EP3685109A1 - Verfahren zum einfrieren einer flüssigkeit - Google Patents

Verfahren zum einfrieren einer flüssigkeit

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EP3685109A1
EP3685109A1 EP18772707.8A EP18772707A EP3685109A1 EP 3685109 A1 EP3685109 A1 EP 3685109A1 EP 18772707 A EP18772707 A EP 18772707A EP 3685109 A1 EP3685109 A1 EP 3685109A1
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EP
European Patent Office
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container
liquid
foam
freezing
volume
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP18772707.8A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Wurm
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Single Use Support GmbH
Original Assignee
Single Use Support GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Single Use Support GmbH filed Critical Single Use Support GmbH
Publication of EP3685109A1 publication Critical patent/EP3685109A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • F25D—REFRIGERATORS; COLD ROOMS; ICE-BOXES; COOLING OR FREEZING APPARATUS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
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    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
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    • F25D3/10—Devices using other cold materials; Devices using cold-storage bodies using liquefied gases, e.g. liquid air
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    • F25C1/00—Producing ice
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    • F25D17/04—Arrangements for circulating cooling fluids; Arrangements for circulating gas, e.g. air, within refrigerated spaces for circulating air, e.g. by convection
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    • F25D25/00—Charging, supporting, and discharging the articles to be cooled
    • F25D25/005—Charging, supporting, and discharging the articles to be cooled using containers
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    • F25D2201/00—Insulation
    • F25D2201/10—Insulation with respect to heat
    • F25D2201/12—Insulation with respect to heat using an insulating packing material
    • F25D2201/126—Insulation with respect to heat using an insulating packing material of cellular type

Definitions

  • the present invention relates to a method for freezing a liquid contained in a container, in particular a liquid medicament, having the features of the preamble of claim 1, a method for freezing liquids contained in a plurality of containers, and an arrangement comprising a liquid, in particular a liquid medicine, filled container.
  • a liquid drug in particular a liquid drug.
  • the liquid drug is filled in a flexible plastic container, which is normally disposed of after transport, that is not used again (so-called single use bag with volume from 50 ml to 50 l). Thereafter, the flexible (inner) container is placed in a mostly rigid outer container. This outer container should protect as much as possible from mechanical influences. The inner container holding liquid and the outer container are then deep-frozen so that the medicine freezes.
  • Umbuchfreezer In addition to so-called Plattenfreezern in which the container is clamped between cooled plates, so-called Umluftfreezer (or Blastfreezer) are used, the containers are circulated with circulating air to freeze the liquid. Also static freezers can be used, not necessarily generating a cold gas stream.
  • the drug still consists to a large extent of water and the water undergoes a volume expansion during freezing, can at the top described procedure in connection with circulating air freeze problems arise.
  • the liquid is frozen from the outside, resulting in a residual bubble of not yet frozen liquid inside (especially in containers with volumes of 1000 ml or more).
  • the frozen edge layer is subjected to stresses.
  • the outer bladder bursts, which can cause the container to buckle up.
  • further mechanical damage occurs, both the inner and the outer container, to a puncture of the flexible inner container or even a tearing of the same. It is clear that this is detrimental both to the transportation of the drug and to thawing at the destination.
  • the corresponding stacking of the container is made more difficult or even prevented.
  • FIGS. 1 a to 1 c For a visual representation of the underlying problem, reference is made to FIGS. 1 a to 1 c and the associated description of the figures.
  • the object of the present invention is to prevent or at least reduce the disadvantageous consequences described above for freezing the medicament.
  • This object is achieved by a method having the features of claim 1. This is accomplished by exposing, preferably circulating, the container for freezing the liquid to a cold gas, isolating the container on a surface of at least a first volume portion of the container, and substantially immediately contacting the container at a surface of a second volume portion of the container is cooled, so that the liquid in the at least a first volume part later freeze through than in the second volume part.
  • the liquid in the at least one first volume part freezes before this is the case in the second volume part, which could entail entrapment of the liquid in the second volume part.
  • the situation described at the outset, that frozen liquid does not include frozen liquid can lead to breakage of the already frozen liquid when the still liquid liquid freezes.
  • the process according to the invention can in principle be used for all liquids, in particular for liquid medicaments and all liquids which occur during the production process for medicaments, that is to say also for precursors and the like.
  • the container can always be stacked well, because the aforementioned bulges on the top and bottom do not occur. The latter also prevents the impairment of the optics.
  • so-called plate freezers in which the container is clamped between cooled plates
  • so-called Um Kunststofffreezer or Blastfreezer
  • static freezers can be used, not necessarily generating a cold gas stream.
  • the second volume part is a center of the container and that the at least one first volume part extends from the center of the container to the edges of the container.
  • the container could be almost completely isolated except for an edge region. Then, first, the edge region would freeze and then the liquid would proceed in a uniform "freeze front" (ie, without the inclusion of not yet frozen liquid), for example, to an opposite edge.
  • Practical are essentially rectangular containers. This is especially true when they are relatively flat. Under flat, rectangular containers are understood as containers whose height is less than a quarter of a width or a length of the container.
  • At least one insulating body can be used to insulate the surface of the at least one first volume part. This is a particularly simple embodiment. Alternatively, it would be possible to design the corresponding freezer such that the cooling effect occurs at least at the beginning of the freezing process only on a part of the surface of the container.
  • the insulating body may have a substantially U-shaped cross-section (may also be referred to as "shells"), which is particularly advantageous in parallelepipedic containers, since the insulation body is then easy to set up and holds to a certain extent by itself to the container This can even go so far that the arrangement of container and insulating body can be easily worn on the insulating body.
  • a substantially U-shaped cross-section may also be referred to as "shells”
  • insulating body can be used in a cuboid container with preferably U-shaped profiled insulation body preferably two insulating body can be used, which are laterally attached to the edge regions. This represents a particularly simple embodiment of the invention.
  • the attachment of the insulation body is not absolutely necessary. It would also be possible to integrate the insulating body in the container.
  • the at least one insulating body may have a thickness between 1 cm and 30 cm, preferably between 2 cm and 20 cm, and particularly preferably between 3 cm and 10 cm. In one embodiment, the at least one insulating body has a thickness of 4 cm.
  • the at least one insulating body may comprise a material having a thermal conductivity of less than 0.5 W / mK, preferably less than 0.2 W / mK, and more preferably less than 0.1 W / mK. Preferred materials are expanded or extruded hydrocarbon polymers.
  • the at least one insulating body can also be designed so that containers provided with it are easy to stack.
  • the at least one isolation container can be designed to accommodate a plurality of containers, preferably arranged one above the other.
  • Containers provided with corresponding insulation bodies can also be stacked more securely because the insulation bodies have a higher static friction relative to one another than, for example, metal plates which can form the upper and lower sides of the containers (anti-slip effect).
  • the container may preferably be an assembly of a liquid retaining flexible inner container and a substantially rigid outer container.
  • the surface of a container formed in this way is understood to be the surface of the outer container.
  • the insulation or the at least one insulating body can be arranged on the outside of the outer container or between the inner container and the outer container - the latter in particular when the insulation or the at least one insulating body is integrated into the container.
  • the outer container may be cuboid.
  • a foam can be used between the inner container and the outer container, by means of which a volume expansion of the liquid during freezing is at least partially compensated. Such foams will generally not be able to compensate for breakage of a frozen bubble as object of the present invention.
  • the "normal" volume expansion of about 8% can be taken with a suitable design of a corresponding foam quite.
  • the foam has a decreasing elasticity with decreasing temperature below the freezing point. It can also be provided that the foam at a temperature between 0 ° C to -30 ° C, preferably between -5 ° C and -25 ° C and more preferably between -10 ° C and - 20 ° C, substantially cures. These measures can help to ensure that the flexible inner container is located in a well-adjusted "bed” in the outer container, thereby absorbing any forces on the flexible inner container and the outer container, thereby further reducing damage by clamping or the like.
  • the foam is formed so that the process of curing is reversible. When the temperature of the arrangement is raised after transport, the elasticity of the foam is thus restored and thus offers a certain protection against the effects on the flexible inner container when it is removed from the outer container.
  • the outer container is lined with the foam, that the inner container - preferably including any attachments - is surrounded by the foam when the inner container is arranged in the outer container.
  • the inner container preferably including any attachments - is surrounded by the foam when the inner container is arranged in the outer container.
  • the attachments can be better protected against damage.
  • the foam then surrounds the inner container at the edges.
  • a foam block in the outer container may be beneficial, which can accommodate the attachments (by deformation).
  • a metal plate on the one hand has the advantage of increased stability (for example, compared to a plastic plate) and on the other hand a good heat conduction effect (or in the present case actually refrigeration effect), which can accelerate the freezing of the liquid.
  • the containers can preferably be arranged one above the other and be arranged for freezing in a freezer.
  • Protection is further desired for an arrangement of a container filled with a liquid, in particular a liquid medicine, and at least one insulating body which is arranged on a surface of at least a first volume part of the container, in particular for carrying out a method according to the invention, one surface of a second Volumes of the container is free of insulation.
  • a freezer together with such an arrangement, wherein a plurality of such arrangements can also be arranged in the freezer, preferably one above the other.
  • the freezer may be configured to freeze the liquid in the container or the liquids in the containers by cold gas or by other means, in particular by flushing with cold gas.
  • a corresponding freezer may be a refrigerator in the form of a chamber in which the good to be frozen is exposed to cold air.
  • the temperature of the cold air may be less than -10 ° C, preferably less than -25 ° C, and more preferably less than -50 ° C. It can be, for example, circulating air freezer or static freezer.
  • corresponding containers in particular one above the other - at least one insulating body can be used, which can accommodate a plurality of containers.
  • FIGS. 1 a to 1 c illustrate a prior art method for freezing a liquid, in particular a medicament.
  • the liquid 3 is arranged in the container 2. Due to the cooling from the outside, a partial volume 13 of the liquid 3 freezes in such a way that the partial volume 13 encloses the volume of the still liquid liquid 3, which is shown in FIG. 1 b (ie from edge layers).
  • FIG. 1 b ie from edge layers.
  • FIGS. 2a to 2d show an exemplary embodiment according to the invention.
  • the isolations prevent that subvolume 13 of the liquid 3, which first freezes, from enclosing that subvolume of the liquid 3 which has not yet frozen. Rather, two "freezing fronts" meet from the upper and lower central region, although here too the volume expansion occurs when freezing the liquid 3.
  • this is not a problem in this case, since the additional volume can be pushed out to the side. no enclosed area of not yet frozen liquid 3 occurs, which could exert greater stresses on the already frozen part volume 13.
  • a relatively flat parallelepipedic container may be advantageous, because it causes the non-isolated one Freeze area before the other areas freeze to significant parts.
  • FIG. 2c also shows a foam 8 which has a compensation function for the normal volume expansion of the liquid 3 during freezing.
  • FIGS. 1 a to 1 c on the one hand and FIGS. 2 a to 2 d on the other hand it becomes clear how an insulation, in particular insulation body 4, Mechanical damage can be prevented by the volume expansion of the liquid during freezing.
  • FIG. 3b shows the same object from a plan view.
  • Figure 4 shows an arrangement 10 of a plurality of superimposed containers 2, which are each provided with insulating bodies 4.
  • the insulating body 4 are formed in this case so that they each receive a plurality of the container 2.
  • the container 2 can be transported so easily, for example. Of course, they can also be arranged as an assembly 10 completely in a freezer 7 and frozen in a single freezing process.
  • FIG. 5 a shows a more detailed sectional view of the arrangement 1, the container 2 being constructed from an inner container 5 and an outer container 6.
  • the flexible inner container 5 holds the liquid 3 and the outer container 6 is mechanically stable.
  • a certain excess volume between inner container 5 and outer container 6 is provided, which can also be filled with a foam 8.
  • Figures 5b and 5c show an example of an arrangement of a rigid outer container 6 and a flexible inner container 5 (single use bag) using a foam 8.
  • the foam 8 compensates for the volume expansion of the liquid 3 during freezing.
  • the foam 8 may be such that it also solidifies at low temperatures, so that the inner container 5 is trapped accurately after freezing in the foam 8 and in the outer container 6.
  • the foam 8 comprises a foam block 9, by means of which attachments 12, such as hoses and connecting elements, can also be enclosed.
  • attachments 12 such as hoses and connecting elements
  • foam block 9 also serves to compensate for the volume expansion during the freezing of the liquid 3.
  • the outer container 6 may consist of plastics and / or metal.
  • the cover layers are each made of (relatively thin) stainless steel and the side walls made of a polyethylene.
  • FIG. 6a and 6b are a perspective and a sectional view of an inventive arrangement 10 with a plurality of containers 2, which are arranged one above the other.
  • FIG. 6 b also indicates how the containers 2 also have an inner structure comprising an inner container 5 and an outer container 6. (Not all containers 2 are provided with reference numerals in order not to disturb the clarity of the illustrations.)
  • Figures 7a and 7b photos To illustrate the realities are shown in Figures 7a and 7b photos.
  • Figure 7a an arrangement according to the invention is shown in a freezer 7 after it has been cooled to -85 ° Celsius.
  • the container 2 has undergone no bulging, so it can be assumed that a desired freezing of the liquid 3, that is, that the liquid 3 was destroyed non-destructive (for the surrounding devices).

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Abstract

Verfahren zum Einfrieren einer in einem Behälter (2) befindlichen Flüssigkeit (3), insbesondere eines flüssigen Arzneimittels, wobei - der Behälter (2) zum Einfrieren der Flüssigkeit einem Kaltgas ausgesetzt wird, vorzugsweise mit dem Kaltgas umspült wird, und/ oder zum Einfrieren der Flüssigkeit anderweitig gekühlt wird - der Behälter (2) an einer Oberfläche zumindest eines ersten Volumenteils des Behälters (2) isoliert wird und - der Behälter (2) an einer Oberfläche eines zweiten Volumenteils des Behälters (2) durch das Kaltgas im Wesentlichen unmittelbar gekühlt wird, sodass die Flüssigkeit im zumindest einen ersten Volumenteil später durchfriert als im zweiten Volumenteil.

Description

Verfahren zum Einfrieren einer Flüssigkeit
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einfrieren einer in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit, insbesondere eines flüssigen Arzneimittels, mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Anspruchs 1 , ein Verfahren zum Einfrieren von in mehreren Behältern befindlichen Flüssigkeiten sowie eine Anordnung, welche einen mit einer Flüssigkeit, insbesondere einem flüssigen Arzneimittel, befüllten Behälter beinhaltet. Im Folgenden wird der Stand der Technik kurz am Beispiel eines flüssigen Arzneimittels umrissen. Bei der Herstellung des Arzneimittels werden zunächst relativ große Mengen produziert, die Einzeldosierungen für Patienten weit überschreiten. Das Arzneimittel muss daher vom Herstellungsort zu jenem Ort, an dem eine Abfüllung in kleinere Volumina geschieht, transportiert werden. Da es sich bei dieser großen Menge an Arzneimittel um einen erheblichen Wert handelt und da eine Kontaminierung des Arzneimittels natürlich unter allen Umständen vermieden werden muss, werden für diesen Transport relativ aufwändige Maßnahmen getroffen.
Eine Möglichkeit ist es, wie folgt vorzugehen: Zunächst wird das flüssige Arzneimittel in einen flexiblen Kunststoffbehälter gefüllt, der im Normalfall nach dem Transport entsorgt, das heißt nicht wieder verwendet wird (sogenannter Single Use Bag mit Volumen von 50 ml bis 50 I). Danach wird der flexible (Innen-)Behälter in einem meist starren Außenbehälter angeordnet. Dieser Außenbehälter soll vor mechanischen Einwirkungen so gut wie möglich schützen. Die Anordnung aus Innenbehälter, welcher die Flüssigkeit hält, und Außenbehälter wird sodann tiefgekühlt, sodass das Arzneimittel einfriert.
Neben sogenannten Plattenfreezern bei denen der Behälter zwischen gekühlten Platten eingespannt wird, kommen auch sogenannte Umluftfreezer (oder Blastfreezer) zum Einsatz, wobei die Behälter mit Umluft umspült werden, um die Flüssigkeit zu gefrieren. Auch statische Freezer können verwendet werden, wobei nicht notwendigerweise ein Kaltgasstrom erzeugt wird.
Aus der Tatsache, dass das Arzneimittel noch zu einem großen Teil aus Wasser besteht und das Wasser beim Einfrieren eine Volumenausdehnung erfährt, können beim oben beschriebenen Vorgehen im Zusammenhang mit Umluftfreezern Probleme entstehen. In diesem Fall wird die Flüssigkeit von außen her eingefroren, wodurch sich eine Restblase an noch nicht gefrorener Flüssigkeit im Inneren ergibt (insbesondere bei Behältern mit Volumina von 1000 ml oder mehr). Dadurch dass sich beim Einfrieren die Flüssigkeit in der nicht gefrorenen Restblase ausdehnet, wird die gefrorene Randschicht mit Spannungen beaufschlagt. Da das Eis spröde ist, platzt die äußere Blase, was das Aufbeulen des Behälters nach sich ziehen kann. Im schlimmsten Fall entstehen weitere mechanische Beschädigungen, sowohl des Innen- als auch des Außenbehälters, bis hin zu einer Punktierung des flexiblen Innenbehälters oder sogar einem Reißen desselben. Es ist klar, dass dies sowohl für den Transport des Arzneimittels als auch für das Auftauen am Bestimmungsort nachteilig ist. Im einfachsten Fall wird jedenfalls das entsprechende Stapeln der Behälter erschwert oder gar verhindert.
Für eine visuelle Darstellung der zugrundeliegenden Problematik sei auf die Figuren 1 a bis 1 c sowie die zugehörige Figurenbeschreibung verwiesen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die oben beschriebenen nachteiligen Folgen beim Einfrieren des Arzneimittels zu verhindern oder zumindest zu verringern. Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Dies geschieht, indem der Behälter zum Einfrieren der Flüssigkeit einem Kaltgas ausgesetzt wird, vorzugsweise damit umspült wird, der Behälter an einer Oberfläche zumindest eines ersten Volumenteils des Behälters isoliert wird und der Behälter an einer Oberfläche eines zweiten Volumenteils des Behälters durch das Kaltgas im Wesentlichen unmittelbar gekühlt wird, sodass die Flüssigkeit im zumindest einen ersten Volumenteil später durchfriert als im zweiten Volumenteil.
Durch die Erfindung kann es vermieden werden, dass die Flüssigkeit im zumindest einen ersten Volumenteil gefriert, bevor dies im zweiten Volumenteil der Fall ist, was ein Einschließen der Flüssigkeit im zweiten Volumenteil nach sich ziehen könnte. Die eingangs beschriebene Situation, dass gefrorene Flüssigkeit nicht gefrorene Flüssigkeit einschließt, kann dazu führen, dass es beim Einfrieren der noch flüssigen Flüssigkeit zum Bruch der bereits gefrorenen Flüssigkeit kommt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich bei allen Flüssigkeiten eingesetzt werden, insbesondere bei flüssigen Arzneimitteln sowie allen Flüssigkeiten, die beim Herstellungsprozess für Arzneimittel auftreten, das heißt auch bei Vorprodukten und dergleichen.
Es ist zu bemerken, dass die im Anspruch 1 angeführten Verfahrensschritte nicht in dieser zeitlichen Reihenfolge durchgeführt werden müssen. Tatsächlich wird in der Praxis häufig zuerst die Isolierung des zumindest einen erstens Volumenteils des Behälters erledigt werden, wobei dies nicht zwingend notwendig ist.
Durch die Erfindung kann auch erreicht werden, dass sich die Behälter immer gut stapeln lassen, weil die erwähnten Ausbeulungen an der Ober- und Unterseite nicht auftreten. Letzteres verhindert auch die Beeinträchtigung der Optik. Neben sogenannten Plattenfreezern bei denen der Behälter zwischen gekühlten Platten eingespannt wird, können im Rahmen der Erfindung auch sogenannte Umluftfreezer (oder Blastfreezer) zum Einsatz kommen, wobei die Behälter mit Umluft umspült werden, um die Flüssigkeit zu gefrieren. Auch statische Freezer können verwendet werden, wobei nicht notwendigerweise ein Kaltgasstrom erzeugt wird.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen definiert.
Es kann besonders bevorzugt vorgesehen sein, dass der zweite Volumenteil ein Zentrum des Behälters ist und dass sich der zumindest eine erste Volumenteil vom Zentrum des Behälters zu den Rändern des Behälters erstreckt. So kann auf besonders einfache Weise vermieden werden, dass sich ein flüssiger Kern ergibt, der beim Gefrieren das Platzen einer bereits gefrorenen Außenschicht hervorruft.
Zwingend notwendig ist dies aber nicht. Beispielsweise könnte der Behälter bis auf einen Randbereich fast vollständig isoliert werden. Dann würde zuerst der Randbereich frieren und die Flüssigkeit dann in einer einheitlichen„Gefrierfront" (das heißt ohne Einschluss von noch nicht gefrorener Flüssigkeit) bspw. zu einem gegenüberliegenden Rand fortschreiten. Praktikabel sind im Wesentlichen quaderförmige Behälter. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese relativ flach sind. Unter flachen, quaderförmigen Behältern werden etwa Behälter verstanden, deren Höhe weniger als ein Viertel einer Breite oder einer Länge des Behälters betragen.
Zum Isolieren der Oberfläche des zumindest einen ersten Volumenteils kann zumindest ein Isolationskörper verwendet werden. Dies stellt eine besonders einfache Ausführungsform dar. Alternativ wäre es möglich, die entsprechende Gefriervorrichtung so zu konstruieren, dass die Kühlwirkung zumindest am Anfang des Gefriervorgangs lediglich an einem Teil der Oberfläche des Behälters auftritt.
Der Isolationskörper kann im Wesentlichen einen U-förmigen Querschnitt aufweisen (können dann auch als „Schalen" bezeichnet werden), was insbesondere bei quaderförmigen Behältern vorteilhaft ist, da der Isolationskörper dann leicht aufzusetzen ist und bis zu einem gewissen Grad von selbst an dem Behälter hält. Dies kann sogar so weit gehen, dass die Anordnung aus Behälter und Isolationskörper einfach am Isolationskörper getragen werden können.
Selbstverständlich können mehr als ein Isolationskörper zum Einsatz kommen. Bei einem quaderförmigen Behälter mit vorzugsweise U-förmig profiliertem Isolationskörper können vorzugsweise zwei Isolationskörper zum Einsatz kommen, die auf die Randbereiche seitlich aufgesteckt werden. Dies stellt eine besonders einfache Ausführung der Erfindung dar.
Das Aufstecken der Isolationskörper ist aber nicht zwingend notwendig. Es wäre auch möglich, den Isolationskörper in den Behälter zu integrieren.
Der zumindest eine Isolationskörper kann eine Dicke zwischen 1 cm und 30 cm, bevorzugt zwischen 2 cm und 20 cm und besonders bevorzugt zwischen 3 cm und 10 cm, haben. In einem Ausführungsbeispiel hat der zumindest eine Isolationskörper eine Dicke von 4 cm. Der zumindest eine Isolationskörper kann ein Material mit einer Wärmeleitfähigkeit von weniger als 0,5 W/mK, bevorzugt weniger als 0,2 W/mK und besonders bevorzugt weniger als 0, 1 W/mK, aufweisen. Bevorzugte Materialien sind expandierte oder extrudierte Kohlenwasserstoffpolymere.
Der zumindest eine Isolationskörper kann außerdem so ausgebildet sein, dass damit versehene Behälter leicht zu stapeln sind. Insbesondere kann der zumindest eine Isolationsbehälter dazu ausgebildet sein, mehrere Behälter - vorzugsweise übereinander angeordnet - aufzunehmen.
Mit entsprechenden Isolationskörpern versehene Behälter können auch sicherer zu stapeln sein, weil die Isolationskörper eine höhere Haftreibung zueinander aufweisen als beispielsweise Metallplatten, die Ober- und Unterseiten der Behälter bilden können (AntiRutsch-Effekt).
Der Behälter kann vorzugsweise eine Anordnung eines die Flüssigkeit haltendenden flexiblen Innenbehälters und eines im Wesentlichen starren Außenbehälters sein. Als Oberfläche eines so ausgebildeten Behälters wird die Oberfläche des Außenbehälters verstanden. Die Isolierung bzw. der zumindest eine Isolationskörper kann außen am Außenbehälter angeordnet sein oder zwischen dem Innenbehälter und dem Außenbehälter - letzteres insbesondere dann, wenn die Isolation bzw. der zumindest eine Isolationskörper in den Behälter integriert ist. Insbesondere der Außenbehälter kann quaderförmig sein. Zwischen dem Innenbehälter und dem Außenbehälter kann ein Schaum verwendet werden, mittels dessen eine Volumenausdehnung der Flüssigkeit beim Gefrieren zumindest teilweise kompensiert wird. Solche Schäume werden in der Regel nicht in der Lage sein, einen Bruch einer gefrorenen Blase, wie sie Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, zu kompensieren. Die„normale" Volumenausdehnung von etwa 8% kann bei geeigneter Ausführung von einem entsprechenden Schaum durchaus aufgenommen werden.
Bevorzugt kann eine Ausführungsform sein, bei der der Schaum mit abnehmender Temperatur unter dem Gefrierpunkt eine abnehmende Elastizität aufweist. Es kann auch vorgesehen sein, dass der Schaum bei einer Temperatur zwischen 0° C bis -30° C, bevorzugt zwischen -5° C und -25° C und besonders bevorzugt zwischen -10° C und - 20° C, im Wesentlichen aushärtet. Diese Maßnahmen können dazu beitragen, dass der flexible Innenbehälter in einem genau angepassten „Bett" im Außenbehälter liegt. Sämtliche auf den flexiblen Innenbehälter und den Außenbehälter einwirkende Kräfte werden dadurch durch größere Flächen aufgenommen. Beschädigungen durch Klemmung oder dergleichen werden dadurch weiter reduziert.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Schaum so ausgebildet, dass der Prozess des Aushärtens reversibel ist. Beim Erhöhen der Temperatur der Anordnung nach dem Transport steht somit die Elastizität des Schaums wieder zur Verfügung und bietet dadurch einen gewissen Schutz vor Einwirkungen auf den flexiblen Innenbehälter beim Herausnehmen aus dem Außenbehälter. In einer bevorzugten Ausführungsform kann es vorgesehen sein, dass der Außenbehälter so mit dem Schaumstoff ausgekleidet ist, dass der Innenbehälter - vorzugsweise samt etwaiger Anbauteile -vom Schaum umgeben ist, wenn der Innenbehälter im Außenbehälter angeordnet ist. Damit können nicht nur der flexible Innenbehälter sondern auch die Anbauteile noch besser vor Beschädigungen geschützt werden. Ganz besonders bevorzugt ist aber vorgesehen, dass zwischen dem Innenbehälter und dem Außenbehälter an der Ober- und/oder Unterseite ein direkter Kontakt besteht. Der Schaumstoff umgibt den Innenbehälter dann an den Rändern.
Da Anbauteile für derartige flexible Innenbehälter oft von verschiedener Form sind, weil sie beispielsweise aus verformbaren Schläuchen und dergleichen bestehen, kann ein Schaumstoffblock im Außenbehälter von Vorteil sein, der die Anbauteile (durch Verformung) aufnehmen kann.
Es kann auch vorkommen, dass Innenbehälter transportiert werden müssen, die nicht vollständig befüllt worden sind. In diesem Fall kann eine zusätzliche Lage an Schaumstoff eingesetzt werden, wodurch auch in diesem Fall ein das Volumen des Außenbehälters ausfüllendes„Bett" für den flexiblen Innenbehälter geschaffen wird. Die Oberseite und/oder die Unterseite des Behälters kann jeweils durch eine Metallplatte gebildet sein - dies gilt insbesondere für den Außenbehälter bei einer Ausführung mit Innen- und Außenbehälter. Eine Metallplatte hat einerseits den Vorteil einer erhöhten Stabilität (beispielsweise im Vergleich zu einer Kunststoffplatte) und andererseits eine gute Wärmeleitungswirkung (bzw. im vorliegenden Fall eigentlich Kälteleitungswirkung), was das Einfrieren der Flüssigkeit beschleunigen kann.
Schutz begehrt wird ebenfalls für ein Verfahren zum Einfrieren von in mehreren Behältern befindlichen Flüssigkeiten, die erfindungsgemäß eingefroren werden. Dabei können die Behälter vorzugsweise übereinander angeordnet sein und zum Gefrieren in einer Gefriervorrichtung angeordnet werden.
Schutz begehrt wird des Weiteren für eine Anordnung aus einem mit einer Flüssigkeit, insbesondere einem flüssigen Arzneimittel befüllten Behälter und zumindest einem Isolationskörper, welcher an einer Oberfläche zumindest eines ersten Volumenteils des Behälters angeordnet ist, insbesondere zur Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei eine Oberfläche eines zweiten Volumenteils des Behälters isolationsfrei ist. Ebenfalls Schutz begeht wird für eine Gefriervorrichtung zusammen mit einer solchen Anordnung, wobei auch mehrere solcher Anordnungen in der Gefriervorrichtung - vorzugsweise übereinander - angeordnet werden können. Die Gefriervorrichtung kann dazu ausgebildet sein, die Flüssigkeit im Behälter oder die Flüssigkeiten in den Behältern durch Kaltgas oder durch anderweitige Mittel einzufrieren, insbesondere durch Umspülen mit Kaltgas.
Bei einer entsprechenden Gefriervorrichtung kann es sich um eine Kältemaschine in Form einer Kammer, in der das zu gefrierende Gut kalter Luft ausgesetztwird, handeln. Die Temperatur der kalten Luft kann weniger als -10° C, bevorzugt weniger als -25° C und besonders bevorzugt weniger als -50° C, betragen. Es kann sich beispielsweise um Umluftfreezer oder statische Freezer handeln. Bei einer Anordnung von entsprechenden Behältern - insbesondere übereinander - kann zumindest ein Isolationskörper zum Einsatz kommen, der mehrere Behälter aufnehmen kann. Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den Figuren sowie der dazugehörigen Figurenbeschreibung. Dabei zeigen
Verfahrensschritte eines Verfahrens zum Einfrieren einer Flüssigkeit gemäß dem Stand der Technik,
Verfahrensschritte eines erfindungsgemäßen Verfahrens zum Einfrieren einer Flüssigkeit,
schematische Darstellungen einer erfindungsgemäßen
Anordnung,
eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Anordnung mit mehreren Behältern,
eine weitere, aber detailreichere Darstellung einer erfindungsgemäßen Anordnung,
Darstellungen einer Anordnung aus Innenbehälter und Außenbehälter unter Verwendung eines Schaums,
Darstellungen einer erfindungsgemäßen Anordnung mit mehreren übereinander angeordneten Behältern sowie
Fotos der erfindungsgemäßen Anordnung.
In den Figuren 1 a bis 1 c ist ein Verfahren des Standes der Technik zum Einfrieren einer Flüssigkeit, insbesondere eines Arzneimittels verdeutlicht. Zu Beginn ist die Flüssigkeit 3 in dem Behälter 2 angeordnet. Durch die Kühlung von außen gefriert ein Teilvolumen 13 der Flüssigkeit 3 und zwar so, dass das Teilvolumen 13 das Volumen der noch flüssigen Flüssigkeit 3 einschließt, was in Figur 1 b dargestellt ist (also von Randschichten her). Beim Fortschreiten dieses Vorgangs führt die Volumenausdehnung beim Gefrieren des noch nicht gefrorenen Teils der Flüssigkeit zu größeren Spannungen im bereits gefrorenen Teilvolumen 13. Diese Spannungen werden erstens an den Behälter 2 weitergegeben und können zweites zum Brechen des gefrorenen Teilvolumens 13 führen. Dieser in Figur 1 c dargestellte Effekt soll durch die Erfindung vermieden werden. In den Figuren 2a bis 2d ist ein erfindungsgemäßes Ausführungsbeispiel dargestellt.
Die Anordnung 1 , die in den Figuren 2a bis 2d dargestellt ist, ist gegenüber dem Stand der Technik um die beiden U-förmigen Isolationskörper 4 erweitert, wobei diese Isolationskörper 4 über Randbereiche des quaderförmigen Behälters 2 gestülpt sind. Wie in Figur 2b zu erkennen ist, wird durch die Isolierungen verhindert, dass jenes Teilvolumen 13 der Flüssigkeit 3, welches zuerst gefriert, jenes Teilvolumen der Flüssigkeit 3, welches noch nicht gefroren ist, einschließt. Vielmehr treffen sich zwei „Gefrierfronten" vom oberen und unteren zentralen Bereich her. Zwar tritt auch hier die Volumenausdehnung beim Gefrieren der Flüssigkeit 3 auf. Dies ist jedoch in diesem Fall kein Problem, da das zusätzliche Volumen zur Seite ausgeschoben werden kann. Das heißt, es tritt kein eingeschlossener Bereich von noch nicht gefrorener Flüssigkeit 3 auf, der größere Spannungen auf das bereits gefrorene Teilvolumen 13 ausüben könnte. In Figur 2b ist auch gut zu erkennen, dass ein relativ flacher quaderförmiger Behälter von Vorteil sein kann, weil dadurch der nicht isolierte Bereich durchfrieren kann, bevor die weiteren Bereiche zu signifikanten Teilen frieren.
In Figur 2c ist das weitere Durchfrieren der Flüssigkeit 3 dargestellt, nachdem sich die „Gefrierfronten" aus Figur 2b getroffen haben und langsam ein weiteres Durchfrieren zu den Seiten vonstattengeht. Auch hier treten keine eingeschlossenen Bereiche von nicht gefrorener Flüssigkeit 3 auf.
In Figur 2c ist auch ein Schaum 8 dargestellt, der für die normale Volumenausdehnung der Flüssigkeit 3 beim Gefrieren eine Kompensationsfunktion hat.
Dies wird im Vergleich mit Figur 2d deutlich, wobei Figur 2d den Zustand der Anordnung 1 zeigt, bei dem die Flüssigkeit 3 vollständig durchgefroren ist, das heißt, das durchgefrorene Teilvolumen 13 füllt den Behälter 2 fast vollständig aus. Der Schaum 8 hat sein Volumen zum Ausgleich verkleinert und ist nur noch in den Ecken der Darstellung der Figur 2d zu erkennen.
Aus dem Vergleich der Figuren 1 a bis 1 c einerseits und den Figuren 2a bis 2d andererseits wird deutlich, wie eine Isolation, insbesondere Isolationskörper 4, mechanische Beschädigungen durch die Volumenausdehnung der Flüssigkeit beim Gefrieren verhindern können.
In den Figuren 3a und 3b sind schematische Darstellungen der erfindungsgemäßen Anordnung 1 gezeigt. Dies wäre einmal die Figur 3a, die eine Seitenansicht darstellt. Zu erkennen sind neben dem Behälter 2 die beiden U-förmig profilierten Isolationskörper 4.
Figur 3b zeigt den gleichen Gegenstand aus einer Draufsicht. Figur 4 zeigt eine Anordnung 10 aus mehreren übereinander angeordneten Behältern 2, die jeweils mit Isolationskörpern 4 versehen sind. Die Isolationskörper 4 sind in diesem Fall so ausgebildet, dass sie jeweils mehrere der Behälter 2 aufnehmen. Die Behälter 2 können so beispielsweise auch recht einfach transportiert werden. Natürlich können sie auch als Anordnung 10 komplett in einer Gefriervorrichtung 7 angeordnet werden und in einem einzigen Gefriervorgang eingefroren werden.
Figur 5a zeigt eine detailliertere Schnittdarstellung der Anordnung 1 , wobei der Behälter 2 aus einem Innenbehälter 5 und einem Außenbehälter 6 aufgebaut ist. Diese innere Struktur des Behälters 2 kann auch bei den anderen gezeigten Ausführungsbeispielen eingesetzt werden. Der flexible Innenbehälter 5 hält die Flüssigkeit 3 und der Außenbehälter 6 ist mechanisch stabil. Außerdem ist ein gewisses Überschussvolumen zwischen Innenbehälter 5 und Außenbehälter 6 vorgesehen, welches auch mit einem Schaum 8 ausgefüllt werden kann. Die Figuren 5b und 5c zeigen ein Beispiel einer Anordnung eines starren Außenbehälters 6 und eines flexiblen Innenbehälters 5 (Single Use Bag) unter Verwendung eines Schaums 8. Der Schaum 8 kompensiert die Volumenausdehnung der Flüssigkeit 3 beim Einfrieren. Außerdem kann der Schaum 8 so beschaffen sein, dass er bei tiefen Temperaturen ebenfalls erstarrt, sodass der Innenbehälter 5 nach dem Einfrieren passgenau im Schaum 8 und im Außenbehälter 6 eingeschlossen ist.
Der Schaum 8 umfasst einen Schaumstoffblock 9, mittels dessen Anbauteile 12, wie Schläuche und Verbindungselemente, ebenfalls eingeschlossen werden können. Der Schaumstoffblock 9 dient natürlich ebenfalls der Kompensation der Volumenausdehnung beim Einfrieren der Flüssigkeit 3.
Der Außenbehälter 6 kann aus Kunststoffen und/oder Metall bestehen. Im vorliegenden Ausführungsbeispiel sind die Deckschichten jeweils aus (relativ dünnem) rostfreiem Stahl und die Seitenwände aus einem Polyethylen gefertigt.
Als Schaum 8 kann beispielsweise sogenannter visko-elastischer Schaum 8 eingesetzt werden, welcher bei gewissen negativen Temperaturen aushärtet. Figuren 6a und 6b sind eine perspektivische und eine Schnittdarstellung einer erfindungsgemäßen Anordnung 10 mit mehreren Behältern 2, welche übereinander angeordnet sind. In Figur 6b ist außerdem angedeutet, wie die Behälter 2 auch eine innere Struktur aus einem Innenbehälter 5 und einem Außenbehälter 6 aufweisen. (Nicht alle Behälter 2 sind mit Bezugszeichen versehen, um die Übersichtlichkeit der Darstellungen nicht zu stören.)
Zur Verdeutlichung der realen Gegebenheiten sind in den Figuren 7a und 7b Fotos dargestellt. In Figur 7a ist eine erfindungsgemäße Anordnung in einer Gefriervorrichtung 7 dargestellt, nachdem sie auf -85° Celsius gekühlt wurde. Klar ist zu erkennen, dass der Behälter 2 keine Ausbeulung erfahren hat, also von einer gewünschten Durchfrierung der Flüssigkeit 3 ausgegangen werden kann, das heißt, dass die Flüssigkeit 3 zerstörungsfrei (für die umliegenden Vorrichtungen) eingefroren wurde.
In Figur 7b ist dargestellt, wie der Innenbehälter 5 aussieht, nachdem er nach dem Außenbehälter 6 in gefrorenem Zustand entnommen ist. Auch hier ist zu erkennen, dass keine größeren Deform ierungen vorliegen.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zum Einfrieren einer in einem Behälter (2) befindlichen Flüssigkeit (3), insbesondere eines flüssigen Arzneimittels, wobei
- der Behälter (2) zum Einfrieren der Flüssigkeit einem Kaltgas ausgesetzt wird, vorzugsweise mit dem Kaltgas umspült wird, und/oder zum Einfrieren der Flüssigkeit anderweitig gekühlt wird
- der Behälter (2) an einer Oberfläche zumindest eines ersten Volumenteils des Behälters (2) isoliert wird und
- der Behälter (2) an einer Oberfläche eines zweiten Volumenteils des Behälters (2) durch das Kaltgas im Wesentlichen unmittelbar gekühlt wird,
sodass die Flüssigkeit im zumindest einen ersten Volumenteil später durchfriert als im zweiten Volumenteil.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Volumenteil ein Zentrum des Behälters (2) ist und dass sich der zumindest eine erste Volumenteil vom Zentrum des Behälters (2) zu den Rändern des Behälters (2) erstreckt.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein im Wesentlichen quaderförmiger Behälter (2) verwendet wird, wobei eine Höhe des Behälters (2) vorzugsweise kleiner als ein Viertel einer Breite und/oder einer Länge des Behälters (2) ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zum Isolieren der Oberfläche des zumindest einen ersten Volumenteils zumindest ein Isolationskörper (4) verwendet wird. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Isolationskörper (4) mit im Wesentlichen U-förmigem Querschnitt verwendet wird. Verfahren nach den Ansprüchen 3, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Isolationskörper (4) seitlich auf den quaderförmigen Behälter (2) aufgesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Behälter (2) eine Anordnung eines die Flüssigkeit haltenden flexiblen Innenbehälters (5) und eines im Wesentlichen starren Außenbehälters (6) verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Innenbehälter (5) und dem Außenbehälter ein Schaum (8) - vorzugsweise ein elastischer Schaumstoff - verwendet wird, mittels dessen eine Volumenausdehnung der Flüssigkeit beim Gefrieren zumindest teilweise - vorzugsweise vollständig - kompensiert wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein Schaum (8) verwendet wird, der mit abnehmender Temperatur unter dem Gefrierpunkt eine abnehmende Elastizität aufweist. 10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Schaum (8) verwendet wird, der bei einer Temperatur zwischen 0° C bis -30° C, bevorzugt zwischen -5° C und -25° C und besonders bevorzugt zwischen -10° C und -20° C, im Wesentlichen aushärtet. 1 1 . Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Schaum (8) verwendet wird, wobei der Prozess des Aushärtens reversibel ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Außenbehälter (6) so mit dem Schaum(8) ausgekleidet wird, dass der Innenbehälter (5) - vorzugsweise samt etwaiger Anbauteile - vollständig vom Schaum (8) umgeben ist, wenn der Innenbehälter (5) im Außenbehälter (6) angeordnet ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass im Außenbehälter (6) ein Schaumstoffblock (9) zur Aufnahme der Anbauteile vorgesehen ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass im Außenbehälter (6) zumindest eine zusätzliche Lage an Schaum(8) angeordnet wird, wenn der Innenbehälter (5) nur zu einem Teil seines Fassungsvermögens befüllt wird
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Behälter (2) verwendet wird, wobei eine Oberseite und/oder eine Unterseite des Behälters jeweils durch eine Metallplatte gebildet ist/sind. 16. Verfahren zum Einfrieren von in mehreren Behältern (2) befindlichen Flüssigkeiten, insbesondere flüssigen Arzneimitteln, wobei die in den Behältern (2) befindlichen Flüssigkeiten gleichzeitig - vorzugsweise in einer Gefriervorrichtung übereinander angeordnet - in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 eingefroren werden.
17. Anordnung aus einem mit einer Flüssigkeit, insbesondere einem flüssigen Arzneimittel, befüllten Behälter (2) und zumindest einem Isolationskörper (4), welcher an einer Oberfläche zumindest eines ersten Volumenteils des Behälters angeordnet ist, insbesondere zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei eine Oberfläche eines zweiten Volumenteils des
Behälters (2) isolationsfrei ist.
18. Gefriervorrichtung mit einer oder mehreren Anordnungen nach Anspruch 17, welche innerhalb der Gefriervorrichtung - vorzugsweise übereinander - angeordnet sind, wobei die Gefriereinrichtung dazu ausgebildet ist, die Flüssigkeit im Behälter
(2) oder die Flüssigkeiten in den Behältern (2) mittels Kaltgas und/oder mit anderweitigen Mitteln einzufrieren.
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