EP1536766A1 - Verfahren zum schutz der haut gegen alterung - Google Patents

Verfahren zum schutz der haut gegen alterung

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Publication number
EP1536766A1
EP1536766A1 EP03811270A EP03811270A EP1536766A1 EP 1536766 A1 EP1536766 A1 EP 1536766A1 EP 03811270 A EP03811270 A EP 03811270A EP 03811270 A EP03811270 A EP 03811270A EP 1536766 A1 EP1536766 A1 EP 1536766A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
lumican
syndecan
biglycan
decorin
versican
Prior art date
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Ceased
Application number
EP03811270A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gilles Pauly
Jean-Luc Contet-Audonneau
Louis Danoux
Christine Jeanmaire
Yanusz Wegrowski
François-Xavier MAQUART
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF Health and Care Products France SAS
Original Assignee
Cognis France SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cognis France SAS filed Critical Cognis France SAS
Priority to EP03811270A priority Critical patent/EP1536766A1/de
Publication of EP1536766A1 publication Critical patent/EP1536766A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Definitions

  • the invention is in the field of cosmetic preparations and relates to a cosmetic method for protecting human skin, scalp and / or mucous membrane against aging, oxidative stress and against damaging influences by environmental toxins and UV radiation. Furthermore, the invention relates to the use of a substance which modulates Lumican and / or Syndecan and / or Versican and / or Decorin and / or Glypican and / or Biglycan for the production of cosmetic agents and agents against special skin diseases.
  • the extracellular matrix of the connective tissue consists of a large number of macromolecules that form complex, three-dimensional networks, interact with each other and with the cells of the connective tissue and thus make a decisive contribution to the structural integrity of the tissue. However, it not only forms a link between individual cells and tissues, but also provides a filter and transport function - of growth factors, inhibitors, or hormones - as well as special receptor bonds for the regulation of cell growth, cell supply and cell differentiation.
  • the essential components of the extracellular matrix include collagen, elastin, glycoproteins, hyaluronic acid, glycosaminoglycans, proteoglycans and glycoproteins, which belong to the non-fibrous basic structure.
  • proteoglycans are macromolecules with a central protein to which one or more glucosaminoglycan side chains are covalently bound. They are the main component in the extracellular matrix and contain a large number of different molecules that are roughly divided into large and small proteoglycans. Proteoglycans are found in all levels of the basement membrane, which forms a largely homogeneous layer just below the basal epithelial cells and can be divided into three layers. The uppermost part, which is directly adjacent to the cells, is the lamina lucida, the middle layer of the basement membrane is followed by the lamina densa and the outward lamina fibroreticularis.
  • proteoglycans contribute to the strength of the tissue through the bonds to fibrous tissue components and influence the elasticity of the skin through the binding of water. Studies have shown that the increased wrinkling of the skin and a decrease in elasticity are associated with collagen fibers.
  • the object of the present patent application was to find new mechanisms for improving the skin, scalp and / or mucous membrane, which delay the aging of the skin and contribute to protection of the skin, scalp and / or mucous membrane against environmental influences, oxidative stress, toxic substances or UV radiation and can thus be used effectively in cosmetic and demopharmaceutical preparations for topical use.
  • the invention relates to a method for cosmetic treatment for improving and / or protecting human skin, scalp and / or mucosa, characterized in that a preparation comprising at least one substance which modulates proteoglycans, in particular Lumican and / or Syndecan and / or Versican and / or Decorin and / or Glypican and / or Biglycan, topically applies.
  • a preparation comprising at least one substance which modulates proteoglycans, in particular Lumican and / or Syndecan and / or Versican and / or Decorin and / or Glypican and / or Biglycan, topically applies.
  • Further objects of the invention are the use of a substance which modulates Lumican and / or Syndecan and / or Versican and / or Decorin and or Glypican and or Biglycan for the production of cosmetic agents for protecting human skin, scalp and or mucous membrane against Aging, for the production of cosmetic products for protection against oxidative stress, for protection against toxic environmental influences, for protection against damage caused by UV light exposure and for improving the functions of the dermal-epidermal junctions, as well as the use for the production of dermopharmaceutical preparations for improving wound healing and preparations against alopecia, cellulitis or rosacea.
  • Substances that can modulate proteoglycans in particular Lumican, Syndecan, Versican, Decorin, Glypican and / or Biglycan, alone or in combination with other active ingredients
  • Plant extracts in particular the extract from Pisum sativum and / or from Vigna aconitifolia, extracts from microorganisms and / or fermentation products of plant origin have proven to be suitable as modulators.
  • the combination of these components in particular contributes to an advantageous effect.
  • Phytosterols such as, for example, ⁇ -sitosterol, campestrol, brassicasterol, ⁇ 5-avennasterol, ⁇ -spinasterol or stigmasterol;
  • phytoestrogens such as isoflavones (genistein, daidzein), stilbenes, lignan;
  • Triterpenes such as Lupeol, Ursolic acid, Arjunolique acid, Oleanolic acid
  • Triterpene saponins and steroid saponins such as sapogenin, diosgenin, hecogenin, smilagenin, sarsapogenin, tigogenin, yamogenin, yuccagenin and bassic acid; • Peptides, especially those that correspond to the growth factors TGFß, IL4 and
  • Flavonoids and flavonoid derivatives were observed.
  • the cosmetic compositions can also contain UV light protection factors and / or antioxidants.
  • UV light protection factors and / or antioxidants The combination of substances that modulate Lumican and or Syndecan and / or Versican and or Decorin and or Glypican and / or Biglycan with UV light protection factors and / or antioxidants leads to a synergistic mode of action due to the different mechanisms and offers excellent protection against damaging influences and skin aging due to UV light.
  • Lumican belongs to the family of keratan sulfates, a leucine-rich proteoglycan group (LRP) that is localized in the skin together with fibrillar collagen.
  • LRP leucine-rich proteoglycan group
  • Lumican contributes to the elasticity and stability of the tissue. Histologically, collagen strands appear disorganized in Lumican poor tissue and without strength. A lack of order and orientation of collagen strands and fibroblasts is particularly evident in the subcutaneous tissue. The histological anomalies can also be verified with an electron microscope by examining the organization of the collagen matrix, increased interfibrillary spaces and altered morphology of the fibrils.
  • Syndecans belong to the group of transmembrane heparan sulfate proteoglycans, which act as core receptors with integrin and growth factor tyrosine kinase receptors. Due to their negative surface charge, they bind to positively charged matrix sections and form tight contacts in the basal lamina. Syndecan-4 is an important surface receptor for wound healing and angio genesis. Syndecan- 1 is the main heparan sulfate proteoglycan of the epidermis. It contains heparan sulfate and chondroitin sulfate and is found in mature, fully developed tissue mainly in simple and layered epithelia.
  • Syndecan- 1 can be found particularly in the suprabasal cell layer, Lamina rara. It plays a major role in the migration and proliferation of keratinocytes in wound healing.
  • an enhancer in the Syndecan- 1 (FiRE - fibroblast growth factor-inducible response element - in the promoter of the Syndecan- 1 gene) that activates gene expression in keratinocytes at the wound edge. They were able to show that the composition of the extracellular matrix and the availability of growth factors are influenced by the epidermal regulation of syndecan-1 expression, making FiRE a new target for gene regulation of the extracellular matrix.
  • Versican is one of the large chondroitm sulfate proteoglycans found in the lamina densa, the middle part of the basement membrane and the lamina fibroreticularis.
  • Decorin is one of the smallest proteoglycans in the leucine-rich family (LRP).
  • LRP leucine-rich family
  • a dermatan sulfate proteoglycan found mainly in the extracellular matrix of high collagen tissue where it covers the surface of collagen fibrils.
  • Glypican is a proteoglycan that is anchored to the membrane via glycosylphosphatidylinositol and binds antithrombin and lipoprotein lipases on the endothelial cell surface.
  • Biglycan is a small proteoglycan that is released over mesenchymal cells. It is also synthesized by endothelial and epithelial cells and is found primarily in the pericellular cleft, but also in the cell nucleus. Some factors such as TGFß and b-FGF regulate biglycan synthesis by fibroblasts. The function of the Biglycan is still largely unknown. UV light protection filters and antioxidants
  • UV light protection factors are, for example, organic substances (light protection filters) which are liquid or crystalline at room temperature and which are able to absorb ultraviolet rays and absorb the energy in the form of longer-wave radiation, e.g. To give off heat again.
  • UVB filters can be oil-soluble or water-soluble. As oil-soluble substances e.g. to call:
  • 4-aminobenzoic acid derivatives preferably 2-ethylhexyl 4- (dimethylamino) benzoate, 2-octyl 4- (dimethylamino) benzoate and amyl 4- (dimethylamino) benzoate;
  • esters of cinnamic acid preferably 2-ethylhexyl 4-methoxycinnamate, propyl 4-methoxycinnamate, isoamyl 4-methoxycinnamate 2-ethyl-2-cyano-3,3-phenylcinnamate (octocrylene);
  • esters of salicylic acid preferably salicylic acid 2-ethylhexyl ester, salicylic acid 4-iso-propylbenzyl ester, salicylic acid homomethyl ester;
  • benzophenone preferably 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenone, 2,2'-dihydroxy-4-methoxybenzophenone;
  • esters of benzalmalonic acid preferably 4-methoxybenzmalonic acid di-2-ethylhexyl ester;
  • Triazine derivatives e.g. 2,4,6-trianilino- (p-carbo-2'-ethyl-hexyloxy) -l, 3,5-triazine and octyl triazone, or dioctyl butamido triazone Uvasorb® HEB); ,
  • UV-A filters -4'-methoxydibenzoylmethane (Parsol® 1789), l-phenyl-3- (4'-isopropylphenyl) propane-l, 3-dione and enamine compounds.
  • the UV-A and UV-B filters can of course also be used in mixtures.
  • Particularly favorable combinations consist of the derivatives of benzoylmethane, for example 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane (Parsol® 1789) and 2-cyano-3,3-phenylcinnamic acid-2-ethyl-hexyl ester (octocrylene) ) in combination with esters of cinnamic acid, preferably 2-ethylhexyl 4-methoxycinnamate and / or propyl 4-methoxycinnamate and / or 4-
  • Methoxycinnamate Such combinations with water-soluble filters such as e.g. 2-Phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and their alkali, alkaline earth, ammonium, alkylammonium, alkanolammonium and glucamomum salts combined.
  • water-soluble filters such as e.g. 2-Phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and their alkali, alkaline earth, ammonium, alkylammonium, alkanolammonium and glucamomum salts combined.
  • insoluble light protection pigments namely finely dispersed metal oxides or salts
  • suitable metal oxides are, in particular, zinc oxide and titanium dioxide and, in addition, oxides of iron, zirconium, silicon, manganese, aluminum and cerium and mixtures thereof.
  • Silicates (talc), barium sulfate or zinc stearate can be used as salts.
  • the oxides and salts are used in the form of the pigments for skin-care and skin-protecting emulsions and decorative cosmetics.
  • the particles should have an average diameter of less than 100 nm, preferably between 5 and 50 nm and in particular between 15 and 30 nm.
  • the pigments can also be surface treated, i.e. are hydrophilized or hydrophobized.
  • Typical examples are coated titanium dioxides, e.g. Titanium dioxide T 805 (Degussa) or Eusolex® T2000 (Merck). Silicones, and in particular trialkoxyoctylsilanes or simethicones, are particularly suitable as hydrophobic coating agents. So-called micro- or nanopigments are preferably used in sunscreens. Micronized zinc oxide is preferably used.
  • secondary light stabilizers of the antioxidant type which interrupt the photochemical reaction chain which is triggered when UV radiation penetrates the skin.
  • Typical examples are amino acids (e.g. glycine, histidine, tyro- sin, tryptophan) and their derivatives, hnidazole (e.g. urocanic acid) and their derivatives, peptides such as D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (e.g. anserine), carotenoids, carotenes (e.g.
  • ⁇ -hydroxy fatty acids palmitic acid, phytic acid, lactoferrin
  • ⁇ -hydroxy acids e.g. citric acid, lactic acid, malic acid
  • humic acid bile acid, bile extracts, bilirubin, biliverdin, EDTA, EGTA and their derivatives
  • unsaturated fatty acids and their derivatives e.g. ⁇ - Linolenic acid, linoleic acid, oleic acid
  • folic acid and its derivatives ubiquinone and ubiquinol and their derivatives
  • vitamin C and derivatives e.g.
  • Glucosaminoglycans and proteoglycans of human skin of different ages were examined to demonstrate that age-related changes in proteoglycans contribute to the corresponding appearance of the skin and its mechanical properties.
  • samples of children's skin, adult skin and aged skin were obtained and cell cultures from keratinocytes and fibroblasts were cultivated from them.
  • radio-labeled molecules such as tritium-labeled glucosamines for all glucosaminoglycans except keratan sulfate and 35 S for all sulfated glucosaminoglycans.
  • RNA messengers in cells of low molecular weight proteoglycans such as Lumican and Syndecan
  • RNA messengers of the proteoglycan Lumican was determined in a culture of fibroblasts according to the Northern Blot Technique and the results are shown in Table 1 as the ratio of the amount of RNA messenger for Lumican 2 * in the amount of 18 S ribosomal KNA.
  • Table 1 Ratio of the amount of KNA messenger for Lumican zar amount of 1S S ribosomal RNA for different age categories
  • RNA messengers of the proteoglycan syndecan-1 was determined in a culture of keratinocytes according to the Northern Blot Technique and the results are shown in table 2 as the ratio of the amount of RNA messenger for syndecan-1 to the amount of 18 S ribosomal RNA.
  • a comparable decrease in the proteoglycan syndecan-1 shows a decrease in the RNA messenger with increasing age of the keratinocyte donor, so that a decrease in the synthesis of this proteoglycan must be assumed. This is also an indication that the rate of synthesis of proteoglycans can have an important influence on skin aging. 3.
  • IGF-1 stimulates the Lumican mRNA content in MRC5 fibroblasts
  • the stimulation of the lumican mRNA content in MRC5 fibroblasts was incubated with increasing concentrations of the growth factor IGF-1 (insulin-like groth factor 1, Sigma-Aldrich).
  • IGF-1 insulin-like groth factor 1, Sigma-Aldrich
  • the mRNA content of the proteoglycan Lumican in cultures of human fibroblasts - MRC5 fibroblasts - was determined by the Northern blot method.

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Abstract

Vorgeschlagen wird ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Verbesserung und/oder zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhaut, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zubereitung, enthaltend mindestens eine Substanz, welche eine Modulation von Proteoglykanen, insbesondere von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, topisch aufträgt. Des Weiteren wird die Verwendung einer Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, zur Herstellung kosmetischer Mittel zum Schutz gegen Hautalterung, oxidativen Stress, die Verwendung der Substanz zur Herstellung kosmetischer Mittel zum Schutz gegen schädigende Einflüsse durch Umweltgifte und UV-Strahlung, zur Stärkung der Funktionen der Dermal-Epidermal-Junctions und die Verwendung von Zubereitungen zur Verbesserung der Wundheilung und gegen Alopecie, Cellulitis oder Rosacea, vorgeschlagen.

Description

Verfahren zum Schutz und zur Modulation von Proteoglykanen
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung befindet sich auf dem Gebiet der kosmetischen Zubereitungen und betrifft ein kosmetisches Verfahren zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhaut gegen die Alterung, oxidativen Stress und gegen schädigende Einflüsse durch Umweltgifte und UV-Strahlung. Des Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, zur Herstellung kosmetischer Mittel und Mittel gegen besondere Hautkrankheiten.
Stand der Technik
Die extrazelluläre Matrix des Bindegewebes besteht aus einer Vielzahl von Makromolekülen, die komplexe, dreidimensionale Netzwerke bilden, untereinander und mit den Zellen des Bindegewebes interagieren und so zu der strukturellen Integrität des Gewebes entscheidend beitragen. Sie bildet aber nicht nur ein Bindeglied zwischen einzelnen Zellen und Geweben, sondern sorgt über eine Filter- und Transportfünktion - von Wachstumsfaktoren, Inhibitoren, oder Hormonen - sowie über besondere Rezeptorbindungen auch für die Regulation des Zellwachstums, Versorgung von Zellen und die Zelldifferenzierung. Zu den wesentlichen Bestandteilen der extrazellulären Matrix zählen Collagen, Elastin, Glycoproteine, Hyaluronsäure, Glycosaminoglykane, Proteoglykane und Glykoproteine, die zur nichtfaserigen Grundstruktur gehören.
Die Proteoglykane sind Makromoleküle mit einem zentralen Protein, an das eine oder mehrere Glucosaminoglykan Seitenketten kovalent gebunden sind. Sie stellen die Hauptkomponente in der extrazellulären Matrix dar und beinhalten eine Vielzahl unterschiedlicher Moleküle, die in einer groben Einteilung nach großen und kleinen Proteoglykanen aufgeteilt werden. Proteoglykane befinden sich in allen Ebenen der Basalmembran, die eine weitgehend homogene Schicht dicht unterhalb von den basalen Epithelzellen bildet und sich in drei Schichten unterteilen lässt. Der oberste Teil, der direkt an die Zellen angrenzt, ist die Lamina lucida, als mittlere Schicht der Basalmembran folgt die Lamina densa und die nach außen liegende Lamina fibroreticularis.
Proteoglykane tragen in der Basalmembran über die Bindungen zu faserigen Gewebsbe- standteilen zur Gewebefestigkeit bei und beeinflussen über die Wasserbindung die Spannkraft der Haut. Untersuchungen haben ergeben, dass die verstärkte Faltenbildung der Haut und Abnahme der Elastizität mit Collagenfasern assoziiert ist.
Während der Alterung erfährt die Haut entscheidende Änderungen in ihren mechanischen Eigenschaften, der Fähigkeit zur Wasserretention, sowie ihrer Spannkraft und Elastizität. Proteoglykane haben hierauf einen entscheidenden Einfluß. Außerdem ist bei normalen Alterungsprozessen eine gegenläufige Änderung, nämlich mit zunehmendem Alter eine Abnahme der großen Chondroitinsulfat Proteoglycane (Versican) und eine parallele Zunahme der Anteile an kleinen Dermatansulfat Proteoglykanen (Decorin), zu beobachten.
Bekannt ist bisher die Beeinflussung von krankhaften Veränderungen der Haut durch Änderungen der Proteoglykane. So beschreibt die Internationale Patentanmeldung WO 01/17560 die Behandlung und Vorbeugung von bakteriellen Infektionen über Substanzen, die die Syndecan-1 -Freisetzung hemmen. In der Internationalen Anmeldung WO 94/12162 wurde die Verminderung des Tumorwachstums und Anregung des Haarwachstums über eine Stimulation von Syndecan offenbart. Es konnte, wie der Patentanmeldung WO 93/09800 zu entnehmen ist, außerdem gezeigt werden, dass über eine Verabreichung von Decorin, Biglycan und Fibromodulin eine Narbenbildung reduziert oder sogar verhindert wird.
Da Bedarf an einer Vorbeugung von alterungsbedingten Hautveränderungen und an einem effektiven Schutz der Haut gegen umweltbedingte Alterungseinflüsse besteht, hat die Aufgabe der vorliegenden Patentanmeldung darin bestanden, neue Mechanismen zur Verbesserung der Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhaut zu finden, die zu einer Verzögerung der Hautalterung und zu einem Schutz der Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhaut gegen Umwelteinflüsse, oxidativen Stress, toxische Substanzen oder UV-Strahlung beitragen und somit effektiv in kosmetischen und demopharmazeutischen Zubereitungen für die topische Anwendung genutzt werden können. Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Verbesserung und/oder zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhaut, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zubereitung, enthaltend mindestens eine Substanz, welche eine Modulation von Proteoglykanen, insbesondere von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, topisch aufträgt.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind die Verwendung einer Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und oder Glypican und oder Biglycan bewirkt, zur Herstellung kosmetischer Mittel zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und oder Schleimhaut gegen Alterung, zur Herstellung kosmetischer Mittel zum Schutz gegen oxidativen Stress, zum Schutz gegen toxische Umwelteinflüsse, zum Schutz gegen Schädigungen durch UV-Lichteinwirkung und zur Verbesserung der Funktionen der Dermal-Epidermal-Junctions, sowie die Verwendung zur Herstellung von dermopharmazeutischen Zubereitungen zur Verbesserung der Wundheilung und Zubereitungen gegen Alopecie, Cellulitis oder Rosacea.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Modulation von Proteoglykanen, insbesondere von Lumican, Syndecan, Versican, Decorin, Glypican und/oder Biglycan zu einer Verbesserung und zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut oder Schleimhaut fuhrt. Es konnte eine Straffung der Haut, eine erhöhte Elastizität und eine bessere Wasserbindungskapazität auch nach Exposition von UV-Strahlung beobachtet werden. Die Regenerationsfähigkeit der Haut ist deutlich verbessert und ermöglicht so, dass die Erneuerung der Haut insbesondere auch zur Wundheilung wesentlich schneller stattfindet und auch bei entzündlichen Hauterkrankungen, insbesondere Alopecie, Cellulitis und Rosacea große Vorteile bringt.
Substanzen, die eine Modulation von Proteoglykanen, insbesondere von Lumican, Syndecan, Versican, Decorin, Glypican und/oder Biglycan bewirken können alleine oder in Kombination mit weiteren Wirkstoffen
• dermale Makromoleküle stärken und resistenter gegen nicht-enzymatische Glykosylie- rang machen und so die Haut gegen toxische Umweltgifte und oxidativen Stress schützen,
• die Balance der Wachstumsfaktoren in der gealterter menschlichen Haut aufrechterhalten, um die Hauterneuerung und Reparatur der Haut nach Schädigungen durch UV- Strahlungseinwirkung oder bei der Wundheilung zu verbessern, • die Bildung von Mikrofibrillen in der menschlichen Haut unterstützen und somit vor Hautalterungserscheinungen vorbeugen,
• die Funktionen der Dermal-Epidermal Junctions (DEJ) über eine verbesserte Verankerung durch Stärkung der Mikrofibrillen verbessern
• die Wasserbindungskapazität der Haut erhöhen und auf diese Weise zu einer strafferen Haut beitragen,
• die Bildung von Mikrofalten reduzieren und eine weitere Faltenbildung vermindern,
• das Auftreten von Alopecie verzögern,
• die Hautveränderungen in Folge von Cellulitis und Rosacea reduzieren,
• entzündliche Prozesse, die zu Irritationen, Rötung und Juckreiz fuhren in ihrer Ausprägung vermindern,
• die Melaninsynthese in der Haut beeinflussen,
• das Immunsystem der Haut stärken und somit das Abwehrsystem gegen schädigende Umwelteinflüsse verbessern.
Als Modulatoren haben sich Pflanzenextrakte, insbesondere der Extrakt aus Pisum sati- vum und/oder aus Vigna aconitifolia, Extrakte aus Mikroorganismen und/oder fermenta- tionsprodukte pflanzlicher Herkunft als geeignet erwiesen. Möglich ist jedoch auch eine Modulation von Lumican, Syndecan, Versican, Decorin, Glypican und/oder Biglycan über die Applikation von mindestens einer Substanz, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Mannitol, Cyclodextrin, Hefeextrakt und Dinatriumsuccinat. Insbesondere die Kombination dieser Bestandteile trägt zu einer vorteilhaften Wirkung bei.
Ebenfalls beobachtet wurde eine Modulation der Moleküle über mindestens eine Substanz, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von
• Phytosterolen wie beispielsweise ß-Sitosterol , Campestrol, Brassicasterol, Δ5- Avennasterol, α-Spinasterol oder Stigmasterol;
• Phytoestrogenen wie Isoflavonen (Genistein, Daidzein), Stilbenen, Lignan;
• Triterpenen wie Lupeol, Ursolsäure, Arjunoliquesäure, Oleanolic acid;
• Triterpensaponinen und Steroidsaponinen wie Sapogenin, Diosgenin, Hecogenin, Smilagenin, Sarsapogenin, Tigogenin, Yamogenin, Yuccagenin und Bassicsäure; • Peptiden, insbesondere solchen, die den Wachstumsfaktoren TGFß, IL4 entsprechen und
Flavonoiden, sowie Flavonoidderivaten, beobachtet.
Neben diesen Substanzen oder Pflanzenextrakten können die kosmetischen Mittel außerdem UV-Lichtschutzfaktoren und/oder Antioxidantien enthalten. Die Kombination aus Substanzen, die eine Modulation von Lumican und oder Syndecan und/oder Versican und oder Decorin und oder Glypican und/oder Biglycan bewirken mit UV- Lichtschutzfaktoren und/oder Antioxidantien führt durch die unterschiedlichen Mechanismen zu einer synergistischen Wirkungsweise und bietet einen hervorragenden Schutz gegen schädigende Einflüsse und Hautalterung durch UV-Lichteinwirkung.
Lumican
Lumican gehört zur Familie der Keratansulfate, einer Leucin reichen Proteoglykangruppe (LRP), die in der Haut zusammen mit fibrillärem Collagen lokalisiert sind. In den Fibril- len verschiedener Bindegewebe trägt Lumican zu Elastizität und Stabilität des Gewebes bei. Histologisch erscheinen Collagenstränge in Lumican armem Gewebe desorganisiert und ohne Festigkeit. Insbesondere im Unterhautgewebe erkennt man einen Mangel an Ordnung und Orientierung von Collagensträngen und Fibroblasten. Die histologischen Anomalien können auch mit Elektronenmikroskop anhand der Untersuchung der Organisation der Collagenmatrix, erhöhten interfibrillären Räumen und veränderter Morphologie der Fibrillen verifiziert werden.
Syndecan
Syndecane sind der Gruppe transmembraner Heparansulfat Proteoglykane zuzuordnen, die als Corezeptoren mit Integrin und Wachstumsfaktor Tyrosinkinase-Rezeptoren agieren. Durch ihre negative Oberfiächenladung binden sie an positiv geladene Matrixabschnitte und bilden festsitzende Kontakte in der Basallamina. Syndecan-4 ist ein wichtiger Oberflächenrezeptor für die Wundheilung und die Angio genese. Syndecan- 1 ist das hauptsächliche Heparansulfat Proteoglykan der Epidermis. Es enthält Heparansulfat und Chondroitinsulfat und befindet sich in ausgereiftem, vollentwickeltem Gewebe vorwiegend in einfachen und schichtenförmigen Epithelien. In der Epidermis ist Syndecan- 1 besonders in der Suprabasal Zellschicht, Lamina rara, zu finden. Es hat einen wesentlichen Anteil an der Migration und Proliferation von Keratinocyten bei der Wundheilung. Wissenschaftler haben kürzlich im Syndecan- 1 einen Enhancer gefunden (FiRE - fibroblast growth factor-inducible response element - im Promoter des Syndecan- 1 Gens), der die Genexpression in Keratinocyten am Wundrand aktiviert. Sie konnten aufzeigen, dass die Zusammensetzung der extracellulären Matrix und die Verfügbarkeit von Wachstumsfaktoren beeinflusst werden durch die epidermale Regulation der Syndecan- 1 Expression, somit ist FiRE ein neues Ziel für die Genregulation der extrazellulären Matrix.
Versican
Versican zählt zu den großen Chondroitmsulfat Proteoglykanen, die sich in der Lamina densa, dem mittleren Teil der Basalmembran und in der Lamina fibroreticularis befinden.
Decorin
Decorin ist eines der kleinsten Proteoglykane aus der Leucinreichen Familie (LRP). Ein Dermatansulfat Proteoglykan, das im Wesentlichen in der extracellulären Matrix stark Collagenhaltiger Gewebe gefunden wird, wo es die Oberfläche von Collagenfibrillen bedeckt.
Glypican
Glypican ist ein Proteoglykan, das über Glycosylphoshatidylinositol membrangebunden verankert ist und Antithrombin sowie Lipoprotein Lipasen auf der endothelialen Zelloberfläche bindet.
Biglycan
Biglycan ist ein kleines Proteoglykan, das über mesenchymale Zellen ausgeschüttet wird. Es wird ebenfalls durch endotheliale und epitheliale Zellen synthetisiert und ist vornehmlich im pericellulären Spalt, aber auch im Zellkern zu finden. Einige Faktoren wie TGFß und b-FGF regulieren die Biglycan Synthese durch Fibroblasten. Die Funktion des Bigly- cans ist noch weitgehend unbekannt. UV-Lichtschutzfilter und Antioxidantien
Unter UV-Lichtschutzfaktoren sind beispielsweise bei Raumtemperatur flüssig oder kristallin vorliegende organische Substanzen (Lichtschutzfilter) zu verstehen, die in der Lage sind, ultraviolette Strahlen zu absorbieren und die aufgenommene Energie in Form längerwelliger Strahlung, z.B. Wärme wieder abzugeben. UVB-Filter können öllöslich oder wasserlöslich sein. Als öllösliche Substanzen sind z.B. zu nennen:
> 3-Benzylidencampher bzw. 3-Benzylidennorcampher und dessen Derivate, z.B. 3-(4- Methylbenzyliden)campher;
> 4-Aminobenzoesäurederivate, vorzugsweise 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl- hexylester, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-octylester und 4- (Dimethylamino)benzoe-säureamylester;
> Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4- Methoxy-zimtsäurepropylester, 4-Methoxyzimtsäureisoamylester 2-Cyano-3,3- phenylzimtsäure-2-ethylhexylester (Octocrylene);
> Ester der Salicylsäure, vorzugsweise Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4- iso-propylbenzylester, Salicylsäurehomomenthylester;
> Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2- Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon;
> Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2- ethylhexyl-ester;
> Triazinderivate, wie z.B. 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl- -hexyloxy)-l,3,5-triazin und Octyl Triazon, oder Dioctyl Butamido Triazone Uvasorb® HEB); .
> Propan-l,3-dione, wie z.B. l-(4-tert.Butylphenyl)-3-(4'methoxyphenyl)propan-l,3- dion;
> Ketotricyclo(5.2.1.0)decan-D erivate.
Als wasserlösliche Substanzen kommen in Frage:
2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Al- kylammonium-, Alkanolammonium- und Glucammoniumsalze; Sulfonsäurederivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzo- phenon-5-sulfonsäure und ihre Salze; Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers, wie z.B. 4-(2-Oxo-3-bornylidenme- thyl)benzolsulfonsäure und 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornyliden)sulfonsäure und deren Salze. Als typische UV-A-Filter kommen insbesondere Derivate des Benzoylmethans in Frage, wie beispielsweise l-(4'-tert.Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)propan-l,3-dion, 4-tert.- Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan (Parsol® 1789), l-Phenyl-3-(4'-isoρropylphenyl)- propan-l,3-dion sowie Enaminverbindungen. Die UV-A und UV-B-Filter können selbstverständlich auch in Mischungen eingesetzt werden. Besonders günstige Kombinationen bestehen aus den Derivate des Benzoylmethans,, z.B. 4-tert.-Butyl-4'-methoxydibenzoyl- methan (Parsol® 1789) und 2-Cyano-3,3-phenylzimtsäure-2-ethyl-hexylester (Octocryle- ne) in Kombination mit Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure-2- ethylhexylester und/oder 4-Methoxyzimtsäurepropylester und/oder 4-
Methoxyzimtsäureisoamylester. Vorteilhaft werden deartige Kombinationen mit wasserlöslichen Filtern wie z.B. 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und Glucammomumsalze kombiniert.
Neben den genannten löslichen Stoffen kommen für diesen Zweck auch unlösliche Lichtschutzpigmente, nämlich feindisperse Metalloxide bzw. Salze in Frage. Beispiele für geeignete Metalloxide sind insbesondere Zinkoxid und Titandioxid und daneben Oxide des Eisens, Zirkoniums, Siliciums, Mangans, Aluminiums und Cers sowie deren Gemische. Als Salze können Silicate (Talk), Bariumsulfat oder Zinkstearat eingesetzt werden. Die Oxide und Salze werden in Form der Pigmente für hautpflegende und hautschützende Emulsionen und dekorative Kosmetik verwendet. Die Partikel sollten dabei einen mittleren Durchmesser von weniger als 100 nm, vorzugsweise zwischen 5 und 50 nm und insbesondere zwischen 15 und 30 nm aufweisen. Sie können eine sphärische Form aufweisen, es können jedoch auch solche Partikel zum Einsatz kommen, die eine ellipsoide oder in sonstiger Weise von der sphärischen Gestalt abweichende Form besitzen. Die Pigmente können auch oberflächenbehandelt, d.h. hydrophilisiert oder hydrophobiert vorliegen. Typische Beispiele sind gecoatete Titandioxide, wie z.B. Titandioxid T 805 (Degussa) oder Eusolex® T2000 (Merck). Als hydrophobe Coatingmittel kommen dabei vor allem Silicone und dabei speziell Trialkoxyoctylsilane oder Simethicone in Frage. In Sonnenschutzmitteln werden bevorzugt sogenannte Mikro- oder Nanopigmente eingesetzt. Vorzugsweise wird mikronisiertes Zinkoxid verwendet.
Neben den beiden vorgenannten Gruppen primärer Lichtschutzstoffe können auch sekundäre Lichtschutzmittel vom Typ der Antioxidantien eingesetzt werden, die die photochemische Reaktionskette unterbrechen, welche ausgelöst wird, wenn UV-Strahlung in die Haut eindringt. Typische Beispiele hierfür sind Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyro- sin, Tryptophan) und deren Derivate, hnidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chloro- gensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, A- myl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Bu- tioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (MetalFj-Chelatoren (z.B. -Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ- Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichi- nol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascor- bylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin- säure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguaja- retsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO ) Selen und dessen Derivate (z.B. Selen-Methionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.
Beispiele
Es wurden Glucosaminoglykane und Proteoglykane menschlicher Haut unterschiedlichen Alters untersucht, um nachzuweisen, dass alterungsbedingte Änderungen von Proteoglykanen zum entsprechenden Aussehen der Haut und zu ihren mechanischen Eigenschaften beitragen.
Dazu wurden Proben von Kinderhaut, Erwachsenenhaut und gealterter Haut gewonnen und daraus Zellkulturen aus Keratinocyten und Fibroblasten kultiviert.
Um die Merkmale von menschlicher Haut in Abhängigkeit vom Alter zu bestimmen, wurden die folgenden klassischen Techniken eingesetzt [19-WEGROWSKI Y, PALTOT V, GILLERY P, KALIS B, RANDOUX A, MAQUART FX ; Biochemical Journal, 1995, 307, 3, 673-678; WEGROWSKI Y, GILLERY P, KOTLARZ G , PERREAU C , GEORGES N and MAQUART FX, Molecular and Cellular Biochemistry, 2000, 205, 125-131].
Für Glucosaminoglykane:
Verwendung von radioaktiv markierten Molekülen wie Tritium markierten Gluco- saminen für alle Glukosaminoglykane außer Keratansulfat und 35S für alle sulfa- tierten Glucosaminoglykane.
Quantitative Bestimmung der markierten Moleküle in Glucosaminoglykanen sowie Elektrophorese-Techniken
Für Proteoglykane:
Northern Blot Technique zur Bestimmung der RNA-messengern in Zelle von Proteoglykanen mit geringen Molekulargewicht wie Lumican und Syndecan
1. Untersuchung humaner dermaler Fibroblasten von Spendern unterschiedlicher Alterskategorie
Die Menge an RNA-Messengern des Proteoglykans Lumican wurde in einer Kultur von Fibroblasten nach der Northern Blot Technique bestimmt und die Ergebnisse in Tabelle 1 als Verhältnis Menge RNA- Messenger für Lumican 2*ιr Menge an 18S ribosomaler KNA dargestellt. Tabelle 1: Verhältnis der Menge KNA-Messenger für Lumican zar Menge an 1SS ribosomaler RNA für unterschiedliche Alterskate orien
Die in Tabelle 1 ausgewiesenen Daten zeigen deutlich, dass die Menge an RNA- Messenger für Lumican mit zunehmendem Alter des Fibroblasten Spenders sinkt. Dieses kann bedeuten, dass die Lumican Syntheserate in den Hautzellen einen wesentlichen Einfluß auf das Aussehen alternder Haut hat.
Untersuchung humaner Keratinocyten von Spendern unterschiedlicher Alterskategorie
Die Menge an RNA-Messengern des Proteoglykans Syndecan- 1 wurde in einer Kultur von Keratinocyten nach der Northern Blot Technique bestimmt und die Ergebnisse in Tabelle 2 als Verhältnis Menge RNA-Messenger für Syndecan- 1 zur Menge an 18S ribosomaler RNA dargestellt.
Tabelle 2: Verhältnis der Menge RNA-Messenger für Syndecan-1 zur Menge an 18S ribosomaler
RNA für unterschiedliche Alterskate orien
Auch bei vergleichbaren Untersuchungen am Proteoglykan Syndecan-1 erkennt man eine Abnahme der RNA-Messenger mit zunehmendem Alter der Keratinocyten-Spender, so dass eine Verringerung der Synthese dieses Proteoglykans angenommen werden muß. Auch dieses ist ein Hinweis, dass die Syntheserate der Proteoglykane einen wichtigen Einfluß auf die Hautalterung haben kann. 3. Stimulation des Lumican mRNA Gehaltes in MRC5 Fibroblasten durch IGF-1
Untersucht wurde die Stimulation des Lumican mRNA Gehaltes in MRC5 Fibroblasten inkubiert mit steigenden Konzentrationen des Wachstumsfaktors IGF-1 (Insulin like Groth Factor 1, Sigma-Aldrich).
Der Gehalt an mRNA des Proteoglycans Lumican in Kulturen humaner Fibroblasten - MRC5 Fibroblasten - wurde nach der Northern Blot Methode bestimmt.
Die Ergebnisse zeigen eindeutig, dass IGF-1 in Kulturen von MRC5-Fibroblasten den Gehalt an mRNA für Lumican erhöht.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Verbesserung und oder zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhaut, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zubereitung, enthaltend mindestens eine Substanz, welche eine Modulation von Proteoglykanen bewirkt, topisch aufträgt.
2. Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Verbesserung und/oder zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhaut, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zubereitung, enthaltend mindestens eine Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, topisch aufträgt
3. Verwendung einer Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, zur Herstellung kosmetischer Mittel zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und oder Schleimhaut gegen Alterung.
4. Verwendung einer Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, zur Herstellung kosmetischer Mittel zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhaut gegen toxische Umwelteinflüsse.
5. Verwendung einer Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, zur Herstellung kosmetischer Mittel zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhaut gegen Schädigungen durch UV-Lichteinwirkung.
6. Verwendung einer Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, zur Herstellung kosmetischer Mittel zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und oder Schleimhaut gegen oxidativen Stress.
7. Verwendung einer Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, zur Herstellung von derrnopharmazeutischen Zubereitungen zur Verbesserung der Wundheilung.
8. Verwendung einer Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan be- wirkt, zur Herstellung kosmetischer Mittel zur Verbesserung der Funktionen der Dermal- Epidermal- Junctions .
9. Verwendung einer Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, zur Herstellung von dermopharmazeutischen Zubereitungen gegen Alopecie, Cellulitis oder Rosacea.
10. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, ein Pflanzenextrakt und/oder ein Extrakt aus Mikroorganismen und/oder ein Fermentationsprodukt pflanzlicher Herkunft ist.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Pflanzenextrakt aus der Pflanze Pisum sativum und oder Vigna aconitifolia gewonnen ist.
12. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, Man- nitol und/oder Cyclodextrin und/oder Hefeextrakt und/oder Dinatriumsuccinat enthält.
13. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz, welche eine Modulation von Lumican und oder Syndecan und oder Versican und oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Phytosterolen, Phytoestrogenen, Triter- penen, Triterpensaponinen und Steroidsaponinen, Peptiden und Flavonoiden, sowie Fla- vonoidderivaten.
14. Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Modulation von Lumican.
15. Verwendung von IGF-1 (Insulin like Growth Factor - 1) zur Modulation von Lumican.
16. Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Verbesserung und/oder zum Schutz der menschlichen Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhaut, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zubereitung, enthaltend Wachstumsfaktoren, die eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirken, topisch aufträgt.
17. Kosmetische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Substanz, welche eine Modulation von Lumican und/oder Syndecan und/oder Versican und/oder Decorin und/oder Glypican und/oder Biglycan bewirkt, und UV-Lichtschutzfaktoren und/oder Antioxidantien.
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