JP2004517101A - ヒペリクム・ペルフォラツム・エルの改良された安定な抽出物、その調製方法および局所薬剤としての用途 - Google Patents
ヒペリクム・ペルフォラツム・エルの改良された安定な抽出物、その調製方法および局所薬剤としての用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004517101A JP2004517101A JP2002552570A JP2002552570A JP2004517101A JP 2004517101 A JP2004517101 A JP 2004517101A JP 2002552570 A JP2002552570 A JP 2002552570A JP 2002552570 A JP2002552570 A JP 2002552570A JP 2004517101 A JP2004517101 A JP 2004517101A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- extract
- content
- extract according
- gel
- hyperforin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/38—Clusiaceae, Hypericaceae or Guttiferae (Hypericum or Mangosteen family), e.g. common St. Johnswort
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒペリクム・ペルフォラツム・エル(Hypericum perforatum L. )の地上部からの、改良された安定な(色が安定な、そして任意にヒペルフォリン(hyperforin)含量について安定な)抽出物、その調製方法、およびその抽出物を含む薬学的調合剤と局所薬剤、特にざ(やまいだれに坐)瘡、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、乾癬、口内炎、帯状ヘルペス、口唇ヘルペス(唇ヘルペス)、疣贅、水痘(chickenpox)、ただれ、やけどのような皮膚および粘膜の炎症および疾患、並びに細胞増殖および炎症を伴う他の細菌またはウイルスによる皮膚および粘膜の感染を治療するためのゲルに関する。
【0002】
【従来の技術】
ヒペリクム抽出物は、長年にわたって神経性疾患の治療に用いられている。鬱病および神経性の自律神経障害への適用は、臨床試験の良好な結果(例えば、ダブリュー・イー・ミュラー、エー・シンガー、エム・ウォンマン、DAZ139(17)49−58(1999))により、過去の数年で大幅に増加している。欧州特許出願公開第0599307号明細書は、セント・ジョーンズ・ワートの第1抽出物について説明している。この第1抽出物は、試薬を96%または60%の水性エタノールで抽出するだけで得られた。独国特許出願公開第196191512号および同19714450号の各明細書には、別に、非常に不安定なセント・ジョーンズ・ワート成分であるヒペルフォリンについて安定な含有量を示す抽出物が説明されている。国際公開第99/40905号パンフレットは、セント・ジョーンズ・ワート抽出物を、痴呆の治療と予防に用いることを記載している。最後に、独国特許出願公開第19903570号明細書には、セント・ジョーンズ・ワートの抽出物の状態でヒペルフォリンが存在しているヒペルフォリン調剤が説明されている。
【0003】
ただれ、潰瘍、やけど、筋肉痛、挫傷その他を治療するため、ヒペリクム抽出物を、特にセント・ジョーンズ・ワート油の状態で、局所に適用することは、古くから伝統的に行われている(ピー・マイセンバッハー、チュービンゲン大学博士論文、1991)。これらの経験的な医療への適用は、理論的な考察と実験的な研究に適切に基づいていると思われる。ヒペリクム抽出物と各成分が、抗ウイルス性、抗菌性、抗増殖性および炎症鎮静作用の用途で有益であることを示す多くの証拠が存在している。
【0004】
【発明の実施の形態】
ヒペリシンと擬ヒペリシンは、ヒペリクム抽出物中で抗ウイルス作用を伴うことが明確な成分であることが判明している(ラビエ・ジー、マズル・ワイ、ラビエ・ディー、メルエロ・ディー、メディカル・リサーチ・レビュー15、(2)111−119(1995);ラビエ・ジー、バレンタイン・エフ、レビン・ビー、マズル・ワイ、ガロ・ジー、ラビエ・ディー、ベイナー・ディー、メルエロ・ディー、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・ザ・サイエンセズ・オブ・USA86、(15)5963−5967(1989))。これらのナフトジアントロン類は、ヘルペスウイルスのような脂質コートを伴うウイルス(レトロウイルスを除く)に対しても抗ウイルス性を有している。ヒペリシンの抗ウイルス能は、全て光力学作用に依存し、可視光の効果で大幅に強められる。その性質は、この成分が皮膚のウイルス感染に局所的に適用すべきであることを意味している。抗ウイルス効果は、ヒペリクムのアセトンおよび水抽出物でも示されている。抽出物は、主にカテコールとフラボン−アグリカ(aglyca)を含む(エルデルメイアー・シー、コー・イー、ホー・アール、ヒペリクム・ペルフォラツム・エル−セント・ジョーンズ・ワート、ケミカル・ファーマコロジカル・アンド・クリニカル・アスペクツ、スタディーズ・イン・ナチュラル・プロダクト・ケミストリー、22巻、アタ・ウル・ラーマン編、エルセベル・アムステルダム(2000))。この成分については、特に局所的に適用する際に、治療に関係する抗ウイルス効果も期待することができる。そして実際にも、本発明に従い製造された抽出物が、純粋なヒペリシンを用いた場合よりも、明らかに大きな抗ウイルス効果を示すことが本当に証明されたのである(第3例参照)。同時に、そのような抽出物は、必要とされる抗ウイルス性と非特異的細胞毒効果との差を保証する高い治療指数を有している。
【0005】
ヒペリクム抽出物の抗菌効果は、多くの文献に記載されているように、第1にヒペルフォリン含量に依存している。ヒペルフォリンは、グラム陽性細菌に特に有効であり、例えば、皮膚感染の一次刺激原となるメチシリン耐性を有するブドウ球菌に対しても抗菌能を有している(シェンプ・シー・エイチ・エム、ペルツ・ケー、ビットマー・エー、スコーエフ・イー、シモン・ジェー・シー、Lancet353(9170)、2129−2129(1999))。この意味は非常に重要であり、例えば、一方で連鎖球菌およびブドウ球菌の感染と、他方で乾癬の誘発または再発との間に密接な相関関係が存在する。我々の驚くべき発見は、本発明に従う抽出物の抗菌効果が、そのヒペルフォリン含量に基づき予測される値よりも顕著に強いことにある。これは、本発明に従う抽出物が他の有効な抗菌成分を含むか、あるいは、ヒペルフォリンの効果が抽出物中の成分により強められていることの何れかを示している。
【0006】
抗ウイルス効果とは別に、ヒペリシンは抗増殖能を有し、そのため最近では光力学的治療と組み合わせて腫瘍について臨床試験がなされている。細胞増殖の抑制は、細胞内のシグナル導入に関与している様々なプロテインキナーゼの阻害に概ね依存している。この効果は光にも依存するため、この効果の治療用途としては局所的な適用が再び連想される。ここで、我々は第1に乾癬の治療を考えてみることにする。乾癬は、表皮細胞の過増殖を特徴とする。
【0007】
加えて、ヒペルフォリンは著しい抗炎症能を有し、そのため、例えば好中球顆粒細胞が炎症を起こした組織へ侵入することを抑制する。本発明に従うヒペリクム抽出物に含まれるフラボノイド類は、炎症阻害効果も有している。とりわけ、フラボノイド類には抗酸化能があり、そのため、白血球から形成される活性酸素ラジカルの組織破壊効果を抑えるために用いられる。さらに、細胞増殖と免疫応答のような、乾癬の病原としての役割がある重要な細胞反応を制御する酵素系の配置に、フラボノイド類が影響を与えることができる。
【0008】
乾癬は、慢性の皮膚病であり、角質細胞の過増殖と異常分化を指標とし、表皮と真皮の炎症を伴う。標準的な治療方法により、症状を一時的に緩和したり、病状を長期間安定化させることは、確かに可能ではある。しかし、病状を永久的に治癒させることは、ほとんど達成されていない。これまで使用されていた全ての治療法は、程度に多少の差があっても深刻な欠点を有していた(不愉快な臭気、皮膚の刺激、皮膚癌の危険性の増大、催奇性など)。そして、副作用がほとんどないか全くない乾癬の有効な治療方法が緊急に必要とされている。我々の発明によれば、必要とされたものは、セント・ジョーンズ・ワート(ヒペリクム・ペルフォラツム・エル)の地上部の抽出物を用いることで充足することができる。これは、有用な濃度のヒペリシン、ヒペルフォリンおよびフラボノイド類を含んでいる。
【0009】
最も広く発生している皮膚病の一つが、ざ瘡である。これは皮脂腺の炎症であり、皮脂腺小胞の崩壊から始まる。男性ホルモンは、皮脂腺における分泌液遺産を刺激することでざ瘡の引き金になっていると考えられている。仮に排出障害が同時に起こると、これは皮脂の細菌群に影響し、引き続き毛包周囲の炎症、膿瘍の形成、組織の軟化および異物反応を伴う。男性ホルモンであるテストステロンは、酵素5αレダクターゼの効果により増幅されると、ざ瘡を受けている人の皮膚では、生物学的により強い形態であるジヒドロテストステロンに変換されることが示されている。それゆえ、5αレダクターゼの阻害で、ざ瘡の治療が可能であることが示される。我々にとって驚くべきことに、本発明に従う抽出物と、そこに含まれる様々な成分は、この酵素に対して顕著な阻害効果を示し、そして、それゆえ、それらの抗菌能および炎症阻害能があれば、ざ瘡の治療に非常に適している。
【0010】
ヒペルフォリン、ヒペリシン並びにこれらの成分を含む抽出物の皮膚炎への使用は、独国特許出願公開第19854446A1号明細書および国際公開第00/30660号パンフレットにより既に知られている。
【0011】
これらの全抽出物は、高い水分量を有するエタノールの混合溶媒を用いて生産されている。実験によると、これらの抽出物は、ポリフェノール性タンニン類(プロアントシアニジン類)を多量に含む。ポリフェノール性タンニン類は、時間と共に褐色が強くなり、最終的には化粧品としては適さない調製物になる。これは、植物材料から実際にエタノール−水の全抽出物を経て得られる緑色色素(クロロフィル類)の場合と同様である。これらの色素は抽出物をひどく着色し、外観上不愉快なものにする。そのような抽出物は、患者からは全く受け入れてもらえなかった。この問題は、特に露出している体表面に適用する場合に深刻であった。
【0012】
ここで説明した欠点は、本発明に従い、色が安定な抽出物をここで説明したように使用することで除外することができる。抽出剤を適切に選択することで、驚くべきことに、ポリフェノール性タンニンの抽出を抑制することができる。得られた第1抽出物に存在する緑色色素は、吸着剤、例えば吸着樹脂による濾過で大幅に除去できる。本発明に従い最終的に得られる抽出物は、視覚的に、そして化粧品としても許容でき、軟膏、クリーム、ゲル、その他の外用品に容易に添加することができる。本発明に従う抽出物は、このように色の安定性の観点で安定である。言い換えると、医薬品が保存され使用される期間、色の望まない変化が生じることはない。
【0013】
あらゆる緑色顔料(クロロフィル類)の含有量、およびポリフェノール性タンニン類(プロアントシアニジン類)の含有量の欠如または少なくとも実質的な減少は、この抽出物のVISスペクトルにおけるクロロフィニルに典型的な吸収バンドが600乃至700nmの間で大幅に減少するか、あるいは全く欠如していること、およびHPLC分析において、プロアントシアニジン類とクロロフィルの存在を示すシグナルが全く認められないか、あるいは大幅に減少したシグナルのみ認められることから、確認することができる。
【0014】
クロロフィル類とプロアントシアニジン類を決定するためのHPLC条件を以下に示す。
カラム: スフェリソルブ100RP−18/メルク社
(カラム長/直径:250/4mm)
溶出液A: 水100部/リン酸0.3部/トリエチルアミン0.2部
溶出液B: アセトニトリル(ACN)100部/リン酸0.3部/トリエチルアミン0.2部
勾配: 下記第1表の通り
【0015】
【表1】
【0016】
流量: 1.2ml/分
分析時間: 100分/勾配
検出: 紫外光(200〜600nm)
検査量: 20μl(約5mg/ml)
カラムオーブン:25℃
【0017】
上記HPLC条件において、クロロフィル類は、400nmの検出波長で80乃至100分の範囲の保持時間を伴って現れた。プロアントシアニジン類は、220nmの検出波長で20乃至60分の範囲の保持時間を伴ってブロードなピークとして現れた。クロロフィル類とプロアントシアニジン類に対応するピークは、60%水性エタノールの対照抽出物にも現れ、本発明に従う抽出物では大幅に減少しているか、あるいは全く欠如していた。
【0018】
本発明に従い展開する抽出剤は、アセトン、エタノールまたはアセトンとエタノールとの混合溶媒である。好ましい抽出剤は、水性アセトン、特に90%以上の水性アセトン、水性エタノール、特に90%以上の水性エタノール、またはそれらの溶媒の混合物である。ここで、水性アセトンと水性エタノールとの混合物は、8:2の比率であることが好ましく、95質量%のアセトンと92質量%のエタノールとを8:2の比率で混合したものが特に好ましい。
【0019】
吸着性樹脂のような吸着剤は、本発明に従う方法を用いて展開することができる。樹脂の例には、三菱化成(株)製のダイアイオンHP樹脂のようなポリスチロール樹脂がある。別の適切な吸着剤の例には、ズードヘミー社のトンシル型のような粘土質土壌がある。
【0020】
本発明に従い、クロロフィル含量が少なく、プロアントシアニジン類含量も少ないヒペリクム・ペルフォラツム・エルの抽出物は、ヒペルフォリン含量が少なくとも2%で、ヒペリシン含量の総量が少なくとも0.2%で、フラボン含量の総量が少なくとも2%であることが好ましい。特に好ましくは、ヒペルフォリン含量が少なくとも4%で、ヒペリシン含量の総量が少なくとも0.4%で、フラボン含量の総量が少なくとも4%であり、とりわけ、ヒペルフォリン含量が4−8%であり、ヒペリシン含量の総量が0.4−1.0%であり、フラボン含量の総量が4−8%である。
【0021】
本発明に従うセント・ジョーンズ・ワート抽出物の調合剤では、局所適用のためには、特に親水性または親油性の均一な単相調合が興味深い(第2a例〜第2c例参照)。ゲルは皮膚にやさしく適用して擦り込むことができる。特にこれらは、化粧品として許容できる。言い換えると、体の露出した部分に適用しても、皮膚の色を異常に変化させることがない。
【0022】
局所適用のため通常の調剤用途で適した賦形剤および通常の用途で適したゲル基剤の例は、ポリアクリル酸、メチルセルロースおよび他のセルロース誘導体である。
【0023】
本発明に従う抽出物には、薬理学的に関与する成分である、ヒペルフォリン、ヒペリシン類およびフラボン類が理想的な比率で含まれているとの利点もある。乾癬についての複雑な病原論によれば、単一の選択的な作用による方法を、この疾患の治療に適用して成功することは期待できない。このような見解は、確立された療法による臨床経験によっても支持されている。本発明に従うヒペリクム抽出物は、乾癬および他の皮膚疾患の治療に有効である様々な作用(例、抗ウイルス、抗菌、抗炎症、抗増殖)の組み合わせからなる方法である点で例外的である。これにより、個々の成分の結合効果(相乗作用の効果)が、個々の物質の作用を明確に上回ることになる。
【0024】
抽出物または薬学的調合剤中のヒペルフォリンを安定化させるため、安定化剤を、抽出物および/または薬学的調合剤(例、ゲル)に、ヒペルフォリンを安定化させるために充分な量で添加することができる。安定化剤そのものとしては、独国特許出願公開第19619512号明細書に記載されている安定化剤が推奨できる。安定化剤は、抽出物に対して、0.01%乃至5%の範囲で存在することが好ましく、0.2乃至1%の範囲で存在することが特に好ましい。安定化剤に加えて、独国特許出願公開第19903570号明細書に記載されている錯化剤を、ヒペルフォリンを錯化するために充分な量で使用することもできる。上記文献から、ヒペルフォリンの安定化についての明快な説明を参照できる。
【0025】
【実施例】
[第1例]本発明に従う抽出物の調製
3.1kgのヒペリクム薬種に、質量で95%アセトンと92%エタノールとの8:2の比率の混合物を溶出剤としてウルトラツラックスと共に加えて、1分間6.5回ホモジナイズした(遮光下)。溶液を、50℃で1時間、実験用の抽出容器に抽出した(窒素雰囲気の遮光下)。5gのアスコルビン酸を抽出溶液に加えた(抽出物の予想量に対して1%)。溶液は真空フィルターで吸引した(セイツ・スープラ1500)。薬種残渣は、改めて二回抽出し、同じ条件で6倍増の質量で濾過した。
合わせた濾液に5gのアスコルビン酸を再び加えた。溶液は、乾燥するまで静かに濃縮した(ヒートバンドは最大50℃/遮光下)。
【0026】
収量: 490.02g=15.8%
ヒペルフォリン含量:5.75%
ヒペリシン含量: 0.45%
【0027】
次に、試料を92質量%エタノールに溶解し、G2フリットで濾過した。無視できる残渣(約2〜3g)がフリットに残存した。485gの抽出物を、ダイアイオンHP−20を充填した密閉クロマトグラフィーカラムを通過させた。
【0028】
(クロマトグラフィー条件)
試料: 485g、95質量%エタノールで15リットルまで希釈
カラムサイズ:高さ42cmまで充填、半径10cm
カラム充填剤:ダイアイオンHP−20、03〜0.8mmの粒径
溶出液1: 92質量%のエタノール(100リットル→分画1)
溶出液2: 92質量%のエタノール(40リットル→分画2)
溶出液3: 100%アセトン(45リットル、クロロフィル分画)
流量: 分離で約1リットル/分
【0029】
(収量)
分画1は、抽出物の主要な部分を含んでいた(412g=85%、ヒペルフォリン含量:6.2%、ヒペリシン含量:0.50%、フラボン類総量:6.4%)。この分画は、本発明の各例において本発明に従うセント・ジョーンズ・ワート抽出物として用いた。
【0030】
抽出物を室温または30℃で6ヶ月以上放置したところ、色の変化は認められなかった。
【0031】
[第2a例]ヒペリクム抽出物/ポリアクリレートゲル
【0032】
【表2】
【0033】
(調製)
ゲル形成剤(1〜3%、好ましくは1.5%アクリル酸)を、水、エタノールおよびプロピレングリコールの混合物中に分散した。抽出物(0.5〜5%、好ましくは2.5%)を加え、混合した。僅かずつ増量しながらトロメタミン溶液を加えて、混合した。均一なゲルが形成された。この基本的な処方箋には、さらに、アスコルビン酸のような安定化剤を加えることができる。
【0034】
調合剤を室温または30℃で6ヶ月以上放置したところ、色の変化は認められなかった。
【0035】
[第2b例]ヒペリクム抽出物−テンシドゲル
【0036】
【表3】
【0037】
(調製)
セント・ジョーンズ・ワート抽出物、テンシド(マクロゴル−グリセロールヒドロキシステアレート)、イソプロピルミリステート、中性油およびプロピレングリコールを、均一になるまで混合した。次に、攪拌しながら水を加えた。均一なゲルが形成された。この基本的な処方箋には、さらに、アスコルビン酸のような安定化剤を加えることができる。
【0038】
調合剤を室温または30℃で6ヶ月以上放置したところ、色の変化は認められなかった。
【0039】
[第2b例]ヒペリクム抽出物−炭化水素ゲル
【0040】
【表4】
【0041】
(調製)
ワセリンを加熱して溶かした。プロピレングリコールを加えて混合した。その後、セント・ジョーンズ・ワート抽出物を加え、混合し、冷却しながら攪拌した。均一なゲルが形成された。
【0042】
調合剤を室温または30℃で6ヶ月以上放置したところ、色の変化は認められなかった。
【0043】
[第3例]抗ウイルス効果
ウイルス(HSVI−1)のヘルペス単一1株(起源:McIntyre、ATCC)を、この発明における抽出物の抗ウイルス能検査に用いた。
【0044】
様々な濃度の被検物質を20μlの量で、980μlのウイルス溶液と混合し、細胞毒濃度(TC50)を評価し、1時間のインキュベーション時間をおいた3日齢の類人猿肝臓細胞(ベロ細胞)と共に、マイクロ滴定皿に置いた。インキュベーター中、37℃で5日間インキュベートした後、HSV−1に特異的な細胞−病原性変化(CPE)に注視し、目視で培養細胞の読み取りを行った。
【0045】
静的なウイルス作用を決定(阻害検査)するため、本発明に従う抽出物またはヒペリシンを、様々な濃度で、マイクロ滴定皿上のベロ細胞の閉じた集団に加えた。1時間のインキュベーション後、HSV−1を3000TCID50/mlの濃度になるまで加えた。インキュベーター内で、皿をさらに37℃、5%二酸化炭素濃度でインキュベートした。48〜72時間後、モノクローン抗体と比色法を用いて評価を実施した。
【0046】
インキュベーター内で、本発明に従う抽出物とヒペリシンを様々な濃度で7日間インキュベートし、ベロ細胞の細胞毒効果を評価した。細胞毒性の決定は、公知の方法に従うMTT試験を用いて実施した(シナトル・ジェイ二世、シナトル・ジェイ、ラベノ・エイチ、グンベル・エイチ、ドエール・エイチ・ダブリュー(1993)、イン・ビトロでの2’,3−ジデオキシヌクレオチドの抗ヒト免疫欠損ウイルス活性およびヒト骨髄からの造血細胞のクローン増殖に対するその効果、Arzneimittel−Frsch. Drug Res. 43,622−625)。
【0047】
細胞毒濃度(TC50)およびウイルス阻害濃度(IC50)の解析は、直線回帰を用いて実施した。治療指数の計算には、TC50/IC50の式を適用した。
【0048】
【表5】
(1)本発明に従う第1例のセント・ジョーンズ・ワート抽出物
(2)ヒペリシン
【0049】
適用したウイルス濃度は、1.5×107 TCID50であった。ウイルス非活性化は、最初のウイルス量と上記のウイルス滴定との差から計算した。未決定は、最初の試験で細胞毒性またはウイルス非活性化効果が認められたことによる。
【0050】
【表6】
(1)本発明に従う第1例のセント・ジョーンズ・ワート抽出物
【0051】
研究結果から明らかなように、ヒペリシンは予想された通り明確なウイルス非活性化作用を示す。それは、100μg/mlで、約4ログ(log)10の段階に達した。しかし、驚くべきことに本発明に従う抽出物は顕著により強力な効果を生じ、、10μg/l程度の濃度であっても同様に強い阻害効果を示した。この効果は、セント・ジョーンズ・ワート抽出物におけるより本質的な抗ウイルス成分であるヒペリシンに匹敵するが、本発明に従う抽出物にはヒペリシンは0.5%しか含まれていないのである。
本発明に従う抽出物の強力な抗ウイルス効果は、阻害試験によって確認された。
【0052】
[第4例]抗菌効果
グラム陽性細菌に対する抗菌効果は、マイクロ希釈法を用いて決定した。下記表のように、最小阻害濃度(MIC)と最小殺菌濃度(MBC)をそれぞれの事例について示す。
【0053】
【表7】
MIC(1)ヒペルフォリンのMIC(μg/ml)
MIC(2)本発明に従う抽出物のMIC(μg/ml)
【0054】
本発明に従う抽出物は、試験を行ったグラム陽性細菌に対して、固有の抗菌効果を有する成分と考えられているヒペルフォリンの含有量に基づいて予想されるよりも、顕著により強力な効果を示した。
【0055】
[第5例]抗炎症効果
本発明に従うヒペリクム抽出物の抗炎症効果および分離した成分の効果は、雄のNRMIネズミにおけるクロトン油−耳−水腫モデルで試験した。60mg/kgのペントバルビタールナトリウムの腹膜内注射で麻酔した後、アセトン10μl中の披検物質を右耳に適用した。一方、対照として左耳をアセトン10μlだけで処置した。30分後、アセトン10μl中の50μgクロトン油を左耳に適用し、局所的な炎症を起こした。6時間後、実験動物を犠牲にして、両耳から得られる組織試料を軽量することで、炎症反応の抑制を定量した。定量には下記式を用いた。
[1−(GT /GL )]×100
ここでGT またはGL は、実験動物の右と左の耳の質量差に関し、被検物質で処置した(GT )か、あるいは溶媒だけで処置した(GL )ことを意味する。
【0056】
炎症組織における好中球顆粒細胞の蓄積阻害は、耳組織のホモジネート中のミエロペルオキシダーゼ(MPO)を決定することにより判断した。そのために、生検試料は、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HTAB)緩衝液1mlに入れ、4℃でガラスホモジナイザーでホモジナイズし、そして、発振機中で10秒間超音波処理した。4℃で10分間、3000gの遠心分離処理後、上澄みを除去し、分析まで−70℃で保存した。MPOの決定は、過酸化水素とO−ジアニシジン−ジヒドロクロリド指示薬を動的な測定基準としてを加えた後、マイクロ滴定皿内で5分間にわたり450nmで実施した。評価は、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼの標準曲線に対して実施し、組織mg当たりの酵素活性mUとして得られた。
【0057】
被検物質250μgまたは本発明に従う抽出物1000μgをそれぞれの事例において左耳に適用した研究結果をまとめ、下記表に示す。
【0058】
【表8】
【0059】
以上述べた研究では、本発明に従う抽出物を1000μgの量で適用した。第1例から明らかなように、本発明に従う第1例の抽出物(分画1)は、活性成分としてヒペルフォリンを6.3%含み、これは抽出物中で量的に大きな割合を占めている。1000μgの抽出物は、63μgのヒペルフォリンに相当する。比較物質は、250μgの量となるように繰り返し投与した。これは、比較物質をヒペルフォリンの量と比較して、約4倍量となるように投与したことを意味する。それにも係わらず、本発明に従う抽出物は、比較物質として用いたヒペルフォリンと比べて、顕著な阻害の増加が認められた。ここで、ヒペルフォリンと、その効果に関連する本発明に従う抽出物の他の成分との間に、相助作用効果が再び認められた。このことから、特定のフラボノイド類(例、アメントフラボン、ビアピゲニン、樟脳油、ルテオリン、クエルセチン)に特別な意義があることは明白であるが、個々の化合物の全体がその有益な薬学機能には重要であることが明らかになった。
【0060】
[第6例]ヒト角質細胞(HaCaT細胞)の増殖
ヒト角質細胞の増殖に対する本発明に従う抽出物および各種成分の効果を、HaCaT細胞系を用いて調べた。細胞(10000〜15000)は、5%の胎児ウシ血清を用いて、96窪F型マイクロ滴定皿中のDMEM200μlに散布し、インキュベーター中、被検物質がない状態で37℃でインキュベートした。細胞増殖は、培養の最後の6時間における 3Hメチルチミジン(0.5μCi/窪)の取り込みで決定した。
【0061】
【表9】
【0062】
上記結果から明らかなように、本発明に従う抽出物の抗増殖能は、ヒペリシンとヒペルフォリン、さらに加えて、ある種のフラボン化合物、例えばイソクエルシトリンやルテオリンの複合効果に基づくことは非常に明白である。
【0063】
[第7例]5αレダクターゼの阻害
5αレダクターゼ阻害の研究は、ヒト前立腺の癌細胞系DU145の細胞を用いて実施した。細胞(250000)は、10%の胎児ウシ血清(FCS)を用いて、6窪細胞培養皿中のRPMI1640媒体5mlに散布し、インキュベーター中37℃でインキュベートした。4日後、RPMI1640に相当する媒体を、活性炭から絞り出した10%FCSを加えて置き換えた。翌日、被検物質と14Cテストステロンを適用し、さらに18時間後、細胞の上澄みを除去した。細胞の上澄みは、酢酸エチル2.5mlと混合し、10分間室温で500gの遠心分離を行った。有機相を除去し、全て小さなガラス管に移した。抽出物に酢酸エチル2.5mlを加えて、処理を繰り返した。集めた有機相を、窒素薫蒸下37℃で乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル50μlに取り、酢酸エチル/シクロヘキサン(1:1)を移動相とするシリカゲル60TLC皿上で二回分離した。このように形成されたテストステロン代謝産物は、リニアアナライザーを用いて集め、5αレダクターゼの阻害を対照溶媒との比較によるジヒドロテストステロンのピークとして得た。
【0064】
【表10】
【0065】
本発明に従う抽出物は、5αレダクターゼに対して顕著な阻害効果を示した。使用した被検物質の濃度は、30μg/mlで、これは、本発明に従う第1例の抽出物である第1分画に定量的に最も重要な成分であるヒペルフォリン濃度に相当する。
【0066】
本発明に従う抽出物(500μg/ml)とは異なり、ヒペルフォリンは、全抽出物に含まれる割合に相当する30μg/ml程度の濃度でも細胞毒性を示すことがわかる。それゆえ、5μg/mlの濃度でのみ試験した。結果から明らかなように、試験した個々の成分が、本発明に従う抽出物に含まれる個々の割合よりも明らかに多い量となる高濃度であっても、これらの化合物はいずれも全抽出物を越える効果を生じることはなかった。本発明に従う抽出物の全効果は、含まれる全ての成分の結合効果でのみ説明することができる。
【0067】
[第8例]本発明に従う調剤中の活性成分、特にヒペルフォリンの安定性
ヒペルフォリンは、化学的に不安定であることが知られている。ヒペルフォリンが本発明に従う第2a例のゲルに完全な状態で含まれていることは、含まれているヒペルフォリンを定量的に決定することで示される。言い換えると、ゲルを製造する際には、全く分解が起きていない。
【0068】
【表11】
(1)本発明に従う第1例のセント・ジョーンズ・ワート抽出物
(2)本発明に従う第1例のセント・ジョーンズ・ワート抽出物/ポリアクリレートゲル
Claims (19)
- クロロフィルとプロアントシアニジン類との含量を減少させたヒペリクム・ペルオラツム・エルの抽出物。
- VISスペクトルにおいてクロロフィル類に典型的な吸収帯が、600から700nmの間で大きく減少するか、あるいは全く欠如していることを特徴とし、さらに、HPLC分析においてプロアントシアニジン類とクロロフィル類とを示すシグナルが認められないか、あるいは大きく減少したシグナルだけが認められることを特徴とする請求項1に従う抽出物。
- ヒペルフォリン含量が少なくとも2%、ヒペリシン含量の総量が少なくとも0.2%、そして、フラボン含量の総量が少なくとも2%を示すことを特徴とする請求項1または2に従う抽出物。
- ヒペルフォリン含量が少なくとも4%、ヒペリシン含量の総量が少なくとも0.4%、そして、フラボン含量の総量が少なくとも4%を示すことを特徴とする請求項1または2に従う抽出物。
- ヒペルフォリン含量が4〜8%、ヒペリシン含量の総量が0.4〜1%、そして、フラボン含量の総量が4〜8%を示すことを特徴とする請求項1乃至4のいずれか一つに従う抽出物。
- 抽出物がさらにヒペルフォリン含量を安定させるのに充分な量の安定化剤を含むことを特徴とする請求項1乃至5のいずれか一つに従う抽出物。
- 安定化剤がアスコルビン酸エステル、システインおよびグルタチオンのような有機チオール化合物、環状オリゴ糖、環状デキストリン、ケイ酸、クエン酸、糖アルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体のような錯化剤、またはそれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項6に従う抽出物。
- 乾燥セント・ジョーンズ・ワート薬種をアセトン、エタノールまたはアセトンとエタノールとを含む混合溶媒で抽出し、次いで、適切な吸着剤を用いる濾過により緑色色素を分離することを特徴とする請求項1乃至7のいずれか一つに従う抽出物の調製方法。
- 水性アセトン、水性エタノールまたはそれら溶媒の混合物で、抽出のため展開することを特徴とする請求項8に従う方法。
- 90%以上の水性アセトン、90%以上の水性エタノールまたはそれら溶媒の混合物で、抽出のため展開することを特徴とする請求項9に従う方法。
- アセトンとエタノールとの溶媒混合物が、8:2の比率で選択されることを特徴とする請求項8乃至10のいずれか一つに従う方法。
- 吸着樹脂を吸着剤として展開することを特徴とする請求項8乃至11のいずれか一つに従う方法。
- 安定化剤を抽出物に添加することを特徴とする請求項8乃至12のいずれか一つに従う方法。
- 安定化剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸エステルのようなアスコルビン酸誘導体、システインおよびグルタチオンのような有機チオール化合物、環状オリゴ糖、環状デキストリン、ケイ酸、クエン酸、糖アルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体のような錯化剤、またはそれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 通常の薬学的に許容される局所に適用するための賦形剤と共に、請求項1乃至7のいずれか一つに従う抽出物を含む薬学的調合剤。
- ゲル基剤と共に請求項1乃至7のいずれか一つに従う抽出物を含むゲル。
- 抽出物と通常の薬学的に許容される賦形剤および/またはゲル基剤とを、ヒペルフォリン安定化剤と共に混合することを特徴とする請求項15に従う薬学的調合剤または請求項16に従うゲルの調製方法。
- 安定化剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸エステルのようなアスコルビン酸誘導体、システインおよびグルタチオンのような有機チオール化合物、環状オリゴ糖、環状デキストリン、ケイ酸、クエン酸、糖アルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体のような錯化剤、またはそれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 請求項1乃至7のいずれか一つに従う抽出物、請求項15に従う薬学的調合剤または請求項16に従うゲルの、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、乾癬、口内炎、帯状ヘルペス、口唇ヘルペス、疣贅、水痘(chickenpox)、ただれ、やけどのような皮膚および粘膜の炎症および疾患、並びに細胞増殖および炎症を伴う他の細菌またはウイルスによる皮膚および粘膜の感染を局所的に治療する用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10064284 | 2000-12-22 | ||
DE10131641A DE10131641A1 (de) | 2000-12-22 | 2001-06-29 | Verbesserter und stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L., Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung als topisches Arzneimittel |
PCT/EP2001/015281 WO2002051427A1 (de) | 2000-12-22 | 2001-12-21 | Verbesserter und stabiler extrakt aus hypericum perforatum l., verfahren zu seiner herstellung und verwendung als topisches arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004517101A true JP2004517101A (ja) | 2004-06-10 |
JP4177666B2 JP4177666B2 (ja) | 2008-11-05 |
Family
ID=7668450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002552570A Expired - Fee Related JP4177666B2 (ja) | 2000-12-22 | 2001-12-21 | ヒペリクム・ペルフォラツム・エルの改良された安定な抽出物、その調製方法および局所薬剤としての用途 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7166310B2 (ja) |
EP (1) | EP1345614B1 (ja) |
JP (1) | JP4177666B2 (ja) |
CN (1) | CN1264526C (ja) |
AT (1) | ATE273017T1 (ja) |
DE (2) | DE10131641A1 (ja) |
DK (1) | DK1345614T3 (ja) |
ES (1) | ES2227318T3 (ja) |
MX (1) | MXPA03005657A (ja) |
WO (1) | WO2002051427A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008528533A (ja) * | 2005-01-31 | 2008-07-31 | ラップス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | アスパラシン含量を高めたルイボス抽出物、このようなルイボス抽出物の製造方法、及びこのようなルイボス抽出物を含む化粧品 |
JP2013527193A (ja) * | 2010-05-27 | 2013-06-27 | ロベルト ロジ | 皮膚潰瘍を治療及び/又は予防するためのパーツのキット |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20020756A1 (it) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Sinclair Pharma S R L | Composizioni farmaceutiche topiche per il trattamento delle dermatiti |
WO2004054598A1 (fr) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | L'oreal | Utilisation d'un extrait de plantes de la famille des clusiacees dans la preparation d'une composition destinee a diminuer la secretion du sebum |
FR2848455B1 (fr) * | 2002-12-13 | 2006-03-03 | Oreal | Utilisation d'un extrait de plantes de la famille des clusiacees dans la preparation d'une composition destinee a corriger ou prevenir les desordres associes a une peau grasse |
US7666451B2 (en) | 2003-03-21 | 2010-02-23 | Elizabeth Anne Mazzio | Method of treating dyshidrosis(pompholyx) and related dry skin disorders |
US7357950B2 (en) | 2003-03-21 | 2008-04-15 | Elizabeth Anne Mazzio | Topical treatment for dyshidrosis (pompholyx) and dry skin disorders |
ITMI20032286A1 (it) * | 2003-11-24 | 2005-05-25 | Indena Spa | Composizioni per il trattamento di dermatiti atopiche di stati allergici cutanei e dell'acne |
BG65694B1 (bg) * | 2003-12-31 | 2009-07-31 | Владимир НАЙДЕНОВ | Средство за лечение на дерматози |
EP1591125A1 (de) * | 2004-04-19 | 2005-11-02 | Universitätsklinikum Freiburg | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Extrakte aus Flechten und Johanniskraut |
US20060115555A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Foulger Sidney W | Nutritional supplements containing xanthone extracts |
US20060115556A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Foulger Sidney W | Nutritional supplement drink containing xanthone extracts |
CA2613297C (en) * | 2005-06-20 | 2016-12-06 | Dynamiclear Pty Ltd. | Composition for treating skin lesions |
AU2009217410B2 (en) * | 2005-06-20 | 2011-07-28 | Sci-Chem International Pty. Ltd. | Composition for treating skin lesions |
US20110064826A1 (en) * | 2005-06-20 | 2011-03-17 | John Spurge | Composition for treating skin lesions |
DE102006058450A1 (de) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen | Zubereitungen zur Hemmung der Prostaglandin E2 Synthese |
WO2008101300A1 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Cellixe Pty Ltd | Composition and method for the treatment or prevention of spinal disorders |
ES2343349B1 (es) * | 2009-01-27 | 2011-07-21 | Manuel Herrero Cervera | Crema para el tratamiento del herpes zoster. |
WO2011069184A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Dynamiclear Pty Ltd | Composition for treating skin lesions |
KR101121883B1 (ko) * | 2010-11-24 | 2012-03-20 | 주식회사 바이오에프디엔씨 | 세인트존스워트 캘러스 추출물을 함유하는 피부 외용제 조성물 |
RU2541134C2 (ru) * | 2012-12-06 | 2015-02-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Дагестанский Государственный Технический Университет" (Дгту) | Способ получения сухого растительного экстракта зверобоя продырявленного |
CN103091439A (zh) * | 2013-01-07 | 2013-05-08 | 天津科技大学 | 长柱金丝桃药材hplc指纹图谱的建立方法及其标准指纹图谱和应用 |
EP3135341B1 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-20 | Latvijas Universitate | Cosmetic skin whitening compositions containing extracts derived from in vitro propagated hypericum hirsutum |
WO2022058332A1 (en) * | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Dermo Magister, S.L. | Viricidal composition and uses thereof |
CN116333362B (zh) * | 2023-02-10 | 2024-03-29 | 西北农林科技大学 | 一种金丝桃素/紫磷量子点/细菌纤维素复合膜的制备方法和应用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL79661A (en) | 1986-08-08 | 1991-01-31 | Yeda Res & Dev | Antiviral composition containing hypericin or pseudohypericin |
DE4239959A1 (de) | 1992-11-27 | 1994-06-01 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Johanniskraut-Trockenextrakt, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
DE19619512C5 (de) | 1995-09-29 | 2006-04-20 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. Kg | Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L., Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
DE19646977A1 (de) | 1995-09-29 | 1998-01-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L., Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
DE19547317A1 (de) * | 1995-12-18 | 1998-12-24 | Dreluso Pharm Dr Elten & Sohn | Antivirales Medikament |
DE19714450A1 (de) * | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L., Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitung |
US6113907A (en) * | 1997-04-15 | 2000-09-05 | University Of Southern California | Pharmaceutical grade St. John's Wort |
AU754679B2 (en) | 1998-02-13 | 2002-11-21 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co | Use of hyperforin and hyperforin-containing extracts in the treatment and prophylaxis of dementing diseases |
US6063401A (en) * | 1998-05-06 | 2000-05-16 | M.E. Cody Products, Inc. | Plantago major and hypericum perforatum compound for use in treating a tobacco or nicotine habit |
DE19903570A1 (de) | 1998-11-04 | 2000-05-11 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Stabile Zubereitungen mit Hyperforin |
DE19854446A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-06-08 | Univ Ludwigs Albert | Hyperforin-Salbe oder -Creme, deren Herstellung und Anwendung |
US7179495B1 (en) | 1998-11-25 | 2007-02-20 | Universitaetsklinikum Freiburg | Hyperforin as cytostatic agent and hyperforin ointment or cream as application form |
US6291533B1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-09-18 | Vitamerica, Inc. | Dietary supplements for each specific blood type |
-
2001
- 2001-06-29 DE DE10131641A patent/DE10131641A1/de not_active Withdrawn
- 2001-12-21 EP EP01990591A patent/EP1345614B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 JP JP2002552570A patent/JP4177666B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 US US10/451,714 patent/US7166310B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 AT AT01990591T patent/ATE273017T1/de active
- 2001-12-21 ES ES01990591T patent/ES2227318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 DE DE50103262T patent/DE50103262D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 MX MXPA03005657A patent/MXPA03005657A/es active IP Right Grant
- 2001-12-21 WO PCT/EP2001/015281 patent/WO2002051427A1/de active IP Right Grant
- 2001-12-21 DK DK01990591T patent/DK1345614T3/da active
- 2001-12-21 CN CNB018210201A patent/CN1264526C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008528533A (ja) * | 2005-01-31 | 2008-07-31 | ラップス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | アスパラシン含量を高めたルイボス抽出物、このようなルイボス抽出物の製造方法、及びこのようなルイボス抽出物を含む化粧品 |
JP2013527193A (ja) * | 2010-05-27 | 2013-06-27 | ロベルト ロジ | 皮膚潰瘍を治療及び/又は予防するためのパーツのキット |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1264526C (zh) | 2006-07-19 |
DE50103262D1 (de) | 2004-09-16 |
WO2002051427A8 (de) | 2003-02-20 |
US7166310B2 (en) | 2007-01-23 |
ES2227318T3 (es) | 2005-04-01 |
ATE273017T1 (de) | 2004-08-15 |
CN1481250A (zh) | 2004-03-10 |
JP4177666B2 (ja) | 2008-11-05 |
DK1345614T3 (da) | 2004-11-29 |
US20040137088A1 (en) | 2004-07-15 |
EP1345614A1 (de) | 2003-09-24 |
WO2002051427A1 (de) | 2002-07-04 |
DE10131641A1 (de) | 2002-06-27 |
MXPA03005657A (es) | 2004-12-03 |
EP1345614B1 (de) | 2004-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4177666B2 (ja) | ヒペリクム・ペルフォラツム・エルの改良された安定な抽出物、その調製方法および局所薬剤としての用途 | |
JP3245654B2 (ja) | コゴメバオトギリソウの安定な抽出物、その調製方法および薬学的組成物 | |
US7955626B2 (en) | Method for enhancing the DNA repair process, treating disorders associated with the DNA repair process, enhancing antitumor response and treating disorders associated with anti-tumor response in mammals by administering purified quinic acid and/or carboxy alkyl ester | |
RU2358750C2 (ru) | Фармацевтические композиции на основе лишайника бородатого (usnea barbata) и зверобоя обыкновенного (hypericum perforatum) и их применение | |
CA2647356A1 (en) | Compositions for hair loss disorders comprising extracts from the plant vernonia sp. | |
EP1841320A2 (en) | Methods and pharmaceutical compositions useful for treating psoriasis | |
Puri et al. | Fagonia: a potential medicinal desert plant | |
US10806765B2 (en) | Immunologically active phyto-mixture and its use in the prevention and in a method for treatment of efflorescences | |
EP1784225B1 (en) | Biomimetic of evodia rutaecarpa fruit extract for amelioration of inflammation | |
US7179495B1 (en) | Hyperforin as cytostatic agent and hyperforin ointment or cream as application form | |
JP6556720B2 (ja) | 皮膚症の治療におけるダフネ・ラウレオラ抽出物 | |
KR101904215B1 (ko) | 대추씨 추출물을 유효성분으로 포함하는 항산화 및 자외선 차단을 위한 조성물 | |
Li et al. | Astragalin attenuates UVB radiation-induced actinic keratosis formation | |
Ghosal et al. | Chemistry and bioactivity of sitoindosides IX and X | |
JP7307715B2 (ja) | オートファジーの促進剤としての相乗作用組成物 | |
CZ2019743A3 (cs) | Fenolické dihydrobenzofuranové deriváty, léčebné a kosmetické přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití | |
KR102282246B1 (ko) | 갈락토스를 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 | |
RU2646494C1 (ru) | Косметическая композиция против воспалений на коже для использования в составе косметических средств | |
KR101793493B1 (ko) | 히어리 추출물을 포함하는 탈모방지용 조성물 | |
KR101059579B1 (ko) | 안정화된 아스콜빈산과 보습제 및 항균제를 함유한 중증 피부질환 치료제 | |
KR20100019646A (ko) | 목근피 추출물을 함유하는 제한 소취용 화장료 조성물 | |
Addae-Mensah et al. | 9-methoxychelerythrine as a true natural product. Its antimicrobial activity and cardiovascular effects | |
KR20160015450A (ko) | 클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20190029324A (ko) | 식물 추출물을 포함하는 피부 가려움증 완화용 화장료 조성물 | |
CZ284594B6 (cs) | Analgetický přípravek s protizánětlivým a antiseptickým účinkem |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040706 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080415 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080605 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080729 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080822 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120829 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130829 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |