WO2006099862A1 - Additionssalze des tolperison, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben - Google Patents
Additionssalze des tolperison, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben Download PDFInfo
- Publication number
- WO2006099862A1 WO2006099862A1 PCT/DE2006/000535 DE2006000535W WO2006099862A1 WO 2006099862 A1 WO2006099862 A1 WO 2006099862A1 DE 2006000535 W DE2006000535 W DE 2006000535W WO 2006099862 A1 WO2006099862 A1 WO 2006099862A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- acid
- tolperisone
- addition salt
- syndrome
- salt according
- Prior art date
Links
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical class C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034626 LUMBAR syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 3
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical class CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- FSKFPVLPFLJRQB-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C([C@H](C)C(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)N1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- -1 salt tolperisone hydrochloride Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PATYHUUYADUHQS-UHFFFAOYSA-N 4-methylpropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PATYHUUYADUHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical group COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Definitions
- the invention relates to addition salts of tolperisone,
- Muscle relaxants (RS) -2,4'-dimethyl-3-piperidinopropiophenone with the empirical formula C 1S H 2S NO.
- Tolperisone and its salts are used in: painful spasms, muscular tension, cervical syndrome, cervicobrachial syndrome, lumbar syndrome, osteoporosis, arthrosis of the large joints, rheumatic diseases, fibromyalgia syndrome, chronic polyarthritis, occupational disorders. sports-related overloads.
- Tolperisone remains stable at low pH for a long time. In the basic pH range, color changes occur and the active ingredient is degraded. In order to provide the stability of tolperisone in pharmaceutical preparations, addition salts of tolperisone with pharmaceutically acceptable acids are used.
- JP 51128418 describes the preparation of the addition salt tolperisone hydrochloride.
- WO 2004/050648 describes a process for the preparation of addition salts of tolperisone in which 4-methylpropiophenone, piperidine hydrochloride and 1,2-dioxolane and an inorganic acid are used as starting materials.
- JP 53040779 discloses the preparation of optically active tolperisone. Different pharmacological effects of the enantiomers of tolperisone are described.
- Tolperisone preparations currently on the market have a maximum shelf life of 3 years. If tolperisone hydrochloride is stored for a long time, loss of hydrochloride may occur due to evaporation. As a result, the desired pH value is not maintained and the stability of the tolperisone is no longer guaranteed.
- the invention has for its object to provide stable Tolper- rison addition salts available, which in comparison to tolperisone hydrochloride have a greater long-term stability and can be safely used in pharmaceutical preparations.
- an object of the present invention is the addition salt of tolperisone (2, 4'-dimethyl-3-piperidinopropiophenone) of the formula (A)
- R is the organic radical of a physiologically acceptable organic acid.
- R is an aliphatic saturated or unsaturated radical having up to 5 C atoms, which is optionally substituted by one or more hydroxyl, oxo and / or carboxy groups.
- R is an aryl or aralkyl radical, the radical containing 5 to 9 C atoms and being optionally substituted by one or more hydroxyl and / or carboxy groups
- the physiologically acceptable organic acid is selected from acetic acid, propionic acid, malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, pyruvic acid, hydroxybutyric acids, adipic acid, salicylic acid , Phthalic acid, mandelic acid and benzoic acid.
- the physiologically acceptable organic acid is citric acid.
- Tolperisone has an asymmetric center in the 2-position, which leads to the corresponding (R) or (S) enantiomers.
- the present invention thus also relates to all salts according to the invention with organic acids in which the asymmetric center of tolperisone in optically pure or. optically enriched form and all mixtures thereof, including the racemate.
- a further subject of the present invention is furthermore a process for the preparation of the addition salts according to the invention of 2, 4'-dimethyl-3-piperidinopropiophenone (tolperisone) of the formula (A)
- tolperisone is added in the solvent 2-propanol to give an addition salt of tolperisone.
- a method according to the invention wherein citric acid is used as the organic acid. It is preferred that one uses the tolperisone as a race mat. It is particularly preferred that the (S) -enantiomer of tolperisone is used. However, it is also particularly preferred that the (R) -enantiomer of tolperisone is used.
- physiologically acceptable organic acid is a term familiar to a person skilled in the art. These are to be understood as meaning all organic acids which are physiologically harmless in the concentrations and amounts used in the form of the addition salts, that is to say have, for example, neither toxic, nor irritating, nor otherwise impairing the health of the patient.
- the starting materials used are tolperisone as the racemic mixture or an enantiomer of tolperisone, as well as an organic acid and the solvent 2-propanol.
- the use of the organic acid, (citric acid whose salts are substantially more stable than tolperisone hydrochloride, is advantageous in the process according to the invention.)
- Citrate is added to the commercial preparations with tolperisone hydrochloride in order to achieve a low pH the use of tolperisone citrate as an active ingredient, eliminates citrate as an excipient.
- the process according to the invention makes it possible to prepare addition salts of (R) -olperisone, of (S) -tolperisone or of a racemic mixture of both enantiomers. This makes it possible to use the salts of the tolperisone enantiomers both in pure form and in any desired mixture in therapeutic preparations. By using the optically active forms, the selectivity of the pharmacological effects can be increased.
- Another object of the present invention is the use of an addition salt of the invention for the treatment of painful spasms, muscle tension, cervical syndrome, cervicobrachial syndrome, lumbar syndrome, osteoporosis, arthritis of the large joints, rheumatic diseases, fibromyalgia syndrome, chronic polyarthritis , professional u. sports-related overloads.
- Another object of the present invention is the use of an addition salt according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of painful spasms, muscular tension, cervical syndrome, cervicobrachial syndrome, lumbar syndrome, osteoporosis, arthrosis of the large joints, rheumatic diseases, fibromyalgia syndrome, chronic polyarthritis, occupational u. sports-related overloads.
- An object of the present invention are also medicaments which contain at least one addition salt according to the invention of tolperisone in addition to pharmaceutically acceptable excipients and / or carriers.
- the present invention also relates, in particular, to pharmaceuticals for oral, rectal, topical (cutaneous, transdermal, local), subcutaneous, intravenous or intramuscular administration, which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the general formula (A) active substance.
- the Tolperisonsalze invention can be used with organic acid without the use of another penetration enhancer.
- compositions of the invention are mixed with the usual solid or liquid excipients or diluents. and the commonly used pharmaceutical excipients according to the desired mode of administration with a suitable dosage prepared in a known manner.
- suitable dosage prepared in a known manner.
- the preferred formulations consist of a dosage form which is suitable for oral administration.
- Such administration forms are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
- topical application may be in the form of ointments, creams, gels, solutions or patches.
- parenteral preparations such as injection solutions come into consideration.
- Further examples of preparations which may be mentioned are suppositories.
- Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active compound with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or Achieve a depot effect such as carboxyl polymethylene, carboxymethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalathat or polyvinyl acetate, are obtained.
- the tablets can also consist of several layers.
- Coated tablets may accordingly be obtained by coating cores produced analogously to the tablets with agents normally used in tablet coatings, for example polyols. vinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
- the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
- Solutions or suspensions with the active ingredient used in the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
- B. flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
- Active ingredients containing capsules can be prepared, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulated in gelatin capsules.
- Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Beschrieben sind Additionssalze des 2,4'-Dimethyl-3-piperidinopropiophenons (Tolperison) , wobei das Salz mit einer Säure R-COOH gebildet ist und worin R der organische Rest einer physiologisch verträglichen organischen Säure ist. Beschrieben sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Additionssalze, die Verwendung derselben für pharmazeutische Zubereitungen und diese Additionssalze enthaltende Arzneimittel.
Description
Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung derselben
Die Erfindung betrifft Additionssalze des Tolperison,
Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung derselben für pharmazeutische Zubereitungen und diese Additionssalze enthaltende Arzneimittel .
Tolperison ist der internationale Freiname für das
Muskelrelaxants (RS) -2, 4' -Dimethyl-3-piperidinopropio- phenon mit der Summenformel C1SH2SNO.
Tolperison und dessen Salze finden Anwendung bei: schmerzhaften Spasmen, Verspannungen der Muskulatur, Zer- vikal-Syndrom, Zervikobrachial-Syndrom, Lumbal-Syndrom, Osteoporose, Arthrosen der großen Gelenke, rheumatischen Erkrankungen, Fibromyalgie-Syndrom, chronischer Polyarthritis, berufs- u. sportbedingten Überbelastungen.
Tolperison bleibt bei niedrigen pH-Werten über lange Zeit stabil . Im basischen pH-Bereich treten Farbänderungen auf und der Wirkstoff wird degradiert. Um die Stabilität von Tolperisone in pharmazeutischen Zubereitungen zu gewäh- ren, verwendet man Additionssalze des Tolperisons mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Die JP 51128418 beschreibt die Herstellung des Additionssalzes Tolperison-Hydrochlorid.
Die WO 2004/050648 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Additionssalzen des Tolperison, bei dem 4- Methylpropiophenon, Piperidin-Hydrochlorid und 1,2- Dioxolan sowie eine anorganische Säure als Ausgangsstoffe eingesetzt werden.
In der JP 53040779 wird die Herstellung optisch aktiven Tolperisons offenbart. Dabei werden unterschiedliche pharmakologische Wirkungen der Enantiomere des Tolperisons beschrieben.
Die derzeit auf dem Markt befindlichen Tolperisonpräpara- te besitzen eine Haltbarkeit von höchstens 3 Jahren. Wird Tolperison-Hydrochlorid längere Zeit gelagert, kann es zu einem Verlust an Hydrochlorid durch Abdampfen kommen. Da- durch wird der gewünschte pH-Wert nicht gehalten und die Stabilität des Tolperisons ist nicht mehr gewährleistet.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, stabile Tolpe- rison-Additionssalze zur Verfügung zu stellen, welche im Vergleich zum Tolperison-Hydrochlorid eine größere Langzeitstabilität besitzen und in pharmazeutischen Zubereitungen unbedenklich verwendet werden können.
Gelöst wird diese Aufgabe mit Additionssalzen des Tolpe- rison gemäß dem Hauptanspruch. Vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Additionssalze sind in den abhängigen Ansprüchen gekennzeichnet.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Ad- ditionssalzes des Tolperison (2, 4' -Dimethyl-3-piperidino- propiophenons) der Formel (A)
(A)
worin
R der organische Rest einer physiologisch verträglichen organischen Säure ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist, dass R ein aliphatischer gesättigter oder ungesättigter Rest mit bis zu 5 C-Atomen ist, welcher optional mit einer oder mehreren Hydroxy-, Oxo- und/oder Carboxy-Gruppen substituiert ist.
Weiterhin ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass R ein Aryl- oder Aralkyl-Rest ist, wobei der Rest 5 bis 9 C-Atome enthält und optional mit einer oder mehreren Hydroxy- und/oder Carboxy-Gruppen substituiert ist
Weiterhin ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt, dass die physiologisch verträgliche organische Säure ausgewählt ist aus Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Brenztraubensäure, Hydroxybuttersäuren, Adipinsäure, Sa- licylsäure, Phthalsäure, Mandelsäure und Benzoesäure.
Ganz besonders erfindungsgemäß bevorzugt ist, dass die physiologisch verträgliche organische Säure Citronensäure ist.
Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Salze der allgemeinen Formel (A), nämlich Tolperison-Citrat, (S)- Tolperison-Citrat oder (R) -Tolperison-Citrat .
Ganz besonders bevorzugt sind Salze, bei denen das Tolpe- rison in optisch reiner Form als (R)- bzw. (S) -Enantiomer vorliegt .
Tolperison weist in der 2-Stellung ein Asymmetriezentrum auf, welches zu den entsprechenden (R)- bzw. (S)- Enantiomeren führt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch alle erfindungsgemäßen Salze mit organi- sehen Säuren, in denen das Asymmetriezentrum des Tolperison in optisch reiner oder. optisch angereicherter Form
vorliegt, sowie alle Mischungen derselben, einschließlich des Racemats .
Selbstverständlich sind auch alle Diastereomere aus ToI- perison und den Säuren, welche selbst ein Asymmetriezentrum tragen, Gegenstand der vorliegenden Anmeldung und zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehörend. Derartige Säuren sind beispielsweise Mandelsäure, Hydroxybuttersäu- ren, Milchsäure und Äpfelsäure.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Additionssalze des 2, 4' -Dimethyl-3-piperidinopropio- phenons (Tolperison) der Formel (A)
wobei man Tolperison der Formel (B)
mit einer organischen Säure der Formel (C)
R-COOH (C)
im Lösungsmittel 2-Propanol zu einem Additionssalz des Tolperisons umsetzt.
Besonders bevorzugt ist eine erfindungsgemäßes Verfahren, wobei man als organische Säure Citronensäure verwendet. Dabei ist es bevorzugt, das man dass Tolperison als Race- mat einsetzt. Besonders bevorzugt ist es, dass man das (S) -Enantiomer des Tolperisons einsetzt. Besonders bevorzugt ist es aber auch, dass man das (R) -Enantiomer des Tolperisons einsetzt wird.
Das Verfahren ermöglicht es, sowohl ein racemisches Ge- misch des Tolperison als auch die reinen Enantiomere in entsprechende Additionssalze zu überführen.
Der hierin verwendete Begriff der physiologisch verträglichen organischen Säure ist ein dem Fachmann geläufiger Begriff. Darunter sind alle organischen Säuren zu verstehen, welche in den verwendeten Konzentrationen und Mengen in Form der Additionssalze physiologisch unbedenklich sind, also beispielsweise weder toxische, noch reizende, noch in anderer Weise die Gesundheit des Patienten beein- trächtigende Wirkungen aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich wie folgt wiedergeben:
+ R-COOH [2-pr°Pan0l] > R-COO" 
Als Ausgangsstoffe werden Tolperison als racemisches Ge- misch oder ein Enantiomer des Tolperisons sowie eine organische Säure und das Lösungsmittel 2-Propanol eingesetzt .
Vorteilhaft bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist der Einsatz der organischen Säure, bevorzugt (Zitronensäure, deren Salze wesentlich stabiler sind als Tolperisone- Hydrochlorid. Den handelsüblichen Präparaten mit Tolperi- son-Hydrochlorid wird Citrat als Hilfsstoff zugesetzt um einen niedrigen pH-Wert zu erreichen. Durch den Einsatz von Tolperison-Citrat als Wirkstoff, entfällt Citrat als Hilfsstoff.
Die Synthese von Additionssalzen des Tolperison mit organischen Säuren war mit den bisher beschriebenen Verfahren nicht möglich. Überraschenderweise gelang die Kristallisation von Tolperison-Hydrochlorid bei Verwendung des Lösungsmittels 2-Propanol.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Additionssalzen des (R) -Tolperisons, des (S)- Tolperisons bzw. eines racemischen Gemisches beider Enan- tiomere. Es besteht dadurch die Möglichkeit die Salze der Tolperison-Enantiomere sowohl in reiner Form als auch in beliebiger Mischung in therapeutischen Zubereitungen einzusetzen. Durch die Verwendung der optisch aktiven Formen kann die Selektivität der pharmakologischen Wirkungen erhöht werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Additionssalzes zur Behandlung von schmerzhaften Spasmen, Verspannungen der Muskulatur, Zervikal-Syndrom, Zervikobrachial- Syndrom, Lumbal-Syndrom, Osteoporose, Arthrosen der großen Gelenke, rheumatischen Erkrankungen, Fibromyalgie- Syndrom, chronischer Polyarthritis, berufs- u. sportbedingten Überbelastungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Additionssalzes
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von schmerzhaften Spasmen, Verspannungen der Muskulatur, Zer- vikal-Syndrom, Zervikobrachial-Syndrom, Lumbal-Syndrom, Osteoporose, Arthrosen der großen Gelenke, rheumatischen Erkrankungen, Fibromyalgie-Syndrom, chronischer Polyarthritis, berufs- u. sportbedingten Überbelastungen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel, welche mindestens ein erfindungsgemäßes Addi- tionssalz des Tolperison neben pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, topischen (cutan, transdermal, lokal) , subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel (A) Wirkstoff enthalten.
Besonders bevorzugt ist es dabei, dass die erfindungsgemäßen Tolperisonsalze mit organischen Säure ohne die Verwendung eines weiteren Penetrations-Enhancers verwendet werden können. Die üblicherweise den transdermalen Systemen zugesetzten mehrbasischen Säuren, wie Weinsäure oder Citronensäure, wirken als Penetrations-Enhancer . Überraschenderweise wurde nun festgestellt, dass bei der Verwendung der entsprechenden Tolperisonsalze mit diesen mehrbasischen Säuren auf diese Enhancer verzichte werden kann. Dies führt zu erheblichen Vorteilen bei der Her- Stellung und Anwendung derartiger transdermaler Systeme.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmit-
teln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
Die topische Anwendung kann beispielsweise in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lösungen oder durch Pflaster erfolgen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, bei- spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise PoIy-
vinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe ver- wendet werden können .
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen .
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur topischen Applikation ist dem Fachmann bekannt. Bei der
Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur transdermalen Anwendung werden die an sich bekannten Hilfsund Enhancerstoffe verwendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager' s
Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al . , Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges . 1985; Sucker et al . , Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; UIl- mann' s Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher:
Beispiel 1:
Herstellung von Tolperison-Citrat
In einem Reaktionsgefäß wurden 3,84 g Zitronensäure (wasserfrei), 4,91 g Tolperison-Base und 25 ml 2-Propanol 3 Minuten unter Rückfluss erwärmt und gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 ml 2-Propanol versetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Stunde bei -150C inkubiert. Das Präzipitat wurde abge- saugt mit 3 ml 2-Propanol gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute: 7,45 g weiße Kristalle Schmelzpunkt: 128, 7 °C
1H-NMR: Die Ergebnisse der XH-NMR-Analyse bestätigte die Identität des Produktes und ergab eine Reinheit von >99%.
Beispiel 2 :
Herstellung von (S) -Tolperison-Citrat
In einem Reaktionsgefäß wurden 1,87 g Zitronensäure (wasserfrei), 2,39 g (S) -Tolperison-Base und 13 ml 2-Propanol 3 Minuten unter Rückfluss erwärmt und gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die Kristallisation wurde durch Reiben mit einem Glasstab
an der Gefäßwand induziert. Anschließend wurden 8 ml 2- Propanol hinzugefügt. Die Lösung wurde bei -150C über Nacht inkubiert. Das Präzipitat wurde abgesaugt mit 3 ml 2-Propanol gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute: 2,65 g weiße Kristalle Schmelzpunkt: 125, 20C Optische Drehung: 2,0 °
1H-NMR: Das Spektrum der 1H-NMR-Analyse bestätigte die Identität des Produktes.
Beispiel 3:
Herstellung von (R) -Tolperison-Citrat
In einem Reaktionsgefäß wurden 1, 92 g Zitronensäure (wasserfrei) und 25 ml 2-Propanol 5 Minuten unter Rückfluss erwärmt und gerührt . Der entstandenen klaren Lösung wurden 2,39 g (R) -Tolperison-Base zugefügt. Das Reaktionsge- misch wurde unter Rühren innerhalb von 10 Minuten auf
Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis für weitere 30 Minuten gerührt. Das Präzipitat wurde abgesaugt mit 3 ml 2-Propanol gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute: 2, 4' 5 g weiße Kristalle Schmelzpunkt: 124, 6°C Optische Drehung: -2,9 °
1H-NMR: Das Spektrum der 1H-NMR-Analyse bestätigte die Identität des Produktes.
Beispiel 4
Herstellung von Tolperison-Malat
In einem Reaktionsgefäß wurden 15 ml Ethylacetat bis zum Sieden erhitzt. In dem siedenden Ethylacetat wurden 0,67
g L-Äpfelsäure gelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe von 1,23 g Tolperison-Base . Die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und 5 ml Ethylacetat wurden hinzugefügt. Die so erhaltene klare Lösung wurde ohne weite- re Wärmezufuhr 30 min gerührt und anschließend 30 min bei -150C inkubiert. Das Präzipitat wurde abgesaugt, mit 4 ml Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,6 g weiße Kristalle Schmelzpunkt: 103,90C
1H-NMR: Die Ergebnisse der 1H-NMR-Analyse bestätigte die Identität des Produktes und ergab eine Reinheit von >99%.
Claims
1. Additionssalz des 2 , 4 ' -Dimethyl-3-piperidino- propiophenons (Tolperison) der Formel (A)
(A)
worin
R der organische Rest einer physiologisch verträglichen organischen Säure ist.
2. Additionssalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- net, dass R ein aliphatischer gesättigter oder ungesättigter Rest mit bis zu 5 C-Atomen ist, welcher optional mit einer oder mehreren Hydroxy- , Oxo- und/oder Carboxy-Gruppen substituiert ist.
3. Additionssalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Aryl- oder Aralkyl-Rest ist, wobei der Rest 5 bis 9 C-Atome enthält und optional mit einer oder mehreren Hydroxy- und/oder Carboxy-Gruppen substituiert ist
4. Additionssalz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die physiologisch verträgliche organische Säure ausgewählt ist aus Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Brenztraubensäure, Hydroxy- buttersäuren, Adipinsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Mandelsäure und Benzoesäure.
5. Additionssalz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die physiologisch verträgliche organische Säure Citronensäure ist.
6. Additionssalz gemäß Anspruch 1, nämlich Tolperison-Citrat , (S) -Tolperison-Citrat oder (R) -Tolperison-Citrat.
7. Verfahren zur Herstellung von Additionssalzen des
2,4' -Dimethyl-3-piperidinopropiophenons (Tolperison) der Formel (A)
(A)
wobei man Tolperison der Formel (B)
(B)
mit einer organischen Säure der Formel (C)
R-COOH
(C)
im Lösungsmittel 2-Propanol zu einem Additionssalz des Tolperisons umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure Citronensäure verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Tolperison als Racemat einsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das (S) -Enantiomer des Tolperisons einsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das (R) -Enantiomer des Tolperisons einsetzt.
12. Verwendung eines Additionssalzes gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von schmerzhaften Spasmen, Verspannungen der Muskulatur, Zervikal-Syndrom, Zervikobrachial- Syndrom, Lumbal-Syndrom, Osteoporose, Arthrosen der großen Gelenke, rheumatischen Erkrankungen, Fibromy- algie-Syndrom, chronischer Polyarthritis, berufs- u. sportbedingten Überbelastungen.
13. Verwendung eines Additionssalzes gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von schmerzhaften Spasmen, Verspannungen der Muskulatur, Zervikal-Syndrom, Zervikobrachial-Syndrom, Lumbal- Syndrom, Osteoporose, Arthrosen der großen Gelenke, rheumatischen Erkrankungen, Fibromyalgie-Syndrom, chronischer Polyarthritis, berufs- u. sportbedingten Überbelastungen.
14. Arzneimittel, enthaltend ein Additionssalz gemäß Anspruch 1 neben pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
15. Arzneimittel, gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass diese in Form von transdermalen Systemen vorliegen, die keinen weiteren Penentrations-Enhancer enthalten.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200701962A EA200701962A1 (ru) | 2005-03-21 | 2006-03-21 | Аддитивные соли толперизона, способ их получения и их применение |
| CA002602208A CA2602208A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-03-21 | Addition salts of tolperisone, processes for their preparation and use thereof |
| JP2008502246A JP2008537935A (ja) | 2005-03-21 | 2006-03-21 | トルペリゾンの付加塩、その製造方法およびその使用 |
| EP06722687A EP1863779A1 (de) | 2005-03-21 | 2006-03-21 | Additionssalze des tolperison, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben |
| MX2007011523A MX2007011523A (es) | 2005-03-21 | 2006-03-21 | Sales de adicion de tolperisona, metodos para su produccion y su uso. |
| AU2006226721A AU2006226721A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-03-21 | Addition salts of tolperisone, processes for their preparation and use thereof |
| US11/886,887 US20090298893A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-03-21 | Addition Salts of Tolperisone, Processes for Their Preparation and Use Thereof |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005014080A DE102005014080B4 (de) | 2005-03-21 | 2005-03-21 | Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE102005014080.7 | 2005-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2006099862A1 true WO2006099862A1 (de) | 2006-09-28 |
Family
ID=36603305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/DE2006/000535 WO2006099862A1 (de) | 2005-03-21 | 2006-03-21 | Additionssalze des tolperison, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090298893A1 (de) |
| EP (1) | EP1863779A1 (de) |
| JP (1) | JP2008537935A (de) |
| CN (1) | CN101142200A (de) |
| AU (1) | AU2006226721A1 (de) |
| CA (1) | CA2602208A1 (de) |
| DE (1) | DE102005014080B4 (de) |
| EA (1) | EA200701962A1 (de) |
| MX (1) | MX2007011523A (de) |
| WO (1) | WO2006099862A1 (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT505225A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | 0erfahren zur herstellung von hoch reinem 2,4'-dimethyl-3-piperidino-propiophenon (tolperison), dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie tolperison enthaltende wirkstoffformulierungen |
| US20100249423A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-30 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Tolperisone controlled release tablet |
| CN102311407A (zh) * | 2010-06-30 | 2012-01-11 | 北京润德康医药技术有限公司 | S（+）托哌酮的制备方法及其医药用途 |
| KR101156054B1 (ko) * | 2011-09-05 | 2012-06-20 | 주식회사 네비팜 | 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5340779B2 (de) | 1974-06-19 | 1978-10-28 | ||
| WO2004050648A1 (de) * | 2002-12-05 | 2004-06-17 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zum herstellen von salzen des tolperison |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5527914B2 (de) * | 1973-12-14 | 1980-07-24 | ||
| JPH0720866B2 (ja) * | 1987-05-15 | 1995-03-08 | 三生製薬株式会社 | エペリゾン又はトルペリゾン或いはそれらの塩類含有経皮適用製剤 |
| DE10123129A1 (de) * | 2001-05-02 | 2002-11-14 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2005
- 2005-03-21 DE DE102005014080A patent/DE102005014080B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-21 EA EA200701962A patent/EA200701962A1/ru unknown
- 2006-03-21 CN CNA2006800088995A patent/CN101142200A/zh active Pending
- 2006-03-21 CA CA002602208A patent/CA2602208A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-21 JP JP2008502246A patent/JP2008537935A/ja active Pending
- 2006-03-21 AU AU2006226721A patent/AU2006226721A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-21 WO PCT/DE2006/000535 patent/WO2006099862A1/de active Application Filing
- 2006-03-21 MX MX2007011523A patent/MX2007011523A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-21 EP EP06722687A patent/EP1863779A1/de not_active Withdrawn
- 2006-03-21 US US11/886,887 patent/US20090298893A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5340779B2 (de) | 1974-06-19 | 1978-10-28 | ||
| WO2004050648A1 (de) * | 2002-12-05 | 2004-06-17 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zum herstellen von salzen des tolperison |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2602208A1 (en) | 2006-09-28 |
| EP1863779A1 (de) | 2007-12-12 |
| EA200701962A1 (ru) | 2008-04-28 |
| CN101142200A (zh) | 2008-03-12 |
| JP2008537935A (ja) | 2008-10-02 |
| MX2007011523A (es) | 2008-01-14 |
| DE102005014080B4 (de) | 2007-11-22 |
| AU2006226721A1 (en) | 2006-09-28 |
| US20090298893A1 (en) | 2009-12-03 |
| DE102005014080A1 (de) | 2006-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69201640T2 (de) | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propandinitril. | |
| DE69324466T2 (de) | L-dopa Ester-enthaltende Zusammensetzung | |
| DE69812096T2 (de) | Neuropeptid y rezeptorantagonisten | |
| EP0044801B1 (de) | Nichthygroskopische Salze der 4-Hydroxybuttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel | |
| DE602004011790T2 (de) | Meldoniumsalze, verfahren zu deren herstellung und auf ihnen basierende pharmazeutische zusammensetzung | |
| WO2001015682A1 (de) | Pharmazeutische tramadolsalze | |
| DE102005014080B4 (de) | Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2360332C2 (de) | Die Verwendung von 1-Carnitin oder einem 1-Carnitinderivat oder eines Salzes davon bei der Behandlung spezieller Lungenkrankheiten | |
| DE1931240A1 (de) | Aminoalkancarbonsaeuren | |
| DE10261807A1 (de) | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD205682A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (-)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en und seinen salzen | |
| DE2522218C3 (de) | Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2348577A1 (de) | L-amino-4-phenyltetralin-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung | |
| DE60013876T2 (de) | Nitroxyderivate von (r) und (s)-carnitin | |
| DE1937515C3 (de) | N-(2'-PyiToIidinylmelhyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamide, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE10261808A1 (de) | Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und diese Verbindungen enthaltender Arzneimittel zur Prophylaxe psychotischer Erkrankungen | |
| DE2835043A1 (de) | Bromhexin-derivate mit gegenueber bromhexin geringerer schleimloesender und hustenlindernder wirkung und geringerer toxizitaet | |
| DE4419973A1 (de) | Monohydratform des (R)-2-Cycloheptylmethylaminomethyl-8-methoxy-chroman-hydrochlorids | |
| CH675419A5 (de) | ||
| DE2406849C3 (de) | Nicotinsäure-trans-3,3,5-trimethylcyclohex-1-yl-ester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen Ester enthaltendes Arzneimittel | |
| EP0025069B1 (de) | Neues Pentylspartein-Salz, dieses enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels | |
| DE2437883C3 (de) | N-Substltuierte Glycinester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2354143A1 (de) | Salze der n-acetyl-thiazolidin-4-carbonsaeure | |
| DE2013267C3 (de) | Vitamin-B tief 1-Disulfid-Di-nicotinat | |
| DE2259517A1 (de) | Verfahren zur herstellung von d-(-)-mepivacain-hydrochlorid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2006722687 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2008502246 Country of ref document: JP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 200680008899.5 Country of ref document: CN Ref document number: MX/a/2007/011523 Country of ref document: MX |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2602208 Country of ref document: CA |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1539/MUMNP/2007 Country of ref document: IN |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2006226721 Country of ref document: AU |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: RU |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: RU |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 200701962 Country of ref document: EA |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2006226721 Country of ref document: AU Date of ref document: 20060321 Kind code of ref document: A |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 2006226721 Country of ref document: AU |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 2006722687 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 11886887 Country of ref document: US |