ES2118686T5 - Extracto estable de hypericum perforatum l., procedimiento para su obtencion y preparaciones farmaceuticas. - Google Patents

Extracto estable de hypericum perforatum l., procedimiento para su obtencion y preparaciones farmaceuticas. Download PDF

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Abstract

SE DESCRIBE UN EXTRACTO DE HIPERICUM PERFORATUM L. CON UN CONTENIDO DE AL MENOS 2 % DE HIPERFORINA, QUE PERMANECE ESTABLE AL MENOS DURANTE 12 MESES.

Description

Extracto estable de Hypericum perforatum L., procedimiento para su obtención y preparaciones farmacéuticas.
Se ha confirmado por medio de ensayos farmacológicos y clínicos, que los extractos de la hierba de San Juan (extractos de Hypericum) pueden ser usados con éxito en el caso de estados de mal humor, depresivos, hasta en depresiones moderadamente severas. Sin embargo, no se ha podido asignar con precisión el efecto general suave antidepresivo a uno o varios componentes; véase la publicación de los autores J. Hölzl, S. Sattler y H. Schütt, Johanniskraut: Eine Alternative zu synthetischen Antidepressiva (Hierba de San Juan: una alternativa a los antidepresivos sintéticos), Pharmazeutische Zeitung, No. 46, 139, Jahrgang, Noviembre 1994, páginas 3959-3977. Sin embargo, precisamente en los últimos tiempos existen indicios cada vez mas firmes de que la Hiperforina contribuye de manera esencial para la consecución de actividad (EP-A-0 599 307).
El medicamento está constituido por las partes aéreas de Hypericum perforatum L. Los componentes de Hypericum perforatum L. son, entre otros, Hipericina e Hiperforina; ver J. Hölzl et al., indicado anteriormente.
La preparación de extractos de Hypericum con un contenido enriquecido en Hipericina se describe en la publicación DE-PS-1 569 849, así como en la publicación de los autores S. Niesel y H. Schilcher Arch. Pharm., Vol. 323 (1990), página 755.
De conformidad con el trabajo de los autores R. Berghöfer y J. Hölzl, Deutsche Apothekerzeitung, Vol. 126, No. 47 (1986) páginas 2569-2573, se sabe que la Hiperforina de extractos de fármacos almacenados, se degrada ya por completo al cabo de una semana, mientras que sería más establea en el extracto de plantas frescas. Los autores suponen que las plantas frescas contienen un estabilizante para la Hiperforina. Los autores J. Hölzl et al., Planta Med., Vol. 55 (1989) páginas 601-602 informan sobre el aceite de Hypericum y sobre una supuesta correlación entre la concentración de Hipericina y el índice de peróxido (POZ). Los preparados de aceite de Hypericum, expuestos a la luz del sol, muestran diferentes índices peróxido. Sin embargo, según los autores J. Hölzl et al., no existe relación entre el valor del POZ y la concentración de Hipericina.
Los autores P. Maisenbacher y K.-A. Kovar informan en la publicación Planta Med., Vol. 58, (1992), páginas 351 a 354 sobre la estabilidad del aceite de Hypericum. Este aceite contiene también Hiperforina, que se degrada en el transcurso de unas pocas semanas.
Se conocen por la publicación EP-A-0.599.307 (que corresponden a la publicación DE-OS 4.239.959), extractos de Hypericum y procedimientos para su obtención, cuyos extractos contienen la menor cantidad posible de Hipericina o de compuestos similares, fotosensibilizantes, pero que, no obstante, tienen la actividad asociada hasta el presente con la Hipericina. Esta eficacia puede basarse en la presencia de Hiperforina.
Además, se conoce la preparación de aceite de Hypericum (aceite de hierba de San Juan; Oleum hyperici) por medio de una extracción de flores frescas machacadas de hierba de San Juan con un aceite graso, tal como el aceite de oliva, el aceite de soja, el aceite de gérmenes de trigo o el aceite de girasol. El aceite de Hypericum contiene cantidades variables de Hiperforina y es adecuado para el tratamiento externo de heridas, en particular de las heridas producidas por quemaduras y de las rozaduras; véase la publicación de P. Maisenbacher y K.-A. Kovar, Planta Med., Vol. 58 (1992), páginas 351-354 y de J. Hölzl, L. Demisch y S. Stock, Planta Med., Vol. 55 (1989), páginas 601-602.
El contenido en Hiperforina disminuye drásticamente, tanto en el fármaco así como, también, los en extractos usuales de Hypericum, hasta la desaparición de la substancia en el espacio de unos pocos meses, en el caso de un almacenamiento normal; véase la disertación de P. Maisenbacher, Tübinger 1991 y la disertación de R. Berghöfer, Marburg/L. 1987. En ensayos anteriores con extractos oleaginosos de Hypericum únicamente pudo ser mejorada claramente la estabilidad de las composiciones que contienen Hiperforina por medio de un almacenamiento bajo argón; véase la disertación de P. Maisenbacher, indicado anteriormente. En estos extractos no se consiguió la estabilización con antioxidantes tales como butilhidroxitolueno (BHT) y butilhidroxianisol (BHA). Además, los antioxidantes usuales, tales como Oxynex LM y Oxynex 2004 no mejoran tampoco la estabilidad. En el caso de aceite de Hypericum, se consigue la mejor estabilidad (de acuerdo con la disertación de P. Maisenbacher) por medio del uso de octildodecanol (Eutanol G) como agente de extracción; véase la disertación de de P. Maisenbacher, páginas
151-154.
Los extractos de Hypericum, que contienen Hiperforina, pueden ser preparados con los disolventes inorgánicos u orgánicos usuales en la industria farmacéutica, o con sus mezclas (P. List y P. C. Schmidt, Technologie pflanzlicher Arzneizubereitungen, Wissensch. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1984).
Los extractos etanólicos acuosos usuales de Hypericum y las composiciones farmacéuticas acabadas, preparadas a partir de los mismos, contienen normalmente menos de un 1% aproximadamente de Hiperforina, referido al extracto. Después del almacenamiento, el valor desciende claramente y se desplaza hacia cero en función de las condiciones de almacenamiento individuales. Se supone que los procesos de oxidación son los responsables de la degradación de Hiperforina en el fármaco y en el extracto.
\newpage
La invención tiene como tarea proporcionar extractos estabilizados, mejorados, que contienen Hiperforina, de Hypericum perforatum L. (hierba de San Juan), en los que la Hiperforina permanezca estable durante un largo período de tiempo. Por otra parte, otra tarea de la invención consiste en proporcionar un procedimiento para la obtención de estos extractos estabilizados así como en proporcionar composiciones farmacéuticas que contengan estos extractos estabilizados, en las que el contenido en Hiperforina permanezca también estable.
De conformidad con la presente invención, estas tareas se resuelven por medio de los extractos según las reivindicaciones 1 a 6, por el procedimiento según las reivindicaciones 7 a 17 y por la preparación farmacéutica según la reivindicación 18.
La presente invención está basada, entre otras cosas, en el resultado sorprendente de que el extracto, obtenido de este modo, con ciertos estabilizantes antioxidantes y/o fijadores de oxígeno o bien agentes reductores, que son capaces de degradar en el extracto agentes oxidantes tales como radicales, peróxidos, oxígeno atmosférico, etc., y/o de inhibir la degradación de Hiperforina, efectuando opcionalmente la extracción bajo un gas inerte, tal como nitrógeno, y/o con exclusión de luz y/o con un disolvente con un contenido en oxígeno libre fuertemente reducido, resulta esencialmente más estable que un extracto de Hypericum sin tratar. Este extracto se puede obtener, en contra de las observaciones efectuadas por los autores R. Berghöfer y J. Hölzl (véase anteriormente), a partir de un fármaco, secado y
almacenado.
Se puede preparar un disolvente con un contenido en oxígeno fuertemente reducido por tratamiento físico, por ejemplo mediante un barrido con un gas inerte, tal como nitrógeno. En el caso de que el extracto de Hypericum sea conservado o estabilizado de conformidad con la invención, por adición de un antioxidante elegido entre el grupo indicado en la reivindicación 1 y, de manera preferente, por exclusión de la luz y del oxígeno atmosférico, la Hiperforina de este extracto permanecerá prácticamente estable durante un tiempo prolongado. La protección contra la luz y el oxígeno atmosférico se puede conseguir también por medio de la correspondiente formulación farmacéuti-
ca.
En una forma preferente de realización del procedimiento, de conformidad con la invención, para la obtención de los extractos estabilizados, el fármaco fresco o preferentemente secado de la hierba de San Juan se extrae con metanol o etanol acuoso, cuyo contenido en oxígeno ha sido fuertemente reducido por tratamiento físico. Se añade a la solución del extracto un agente antioxidante como estabilizante, de conformidad con los oxidantes que estén presentes en caso dado, y se disuelve en la misma. Otros ejemplos de disolventes, que son preferentes para la extracción de la hierba de San Juan, comprenden el grupo de los alcanos de bajo punto de ebullición, con 5 hasta 8 átomos de carbono aproximadamente, tales como los pentanos, los hexanos y los heptanos, de manera especial el n-heptano y el dióxido de carbono líquido o supercrítico. La expresión metanol o etanol acuoso significa que el metanol o el etanol tienen un contenido en agua preferentemente de hasta aproximadamente un 40% en volumen inclusive.
Los estabilizantes antioxidantes o bien los agentes antioxidantes son substancias farmacológicamente aceptables capaces de inhibir la degradación de Hiperforina y/o de reducir oxidantes contenidos en el extracto o en la composición farmacéutica, éstos son substancias elegidas del grupo consistente en compuestos tioles orgánicos, tales como la cisteína y la glutationa, así como ácido ascórbico y derivados del mismo, tal como los ésteres de ácidos grasos del ácido ascórbico, tales como el miristato, el palmitato y el estearato.
Estos estabilizantes antioxidantes se añaden a la solución de extracto de Hypericum en una cantidad suficiente para estabilizar la Hiperforina, estando presente el estabilizante antioxidante en una concentración comprendida entre un 0,01 y un 5%, referido al extracto de Hypericum.
En otra forma de realización se procede, así mismo, como en la reivindicación 7 y la adición del estabilizante se efectúa después del secado de la solución de extracto, es decir, después de la eliminación del disolvente.
De manera preferente, todas las formas de realización se llevan a cabo con la exclusión de luz y oxígeno.
Los extractos obtenidos pueden ser procesados junto con productos auxiliares farmacéuticos usuales, en caso dado después de añadir de nuevo un estabilizante a las preparaciones farmacéuticas, tales como cápsulas, tabletas con película y grageas.
Como productos auxiliares farmacéuticos son empleados los agentes de cargas, los agentes aglutinantes, los agentes desintegrantes, los agentes lubricantes y los agentes de recubrimiento para tabletas con película y grageas así como aceites y grasas como cargas para cápsulas de gelatina blanda.
La invención se explica con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos, no limitativos del alcance de la misma. Las indicaciones en porcentaje son en peso salvo que se indique lo contrario. Se utilizó nitrógeno como gas inerte (gas protector). Pueden emplearse, sin embargo, también, otro gas inerte, tal como el argón o el
criptón.
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Ejemplos 1a) y 1b)
(Ejemplos comparativos)
a)
Se molió de forma fina, en un molino, 1 kg de fármaco de hierba de San Juan y se añadieron 7 kg de etanol al 70% v/v. La suspensión de 1 kg de fármaco y 7 kg de disolvente se agitó intensamente a 55ºC durante una hora bajo gas inerte. A continuación, el extracto resultante se separó del fármaco por medio de una centrífuga. El residuo del fármaco se extrajo por segunda vez con 7 kg de disolvente. Las dos soluciones de extracto se combinaron y el residuo seco del extracto se determinó con una parte alícuota. El extracto se concentró suavemente bajo presión reducida hasta un contenido en residuo seco del 70% aproximadamente y de nuevo se secó a 40ºC bajo presión reducida. Se obtuvieron 0,42 kg de extracto seco. El contenido en Hiperforina fue del 2,26% y el contenido total en Hipericinas fue del 0,27%.
b)
Este extracto seco, procedente del Ejemplo 1a), se liberó de la Hipericinas por medio de un tratamiento con polivinilpirrolidona (PVP) de conformidad con las enseñanzas de la publicación EP-A-0 599 307. El contenido en Hiperforina fue del 2,96%.
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Ejemplo 2
Se molieron de forma fina, en un molino, 24 kg de fármaco de hierba de San Juan y se añadieron 156 kg de metanol al 80% v/v, el cual había sido enjuagado previamente con nitrógeno. La mezcla se agitó entonces durante una hora a 55ºC. La solución de extracto obtenida se separó del residuo de fármaco por medio de centrifugado. El residuo del fármaco se extrajo por segunda vez de la misma manera. Las dos soluciones de extracto se combinaron y se añadió un 1% en peso de ácido ascórbico. Esta solución se prosiguió durante 15 minutos. A continuación se concentró la solución del extracto por evaporación, bajo presión reducida, bajo condiciones suaves, hasta un contenido en residuo seco del 70%. Seguidamente se secó de nuevo a 40ºC bajo presión reducida. Se obtuvieron 5,39 kg de extracto seco estabilizado con un contenido en Hiperforina del 3,2%. El contenido total en Hipericina de este extracto fue
del 0,48%.
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Ejemplo 3
Se exprimieron en una prensa para fármacos 454 g de hierba de San Juan fresca, cortada de manera fina. Se añadieron al licor exprimido (160 ml) 1,5 g de ácido ascórbico y se disolvieron. A continuación, se mezcló de nuevo el licor exprimido con el fármaco exprimido. A continuación, se añadió 1 kg de n-heptano al fármaco húmedo. La mezcla se extrajo entonces durante 1 hora por medio de agitación constante a 50ºC bajo exclusión de la luz. A continuación se filtro por succión por medio de un filtro Seitz Supra 1500 y el residuo de fármaco se extrajo por segunda vez de la misma manera. Las soluciones combinados de los extractos se concentraron por medio de un evaporador rotativo a 35ºC bajo protección contra la luz, hasta un contenido en residuo seco del 70% aproximadamente y luego se secó por liofilización. Se obtuvieron 9,11 g de extracto seco con un contenido en Hiperforina del 37,2%.
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Ejemplo 4
Se exprimieron en una prensa para fármacos 515 g de hierba de San Juan fresca, cortada de manera fina. Se añadieron 1,7 g de ácido ascórbico al licor exprimido (180 ml) y se disolvieron. A continuación se mezcló de nuevo el licor exprimido con fármaco exprimido. A continuación, se introdujo el fármaco húmedo en una instalación de extracción a elevada presión y se extrajo con dióxido de carbono bajo una presión de 350 bares a 40ºC. Se emplearon 20 kg de dióxido de carbono por kg de fármaco. Después de la extracción, se redujo la presión a 60 bares con el fin de separar el extracto. El extracto se retiró de la instalación y se separó del agua, que se había extraído de manera concomitante, por medio de un calentamiento a 60ºC aproximadamente. Se obtuvieron como resultado 12,3 g de extracto seco con un contenido en Hiperforina del 43,1%.
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Ejemplo 5 Verificación de la estabilidad de Hiperforina
En este ejemplo se comparó el contenido en Hiperforina (determinado por medido de la HPLC) de un extracto según el ejemplo 1, sin medidas especiales de precaución y adiciones durante la preparación, con extractos preparados de conformidad con la invención, procedentes de los ejemplos 2 a 5. Los extractos preparados de conformidad con la presente invención fueron almacenados a la temperatura ambiente bajo nitrógeno y con exclusión de luz. Los resultados quedan resumidos en la tabla I. El resultado muestra un contenido en Hiperforina inalterado al cabo de 12 meses en los extractos preparados de conformidad con la presente invención. El contenido total en Hipericinas en los extractos preparados de conformidad con los ejemplos 1 a 3 tampoco se había alterado durante este mismo período de
tiempo.
TABLA I
1
Ejemplo 6 Cápsulas de gelatina blanda con extracto de Hypericum - Composición
3
Obtención
Como extracto seco se utilizó el extracto del ejemplo 3. El extracto seco y el ácido ascórbico se dispersaron conjuntamente en el octildodecanol y la dispersión resultante se procesó, bajo exclusión del oxígeno atmosférico, para formar cápsulas de gelatina blanda.
Ejemplo 7 Tableta de película con extracto de Hypericum - Composición
4
Obtención
Se utilizó extracto seco.
Los componentes se mezclaron en estado seco en una mezcladora y se prensaron directamente para dar tabletas. Las tabletas obtenidas se revistieron con un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

Claims (18)

1. Extracto estable, que contiene Hiperforina, a partir de Hypericum perforatum L. (hierba de San Juan) con un contenido en Hiperforina de, al menos, un 2%, referido al extracto seco, caracterizado porque la Hiperforina se estabiliza contra la descomposición o contra la degradación por medio de un estabilizante seleccionado entre grupo constituido por los compuestos tiol orgánicos y por el ácido ascórbico y derivados de los mismos, en una cantidad suficiente para la estabilización de la Hiperforina, estando presente el estabilizante en una concentración comprendida entre un 0,2% y un 5%, referido al extracto.
2. Extracto estable según la reivindicación 1, caracterizado porque el estabilizante está presente en una concentración comprendida entre un 0,2 y un 1%, referido al extracto.
3. Extracto estable según la reivindicación 1, caracterizado porque el estabilizante es la cisteína.
4. Extracto estable según la reivindicación 1, caracterizado porque el estabilizante es la glutationa.
5. Extracto estable según la reivindicación 1, caracterizado porque el estabilizante es el ácido ascórbico.
6. Extracto estable según la reivindicación 1, caracterizado porque el estabilizante es un éster de ácido graso del ácido ascórbico.
7. Procedimiento para la obtención de un extracto estable, que contiene Hiperforina, según el cual se extrae un fármaco de hierba de San Juan (Hypericum perforatum L), fresco o secado, con un disolvente inorgánico u orgánico, farmacéuticamente usual, o con sus mezclas, con excepción de los agentes de extracción oleaginosos, y según el cual se añade un estabilizante seleccionado entre el grupo que está constituido por los compuestos tiol orgánicos, el ácido ascórbico y sus derivados, opcionalmente durante o después de la obtención del extracto, en una concentración comprendida entre un 0,2 y un 0,5%, referido al extracto, y se elabora un extracto seco a partir de los líquidos, obtenidos de este modo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque como estabilizante se emplea la cisteína.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque como estabilizante se emplea la glutationa.
10. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque como estabilizante se emplea el ácido ascórbico.
11. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque como estabilizante se emplea un éster de ácido graso del ácido ascórbico.
12. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el estabilizante se añade en una concentración comprendida entre un 0,2 y un 1%, referido al extracto.
13. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se extrae con un disolvente, cuyo contenido en oxígeno libre es bajo o ha sido fuertemente reducido.
14. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque para la extracción se emplea un disolvente elegido entre el grupo constituido por el etanol acuoso, el metanol acuoso, un alcano con 5 hasta 8 átomos de carbono aproximadamente y el dióxido de carbono líquido o supercrítico.
15. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el estabilizante se añade tras el secado de la solución de extracción.
16. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el estabilizante se añade sólo en la fase de la composición farmacéutica acabada junto con productos auxiliares farmacéuticos usuales.
17. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo bajo exclusión de la luz y/o del oxígeno.
18. Preparación farmacéutica, que contiene un extracto según una de las reivindicaciones 1 a 6 y productos auxiliares farmacéuticos usuales para el tratamiento de depresiones y enfermedades psicovegetativas.
ES96945476T 1995-09-29 1996-09-27 Extracto estable de hypericum perforatum l., procedimiento para su obtencion y preparaciones farmaceuticas. Expired - Lifetime ES2118686T5 (es)

Applications Claiming Priority (6)

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