지속성 인-시투(in-situ) 형성/겔화 조성물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 8월 17일에 미국 특허청에 제출된 미국 임시 특허 출원 제63/066,547호에 대해 우선권의 이익을 주장하며, 상기 문헌은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참고로서 포함된다.
본 발명의 분야
본 개시 내용은 일반적으로 서방형 제제(sustained released), 상기 서방형 제제의 제조 방법 및 상기 서방형 제제의 사용 방법에 관한 것으로, 이러한 서방형 제제는 인-시투 형성-겔화 제제(in-situ forming-gelling formulation)이다.
서방형 약물 전달 시스템은 생약학적적, 약동학적 및 약역학적 특성을 최적화하여 약물의 안전성과 효능을 개선시킨다. 서방형 약물 전달 시스템은 종래의 제형에 비해 몇몇 장점들을 갖는데, 예컨대 환자의 순응성 개선, 안정된(steady-state) 약물 수준, 생체이용성 향상, 부작용의 감소, 건강관리 비용의 감소를 들 수 있다. 그러나, 상이한 약물들의 복합적인 생물학적 상호작용과 독특한 생리화학적 특성 때문에, 서방형 약물 전달 시스템의 개발은 어렵다. 따라서, 많은 치료 분야, 예컨대 통증 관리, 항-바이러스, 암 치료, CNS 등에서 지속성(long-acting) 제품에 대한 수요와 시장이 여전히 충족되지 않고 있다.
국소 마취제의 효능은 통상 수 시간 동안 지속되는데, 이 시간은 대부분의 수술적 또는 침습적 진단 과정을 커버할만큼 충분히 길다. 그러나, 환자는 수술 과정 후 훨씬 긴 기간 동안 여전히 통증에 시달린다. 단순히 마취제 용량을 늘려 효능 기간을 증가시키면, 심각한 독성 효과를 유발할 수 있다. 이러한 수술-후 통증 (POP)을 치료하기 위한 현재의 해결책은 상이한 경로를 통한 진통제의 연속 투여, 예컨대 지속 시간이 짧은 국소 마취제의 반복 주사, 국소 마취 펌프, 또는 환자 조절 진통제 (PCA)에 주로 의존한다. 이러한 많은 방법들은 불편하며, 오피오이드(opioid) 약물의 사용을 포함한다. 특히 PCA를 통한 오피오이드 진통제의 사용은, 안전성 염려가 심각하여, 예컨대 가능한 마약 중독, 구토 및 호흡 억제를 일으킬 수 있다. 따라서, 이러한 목적을 위한 지속성 진통 제품에 대한 필요성이 크다. 연장 방출형 (extended release) 주사 제제는 하나 이상의 진통 성분을 서방형 제제 비히클에 함유시켜 이러한 필요성을 해결하기 위해 개발되었다. 생성된 복합 주사 제제로 인해, 가능한 POP에 대해 1-회성 투여가 가능할 뿐만 아니라 오피오이드 약물의 사용도 감소시킨다 (US 20130189349A1, US 8,834,921B2, US 9,668,974, US 9,694,079, US 5,244,678).
상이한 접근법, 예컨대 생분해성 중합체, (US 20150182512A1, US 9,694,079B2) 및 점성 오일 제제 (US 10,206,876B2) 및 리포좀 (US 8,834,921B2)은 진통제를 함유하고 방출 특성을 연장시키기 위한 비히클로서 개발되었다. 오피오이드 및 비-오피오이드 진통제, 예컨대 모르핀(morphine), 부피바카인(bupivacaine), 로피바카인(ropivacaine) 및 부프레노르핀(buprenorphine)은 둘 다 이러한 신규한 연장 방출 비히클에 함유되었다.
Exparel®은 2012년 이래 이 분야에서 처음으로 FDA에서 승인받은 지속성 국소 마취 제품으로, 부피바카인을 함유하기 위한 전달 비히클로서 다중 소포성(multivesicular) 리포좀을 이용하여, 최대 72 시간 동안의 지속적인 마취 효과를 얻는다. 그러나, 다중 소포성 리포좀 제품의 제조는 어렵다. 리포좀 제품의 약물 방출 및 마취 효능 지속도 또한 제한된다.
US 10,213,510에는 Heron Therapeutics, Inc.에서 개발된 중합체 제제가 기재되어 있다. 폴리오르토에스테르 물질은 부피바카인과 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)인 멜록시캄(meloxicam)을 함유하기 위한 비히클로 사용되어, 최대 72 hr 동안 지속된 마취 효과를 얻었다. ZynRelief 제품은 수술 후 통증 관리를 위해 승인되었고, 부피바카인 및 멜록시캄의 지속적인 전달을 위해 조절-확산 Biochronomer® 중합체에서 제제화된다. 동물 및 인간의 임상 시험에서, 멜록시캄은 효능을 연장시키는데 매우 중요하며, 심각한 심혈관성 부작용의 위험을 증가시킬 수 있다고 판명되었다. 이 중합체는 또한 화학 치료-유도성 구역질 및 구토에 대한 그라니세트론(granisetron)의 연장된 방출을 위해, 다른 시판 제품 SUSTOL에도 사용되었다. 그러나, 이 제제는 점성이 높아서, 점도 감소 성분을 첨가해야 주사할 수 있다.
Durect는 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 및 N-메틸 피롤리돈 (NMP) 용매를 사용하여 약물 물질을 용해시키기 위한 SABER 지속성 플랫폼을 개발하였다 (US 8,153,149, 조절된 전달 시스템). 이 제품은 주사된 후 점성 겔 매트릭스를 형성하고, 연장된 기간 동안 약물을 방출할 것이다. 안전성과 효능 때문에, POSIMIR 제품은 직접 관절경 시각화(direct arthroscopic visualization) 하에서 견봉하 공간(subacromial space)으로의 투여 용도로만 승인되었다.
US 8,236,292B2는 중성 디아실 지질/토코페롤, 인지질 및 생체적합성 저점성 유기 용매를 사용하여 활성 약학적 성분을 용해하거나 분산시켜, 액체 결정상 구조를 갖는 저점성 혼합물을 제조하였다. 혼합물은 수성 물질과 접촉할 때 점성 겔을 형성하여, 약물을 느리게 방출시킨다. 이러한 FluidCrystal 시스템은 작은 분자 및 생분자, 예컨대 펩티드를 둘 다 전달할 수 있다 (US 8,865,021B2, 액체 및 양이온성 펩티드의 조성물). Camurus에서는 많은 제품들이 FluidCrystal 기술을 사용하여 개발되었다. PainReform Ltd.에서도 또한 지속성 국소 마취의 목적으로 유사한 지속성 기술들을 보고하였다 (US 9,849,088, 소수성 활성 성분의 데포 제제, 및 이의 제조 방법). 프로리포좀성 오일 제제는 투여 후 리포좀 구조를 형성하여, 로피바카인을 연장 방출시킨다. 이러한 제제들로부터 연장된 효능이 보고되었지만, 이점은 제한된다.
Xaracoll은 서혜부 탈장(inguinal hernia) 복구 수술 후 최대 24 시간 동안 수술 후 국소 진통 효과를 얻기 위한 FDA 승인된 약물/기기 조합 제품이다. 이는 수술 부위에서 부피바카인의 방출을 연장시키기 위해 콜라겐 매트릭스를 사용한다 (USRE 47,826, 국소 진통제, 국소 마취제 또는 신경 차단제를 제공하기 위한 약물 전달 기기). 그러나, 수술 부위에 매트릭스를 이식할 필요가 있어서, Xaracoll의 응용이 제한되었다
Taiwan Liposome은 수술 후 통증 관리를 위해 로피바카인을 함유한 다중-라멜라 리포좀을 이용하였다 (WO2020176568A1, 통증 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물). 임상 결과에서는, 부피바카인 주사를 사용한 표준 치료에 비해 이점이 제한된다고 나타났다.
Lipocure 및 VirPax는 다중-라멜라 리포좀을 알기네이트 하이드로겔과 혼합하여 부피바카인 함유 리포좀 하이드로겔을 제조하였다. 다중-라멜라 리포좀과 알기네이트 하이드로겔의 조합은, 이중 지속-작용성 메커니즘을 통해 약물 페이로드를 연장 방출시킨다. 그러나, 제조 공정은 복잡하고, 어렵다.
PLGA는 생분해성 및 생체적합성 물질이다. 이는 조절 방출성 약학적 제품을 조작하는데 널리 사용되었다. 제형은 미소구체, 인-시투 형성, 나노입자 등을 포함한다. Alkermes는 물-중-오일 에컬전 방법을 사용하여, 리스페리돈(risperidone), 날트렉손(naltrexone) 등과 같은 약물을 PLGA 미세입자에 로딩하였다 (US 5,792,477, 저장수명이 연장된, 생물학적 활성제를 함유한 생분해성 생체적합성 미세입자의 제조). 상기 약물은 신체로 주사된 후 2 주 내지 수 개월의 오랜 기간 동안 방출될 수 있다. Liquidia는 PLGA 미세입자를 부피바카인의 방출을 조절하는데 사용할 수 있도록 디자인된 모양과 크기로 조작하기 위한 PRINT 기술을 개발하였다 (US 9,744,715, 패턴화 물질의 제조 방법). Indivior는 N-메틸-2-피롤리돈에 부프레노르핀 및 PLGA를 용해시키기 위한 인-시투 형성 제제를 개발하였다 (US 10,198,218- 부프레노르핀을 포함하는 주사용 유동성 조성물). 이는 일단 신체에 주사되면, PLGA 겔 매트릭스를 형성하여 내부에 부프레노르핀을 가둔다. 부프레노르핀은 PLGA 겔 매트릭스로부터 최대 1 개월 동안 천천히 방출된다. 그러나, PLGA 물질은 장기간 (2 주 내지 몇 개월) 동안 주사 부위에 머물 것인데, 이는 1 주 미만일 필요가 있는 응용에는 이상적이지 않다.
AmacaThera는 히알루론산 및 메틸셀룰로스를 사용하는 하이드로겔 약물 전달 시스템을 개발하였다. 고농도의 히알루론산 및 메틸셀룰로스는 제품의 고점성 때문에 제조 및 임상 실무가 쉽지 않다.
다양한 복합 제제 매트릭스 물질들 중에서, 히알루론산은 우수한 생체적합성과 생분해성 때문에 이상적인 후보 물질이다. 히알루론산은 음전하성 다당류 물질인데, 인간의 신체에서 자연적으로 발생하며, 히알루로니다제(Hyaluronidase)에 의해 점차 분해된다. 리도카인(lidocaine), 로피바카인, 부피바카인 및 다른 국소 마취제는 히알루론산 함유 매트릭스에 함유되었다. 연장-방출형 매트릭스를 제조하기 위해, 히알루론산은 종종 특정한 정도로 가교되어 물 또는 수용액에 용해된다. 그러나, 히알루론산 제제는 점성이 높다는 단점을 가져서, 연장-방출 성능을 갖는 제제의 디자인을 제한한다. (US 10,098,961B2 히알루론산 조성물, KR 102030508B1-히알루론산 조성물, KR 20140025117A 히알루론산을 포함한 마취제 조성물, WO 2019121694A1 가교된 히알루론산 및 부피바카인의 주사용 조성물, 및 이의 용도, JP 4334620B2 히알루론산의 염과 국소 마취제를 포함한 약학적 생성물).
상기 언급된 장점들 외에도, 이 분야에는 여전히 제한이 있고, 수요가 충족되지 않고 있다. 비록 첫번째 시판용 복합 제제 제품인 Exparel이 최대 72 시간 동안 효능을 지속한다고 주장하였지만, 이 분야에는 여전히 더욱 긴 효능에 대한 필요성이 충족되지 않고 있다. 중합체 제제는 긴 효능을 얻을 가능성이 더욱 크나, 통상 중합체 제제의 점성이 매우 높아서 투여하기 어렵다. 다른 점성 물질의 사용은 또한 안전성의 염려와 임상 연구 동안 관찰되는 무시할 수 없는 부작용을 발생시켰다. 히알루론산, 소듐 히알루로네이트 및 히알루론산의 가교 유도체는 이 분야에서 유망하게 응용되는 매우 생체적합한 물질이나, 적합한 제제를 디자인하여 히알루론산, 소듐 히알루로네이트, 및 히알루론산의 가교 유도체의 성능을 개선시킬 필요가 있다. 지속-작용성 국소 마취 효과를 위해 독성이 낮고 생체적합성이 높은 개선된 제제를 갖고, 수술-후 통증 관리를 용이하게 하며, 오피오이드 약물의 사용을 줄이는 것이 바람직할 것이다.
필요한 것은, 분산된/용해된 약물의 내용물을 갖고 생체적합성 부형제 및 용매를 사용하는 서방형 제제인데, 이는 중합체에 의해 부분 겔화된다. 부분 겔화 중합체는 신체에 투여된 후, 추가로 수화되어 인-시투 겔 매트릭스를 형성할 수 있다. 수화된 인-시투 겔 매트릭스는 주위 조직에 약물 페이로드를 지속적으로 방출하여, 지속성 국소 마취 효과를 얻는다.
도 1은 2 개의 신규한 제제들의 활성 약학적 성분의 백분율 대 시간을 나타낸다.
도 2a-f는 투석 백 내에서의 소듐 히알루로네이트의 겔화, 및 시험관내 방출 연구 기간 동안의 활성 약학적 성분의 방출을 나타내는 사진이다. 도 2a는 0 분 후 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 도 2b는 1 시간 후 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 도 2c는 2 시간 후 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 도 2d는 4 시간 후 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 도 2e는 6 시간 후 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 도 2f는 24 시간 후 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 시험관내 방출 연구가 진행함에 따라 제제는 더 맑아졌고, 연구가 끝날 때에는 투명해졌다.
도 3a-f는 투석 백 내의 소듐 히알루로네이트의 겔화 및 시험관내 방출 연구 시기 동안의 활성 약학적 성분의 방출에 대한 다른 관점(perspective)을 보여주는 사진이다. 도 3a는 0 분 후의 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 도 3b는 1 시간 후의 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 도 3c는 2 시간 후의 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 도 3d는 4 시간 후의 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 도 3e는 6 시간 후의 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 도 3f는 24 시간 후의 겔화 및 시험관내 방출 연구에서의 활성 약학적 성분을 나타내는 사진이다. 시험관내 방출 연구가 진행함에 따라 제제는 더욱 맑아졌고, 연구가 끝날 때에는 투명하였다.
도 4는 개시된 4 개의 제제에서 활성 약학적 성분의 시험관내 방출을 나타내는 그래프를 도시한다.
도 5는 제제 1 및 2의 래트 좌골 차단 연구의 결과 대 레보부피바카인 (levobupivacaine) HCl의 직접 투여를 나타내는데, 여기에서 그래프는 반응 (통증) 대 시간으로 작성되었다. 제제 1 및 2는 레보부피바카인 HCl 샘플에 비해 연장된 효능을 나타내어, 현탁액 제제의 우수한 효능을 입증하였다. 이러한 두 제제의 약물 농도의 차이는 효능에 유의한 영향을 주지 않았다.
도 6은 제제 3, 4 및 5의 래트 좌골 차단 연구의 결과 대 부피바카인 HCl의 직접 투여를 나타내는데, 여기에서 그래프는 반응 (통증) 대 시간으로 작성되었다. 제제 3은 부피바카인 HCl에 비해 효능 기간이 길어졌다. 제제 4 및 5에 베타메타손-21-아세테이트를 첨가하면, 효능 기간이 추가로 개선되었다.
도 7은 제제 6 및 7의 래트 좌골 차단 연구의 결과를 나타내는데, 여기에서 그래프는 반응 (통증) 대 시간으로 작성되었다. 제제 6 및 7은 둘 다 유사한 효능 기간을 나타내었다. 이러한 두 제제에 사용된 소듐 히알루로네이트의 양이 달라지더라도, 래트 좌골 차단 모델에서 효능에 유의한 영향을 주지 않았다.
도 8은 미니 돼지 피부 절개 모델의 동물 연구 결과를 나타내는데, 여기에서 그래프는 식염수, 레보부피바카인 HCl 및 제제 8을 비교하여, 반응 (통증) 대 시간으로 작성되었다. 식염수 주사를 맞은 미니 돼지는 30 분의 수술 후 통증을 느낄 수 있었다. 이소플루란 마취의 효과가 진정될 때, 식염수 그룹의 미니 돼지의 반응 힘은 극적으로 줄어들었다. 레보부피바카인 HCl 주사의 효능은 약 4 시간 동안 지속될 수 있는데, 보고된 문헌과 유사하다. 제제 8의 마취 효능은 40- 56 시간 동안 지속되어, 레보부피바카인 HCl보다 유의하게 길다.
본 발명의 개요
일 양태에서, 서방형 제제가 본원에 제공된다. 서방형 제제는: A 하나 이상의 활성 약학적 성분(들), B 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제; 및 C 적어도 하나의 용매를 포함하되; 여기에서 하나의 활성 약학적 성분은 약 0.5 μm 내지 약 100.0 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는다. 이러한 제제는 물 또는 생리적 유체와 접촉할 때 인-시투 겔을 형성한다.
다른 양태에서, 서방형 제제의 제조 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 하나 이상의 활성 약학적 성분(들), 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제 및 적어도 하나의 용매를 접촉시키는 단계를 포함하는데; 여기에서 상기 활성 약학적 성분들 중 하나는 약 0.5 μm 내지 약 100.0 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는다.
또 다른 양태에서, 국소 통증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에 제공되는데, 상기 방법은 상기 기재된 서방형 제제를 국소 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 특성과 반복은 이하에서 더욱 상세히 설명된다.
본 발명의 상세한 설명
일 양태에서, 본 개시 내용은 서방형 제제를 제공한다. 상기 서방형 제제는 이것이 필요한 대상체의 조직 영역에 국소 적용될 때 긴 효능 지속 기간을 제공한다. 이러한 서방형 제제는 국소 통증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는데 유용하다.
(I) 서방형 제제
본 개시 내용은 서방형 제제들을 포괄한다. 이러한 서방형 제제들은 A 하나 이상의 활성 약학적 성분(들); B 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제; 및 C 적어도 하나의 생체적합성 용매를 포함하되, 여기에서 상기 적어도 하나의 활성 약학적 성분은 약 0.5 μm 내지 약 100.0 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는다.
A 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)
상기 서방형 제제는 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)을 포함한다. 상기 서방형 제제 내의 활성 약학적 성분들 중 하나는, 약 0.5 μm 내지 약 100.0 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는다.
상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)은 마취용 약물, 항염증 약물 (스테로이드성 또는 비-스테로이드성), 항구토성 약물 또는 이들의 조합이다. 일반적으로, 하나 이상의 활성 성분(들)은 부피바카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 리도카인, 부프레노르핀(buprenorphine), 셀레콕시브(celecoxib), 멜록시캄, 덱사메타손(dexamethasone), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손-21-아세테이트, 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 네파페낙(nepafenac), 아프레피탄트(aprepitant), cox 1 저해제, cox 2 저해제, 로라피탄트(rolapitant), 포사프레피탄트(fosaprepitant), 그라니세트론, 온단세트론(ondansetron), 팔로노세트론(palonosetron), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 히알루론산, 소듐 히알루로네이트, 히알루론산의 가교 유도체 또는 이들의 조합을 포함한다.
일반적으로, 이러한 활성 약학적 성분들 중 하나는 약 0.5 μm 내지 약 100.0 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는다. 다양한 구현예에서, 이러한 활성 약학적 성분들 중 하나는 약 0.5 μm 내지 약 100.0 μm, 약 5 μm 내지 약 75 μm, 약 5 μm 내지 약 50 μm, 또는 약 5 μm 내지 약 15 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는데, 이들 사이의 모든 하위 범위도 포함한다.
일반적으로, 상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)은 약 0.01 wt% 내지 약 20.0 wt% (총 서방형 제제의 w/w)의 범위이다. 다양한 구현예에서, 상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)은 제제의 총 중량 대비 중량%로서 0.01 wt% 내지 약 20.0 wt%, 약 1.0 wt% 내지 약 15.0 wt%, 약 2.5 wt% 내지 약 10.0 wt%, 또는 5.0 wt% 내지 약 7.5 wt%의 범위이며, 이들 사이의 모든 하위 범위도 포함한다.
B 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제
상기 서방형 제제는 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제를 포함한다. 적합한 생체적합성 중합체 부형제의 비-제한적인 예는, 히알루론산, 소듐 히알루로네이트, 히알루론산의 가교 유도체, PEG 3350, PEG 4000, 폴리에틸렌 옥사이드 (PolyOX), 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 콜라겐, 카르복시메틸 셀룰로스 또는 이들의 조합일 수 있다.
일반적으로, 상기 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제는 약 0.01 wt% 내지 약 20.0 wt% (총 서방형 제제의 w/w)의 범위이다. 다양한 구현예에서, 상기 적어도 생체적합성 중합체 부형제는 약 0.01 wt% 내지 약 20.0 wt%, 약 1.0 wt% 내지 약 15.0 wt%, 또는 약 5.0 wt% 내지 약 10. 0 wt%의 범위이며, 이들 사이의 모든 하위 범위도 포함한다.
C 적어도 하나의 생체적합성 용매
상기 서방형 제제는 적어도 하나의 생체적합성 용매를 포함한다. 상기 적어도 하나의 용매의 비-제한적인 예는 PEG 200, PEG 300, PEG 400, EtOH, 물, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, NMP, DMSO, 벤질 알콜, 글리세롤 또는 이들의 조합일 수 있다.
일반적으로, 상기 적어도 하나의 생체적합성 용매는 (총 서방형 제제의 w/w으로) 약 5.0 wt% 내지 약 90.0 wt%의 범위이다. 다양한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 생체적합성 용매는 약 5.0 wt% 내지 약 90.0 wt%, 약 10.0 wt% 내지 약 75 중량%, 또는 약 20.0 wt% 내지 약 50.0 wt%의 범위이며, 이들 사이의 모든 하위 범위도 포함한다.
D 서방형 제제의 특성
본원에서 상술된 서방형 제제는 다양한 독특한 특성들을 보인다. 상기 서방형 제제는 현탁액, 점성 혼합물 또는 겔로서 존재한다. 이러한 서방형 제제 현탁액은 상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)의 입자 크기 분포 때문에, 상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)과 상기 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제의 부분 겔이다. 상기 부분 겔은 물 또는 생리적 유체 (예컨대 혈액)와 접촉할 때, 물 또는 생리적 유체와 상호작용하여 겔을 형성한다. 이러한 인-시투 겔은 상기 제제의 지속 방출 양태를 제공한다.
상기 서방형 제제는 투여 후, 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)의 방출 시간이 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)의 직접 방출 제제보다 적어도 2 배 더 크다. 다양한 구현예에서, 상기 서방형 제제는 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)의 방출 시간이, 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)의 직접 방출 제제에 비해, 적어도 2 배 더 크거나, 적어도 3 배 더 크거나, 적어도 4 배 더 크거나, 적어도 5 배 더 크거나, 적어도 6 배 더 크거나, 적어도 7 배 더 크거나, 적어도 8 배 더 크거나, 적어도 9 배 더 크거나, 또는 적어도 10 배 더 크다.
(II) 서방형 제제의 제조 방법
본 개시 내용의 다른 양태는 상기 서방형 제제의 제조 방법을 포괄한다. 상기 방법은 하나 이상의 활성 약학적 성분(들), 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제 및 적어도 하나의 용매를 접촉시키는 단계를 포함한다.
적합한 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)의 목록은 상기 섹션 IA에 상술되어 있다. 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제와 적어도 하나의 용매의 목록은 상기 섹션 IB 및 섹션 IC에 각각 상술되어 있다.
하나 이상의 활성 약학적 성분(들), 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제 및 적어도 하나의 생체적합성 용매를 포함하는 제제의 성분들은, 단계적으로, 임의의 순차적인 순서로, 또는 한 번에 모두 반응관 또는 반응기에 첨가될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분들 중 하나는 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제와 접촉되고, 혼합된다. 상기 하나의 활성 약학적 성분과 상기 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제의 조합은, 이후 적어도 하나의 생체적합성 용매와 접촉되고 혼합되어, 현탁액, 점성 혼합물 또는 겔을 형성한다.
상기 방법을 개시하기 전에, 활성 약학적 성분(들) 중 하나 이상은 약 0.5 μm 내지 약 100.0 μm 범위의 입자 크기 분포로 미분된다. 하나 이상의 약학적 성분(들)의 미분에 대한 비-제한적인 예는, 제트 밀링(jet milling), 분쇄, 볼-밀링(ball-milling) 또는 균질화일 수 있다.
상기 접촉 및 혼합으로 서방형 제제를 제조하는 단계의 온도는, 하나 이상의 특정 활성 약학적 성분(들), 적어도 하나의 특정 생체적합성 중합체 부형제, 적어도 하나의 특정 용매 및 이러한 각 성분의 양에 따라 달라질 수 있고, 그럴 것이다. 일반적으로, 상기 접촉 및 혼합 단계의 온도는 10℃ 내지 약 40℃의 범위일 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 접촉 및 혼합 단계의 온도는 10℃ 내지 약 40℃, 약 15℃ 내지 약 35℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃의 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 접촉 및 혼합 단계의 온도는 실온 (~23℃)일 수 있다.
숙련 기술자들이 알고 있듯이, 서방형 제제의 성분들을 혼합하는 지속 시간은 성분뿐만 아니라, 언제 상기 성분들이 적절히 분산되어 현탁액, 점성 혼합물 또는 겔을 형성하는 지에 따라서도 달라진다. 일반적으로, 혼합의 지속 시간은 약 5 분 내지 약 1 시간일 수 있다. 다양한 구현예에서, 혼합의 지속 시간은 약 5 분 내지 약 1 시간, 약 15 분 내지 약 45 분, 또는 약 25 분 내지 약 35 분의 범위일 수 있다.
상기 제제는 서방형 제제의 형성 후, 실온 또는 실온 미만에서 보관된다. 이 서방형 제제는 적어도 2 년 동안 보관될 수 있다.
이러한 서방형 제제 현탁액은 상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)의 입자 크기 분포에 때문에, 상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들), 상기 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제 및 상기 적어도 하나의 생체적합성 용매의 부분 겔이다. 상기 부분 겔은 물 또는 생리적 유체 (예컨대, 혈액)와 접촉될 때, 물 또는 생리적 유체와 상호작용하여 인-시투 겔을 형성한다. 이러한 인-시투 겔은 제제의 서방출 양태를 제공한다.
(III) 국소 통증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법
또 다른 양태에서는, 국소 통증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 섹션 (I)에 기재된 서방형 제제를 국소 투여하는 단계를 포함한다.
어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 상기 제제는 국소 통증의 치료 방법을 제공한다. 부분 겔 또는 현탁액을 피하, 근육내, 주사를 통해 연질 조직으로 투여하거나, 또는 관절낭에 주사할 때, 이러한 제제들은 처음에 물 또는 생리적 유체와 접촉한다. 이러한 부분 겔은 접촉 시 겔화 전달 매트릭스를 형성한다. 이러한 인-시투 겔화 매트릭스는 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)을 연장되고 지속적으로 방출시킨다. 이러한 제제는 수술 후 국소 통증, 구역질 및 구토 (수술, 방사선, 국소 화학치료)를 치료하는데 사용될 수 있다.
적합한 대상체는 인간, 뿐만 아니라 반려 동물, 예컨대 고양이, 개, 설치류 및 말; 연구 동물, 예컨대 토끼, 양, 돼지, 개, 영장류, 마우스, 래트 및 다른 설치류; 농업 동물, 예컨대 젖소(cow), 소(cattle), 돼지, 염소, 양, 말, 사슴, 닭 및 다른 가금류; 동물원 동물; 및 영장류, 예컨대 침팬지, 원숭이 및 고릴라를 포함하나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 대상체는 제한 없이 임의의 연령일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간일 수 있다.
정의
본원에 기재된 구현예의 요소를 도입할 때, 관사 "a", "an", "the" 및 "상기(Said)"는 하나 이상의 요소가 있다는 의미일 것이다. "포함하는(comprising, including)" 및 "갖는"이라는 용어는 포함시킬 것이라는(inclusive) 의도로써, 나열된 요소들 외에 추가 요소도 포함될 수 있다는 의미이다.
본 발명의 범주에서 벗어나지 않고도 상기-기재된 방법들이 다양하게 변화될 수 있으므로, 상기 명세서 및 이하에 주어진 실시예에 포함된 모든 것들(matter)은 예시적이며, 제한의 의미가 아니라고 해석될 것이다.
실시예 1: 미세화 활성 약학적 성분(들) (API) 및 소듐 히알루로네이트를 갖는 샘플의 제조
미세화 레보부피바카인은 고-속 분쇄기를 사용하여 제조하였다. 분쇄기 속도를 달리하여 원하는 API 입자 크기를 얻었다. 또한, API는 다른 장비, 예컨대 제트 밀, 균질기 또는 볼 밀 등을 사용하여 미세화할 수도 있다. 미세화 API와 소듐 히알루로네이트를 철저히 혼합하고, 분말 블렌드를 PEG 300 용액과 혼합하여, 제제의 조성에 따라 유동성 또는 점성의 크림-유사 현탁액을 형성하였다. 일부 제제의 다른 활성 성분, 예컨대 베타메타손-21-아세테이트를 첨가하여, 작용의 지속 시간을 향상시켰다. 제제의 조성은 이하의 표 1에 나열되어 있다.
표 1: 제제 1 내지 8의 조성
Figure pct00001
제조 후, 상기 제제들의 검정, 시험관내 방출을 시험하였다. 일부 제제들의 마취 효능도 또한 동물 모델에서 평가하였다.
실시예 2: 미세화 API 및 PolyOX를 사용하는 제제의 제조
상이한 중합체들을 사용하여, 제제를 제조할 수 있다. 미세화 레보부피바카인을 PolyOX와 철저히 혼합하였다. 분말 블렌드를 PEG 300 용액과 혼합하여, 균일한 현탁액을 형성하였다. 4 개 제제의 조성은 이하의 표 2에 나열되어 있다.
표 2: 제제 9 내지 12의 조성
Figure pct00002
제조 후, 상기 제제들의 검정 및 시험관내 방출을 시험하였다.
표 3: 제제 13 내지 21
Figure pct00003
API-1. LBP: 레보부피바카인; RP: 로피바카인.
제조 후, 이러한 제제들을 검정 및 시험관내 방출에 대해 시험하였다. 선택된 제제들을 동물 모델에서 효능에 대해 평가하였다.
실시예 4: 제제의 시험관내 방출
USP 용해 장치, 타입 2를 사용하여 제제 6 및 7로부터 API의 시험관내 방출을 시험하였다. 각각의 제제 1 그램을 조심스럽게 투석 셀룰로스 막 컬럼 (Float-A-Lyzer G2, 1000Kd MWCO)에 로딩하였다. 이후, 투석 컬럼을 disso Agilent 708-DS에 설치하고, 1000 ml의 완충액 (pH 6.6, 포스페이트-시트레이트 완충액)에 두었다. 완충액 온도는 시험관내 방출 시험 동안 37℃로 유지하고, 패들을 100 rpm로 교반하였다. 각각의 원하는 시점에서, 2 ml의 완충액을 옮겨서, HPLC에 의해 레보부피바카인의 함량을 분석하였다. 결과는 도 1에 작성되어 있다. 제제 6 및 7의 시험관내 방출 (IVR) 특성은 비슷하나, 이러한 제제들의 히알루로네이트 함량이 달랐다.
실시예 5: 시험관내 방출 시험에 의한 인-시투 형성 하이드로겔의 평가
약물의 방출 속도는 하이드로겔의 형성, 및 약물과 하이드로겔 중합체의 상호작용에 관련된다. 하이드로겔 형성과 약물 방출을 평가하기 위해, 시험관내 방출 연구를 수행하여, 겔화 및 약물 방출 과정을 모니터링하였다. 제제 8을 33×60 mm의 셀룰로스 투석 튜브 내에 로딩하고, 투석 튜브 클램프로 밀폐하였다. 부상(floatation) 고리 내의 구멍에 클램프가 관통되도록 유지하였다. 교반 바를 포함한 투석조에 투석 튜브를 띄우고, 교반 속도를 조절하여, 약한 회전 흐름을 형성하였다. 샘플들을 37℃에서 인산염 완충 용액 중 계면 활성제와 함께 투석하였다. 공정-중(In-process)의 분석은 소량의 용액을 주기적으로 투석조로부터 빼내어 실시하였다. 또한, 투석조로부터 투석 튜브를 꺼내어 사진을 찍고, 총 중량을 측정하였다. 투석 튜브의 대표 사진은 도 2a-f 및 도 3a-f에 나타나 있다. 순 중량 변화는 표 4에 요약되어 있다.
표 4: 다른 시점에서의 순 중량 및 변화
Figure pct00004
시험관내 방출 시험 동안 투석 백 내의 제제의 중량 증가는 표 4에 나타나 있는데, 이는 또한 시간의 경과에 따른 소듐 히알루로네이트의 겔화를 나타낸다.
제제 9, 10, 11 및 12로부터 API의 시험관내 방출도 또한 시험하였다. 각각의 제제 1 그램을 조심스럽게 투석 셀룰로스 막 튜브 (Sigma, 50k MWCO)에 로딩하였다. 투석 막 튜브를 두 개의 투석 튜브 클램프로 폐쇄하여, 1000 ml의 완충액 (pH6.8, 1.0% Brij)에 두었다. 완충액 온도를 시험관내 방출 시험 동안 37 C로 유지하였고, 자기 교반기에 의해 100 rpm으로 교반하였다. 각각의 원하는 시점에서, 1 ml의 완충액을 옮겨서, HPLC에 의해 레보부피바카인의 함량을 분석하였다. 제제의 IVR 결과는 도 4에 나타나 있다. 결과에서, PolyOX의 첨가가 제제로부터 약물 방출을 늦춘다고 나타났다. 약물 방출 속도는 저분자량 PolyOX을 포함한 제제에 비해, 분자량이 더 큰 PolyOX를 포함한 제제에서 더 느리다.
실시예 6: 동물 연구, 래트 좌골 신경 차단 핫플레이트 통증 모델
래트 좌골 신경 차단 모델을 사용하여, 제제의 마취 효능을 평가하였다. 어린 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트 (180-220 g)를 케이지당 4 마리의 그룹으로 수용하고, 음식과 물을 임의로 공급하였다. 동물의 사육실은 23℃에서 12 시간의 명주기/12 시간의 암 주기의 일주기(circadian cycle)로 조절하였다. 후내측핵(posteromedial)에서 슬와(popliteal fossa) 영역으로 바늘을 집어 넣고, 뼈에 닿을 때 0.3-1.0 mL의 시험 샘플을 주사하여 좌골 신경에 위치시켰다 (depositing). 시험 샘플은 양쪽 뒷 다리(hind limb)에 주사하였다.
열 통각(thermal nociception)은 핫플레이트 시험을 사용하여 평가하였다. 동물들을 50℃ 핫플레이트에 노출시켰다. 발을 움츠리고 핥기(paw withdrawal and lick)까지의 시간 (잠복기)을 스톱워치로 측정하였다. 동물이 60 초 내에 발을 핥지 않는 경우, 실험자는 래트를 핫플레이트로부터 내려놓아서, 화상 또는 통각 과민(hyperalgesia)으로 발달하는 것을 방지하였다. 투여 전에, 모든 래트를 핫플레이트에서 2회 시험하여, 반응 기준을 얻었다. 반응 시간이 너무 짧거나 (<5s) 또는 너무 느린 (>40s) 동물들은 제외하였다. 이후, 자격을 갖춘 동물들을 무작위로 상이한 그룹들로 나누고, 각 그룹당 평균 반응 시간이 유사한 4 마리의 동물을 두었다. 4 개의 그룹에 식염수, 레보부피바카인 HCl, 제제 1 및 2를 각각 주사하였다. 주사 후, 핫플레이트 시험을 이하의: 10 분, 30 분, 60 분 간격으로 실시한 다음, 마취 효능이 없어질 때까지 또는 최대 18 시간 동안 1 시간마다 실시하였다. 결과는 이하의 도 5에 나와 있다.
제제 1 및 2는 레보부피바카인 HCl 샘플에 비해 연장된 효능을 나타내어, 현탁액 제제의 우수한 효능을 입증하였다. 이러한 두 제제의 약물 농도 차이는 효능에 유의한 영향을 주지 않았다.
다른 래트 좌골 신경 차단 연구에서, 4 그룹의 래트에게 부피바카인 HCl, 제제 3, 제제 4 및 제제 5를 주사하였다. 최대 24 시간 동안 핫-플레이트 시험을 지속하였다. 결과는 이하의 도 6에 나와 있다.
제제 3은 부피바카인 HCl에 비해 지속된 효능을 보였다. 베타메타손-21-아세테이트를 제제 4 및 5에 첨가하면, 효능 기간이 추가로 개선되었다.
다른 래트 좌골 신경 차단 연구에서, 2 그룹의 래트에게 제제 6 및 제제 7를 주사하였다. 래트의 발에 잠재적인 열 손상을 최소화하기 위해, 온-플레이트(on-plate) 시험 시간은 50 초로 설정하였다. 결과는 이하의 도 7에 나와 있다.
제제 6과 7은 둘 다 유사한 효능 기간을 나타내었다. 이러한 2개의 제제에 사용된 소듐 히알루로네이트의 양이 다른 경우에도, 래트 좌골 차단 모델에서 효능에 유의한 영향을 주지 않았다.
실시예 7: 동물 연구 미니-돼지 피부 절개 모델
미니-돼지 피부 절개 모델을 사용하여, 일부 제제의 마취 효능을 시험하였다. 미니 돼지는 피부가 인간과 유사하여 이 모델에서 사용하였다.
미니 돼지들 (9-12 kg)을 무작위로 시험군에 할당하였다. 이소플루란 마취 및 멸균 수술 조건 하에서, 좌측 옆구리 뒷쪽의 피부를 6 cm 길이로 절개하였다. 시험 약물을 절개 부위의 양 옆에 피하 투여하였다. 이후, 상처를 연속 봉합하여 닫았다. 미니 돼지는 수술 후 상처 치료제로서 항생제 아목시실린(amoxicillin) 주사를 3 일 동안 맞았다.
시험 약물의 효능은 본 프레이(Von Frey) 시험에 의해 평가하였다. 원하는 시점에서, 전기 자동 본 프레이를 사용하여, 절개 지점에 약 0.5 cm로 힘을 가하였다. 운전원(operator)이 피부/근육의 수축을 관찰하고/거나 가해진 힘이 100 g을 초과하는 경우, 운전원은 시험을 중단하고 가해진 힘의 판독치를 기록하였다.
모든 미니 돼지들의 반응 기준을 시험하고, 통증의 역치를 기준의 중간 및 100 g으로 설정하였다. 반응 힘이 통증의 역치값보다 더 높은 경우, 마취 효능이 있었고, 그 반대였기도 했다. 미니-돼지 절개 모델의 마취 효능 결과는 도 8에 나와 있다.
식염수를 주사한 미니 돼지는 30 분 간의 수술 후 통증을 느낄 수 있었다. 이소플루란 마취의 효과가 진정되었을 때, 식염수 그룹의 미니 돼지의 반응 힘은 극적으로 감소하였다. 레보부피바카인 HCl 주사의 효능은 약 4 시간 동안 지속될 수 있으며, 이는 문헌에 보고된 것과 유사하다. 제제 8의 마취 효능은 40-56 시간 동안 지속되었고, 이는 레보부피바카인 HCl보다 유의하게 더 길다.

Claims (20)

  1. 서방형 제제로서, 상기 서방형 제제는,
    a. 하나 이상의 활성 약학적 성분(들);
    b. 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제; 및
    c. 적어도 하나의 생체적합성 용매를 포함하며;
    상기 활성 약학적 성분들 중 하나는 약 0.5 μm 내지 약 100.0 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는, 서방형 제제.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 성분(들)은 마취용 약물, 항염증 약물, 항구토성 약물 또는 이들의 조합인, 서방형 제제.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)은 부피바카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 리도카인, 부프레노르핀, 셀레콕시브, 멜록시캄, 덱사메타손, 베타메타손, 베타메타손-21-아세테이트, 트리암시놀론 아세토니드, 네파페낙, 아프레피탄트, cox 1 저해제, cox 2 저해제, 로라피탄트, 포사프레피탄트, 그라니세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 프로클로르페라진, 히알루론산, 소듐 히알루로네이트, 히알루론산의 가교 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는, 서방형 제제,
  4. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제는 히알루론산, 소듐 히알루로네이트, 히알루론산의 가교 유도체, PEG 3350, PEG 4000, 폴리에틸렌 옥사이드 (PolyOX), 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 콜라겐, 카르복시메틸 셀룰로스 또는 이들의 조합을 포함하는, 서방형 제제.
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 생체적합성 용매는 PEG 200, PEG 300, PEG 400, EtOH, 물, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, NMP, DMSO, 벤질 알콜, 글리세롤 또는 이들의 조합을 포함하는, 서방형 제제.
  6. 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서방형 제제는 현탁액, 점성 혼합물 또는 겔인, 서방형 제제.
  7. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서방형 제제는 상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들), 상기 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제, 및 상기 적어도 하나의 생체적합성 용매의 부분 겔인, 서방형 제제.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서방형 제제는 물 또는 생리적 유체와 접촉할 때 인-시투(in-situ) 겔을 형성하는, 서방형 제제.
  9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)은 (총 서방형 제제의 w/w로) 약 0.01 wt% 내지 약 20.0 wt%의 범위인, 서방형 제제.
  10. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제는 (총 서방형 제제의 w/w로) 약 0.01 wt% 내지 약 20.0 wt%의 범위인, 서방형 제제.
  11. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 생체적합성 용매는 (총 서방형 제제의 w/w로) 약 5.0 wt% 내지 약 90.0 wt%의 범위인, 서방형 제제.
  12. 서방형 제제의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    하나 이상의 활성 약학적 성분(들), 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제 및 적어도 하나의 생체적합성 용매를 접촉시키는 단계를 포함하며;
    상기 활성 약학적 성분들 중 하나는 약 0.5 μm 내지 약 100.0 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는, 방법.
  13. 제12 항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 약학적 성분(들), 상기 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제 및 상기 적어도 하나의 용매는 단계적으로, 임의의 순차적 순서로 또는 한 번에 모두 첨가될 수 있는, 방법.
  14. 제12 항 또는 제13 항에 있어서, 상기 활성 약학적 성분(들)은 부피바카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 리도카인, 부프레노르핀, 셀레콕시브, 멜록시캄, 덱사메타손, 베타메타손, 베타메타손-21-아세테이트, 트리암시놀론 아세토니드, 네파페낙, 아프레피탄트, cox 1 저해제, cox 2 저해제, 로라피탄트, 포사프레피탄트, 그라니세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 프로클로르페라진, 히알루론산, 소듐 히알루로네이트,히알루론산의 가교 유도체 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  15. 제12 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 생체적합성 중합체 부형제는 히알루론산, 소듐 히알루로네이트,히알루론산의 가교 유도체, PEG 3350, PEG 4000, 폴리에틸렌 옥사이드 (PolyOX), 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 콜라겐, 카르복시메틸 셀룰로스 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  16. 제12 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 생체적합성 용매는 PEG 200, PEG 300, PEG 400, EtOH, 물, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, NMP, DMSO, 벤질 알콜, 글리세롤 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  17. 제12 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서방형 제제는 현탁액, 점성 혼합물 또는 겔인, 방법.
  18. 국소 통증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1 항의 서방형 제제를 국소 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제18 항에 있어서, 상기 대상체는 인간 또는 비-인간 동물인, 방법.
  20. 제18 항에 있어서, 상기 서방형 제제는 투여 후, 물 또는 생리적 유체와 접촉할 때 인-시투 겔을 형성하는, 방법.
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