EP1863779A1 - Additionssalze des tolperison, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben - Google Patents

Additionssalze des tolperison, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben

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EP1863779A1
EP1863779A1 EP06722687A EP06722687A EP1863779A1 EP 1863779 A1 EP1863779 A1 EP 1863779A1 EP 06722687 A EP06722687 A EP 06722687A EP 06722687 A EP06722687 A EP 06722687A EP 1863779 A1 EP1863779 A1 EP 1863779A1
Authority
EP
European Patent Office
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acid
tolperisone
addition salt
syndrome
salt according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06722687A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf-Giesbert Alken
Frank Schneider
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Birds Pharma GmbH Berolina Innovative
Original Assignee
Birds Pharma GmbH Berolina Innovative
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1863779A1 publication Critical patent/EP1863779A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to addition salts of tolperisone,
  • Muscle relaxants (RS) -2,4'-dimethyl-3-piperidinopropiophenone with the empirical formula C 1S H 2S NO.
  • Tolperisone and its salts are used in: painful spasms, muscular tension, cervical syndrome, cervicobrachial syndrome, lumbar syndrome, osteoporosis, arthrosis of the large joints, rheumatic diseases, fibromyalgia syndrome, chronic polyarthritis, occupational disorders. sports-related overloads.
  • Tolperisone remains stable at low pH for a long time. In the basic pH range, color changes occur and the active ingredient is degraded. In order to provide the stability of tolperisone in pharmaceutical preparations, addition salts of tolperisone with pharmaceutically acceptable acids are used.
  • JP 51128418 describes the preparation of the addition salt tolperisone hydrochloride.
  • WO 2004/050648 describes a process for the preparation of addition salts of tolperisone in which 4-methylpropiophenone, piperidine hydrochloride and 1,2-dioxolane and an inorganic acid are used as starting materials.
  • JP 53040779 discloses the preparation of optically active tolperisone. Different pharmacological effects of the enantiomers of tolperisone are described.
  • Tolperisone preparations currently on the market have a maximum shelf life of 3 years. If tolperisone hydrochloride is stored for a long time, loss of hydrochloride may occur due to evaporation. As a result, the desired pH value is not maintained and the stability of the tolperisone is no longer guaranteed.
  • the invention has for its object to provide stable Tolper- rison addition salts available, which in comparison to tolperisone hydrochloride have a greater long-term stability and can be safely used in pharmaceutical preparations.
  • an object of the present invention is the addition salt of tolperisone (2, 4'-dimethyl-3-piperidinopropiophenone) of the formula (A)
  • R is the organic radical of a physiologically acceptable organic acid.
  • R is an aliphatic saturated or unsaturated radical having up to 5 C atoms, which is optionally substituted by one or more hydroxyl, oxo and / or carboxy groups.
  • R is an aryl or aralkyl radical, the radical containing 5 to 9 C atoms and being optionally substituted by one or more hydroxyl and / or carboxy groups
  • the physiologically acceptable organic acid is selected from acetic acid, propionic acid, malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, pyruvic acid, hydroxybutyric acids, adipic acid, salicylic acid , Phthalic acid, mandelic acid and benzoic acid.
  • the physiologically acceptable organic acid is citric acid.
  • Tolperisone has an asymmetric center in the 2-position, which leads to the corresponding (R) or (S) enantiomers.
  • the present invention thus also relates to all salts according to the invention with organic acids in which the asymmetric center of tolperisone in optically pure or. optically enriched form and all mixtures thereof, including the racemate.
  • a further subject of the present invention is furthermore a process for the preparation of the addition salts according to the invention of 2, 4'-dimethyl-3-piperidinopropiophenone (tolperisone) of the formula (A)
  • tolperisone is added in the solvent 2-propanol to give an addition salt of tolperisone.
  • a method according to the invention wherein citric acid is used as the organic acid. It is preferred that one uses the tolperisone as a race mat. It is particularly preferred that the (S) -enantiomer of tolperisone is used. However, it is also particularly preferred that the (R) -enantiomer of tolperisone is used.
  • physiologically acceptable organic acid is a term familiar to a person skilled in the art. These are to be understood as meaning all organic acids which are physiologically harmless in the concentrations and amounts used in the form of the addition salts, that is to say have, for example, neither toxic, nor irritating, nor otherwise impairing the health of the patient.
  • the starting materials used are tolperisone as the racemic mixture or an enantiomer of tolperisone, as well as an organic acid and the solvent 2-propanol.
  • the use of the organic acid, (citric acid whose salts are substantially more stable than tolperisone hydrochloride, is advantageous in the process according to the invention.)
  • Citrate is added to the commercial preparations with tolperisone hydrochloride in order to achieve a low pH the use of tolperisone citrate as an active ingredient, eliminates citrate as an excipient.
  • the process according to the invention makes it possible to prepare addition salts of (R) -olperisone, of (S) -tolperisone or of a racemic mixture of both enantiomers. This makes it possible to use the salts of the tolperisone enantiomers both in pure form and in any desired mixture in therapeutic preparations. By using the optically active forms, the selectivity of the pharmacological effects can be increased.
  • Another object of the present invention is the use of an addition salt of the invention for the treatment of painful spasms, muscle tension, cervical syndrome, cervicobrachial syndrome, lumbar syndrome, osteoporosis, arthritis of the large joints, rheumatic diseases, fibromyalgia syndrome, chronic polyarthritis , professional u. sports-related overloads.
  • Another object of the present invention is the use of an addition salt according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of painful spasms, muscular tension, cervical syndrome, cervicobrachial syndrome, lumbar syndrome, osteoporosis, arthrosis of the large joints, rheumatic diseases, fibromyalgia syndrome, chronic polyarthritis, occupational u. sports-related overloads.
  • An object of the present invention are also medicaments which contain at least one addition salt according to the invention of tolperisone in addition to pharmaceutically acceptable excipients and / or carriers.
  • the present invention also relates, in particular, to pharmaceuticals for oral, rectal, topical (cutaneous, transdermal, local), subcutaneous, intravenous or intramuscular administration, which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the general formula (A) active substance.
  • the Tolperisonsalze invention can be used with organic acid without the use of another penetration enhancer.
  • compositions of the invention are mixed with the usual solid or liquid excipients or diluents. and the commonly used pharmaceutical excipients according to the desired mode of administration with a suitable dosage prepared in a known manner.
  • suitable dosage prepared in a known manner.
  • the preferred formulations consist of a dosage form which is suitable for oral administration.
  • Such administration forms are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • topical application may be in the form of ointments, creams, gels, solutions or patches.
  • parenteral preparations such as injection solutions come into consideration.
  • Further examples of preparations which may be mentioned are suppositories.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active compound with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or Achieve a depot effect such as carboxyl polymethylene, carboxymethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalathat or polyvinyl acetate, are obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets may accordingly be obtained by coating cores produced analogously to the tablets with agents normally used in tablet coatings, for example polyols. vinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the active ingredient used in the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • Active ingredients containing capsules can be prepared, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulated in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.

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Abstract

Beschrieben sind Additionssalze des 2,4'-Dimethyl-3-piperidinopropiophenons (Tolperison) , wobei das Salz mit einer Säure R-COOH gebildet ist und worin R der organische Rest einer physiologisch verträglichen organischen Säure ist. Beschrieben sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Additionssalze, die Verwendung derselben für pharmazeutische Zubereitungen und diese Additionssalze enthaltende Arzneimittel.

Description

Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung derselben
Die Erfindung betrifft Additionssalze des Tolperison,
Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung derselben für pharmazeutische Zubereitungen und diese Additionssalze enthaltende Arzneimittel .
Tolperison ist der internationale Freiname für das
Muskelrelaxants (RS) -2, 4' -Dimethyl-3-piperidinopropio- phenon mit der Summenformel C1SH2SNO.
Tolperison und dessen Salze finden Anwendung bei: schmerzhaften Spasmen, Verspannungen der Muskulatur, Zer- vikal-Syndrom, Zervikobrachial-Syndrom, Lumbal-Syndrom, Osteoporose, Arthrosen der großen Gelenke, rheumatischen Erkrankungen, Fibromyalgie-Syndrom, chronischer Polyarthritis, berufs- u. sportbedingten Überbelastungen.
Tolperison bleibt bei niedrigen pH-Werten über lange Zeit stabil . Im basischen pH-Bereich treten Farbänderungen auf und der Wirkstoff wird degradiert. Um die Stabilität von Tolperisone in pharmazeutischen Zubereitungen zu gewäh- ren, verwendet man Additionssalze des Tolperisons mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Die JP 51128418 beschreibt die Herstellung des Additionssalzes Tolperison-Hydrochlorid.
Die WO 2004/050648 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Additionssalzen des Tolperison, bei dem 4- Methylpropiophenon, Piperidin-Hydrochlorid und 1,2- Dioxolan sowie eine anorganische Säure als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. In der JP 53040779 wird die Herstellung optisch aktiven Tolperisons offenbart. Dabei werden unterschiedliche pharmakologische Wirkungen der Enantiomere des Tolperisons beschrieben.
Die derzeit auf dem Markt befindlichen Tolperisonpräpara- te besitzen eine Haltbarkeit von höchstens 3 Jahren. Wird Tolperison-Hydrochlorid längere Zeit gelagert, kann es zu einem Verlust an Hydrochlorid durch Abdampfen kommen. Da- durch wird der gewünschte pH-Wert nicht gehalten und die Stabilität des Tolperisons ist nicht mehr gewährleistet.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, stabile Tolpe- rison-Additionssalze zur Verfügung zu stellen, welche im Vergleich zum Tolperison-Hydrochlorid eine größere Langzeitstabilität besitzen und in pharmazeutischen Zubereitungen unbedenklich verwendet werden können.
Gelöst wird diese Aufgabe mit Additionssalzen des Tolpe- rison gemäß dem Hauptanspruch. Vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Additionssalze sind in den abhängigen Ansprüchen gekennzeichnet.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Ad- ditionssalzes des Tolperison (2, 4' -Dimethyl-3-piperidino- propiophenons) der Formel (A)
(A)
worin
R der organische Rest einer physiologisch verträglichen organischen Säure ist. Erfindungsgemäß bevorzugt ist, dass R ein aliphatischer gesättigter oder ungesättigter Rest mit bis zu 5 C-Atomen ist, welcher optional mit einer oder mehreren Hydroxy-, Oxo- und/oder Carboxy-Gruppen substituiert ist.
Weiterhin ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass R ein Aryl- oder Aralkyl-Rest ist, wobei der Rest 5 bis 9 C-Atome enthält und optional mit einer oder mehreren Hydroxy- und/oder Carboxy-Gruppen substituiert ist
Weiterhin ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt, dass die physiologisch verträgliche organische Säure ausgewählt ist aus Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Brenztraubensäure, Hydroxybuttersäuren, Adipinsäure, Sa- licylsäure, Phthalsäure, Mandelsäure und Benzoesäure.
Ganz besonders erfindungsgemäß bevorzugt ist, dass die physiologisch verträgliche organische Säure Citronensäure ist.
Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Salze der allgemeinen Formel (A), nämlich Tolperison-Citrat, (S)- Tolperison-Citrat oder (R) -Tolperison-Citrat .
Ganz besonders bevorzugt sind Salze, bei denen das Tolpe- rison in optisch reiner Form als (R)- bzw. (S) -Enantiomer vorliegt .
Tolperison weist in der 2-Stellung ein Asymmetriezentrum auf, welches zu den entsprechenden (R)- bzw. (S)- Enantiomeren führt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch alle erfindungsgemäßen Salze mit organi- sehen Säuren, in denen das Asymmetriezentrum des Tolperison in optisch reiner oder. optisch angereicherter Form vorliegt, sowie alle Mischungen derselben, einschließlich des Racemats .
Selbstverständlich sind auch alle Diastereomere aus ToI- perison und den Säuren, welche selbst ein Asymmetriezentrum tragen, Gegenstand der vorliegenden Anmeldung und zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehörend. Derartige Säuren sind beispielsweise Mandelsäure, Hydroxybuttersäu- ren, Milchsäure und Äpfelsäure.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Additionssalze des 2, 4' -Dimethyl-3-piperidinopropio- phenons (Tolperison) der Formel (A)
wobei man Tolperison der Formel (B)
mit einer organischen Säure der Formel (C)
R-COOH (C)
im Lösungsmittel 2-Propanol zu einem Additionssalz des Tolperisons umsetzt. Besonders bevorzugt ist eine erfindungsgemäßes Verfahren, wobei man als organische Säure Citronensäure verwendet. Dabei ist es bevorzugt, das man dass Tolperison als Race- mat einsetzt. Besonders bevorzugt ist es, dass man das (S) -Enantiomer des Tolperisons einsetzt. Besonders bevorzugt ist es aber auch, dass man das (R) -Enantiomer des Tolperisons einsetzt wird.
Das Verfahren ermöglicht es, sowohl ein racemisches Ge- misch des Tolperison als auch die reinen Enantiomere in entsprechende Additionssalze zu überführen.
Der hierin verwendete Begriff der physiologisch verträglichen organischen Säure ist ein dem Fachmann geläufiger Begriff. Darunter sind alle organischen Säuren zu verstehen, welche in den verwendeten Konzentrationen und Mengen in Form der Additionssalze physiologisch unbedenklich sind, also beispielsweise weder toxische, noch reizende, noch in anderer Weise die Gesundheit des Patienten beein- trächtigende Wirkungen aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich wie folgt wiedergeben:
+ R-COOH [2-pr°Pan0l] > R-COO"
Als Ausgangsstoffe werden Tolperison als racemisches Ge- misch oder ein Enantiomer des Tolperisons sowie eine organische Säure und das Lösungsmittel 2-Propanol eingesetzt . Vorteilhaft bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist der Einsatz der organischen Säure, bevorzugt (Zitronensäure, deren Salze wesentlich stabiler sind als Tolperisone- Hydrochlorid. Den handelsüblichen Präparaten mit Tolperi- son-Hydrochlorid wird Citrat als Hilfsstoff zugesetzt um einen niedrigen pH-Wert zu erreichen. Durch den Einsatz von Tolperison-Citrat als Wirkstoff, entfällt Citrat als Hilfsstoff.
Die Synthese von Additionssalzen des Tolperison mit organischen Säuren war mit den bisher beschriebenen Verfahren nicht möglich. Überraschenderweise gelang die Kristallisation von Tolperison-Hydrochlorid bei Verwendung des Lösungsmittels 2-Propanol.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Additionssalzen des (R) -Tolperisons, des (S)- Tolperisons bzw. eines racemischen Gemisches beider Enan- tiomere. Es besteht dadurch die Möglichkeit die Salze der Tolperison-Enantiomere sowohl in reiner Form als auch in beliebiger Mischung in therapeutischen Zubereitungen einzusetzen. Durch die Verwendung der optisch aktiven Formen kann die Selektivität der pharmakologischen Wirkungen erhöht werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Additionssalzes zur Behandlung von schmerzhaften Spasmen, Verspannungen der Muskulatur, Zervikal-Syndrom, Zervikobrachial- Syndrom, Lumbal-Syndrom, Osteoporose, Arthrosen der großen Gelenke, rheumatischen Erkrankungen, Fibromyalgie- Syndrom, chronischer Polyarthritis, berufs- u. sportbedingten Überbelastungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Additionssalzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von schmerzhaften Spasmen, Verspannungen der Muskulatur, Zer- vikal-Syndrom, Zervikobrachial-Syndrom, Lumbal-Syndrom, Osteoporose, Arthrosen der großen Gelenke, rheumatischen Erkrankungen, Fibromyalgie-Syndrom, chronischer Polyarthritis, berufs- u. sportbedingten Überbelastungen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel, welche mindestens ein erfindungsgemäßes Addi- tionssalz des Tolperison neben pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, topischen (cutan, transdermal, lokal) , subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel (A) Wirkstoff enthalten.
Besonders bevorzugt ist es dabei, dass die erfindungsgemäßen Tolperisonsalze mit organischen Säure ohne die Verwendung eines weiteren Penetrations-Enhancers verwendet werden können. Die üblicherweise den transdermalen Systemen zugesetzten mehrbasischen Säuren, wie Weinsäure oder Citronensäure, wirken als Penetrations-Enhancer . Überraschenderweise wurde nun festgestellt, dass bei der Verwendung der entsprechenden Tolperisonsalze mit diesen mehrbasischen Säuren auf diese Enhancer verzichte werden kann. Dies führt zu erheblichen Vorteilen bei der Her- Stellung und Anwendung derartiger transdermaler Systeme.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmit- teln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
Die topische Anwendung kann beispielsweise in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lösungen oder durch Pflaster erfolgen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, bei- spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise PoIy- vinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe ver- wendet werden können .
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen .
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur topischen Applikation ist dem Fachmann bekannt. Bei der
Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur transdermalen Anwendung werden die an sich bekannten Hilfsund Enhancerstoffe verwendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager' s Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al . , Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges . 1985; Sucker et al . , Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; UIl- mann' s Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher:
Beispiel 1:
Herstellung von Tolperison-Citrat
In einem Reaktionsgefäß wurden 3,84 g Zitronensäure (wasserfrei), 4,91 g Tolperison-Base und 25 ml 2-Propanol 3 Minuten unter Rückfluss erwärmt und gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 ml 2-Propanol versetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Stunde bei -150C inkubiert. Das Präzipitat wurde abge- saugt mit 3 ml 2-Propanol gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute: 7,45 g weiße Kristalle Schmelzpunkt: 128, 7 °C
1H-NMR: Die Ergebnisse der XH-NMR-Analyse bestätigte die Identität des Produktes und ergab eine Reinheit von >99%.
Beispiel 2 :
Herstellung von (S) -Tolperison-Citrat
In einem Reaktionsgefäß wurden 1,87 g Zitronensäure (wasserfrei), 2,39 g (S) -Tolperison-Base und 13 ml 2-Propanol 3 Minuten unter Rückfluss erwärmt und gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die Kristallisation wurde durch Reiben mit einem Glasstab an der Gefäßwand induziert. Anschließend wurden 8 ml 2- Propanol hinzugefügt. Die Lösung wurde bei -150C über Nacht inkubiert. Das Präzipitat wurde abgesaugt mit 3 ml 2-Propanol gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute: 2,65 g weiße Kristalle Schmelzpunkt: 125, 20C Optische Drehung: 2,0 °
1H-NMR: Das Spektrum der 1H-NMR-Analyse bestätigte die Identität des Produktes.
Beispiel 3:
Herstellung von (R) -Tolperison-Citrat
In einem Reaktionsgefäß wurden 1, 92 g Zitronensäure (wasserfrei) und 25 ml 2-Propanol 5 Minuten unter Rückfluss erwärmt und gerührt . Der entstandenen klaren Lösung wurden 2,39 g (R) -Tolperison-Base zugefügt. Das Reaktionsge- misch wurde unter Rühren innerhalb von 10 Minuten auf
Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis für weitere 30 Minuten gerührt. Das Präzipitat wurde abgesaugt mit 3 ml 2-Propanol gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute: 2, 4' 5 g weiße Kristalle Schmelzpunkt: 124, 6°C Optische Drehung: -2,9 °
1H-NMR: Das Spektrum der 1H-NMR-Analyse bestätigte die Identität des Produktes.
Beispiel 4
Herstellung von Tolperison-Malat
In einem Reaktionsgefäß wurden 15 ml Ethylacetat bis zum Sieden erhitzt. In dem siedenden Ethylacetat wurden 0,67 g L-Äpfelsäure gelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe von 1,23 g Tolperison-Base . Die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und 5 ml Ethylacetat wurden hinzugefügt. Die so erhaltene klare Lösung wurde ohne weite- re Wärmezufuhr 30 min gerührt und anschließend 30 min bei -150C inkubiert. Das Präzipitat wurde abgesaugt, mit 4 ml Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,6 g weiße Kristalle Schmelzpunkt: 103,90C
1H-NMR: Die Ergebnisse der 1H-NMR-Analyse bestätigte die Identität des Produktes und ergab eine Reinheit von >99%.

Claims

Patentansprüche
1. Additionssalz des 2 , 4 ' -Dimethyl-3-piperidino- propiophenons (Tolperison) der Formel (A)
(A)
worin
R der organische Rest einer physiologisch verträglichen organischen Säure ist.
2. Additionssalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- net, dass R ein aliphatischer gesättigter oder ungesättigter Rest mit bis zu 5 C-Atomen ist, welcher optional mit einer oder mehreren Hydroxy- , Oxo- und/oder Carboxy-Gruppen substituiert ist.
3. Additionssalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Aryl- oder Aralkyl-Rest ist, wobei der Rest 5 bis 9 C-Atome enthält und optional mit einer oder mehreren Hydroxy- und/oder Carboxy-Gruppen substituiert ist
4. Additionssalz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die physiologisch verträgliche organische Säure ausgewählt ist aus Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Brenztraubensäure, Hydroxy- buttersäuren, Adipinsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Mandelsäure und Benzoesäure.
5. Additionssalz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die physiologisch verträgliche organische Säure Citronensäure ist.
6. Additionssalz gemäß Anspruch 1, nämlich Tolperison-Citrat , (S) -Tolperison-Citrat oder (R) -Tolperison-Citrat.
7. Verfahren zur Herstellung von Additionssalzen des
2,4' -Dimethyl-3-piperidinopropiophenons (Tolperison) der Formel (A)
(A)
wobei man Tolperison der Formel (B)
(B)
mit einer organischen Säure der Formel (C)
R-COOH
(C)
im Lösungsmittel 2-Propanol zu einem Additionssalz des Tolperisons umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure Citronensäure verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Tolperison als Racemat einsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das (S) -Enantiomer des Tolperisons einsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das (R) -Enantiomer des Tolperisons einsetzt.
12. Verwendung eines Additionssalzes gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von schmerzhaften Spasmen, Verspannungen der Muskulatur, Zervikal-Syndrom, Zervikobrachial- Syndrom, Lumbal-Syndrom, Osteoporose, Arthrosen der großen Gelenke, rheumatischen Erkrankungen, Fibromy- algie-Syndrom, chronischer Polyarthritis, berufs- u. sportbedingten Überbelastungen.
13. Verwendung eines Additionssalzes gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von schmerzhaften Spasmen, Verspannungen der Muskulatur, Zervikal-Syndrom, Zervikobrachial-Syndrom, Lumbal- Syndrom, Osteoporose, Arthrosen der großen Gelenke, rheumatischen Erkrankungen, Fibromyalgie-Syndrom, chronischer Polyarthritis, berufs- u. sportbedingten Überbelastungen.
14. Arzneimittel, enthaltend ein Additionssalz gemäß Anspruch 1 neben pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
15. Arzneimittel, gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass diese in Form von transdermalen Systemen vorliegen, die keinen weiteren Penentrations-Enhancer enthalten.
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